Dissertationen: „Maladies neurodégénératives – Modèles mathématiques“

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Haffaf, Hadjer Wafaa. „Analyse de l'agrégation des protéines dans les maladies neurodégénératives amyloïdes : application aux maladies à prion“. Thesis, Paris 6, 2014. http://www.theses.fr/2014PA066263/document.

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Les maladies neurodégénératives amyloïdes sont caractérisées par la dégénération et l'agrégation de protéines spécifiques. Ces processus d'agrégations restent mal compris par les spécialistes, et pour la plupart, hypothétiques seulement. Dans cette thèse, faîte en collaboration avec des biophysiciens, nous analysons ces méchanismes d'agrégations en nous basant sur des données expérimentales. Pour cela, la modélisation est une étape incontournable. Nous présentons deux modèles que nous confrontons aux expériences. Le premier modèle, connu de la littérature, est celui de Becker-Döring. Un système infini d'équations différentielles ordinaires. Ce premier modèle nous permet de reproduire se manière satisfaisante les premières étapes des expériences. Le second modèle que nous introduisons, se base sur une hypothèse réactionnelle additionnelle, formulée à partir des simulations du premier modèle, et qui consiste en la formation de fibres différentes. Ce deuxième modèle nous permet de mieux reproduire les expériences
The amyloid neurodegenerative diseases are characterized by the degeneration and the aggregation of specific proteins. These aggregation processes remain misunderstood by specialists and, mostly, only hypothetical. In this thesis, and in collaboration with biophysicists, we analyze the mechanisms of aggregation, relying on experimental data. Modeling is then a must. We present two models which we compare with the experiments. The first model, well-known from the literature is the Becker-Döring system. An infinite system of ordinary differential equations. This first model allows us to reproduce satisfactorily the early stages of the experiments. The second model we introduce is based on an additional hypothesis which is about the formation of different fibers. This second model allows us to reproduce the experiments

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Sivera, Raphaël. „Modélisation et mesure de l'évolution morphologique du cerveau à partir d'IRM structurelles pour l'étude des maladies neurodégénératives“. Thesis, Université Côte d'Azur (ComUE), 2019. http://www.theses.fr/2019AZUR4082.

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En imagerie médicale computationnelle, l'analyse statistique des déformations permet de caractériser les effets des maladies neurodégénératives sur la morphologie cérébrale. Elle soulève cependant des problèmes méthodologiques spécifiques et l'interprétation des résultats reste complexe. L'objectif de cette thèse est de mettre en place un cadre méthodologique et applicatif permettant une meilleure interprétation clinique des résultats. Dans la première partie, nous proposons un modèle joint des effets du vieillissement et de la maladie d'Alzheimer sur le cerveau. Le modèle propose une description simple des deux processus et peut être utilisé pour générer des évolutions réalistes et personnalisées pour divers diagnostics. Dans la seconde partie, une analyse statistique morphométrique est réalisée dans le cadre de l'essai clinique MAPT. Un effet de l’intervention multidomaine sur la morphologie cérébrale est mis en évidence en multivariée alors qu’il n'est pas directement observable sur les variables cliniques ou les mesures volumétriques. Nous montrons que ces différences associées au traitement sont corrélées à de meilleures performances cognitives. La troisième partie détaille plus en profondeur la méthodologie statistique utilisée. Il s’agit d’un cadre général de test d'hypothèse à partir d'images multivariées qui généralise les outils non paramétriques existants et requiert peu d'hypothèses pour être appliqué. Enfin, la dernière partie explore les relations existantes entre la morphologie cérébrale et la cognition chez les personnes âgées. Les corrélations spatiales et les schémas d'évolution observés suggèrent l'existence de plusieurs dynamiques d'évolutions
In medical imaging, the statistical analysis of deformations enables the characterization of the effects of neurodegenerative diseases on the brain morphology. Deformations are able to capture precise changes but their analysis raises specific methodological challenges and the results may be difficult to interpret. The objective of this thesis is to present deformation-based methods and to show applications that contribute towards a better clinical interpretation of morphological changes. In the first part, we introduce a joint model of the effects of normal aging and Alzheimer’s disease on the brain morphology. The model proposes a simple description of both processes and is used to generate realistic and personalized evolutions under several diagnosis conditions. In the second part, a morphometric study is conducted on the MAPT cohort. We bring out an effect of the multidomain intervention on the longitudinal deformation of the brain using multivariate statistics. This effect is not observable using clinical assessments or volumetric measures, but we show that the differences associated with the treatment are correlated with better cognitive performance. The third part extends the statistical methodology used in the second part. A complete hypothesis testing framework for multivariate images is presented. It generalizes existing non-parametric frameworks and requires few hypothesis on the data to be applied. Finally the last part builds on the methodology of the previous sections to explore the relation between morphology and cognition in elderly subjects. The spatial correlations and the patterns of evolution described in this section suggest the existence of several dynamics of evolutions that are associated with specific cognitive changes

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Sauty, Benoît. „Multimodal modelling of Alzheimer's Disease progression“. Electronic Thesis or Diss., Sorbonne université, 2023. http://www.theses.fr/2023SORUS348.

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La maladie d'Alzheimer (MA) est une pathologie multi-facette qui peut être surveillée grâce à une grande variété de modalités de données. Cette thèse vise à exploiter des données longitudinales multimodales, principalement des données d'imagerie et des tests cognitifs, pour fournir une description statistique de la progression de la MA et permettre une prévision individuelle de la dégradation future. Les modèles de progression à effet-mixtes de la maladie (DPMs) sont couramment utilisés pour ces tâches. Dans ce contexte, notre première contribution remet en question l'hypothèse fréquente selon laquelle les biomarqueurs suivent des fonctions linéaires ou logistiques au fil du temps, et nous proposons un cadre géométrique qui suppose que les données se trouvent sur une variété et suivent des géodésiques au fil du temps. Nous apprenons la métrique riemannienne de l'espace d'observation et sommes capables de modéliser une plus grande variété de biomarqueurs, sans hypothèses préalables sur la forme de la trajectoire au fil du temps. En utilisant des auto-encodeurs variationnels, nous étendons ensuite ce cadre aux données de neuroimagerie (IRM ou TEP), afin de fournir des modèles de progression en grande dimension qui décrivent les motifs d'altérations structurelles et fonctionnelles du cerveau au cours de la MA. Nous appliquons ensuite cette famille de DPMs à des données réelles afin d'étudier l'hétérogénéité de la progression de la MA, en décrivant l'influence du génotype APOE-e4 et du sexe sur les motifs d'altérations cérébrales. Enfin, nous utilisons ces DPMs avec un ensemble de biomarqueurs d'imagerie et extrait du fluide cérébrospinal pour identifier les combinaisons spécifiques de paramètres qui permettent de prévoir les déclins cognitifs chez les patients à différents stades de la maladie. La thèse démontre que les DPMs peuvent modéliser efficacement la progression de la MA en utilisant une grande variété de données longitudinales multimodales et fournir des informations précieuses sur les manifestations cliniques et la progression de la maladie. Ces résultats peuvent informer la conception d'essais cliniques et faciliter des stratégies de traitement individualisées et plus précises pour les patients atteints de la MA
Alzheimer's disease (AD) is a multi-facet pathology, that can be monitored through a variety of data types. This thesis aims to leverage multimodal longitudinal data, especially imaging scans and cognitive tests, to provide a statistical description of the progression of AD and to enable individual forecasting of future decline. Mixed-effect disease progression models (DPMs) are commonly used for these tasks. In this context, our first contribution questions the frequent assumption that biomarkers follow linear or logistic functions over time, and we propose a geometric framework that assumes the data lie on a manifold and follow geodesics over time. We learn the Riemannian metric of the observation space and are able to model a wider variety of biomarkers, without priors on the shape of the trajectory over time. Using variational auto-encoders, we then extend this framework to neuroimaging data (MRI or PET scans), in order to provide high-dimensional progression models that describe the patterns of structural and functional alterations of the brain over the course of AD. We then apply this family of DPMs to clinical studies data in order to investigate the heterogeneity of AD progression, due to APOE-e4 genotype and sex on patterns of brain alterations. Lastly, we use said DPMs with a set of imaging and fluid biomarkers to identify the specific combinations of input features that best forecast cognitive declines in patients at different stages of the disease. The thesis demonstrates that DPMs can effectively model the progression of AD using a great variety of multimodal longitudinal data and provide valuable insights into the disease's clinical manifestations and progression. These findings can inform clinical trial design and facilitate more accurate prognosis and individualized treatment strategies for patients with AD

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Ortholand, Juliette. „Joint modelling of events and repeated observations : an application to the progression of Amyotrophic Lateral Sclerosis“. Electronic Thesis or Diss., Sorbonne université, 2024. http://www.theses.fr/2024SORUS227.

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L’hétérogénéité des progressions des maladies chroniques, comme la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA), constitue un obstacle au développement de traitements. L'utilisation croissante de bases de données, couplée à la modélisation de ces maladies, contribue à une meilleure compréhension de ce phénomène. Cependant, les données collectées ne permettent de décrire que des trajectoires partielles qui doivent être réalignées pour reconstruire une progression complète de la maladie. Le modèle spatiotemporel est l’un des modèles développés pour traiter cette question. Son principal intérêt est sa capacité à réaligner les progressions des patients à la fois en terme de chronologie (aspect temporel), grâce à un âge latent, et en terme d’ordre de progression des données longitudinales (aspect spatial). Cependant, ce modèle n’a pas été conçu pour la modélisation d’évènements, cruciaux dans la SLA : survie ou introduction de support de vie, comme la ventilation non invasive (VNI). A l’inverse, les modèles conjoints existants offrent l'avantage de traiter simultanément des données longitudinales et de survie. Cependant, ils ne réalignent pas les trajectoires, ce qui compromet leur résolution temporelle. Cette thèse visait à étendre le modèle spatiotemporel en un modèle spatiotemporel conjoint, permettant l'examen des données longitudinales et de survie dans la SLA. Nous avons d’abord appliqué le modèle spatiotemporel pour étudier l’impact de l'interaction entre le sexe et le site de début (spinal ou bulbaire) sur la progression de la SLA. En utilisant la base de données PRO-ACT, nous avons démontré une influence significative à la fois du sexe et du site de début sur six résultats longitudinaux surveillant le déclin fonctionnel et respiratoire ainsi que l'indice de masse corporelle. Cependant, cette étude n'a pas incorporé d'analyse de survie, malgré son importance dans la SLA, en raison des limitations du modèle. Pour combler cette lacune, nous avons associé au modèle spatiotemporel un modèle de survie qui estime une distribution de Weibull de l’évènement (le décès ici) à partir de l’âge latent, créant ainsi un modèle temporel univarié conjoint. Après validation du modèle, nous l'avons comparé à un modèle conjoint de l’état de l’art sur les données PRO-ACT. Notre modèle a obtenu des performances significativement supérieures en termes de biais absolu et d'AUC moyenne pour les événements censurés à droite. Cela a démontré l'efficacité de notre approche dans le contexte de la SLA. Cependant, la modélisation de plusieurs résultats longitudinaux nécessite une approche multivariée et l'initiation de support de vie, qui peut être censurée par le décès, doit aussi être prise en compte. Nous avons donc étendu le modèle temporel conjoint en un modèle spatiotemporel conjoint avec des risques concurrents pour analyser l'initiation de la VNI. Cela impliquait de coupler le modèle spatiotemporel multivarié avec un modèle de survie pour risques concurrents estimé à partir de l'âge latent. Après validation, nous avons comparé notre modèle à un modèle conjoint de l’état de l’art sur les données PRO-ACT et avons analysé l'interaction entre le sexe et le site de début en complément de la première étude. Le modèle spatiotemporel conjoint a atteint des performances similaires au modèle de l’état de l’art tout en capturant un processus latent partagé, l'âge latent, tandis que le modèles de l’état de l’art examinent l'impact des données longitudinales sur la survie. Pour faciliter la reproductibilité et la réutilisation de ces modèles, ils ont été implémentés dans le logiciel open source Leaspy. Cette thèse introduit le premier modèle permettant de réaligner des trajectoires partielles en combinant la modélisation de données longitudinales et de survie. Nous avons démontré sa pertinence pour comprendre l'occurrence d'événements critiques dans la SLA
Progression heterogeneity in chronic diseases such as Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) is a significant obstacle to developing effective treatments. Leveraging the growing wealth of large databases through modelling can help better understanding it. However, the data collected only offer access to partial trajectories, that need to be realigned to reconstruct a comprehensive disease progression. To address this challenge, data-driven progression models like the longitudinal Spatiotemporal model were developed. Its main interest is its ability to synchronise patients onto a common disease timeline (temporal aspect) thanks to a latent disease age, while also capturing the remaining variability through parameters that account for outcome ordering (spatial aspect). However, this model was primarily designed for longitudinal data, overlooking crucial outcomes in ALS such as time to death or initiation of life support, like Non-Invasive Ventilation (NIV). Conversely, existing joint models offer the advantage of simultaneously handling longitudinal and survival data. However, they do not realign trajectories, which compromises their temporal resolution. This thesis aimed to expand the Spatiotemporal model into a Joint Spatiotemporal model, enabling, for ALS research, the examination of survival data alongside longitudinal data. First, we applied the Spatiotemporal model to explore how the interaction between sex and onset site (spinal or bulbar) impacts the progression of ALS patients. We selected 1,438 patients from the PRO-ACT database. We demonstrated a significant influence of both sex and onset site on six longitudinal outcomes monitoring the functional and respiratory decline in addition to Body Mass Index. However, this study did not incorporate survival analysis, despite its paramount importance in ALS, due to limitations inherent to the Spatiotemporal model. To address this gap, we associated the Spatiotemporal model with a survival model that estimates a Weibull survival model from its latent disease age, creating a univariate Joint Temporal model. After model validation, we benchmarked our model with a state-of-the-art joint model on PRO-ACT data. Our model exhibited significantly superior performance in terms of absolute bias and mean cumulative AUC for right-censored events. This demonstrated the efficacy of our approach in the context of ALS compared to existing joint models. However, modelling several longitudinal outcomes requires a multivariate approach. Life support initiation that might be censored by death needs to be also considered. We thus extended the Joint Temporal model, into a multivariate Joint Spatiotemporal model with competing risks to analyse NIV initiation. This involved coupling the multivariate Spatiotemporal model with a cause-specific Weibull survival model from the latent disease age. We incorporated spatial parameters with a Cox proportional effect on the hazard. After validation, we benchmarked our model with a state-of-the-art joint model on PRO-ACT data and analysed sex and onset site interaction in complement to the first study. The Joint Spatiotemporal model achieved similar performance to the state-of-the-art model while capturing an underlying shared latent process, the latent disease age, whereas the state-of-the-art models the impact of longitudinal outcomes on survival. To enhance the reproducibility and facilitate the reuse of these models, the proposed models were implemented in the open-source software Leaspy. In conclusion, this thesis introduces the first data-driven progression model combining longitudinal and survival modelling. We demonstrated its relevance to understand the occurrence of critical events in ALS. This work paves the way for further extension to analyse recurrent events, among other potential applications in causal inference

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Lenuzza, Natacha. „Modélisation de la réplications des Prions : Implication de la dépendance en taille des agrégats de PrP et de l'hétérogénéité des populations cellulaires“. Phd thesis, Ecole Centrale Paris, 2009. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00453321.

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Les maladies à Prions sont des maladies neurodégénératives fatales, touchant l'homme et l'animal. Même si le risque de transmission de la maladie de la vache folle à l'homme semble maîtrisé, il persiste actuellement un risque de santé publique lié à la transmission iatrogène de cette forme, notamment par transfusion sanguine. Pour contrôler cette transmission, il est donc essentiel de mieux comprendre les mécanismes moléculaires et cellulaires de réplication et de dissémination des Prions. Ces mécanismes de réplication se produisent à des échelles de temps et de taille difficilement accessibles expérimentalement, et ont ainsi fait l'objet de nombreuses modélisations théoriques utiles pour aider à la compréhension des mécanismes. L'objectif de cette thèse est de compléter ces modèles mathématiques, afin d'étudier plus spécifiquement les conséquences dynamiques sur la réplication des Prions, des propriétés de réplication taille-dépendante d'une part, et de l'hétérogénéité des cellules impliquées dans la réplication d'autre part. Dans un premier temps, nous avons généralisé un modèle de polymérisation nucléée pour prendre en compte un taux d'élongation des fibrilles dépendant de leur taille. Nous avons principalement déduit de cette étude que la distribution en taille des agrégats semble une donnée expérimentale très informative sur les mécanismes élémentaires de réplication, au contraire du profil cinétique d'accumulation de la PrPres peu sensibles aux propriétés de réplication taille-dépendantes. Dans un second temps, après une caractérisation expérimentale de l'hétérogénéité cellulaire de réplication, nous avons intégré le mécanisme de réplication intracellulaire à un modèle multicellulaire par automate cellulaire continu stochastique. De manière appliquée, cette étude nous a permis d'identifier des étapes du processus de culture cellulaire critiques pour l'établissement d'une infection chronique, et nous a permis de proposer plusieurs protocoles pour augmenter la sensibilité des cultures cellulaires aux infections à Prions.

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Bône, Alexandre. „Learning adapted coordinate systems for the statistical analysis of anatomical shapes. Applications to Alzheimer's disease progression modeling“. Electronic Thesis or Diss., Sorbonne université, 2020. http://www.theses.fr/2020SORUS273.

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Cette thèse construit des systèmes de coordonnées pour formes, c'est-à-dire des espaces métriques de dimension finie où les formes sont représentées par des vecteurs. Construire de tels systèmes de coordonnées permet de faciliter l'analyse statistique de collections de formes. Notre motivation finale est de prédire et de sous-typer la maladie d'Alzheimer, en se basant notamment sur des marqueurs ainsi extraits de banques d'images médicales du cerveau. Même si de telles banques sont longitudinales, la variabilité qu’elles renferment reste principalement due à la variabilité inter-individuelle importante et normale du cerveau. La variabilité due à la progression d’altérations pathologiques est d'une amplitude beaucoup plus faible. L'objectif central de cette thèse est de développer un système de coordonnées adapté pour l'analyse statistique de banques de données de formes longitudinales, capable de dissocier ces deux sources de variabilité. Comme montré dans la littérature, le transport parallèle peut être exploité pour obtenir une telle dissociation, par exemple en définissant la notion d’exp-parallélisme sur une variété. Utiliser cet outil sur un espace de formes s'accompagne cependant de défis théoriques et calculatoires, relevés dans la première partie de cette thèse. Enfin, si en anatomie computationnelle les espaces de formes sont communément équipés d'une structure de variété, les classes de difféomorphismes sous-jacentes sont le plus souvent construites sans tenir compte des données étudiées. Le dernier objectif majeur de cette thèse est de construire des systèmes de coordonnées de déformations où le paramétrage de ces déformations est adapté aux données d'intérêt
This thesis aims to build coordinate systems for shapes i.e. finite-dimensional metric spaces where shapes are represented by vectors. The goal of building such coordinate systems is to allow and facilitate the statistical analysis of shape data sets. The end-game motivation of our work is to predict and sub-type Alzheimer’s disease, based in part on knowledge extracted from banks of brain medical images. Even if these data banks are longitudinal, their variability remains mostly due to the large and normal inter-individual variability of the brain. The variability due to the progression of pathological alterations is of much smaller amplitude. The central objective of this thesis is to develop a coordinate system adapted for the statistical analysis of longitudinal shape data sets, able to disentangle these two sources of variability. As shown in the literature, the parallel transport operator can be leveraged to achieve this desired disentanglement, for instance by defining the notion of exp-parallel curves on a manifold. Using this tool on shape spaces comes however with theoretical and computational challenges, tackled in the first part of this thesis. Finally, if shape spaces are commonly equipped with a manifold-like structure in the field of computational anatomy, the underlying classes of diffeomorphisms are however most often largely built and parameterized without taking into account the data at hand. The last major objective of this thesis is to build deformation-based coordinate systems where the parameterization of deformations is adapted to the data set of interest

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St-Amour, Isabelle. „Effet des IGIV dans des modèles murins de maladies neurodégénératives“. Thesis, Université Laval, 2014. http://www.theses.ulaval.ca/2014/30473/30473.pdf.

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Dans la recherche de traitement efficace contre les maladies neurodégénératives, des stratégies d’immunisation active et passive, visant la clairance des agrégats protéiques ont été proposées. Les immunoglobulines pour injection intraveineuse (IgIV) sont des préparations pharmaceutiques d’immunoglobulines G isolées du plasma de milliers de donneurs sains. Puisque des auto-anticorps naturels contre des protéines pathologiques ont été identifiés dans ces préparations, elles ont été proposées comme alternatives aux immunothérapies et font l’objet d’études cliniques dans le traitement de la maladie d’Alzeimer (MA). Le but de mon projet de doctorat était d’évaluer l’efficacité et d’analyser les mécanismes d’action des IgIV dans des modèles animaux de la MA et de la maladie de Parkinson (MP), afin d’identifier des cibles potentielles pour le développement d’alternatives pharmacologiques dans le traitement de ces maladies. La biodisponibilité des IgIV et leur capacité à atteindre des cibles thérapeutiques au cerveau sont inconnues. Dans la première partie du projet, nous avons quantifié le passage des IgIV par la barrière hémato-encéphalique (BHE). Nos résultats fournissent des évidences quantitatives du passage à la BHE et de la biodisponibilité cérébrale des IgIV en absence de la perméabilisation de la barrière hématoencéphalique et en quantité suffisante pour interagir avec des cibles thérapeutiques. Dans un modèle tritransgénique de la MA (3xTg-AD) qui reproduit à la fois les pathologies amyloïde et tau, des injections d’IgIV semblent améliorer les performances cognitives dans le test de reconnaissance d’objet et réduire les comportements anxieux. Malgré des effets limités sur la pathologie tau, les IgIV modulent la réponse immunitaire centrale (IL-5/IL-10) et périphérique (CX3CR1+ et lymphocytes T), et réduisent le ratio Aβ42/Aβ40 soluble de 22% et la concentration d’oligomères de 56 KDa d’Aβ de plus de 60%. Ces effets des IgIV sur la cognition, l’immunité et la pathologie Aβ supportent les oligomères Aβ, les lymphocytes T effecteurs et le sentier des fractalkines comme cibles pharmacologiques potentielles. Finalement, des injections d’IgIV dans un modèle murin d’intoxication au MPTP ne parviennent pas à démontrer d’effets neurorestaurateurs des IgIV sur la voie nigrostriée et suggèrent même des effets néfastes des IgIV sur le système dopaminergique dans ce modèle de la MP. Ces données précliniques soulignent l’importance de procéder prudemment dans l’initiation d’études cliniques avec les IgIV dans la MP.
In the search of therapeutic solutions to neurodegenerative diseases, active and passive immunization strategies have been proposed for the clearance of protein aggregates. Intravenous immunoglobulin (IVIg) is a pharmaceutical preparation of over 98% immunoglobulin G prepared from the plasma of thousands of healthy donors. Since natural autoantibodies against pathological proteins have been identified in IVIg, it has been proposed as an alternative to immunotherapy and clinical trials in Alzheimer’s disease (AD) patients are underway. The aim of my PhD project was to evaluate the efficacy, analyze the mechanisms of action of IVIg in animal models of AD and Parkinson’s disease (PD), and identify potential targets for the development of pharmacological alternatives. The bioavailability of IVIg and its ability to reach therapeutic targets in the brain are unknown. In the first part of the project, we quantified the passage of IVIg through the blood-brain barrier (BBB). Our results provide quantitative evidence of BBB transport and brain bioavailability of IVIg in the absence of permeabilization and in sufficient amount to interact with therapeutic targets. In a triple transgenic mouse model of AD (3xTg-AD) that reproduces amyloid and tau pathologies, IVIg injections have improved the cognitive performance and reduced anxiety-like behaviors of treated mice. Despite limited effects on tau pathology, IVIg modulated the central (IL-5/IL-10 ratio) and peripheral (CX3CR1 + and T cells), and reduced the ratio of soluble Aβ42/Aβ40 (-22%) and the concentration of 56 kDa oligomers of Aß (Aß*56) by over 60%. This effect of IVIg on cognition, immunity and Aß pathology suggests that Aβ oligomers, effector T cells and the fractalkine pathway are potential pharmacological targets of IVIg in AD. Finally, we studied the effect of an IVIg treatment in a mouse model of PD. In this model of MPTP intoxication, our results did not demonstrate neurorestorative effects of IVIg on the nigrostriatal system and even suggested adverse effects of IVIg on the dopaminergic system. These preclinical data highlighted the importance of proceeding cautiously in the initiation of clinical trials with IVIg to treat PD patients.

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Vallée, Alexandre. „Molecular thermodynamic aspects of dissipative structures in oncology, inflammatory and degenerative processes of Central Nervous System diseases“. Thesis, Poitiers, 2017. http://www.theses.fr/2017POIT1409.

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Le métabolisme énergétique est le principal facteur déterminant de la viabilité cellulaire. Les maladies présentent de nombreuses anomalies métaboliques et énergétiques. En effet, les cellules altérées proviennent de procédés exergoniques et émettent de la chaleur vers leur environnement proche. De nombreux processus irréversibles peuvent se produire en modifiant le taux de production d'entropie. Ce niveau représente une quantité thermodynamique qui mesure ces processus irréversibles. Le niveau d'entropie est augmenté par plusieurs anomalies métaboliques et thermodynamiques dans les tumeurs cérébrales, les processus inflammatoires et les maladies neurodégénératives. Les travaux de recherche de cette thèse ont démontré et mis en évidence l'existence d'une diaphonie entre la voie canonique WNT/beta-caténine et le PPAR gamma qui joue un rôle majeur dans la reprogrammation du métabolisme de l'énergie cellulaire entre la phosphorylation oxydative, la glycolyse aérobie et la glycolyse anaérobie, dont le point d'équilibre de cette diaphonie entre ces voies moléculaires varie selon les maladies. Ces maladies sont des structures dissipatives, qui échangent de l'énergie ou de la matière avec leur environnement. Ce sont des systèmes ouverts, loin de l'équilibre thermodynamique qui opèrent sous un régime non linéaire évoluant vers des états non stationnaires. La thermodynamique loin de l'équilibre est une notion axée sur les rythmes circadiens. En effet, les rythmes circadiens participent directement à la régulation de cette diaphonie étudiée. Celle-ci représente une cible innovante dans le cadre l'imagerie moléculaire pour le diagnostic positif et différentiel de ces maladies
Energy metabolism is the primary determinant of cellular viability. Diseases are the sites of numerous metabolic and energetic production abnormalities. Indeed, the altered cells are derived from exergonic processes and emit heat that flows to the surrounding environment. Many irreversible processes can occur through changing the rate of entropy production. This rate represents a thermodynamic quantity that measures these irreversible processes. Entropy rate is increased by several metabolic and thermodynamics abnormalities in brain tumors, inflammatory processes and neurodegenerative diseases. The research works of this thesis have demonstrated and highlighted the existence of a crosstalk between canonical WNT/beta-catenin pathway and PPAR gamma which plays a major role in the reprogramming of cellular energy metabolism between oxidative phosphorylation, aerobic glycolysis and anaerobic glycolysis, of which the equilibrium point of crosstalk between these molecular pathways varies according to tumor, inflammatory and neurodegenerative diseases. These diseases are dissipative structures, that exchange energy or matter with their environment. They are open systems, far-from the thermodynamic equilibrium that operate under non-linear regime evolving to non-stationary states. Far-from-equilibrium thermodynamics are notions driven by circadian rhythms. Indeed, circadian rhythms directly participate in regulating the crosstalk of the studied molecular pathways. This crosstalk represents an innovative therapeutic target, and molecular data usable for molecular imaging in both positive and differential diagnosis of these diseases

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Thomas, Sophie. „PCP4, trisomie 21 et maladies neurodégénératives : construction et étude de modèles murins“. Paris 5, 2005. http://www.theses.fr/2005PA05N16S.

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La Trisomie 21 se caractérise par un tableau clinique complexe comprenant des anomalies morphologiques et un retard mental. Elle est associée à un vieillissement accéléré avec un vieillissement précoce d'une neuropathologie d'Alzheimer. PCP4 est localisé sur HSA21 et intervient dans la transduction du signal calcique, processus impliqué dans la construction des réseaux neuronaux, suggérant que certains signes de la trisomie 21 pourraient être associés à sa surexpression. L' analyse du profil d'expression de PCP4 au cours de l'embryogénèse murine a permis de démontrer qu'il apparaît précocement dans des structures participant à l'établissement des connexions neuronales ainsi que dans d'autres organes atteints chez les patients trisomiques 21. Au cours du vieillissement normal, PCP4 n'est pas modulé systématiquement suggérant que les modulations observées en cas de neurodégénérescence sont provoquées par les gènes impliqués dans ces pathologies. Afin de rechercher l'implication de ce gène dans la trisomie 21, nous avons construit un modèle murin transgénique par transfection du gène entier dans des cellules ES
PCP4 (PEP-19) belongs to a family of Iq motif proteins involved in calcium transduction signals. It binds calmodulin and regulates CamKII and nNOS wich are involved in neuronal plasticity and wich may also mediate the transduction of apoptotic signal. The gene is localized on HSA21 and is in 3 copies in Down syndrome (DS) patients. To determine whether PCP4 may be involved in some DS phenotypic features, we analysed its expression pattern during mouse development and in the adult brain. PC expression pattern suggests that its overexpression may be involved in some of the DS features such as abnormalities in neuronal differentiation in cluding synaptogenesis and migration. We thus constructed a mouse model of PCP4 overexpression using the ES cells transgenesis method. The transgenicline is currently under study. PCP4 expression in the aging brain has been shown not to vary systematically during normal aging suggesting that PCP4 modulations in human neuropathologies are induced by genes involved in these diseases. Moreover, microarrays analysis suggests that PCP4 modulation is associated with other genes involved in neurotransmission

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Dequen, Florence. „Filaments intermédiaires neuronaux et maladies neurodégénératives : caractérisation de nouveaux modèles de souris transgéniques“. Thesis, Université Laval, 2009. http://www.theses.ulaval.ca/2009/26415/26415.pdf.

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Lafon, Pierre-André. „Impact des pesticides sur l'agrégation des amyloïdes dans différents modèles de maladies neurodégénératives“. Thesis, Montpellier, 2019. http://www.theses.fr/2019MONTT005.

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La contamination des ressources en eau potable et des terres agricoles par les pesticides qui entrent dans la chaine alimentaire est un problème environnemental et sanitaire majeur. Des études épidémiologiques ont montré un lien entre l’exposition aux pesticides et la maladie de Parkinson, mais peu d’études sont disponibles sur les autres pathologies neurodégénératives. Notre hypothèse est que les pesticides pourraient être des facteurs déclencheurs ou aggravants, communs aux maladies neurodégénératives.Au laboratoire, nous avons identifié par criblage sur la protéine prion, PrP, un composé nommé A6 décrit pour ses propriétés herbicides. A6 est un dérivé de l’α-terthiényl, molécule naturelle extraite des œillets d’inde. Le composé A6 a la capacité de promouvoir des formes oligomériques de la protéine prion sur une lignée cellulaire infectée par des prions. Mon projet de recherche visait à étudier les effets du bio-herbicide A6 sur l’agrégation et la propagation des prions in vivo. Des souris infectées par les prions ont été traitées avec différentes doses de cette molécule (5, 10 et 20 mg/kg). A la dose de 5 mg/kg, le composé A6 diminue le temps de survie des animaux avec une augmentation de la charge amyloïde. Tandis qu’aux plus fortes doses le traitement par A6 augmente la survie des souris avec une diminution de la charge amyloïde. Par un test de centrifugation rapide (RCA), nous avons montré que les faibles concentrations d’A6 favorisent la formation d’oligomères solubles de PrPSc SDS résistants (rSDS-PrPSc), alors que les plus fortes concentrations induisent des formes insolubles. L’analyse des cerveaux montre que seules les souris traitées avec 10 et 20 mg/kg d’A6 présentent des formes dimériques de rSDS-PrPSc. Cette étude montre une dualité d’effet du composé A6 : à de faibles doses, il favorise la pathologie probablement via des formes oligomériques solubles favorisant la réplication des prions. A de plus fortes doses, le composé A6 piègerait une partie de l’infectiosité des prions sous forme d’agrégats amorphes SDS résistants, bloquant la réplication des prions, et ayant un effet « protecteur ».Une recherche d’analogues structurels au composé A6 a permis l’identification d’une classe d’antifongiques commercialisés : les anilinopyrimidines. Cette famille est composée de 3 molécules : cyprodinil, mépanipyrim et pyriméthanil, qui luttent contre des champignons responsables de la pourriture grise des fruits. L’analyse de nombreux rapports a révélé que nous sommes chroniquement exposés à des résidus d’anilinopyrimidines. Dans cette deuxième étude, nous avons étudié l’effet de ces 3 fongicides dans plusieurs modèles de la maladie d’Alzheimer (MA) et les conséquences sur les marqueurs de la pathologie. Des études d’incubation ex vivo associées à des expériences de cinétique d’agrégation de peptides Aβ1-42 ont montré que ces composés interagissent directement avec les peptides et accélèrent sa cinétique d’agrégation. Afin de déterminer leurs effets in vivo, nous avons exposé chroniquement des souris J20 à un cocktail des 3 fongicides via l’eau de boisson. Les souris ont été traitées à 0,1 μg/L (0,44 nM) de chaque composé, correspondant à la concentration maximale autorisée dans l’eau potable. Après 9 mois de traitement, l’analyse des souris J20 a montré une augmentation du nombre et de la surface des plaques amyloïdes au niveau de l’hippocampe et du cortex. Pour déterminer à quel moment se produit l’effet proagrégant du cocktail, une étude longitudinale d’apparition des agrégats à 3, 6 et 9 mois par microscopie biphotonique, a montré que les plaques amyloïdes augmentent entre 6 et 9 mois et que les pesticides exacerbent les agrégats vasculaires. Les anilinopyrimidines modifient la production et la clairance des peptides Aβ en augmentant l’expression de BACE1 et en diminuant l’expression de la néprilysine. Nos travaux montrent que les antifongiques aggravent la MA
Contamination of the drinking water and agricultural lands by the use of pesticides entering into the food chain is a major environmental and health problem. Epidemiological studies have shown a link between pesticide exposure and Parkinson's disease, but few studies are available on other neurodegenerative disorders. Our hypothesis is that pesticides may be triggering or aggravating factors common to neurodegenerative diseases.In the laboratory, we identified by a screening on the prion protein, PrP, a compound named A6 described for its herbicidal properties. A6 is a derivative of α-terthienyl, a natural molecule extracted from marigolds. A6 compound has the ability to promote oligomeric forms of the prion protein on a prion-infected cell line. My research project aimed to study the effects of the bioherbicide A6 on prion aggregation and propagation in vivo. Mice infected with prions were treated with different doses of this molecule (5, 10 and 20 mg/kg). At the dose of 5 mg/kg, A6 compound decreases the survival time of animals with an increase of the amyloid load. While at the higher doses, A6 treatment increases survival of mice with a decreased amyloid burden. Using a rapid centrifugation assay (RCA), we have shown that low concentrations of A6 promote soluble SDS-resistant oligomers of PrPSc (rSDS-PrPSc), while higher concentrations favour insoluble forms. Brain analysis shows that only mice treated with 10 and 20 mg/kg of A6 exhibit dimeric forms of rSDS-PrPSc. This study shows a dual effect of A6 compound: at low doses, it strenghtens the pathology probably via soluble oligomeric forms favouring the replication of prions. At higher doses, A6 compound would trap part of the infectivity of prions as SDS resistant amorphous aggregates, blocking prion replication, and thus having a “protective” effectA search for structural analogs of A6 compound allowed the identification of a class of commercial antifungals: anilinopyrimidines. This family is composed of 3 molecules: cyprodinil, mepanipyrim and pyrimethanil, used to fight against fungi responsible for the gray mold of fruits. Analysis of many reports have revealed that we are chronically exposed to residues of anilinopyrimidines. In this second study, we evaluated the impact of the 3 fungicides in several models of Alzheimer’s disease (AD) and their consequences on pathological markers. Ex vivo incubation studies associated to kinetics of fibril formation of Aβ1-42 peptides have shown that these compounds interact directly with Aβ peptides and accelerate its kinetics of aggregation. To determine their effects in vivo, we chronically exposed J20 mice to a cocktail of the 3 fungicides through drinking water. Mice were treated with 0.1 μg/L (0.44 nM) of each compound, corresponding to the maximal concentration allowed in the tap water. After 9 months of treatment, analysis of J20 mice showed an increase in the number and surface of plaques in the hippocampus and cortex. To determine the moment when the pro-aggregative effect occurs, a longitudinal study of appearance of aggregates at 3, 6 and 9 months by 2-photon microscopy was done. Our results showed that amyloid plaques increase between 6 and 9 months, and exacerbate vascular amyloid aggregates. Anilinopyrimidines modified the production and clearance of Aβ peptides by increasing BACE1 expression and by decreasing neprilysin expression. Our researches show a role of fungicides in the aggravation of AD

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Vinatier, Gérald. „Relation entre l'agrégation et la toxicité dans des modèles de maladies neurodégénératives chez la drosophile“. Versailles-St Quentin en Yvelines, 2012. http://www.theses.fr/2012VERS0006.

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Une caractéristique commune aux maladies neurodégénératives est la présence d’agrégats protéiques sous différentes formes. Le but de ma thèse est de définir la relation qui lie agrégation et cytotoxicité. Pour cela, j'ai utilisé des modèles d’ataxies spinocérébelleuses de type 3 et 7 développés chez la drosophile qui récapitulent les principales caractéristiques de ces maladies à polyglutamine humaines. J’ai tout au long de ma thèse réalisé des expériences de biochimie qui m’ont permis d’établir que les agrégats -définis comme des objets de haut poids moléculaire résistant à une dénaturation au SDS bouillant- sont les formes principalement responsables de la toxicité des protéines à polyglutamine. Une hypothèse serait que les agrégats puissent être inhibiteurs de l’activité du protéasome. J’ai donc tenté d’évaluer l’activité du protéasome en présence des protéines mutantes. J’ai pu montrer que l'Ataxine 3 mutante entraine une réduction de l’activité du protéasome et que la co-synthèse d’un suppresseur de toxicité restaure cette activité. Cependant, il semble que la toxicité puisse s’affranchir de l’inhibition du protéasome mais les données que nous avons accumulées ne me permettent pas d’écarter complètement un rôle de cette inhibition comme source de toxicité in vivo
A common feature of neurodegenerative diseases is the formation of different forms of protein aggregates. During my Ph. D. , I tried to establish the relashionship that links aggregation and toxicity thanks to Drosophila models of Spinocerebellar ataxia type 3 and 7. These models recapitulate the main caracteristics of the corresponding human polyglutamine diseases, making Drosophila a good model to study aggregation and toxicity. My results demonstrate that aggregates in their biochemical definition (high-molecular-mass objects that resist denaturation by boiling SDS) are the major proteic species responsible for the toxicity. One hypothesis could be that aggregates inhibit the proteasomal activity. Thus, I tried to evaluate proteasomal activity in Drosophila expressing a mutant form of Ataxin 3. I have shown that mutated Ataxin 3 is responsible for a decrease in proteasomal activity, which can be blocked by a suppressor of ataxin 3-induced toxicity. However, it seems that proteasomal inhibition is not necessary for the toxicity even if I cannot exclude that this reduction of protein degradation participates to the toxicity of polyglutamine proteins

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Gabriel, Pierre. „Equations de transport-fragmentation et applications aux maladies à prions“. Paris 6, 2011. http://www.theses.fr/2011PA066144.

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Les phénomènes de croissance et de fragmentation des polymères jouent un rôle central dans le développement des maladies à prions. Pour les étudier, nous adoptons le formalisme des populations structurées et analysons l'équation intégro-différentielle de transport-fragmentation. Dans un premier temps, nous nous intéressons au problème aux valeurs propres pour l'opérateur de transport-fragmentation linéaire. Nous montrons l'existence et l'unicité de la valeur propre principale et des vecteurs propres associés sous des conditions générales incluant les cas dégénérés dans lesquels le coefficient de transport s'annule à l'origine. Nous analysons ensuite la dépendance de ces éléments propres par rapport aux paramètres de l'équation et mettons en évidence l'existence de comportements non monotones. Les résultats obtenus nous permettent d'aborder deux problèmes de natures différentes. La dépendance par rapport au transport est utilisée pour trouver les états d'équilibres et analyser le comportement en temps long de modèles non-linéaires, dont « l'équation du prion ». La dépendance par rapport à la fragmentation nous permet quant à elle d'étudier un problème d'optimisation. Celui-ci consiste à introduire un contrôle sur la fragmentation et à trouver la stratégie qui maximise la croissance de la population, ceci à des fins diagnostiques. Dans un dernier chapitre, nous présentons un schéma numérique conservatif pour des équations d'agrégation-fragmentation comprenant un terme de coagulation.

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Schirer, Alicia. „Les maladies neurodégénératives : étude de peptides modèles, de tissus cérébraux et de liquides céphalorachidiens par (micro)spectroscopie infrarouge et Raman“. Thesis, Strasbourg, 2016. http://www.theses.fr/2016STRAF055/document.

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Les maladies neurodégénératives représentent un défi sociétal majeur. Trouver des outils pour mieux comprendre et diagnostiquer ces maladies est donc nécessaire. La spectroscopie infrarouge (IR) et Raman semblent être de bons candidats puisqu’elles peuvent caractériser l’état physiopathologique d’un échantillon. Le but de cette thèse a été d’appliquer ces méthodes à l’étude de peptides modèles, de tissus cérébraux et de liquides céphalorachidiens (LCR). Dans le cadre de l’étude des tissus cérébraux, la spectroscopie IR et Raman ont été couplées à la microscopie afin de combiner des informations spectrales et spatiales. Cela a permis de mieux comprendre la formation et le rôle des plaques amyloïdes dans la maladie d’Alzheimer (MA). Egalement, cela a permis de montrer l’intérêt d’utiliser ces méthodes dans des études futures pour suivre l’effet de différents traitements contre la sclérose en plaques. Concernant l’étude des LCR, la spectroscopie IR en mode ATR et la spectroscopie Raman exaltée de surface ont été utilisées afin de mettre en évidence des marqueurs spectroscopiques de la MA et de la maladie à corps de Lewy qui pourraient permettre un diagnostic plus précoce de ces maladies et un diagnostic différentiel entre ces deux
Neurodegenerative diseases represent a major societal challenge. So, it is necessary to develop new tools for a better understanding and diagnosing of these diseases. Infrared (IR) and Raman spectroscopies seem to be good candidates since they can characterize the physiopathological conditions of a biological sample. The purpose of this thesis was to apply these methods to the study of model peptides, brain tissues and cerebrospinal fluids (CSF). As a part of brain tissue analysis, IR and Raman spectroscopy were coupled to microscopy in order to combine spectral and spatial information. This methodology improved our understanding of the formation and the role of amyloid plaques in Alzheimer’s disease (AD). Moreover, it allowed to demonstrate the potential of these approaches in future studies on the effect of various treatments against multiple sclerosis. Concerning the study of CSF, IR-ATR and surface enhanced Raman spectroscopy were applied to identify spectroscopic markers of AD and Lewy body disease that could enable early diagnosis of these diseases and discrimination between them

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Fernagut, Pierre-Olivier. „Analogues expérimentaux de dégénérescence striatonigrique et développement d'un modèle systémique chez la souris“. Bordeaux 2, 2003. http://www.theses.fr/2003BOR21009.

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La dégénérescence striatonigrique (DSN) est une maladie neurodégénérative qui associe l'atteinte de la substance noire pars compacta (SNc) et du striatum. Après avoir validé un test de mesure de la longueur du pas chez la souris, nous avons étudié les conséquences de lésions induites par l'acide 3-nitropropionique (3-NP) et avons caractérisé un syndrome moteur spécifique corrélé au degré d'atteinte striatale ainsi qu'une altération des performances motrices et une perte neuronale dans la SNc dose-dépendantes. Nous avons ensuite étudié le rôle de la dopamine sur l'intégrité striatale et avons mis en évidence une augmentation de l'effet du 3-NP chez des souris hyperdopaminergiques ainsi que des troubles moteurs spontanés associés à une atteinte striatale modérée. Nous avons ensuite développé un modèle de DSN par intoxication combinée au 3-NP+MPTP, caractérisé par une absence d'interactions entre les deux neurotoxiques et une augmentation des troubles moteurs et de l'atteinte striatale
Striatonigral degeneration (SND) is a neurodegenerative disease combining loss of substantia nigra pars compacta (SNc) and striatal neurons. We first validated a stride length test in the mouse and studied the consequences of 3-nitropropionic acid (3-NP) induced lesions and demonstrated a characteristic motor syndrome correlated with the extent of striatal neuronal loss while a dose-dependant motor impairment and neuronal loss in the SNc. We then studied the role of dopamine upon striatal functioning and demonstrated a hypersensitivity to 3-NP in hyperdopaminergic mice, together with spontaneous motor deficits and striatal neuronal loss. Finally, we developped a model of SND using combined MPTP+3-NP intoxication and characterized by a lack of interactions between the two neurotoxins, increased behavioural troubles, motor impairments and striatal injury

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Rochet, Marie-Joëlle. „Apports des modèles mathématiques en épidémiologie : points de vue sur la filariose de Bancroft“. Lyon 1, 1991. http://www.theses.fr/1991LYO10237.

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Le cycle de transmission de la filaire de brancroft est aborde de plusieurs points de vue qui permettent la construction de modeles mathematiques simples; les objectifs sont, d'une part, de synthetiser les connaissances sur l'epidemiologie de l'infection, d'autre part, d'en tirer des consequences applicables pour le controle de la transmission. La confrontation des modeles avec les donnees constitue une etape essentielle du travail. Plusieurs modeles ont ete construits, considerant le cycle de trois points de vue: - un modele deterministe de la transmission, qui met l'accent sur la dynamique de population du vecteur et les facteurs d'environnement qui la determinent. Ce travail corrobore l'hypothese qu'un vecteur de la filariose transmet rarement plus d'une infection; il montre que le controle vectoriel seul agit avec retard sur l'intensite d'infection de la population humaine; - un modele probabiliste de la distribution des parasites dans la population humaine. L'importante variabilite des mesures est insuffisante a expliquer le caractere surdisperse de cette distribution; les variations des manifestations de l'infection au cours du temps jouent egalement un role important; la prise en compte de ces facteurs permet une approche de l'agregativite reelle des parasites adultes. Les recherches pour de nouvelles techniques de diagnostic sont discutees a la lumiere des resultats; - des modeles de la prevalence par classe d'age, qui permettent d'evaluer la duree des differentes phases d'une infection et leur variabilite. L'existence d'une immunite acquise chez l'homme est mise en doute, ce qui n'est pas sans consequence sur les possibilites d'elaboration d'un vaccin. Les differences observees entre les sexes sont reexaminees de facon dynamique et quelques hypotheses explicatives sont proposees

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Pons, Salort Margarita. „Modélisation mathématique des interactions multi-hôtes et multi-pathogènes en épidémiologie des maladies infectieuses : conséquences sur la persistance, l'émergence et le contrôle de pathogènes“. Paris 6, 2013. http://www.theses.fr/2013PA066640.

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This thesis falls within the field of community epidemiology, an ecological perspective of infectious diseases that takes into account communities of hosts and/or communities of pathogens to study various current problems in infectious disease epidemiology. Mathematical and statistical approaches, mainly multi-pathogen and multi-host transmission models, are used to address different questions related to pathogen persistence and coexistence. The first part of the thesis concentrates on the mechanisms responsible for multi-host-pathogen persistence. We investigate the role of different bat species and their biological traits on Lyssavirus persistence in a metapopulation system of caves. The second part focuses on how patterns of strain diversity are affected by vaccines that target a subset of strains, and how changes in strain diversity might affect disease incidence. These questions are investigated for Human Papillomavirus (HPV) and Streptococcus pneumoniae. Concerning HPV, we first explore the conditions for genotype replacement as a consequence of mass vaccination. And then, we re-examine the oncogenic potential of HPV types with respect to invasive cervical cancer performing meta-analyses of published data. Regarding the pneumococcus, we study how the 7-valent pneumococcal conjugate vaccine changed the trends of pneumococcal meningitis incidence in France, and how a concurrent and substantial reduction in antibiotic use modulated the phenomenon of serotype replacement
Cette thèse s'inscrit dans le champ de l'épidémiologie des communautés, une perspective écologique des maladies infectieuses qui prend en compte des communautés de populations hôtes et/ou des communautés microbiennes pour aborder un certain nombre de problèmes actuels en épidémiologie des maladies infectieuses. Des approches mathématiques et statistiques, principalement des modèles de transmission multi-hôtes et multi-pathogènes, sont utilisées pour aborder différentes questions liées à la persistance et à la coexistence de pathogènes. La première partie de cette thèse se concentre sur les mécanismes de persistance de pathogènes multi-hôtes. Nous explorons le rôle de différentes espèces de chauve-souris et de leurs traits biologiques sur la persistance d’un Lyssavirus au sein d’un système de grottes en métapopulation. La deuxième partie s’intéresse aux changements de la diversité de souches d’une espèce dûs aux vaccins qui ciblent un sous-ensemble de ces souches et à l’effet de ces changements sur l’incidence des maladies. Ces questions sont abordées pour les Papillomavirus Humains (HPV) et pour le pneumocoque. Pour HPV, nous explorons d’abord les conditions qui pourraient amener à un remplacement génotypique dû à la vaccination. Nous réexaminons ensuite le potentiel oncogène des types d’HPV agents causals du cancer du col de l’utérus par méta-analyse de données publiées. Pour le pneumocoque, nous étudions comment le vaccin conjugué 7-valent a changé les tendances des méningites à pneumocoque en France et comment une réduction de l’usage d’antibiotiques qui a eu lieu en parallèle à l’introduction du vaccin a modulé le remplacement sérotypique induit par la vaccination

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Strul, Daniel. „Correction du volume partiel en tomographie d'émission de positons : applications à l'étude des pathologies neurodégénératives“. Paris 11, 2000. http://www.theses.fr/2000PA11T030.

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La Tomographie d'Emission de Positons (TEP) permet de quantifier in vivo la fixation d'un marqueur radioactif dans les tissus. Sa principale limitation est l'effet de volume partiel (EVP), une perte systématique de quantification lorsque les phénomènes ou tissus étudiés sont de petites dimensions. C'est un problème majeur pour l'étude des pathologies neurodégénératives, car les erreurs de volume partiel augmentent parallèlement à l'évolution de la maladie, à mesure que les structures cérébrales s'atrophient. Dans ce cadre, nos travaux ont porté sur la validation et le perfectionnement des méthodes de type GM-PET, les corrections du volume partiel les plus couramment employées à ce jour. Il s'agit de corrections anatomiquement guidées point-par-point, dans lesquelles les images de TEP sont corrigées après reconstruction, grâce à l'utilisation d'informations anatomiques haute-résolution obtenues par tomodensitométrie ou par imagerie par résonance magnétique. Nous avons d'une part étudié extensivement GM-PET du point de vue de ses performances nominales mais également de sa robustesse, c'est-à-dire sa sensibilité aux différents facteurs qui peuvent dégrader la correction, les erreurs de prétraitement, comme les erreurs de recalage anatomo-fonctionnel ou de segmentation des images anatomiques. Cette validation incluait plusieurs travaux novateurs, notamment le développement d'un modèle théorique des erreurs et artefacts de correction, et l'étude des propriétés statistiques de la correction en présence d'erreurs aléatoires de prétraitement. Nous avons d'autre part développé une méthodologie dérivée de GM-PET pour l'imagerie des petites structures, permettant l'extension de cette méthode à l'imagerie des modèles animaux des pathologies neurodégénératives. Pour ce faire, nous avons en premier lièu développé et validé un algorithme de rééchantillonnage des images de TEP par interpolation par splines cubiques. Ce rééchantillonnage a ensuite été intégré dans l'algorithme de correction du volume partiel, ce qui permet une utilisation optimale des données anatomiques. Cet algorithme de correction, après validation par comparaison avec la méthode GM-PET, a été testé en conditions réelles par l'étude d'un modèle de la maladie de Huntington chez le singe
Positron Emission Tomography (PET) allows quantifying in vivo the radioactively labelled molecule in the tissues. Its principal limitation is the partial volume effect (PVE), a systematic Joss of quantification which appears when the phenomena or tissues under study are of small dimensions. PVE is a major problem for the study neurodegenerative diseases, where the partial volume errors increase along with the evolution of the illnesses, due to the progressive atrophy of the brain structures. In this context, our work focussed on the validation and improvement of the GM-PET : methods, the partial volume corrections most commonly used to this date. Those methods are anatomically-guided pixel-by-pixel corrections, where the TEP images are submitted to a post-reconstruction processing using high-resolution anatomical information obtained through computed tomography or magnetic resonance tomography. We have first extensively studied the GM-PET method with regards not only toits nominal performances, but also with regards to its robustness, that is its sensitivity to the various imperfections which can lower the correction quality, namely the pre-processing errors, such as the natomo-functional registration or anatomical image segmentation errors. This validation included several novel works, especially the establishment of a theoretical model for the correction errors and artefacts, and the study of the statistical properties of the GM PET correction when the pre-processing stages are affected by random errors. We have also developed a GM-PET derived methodology for the imaging of small structures, allowing the extension ofthis method to the study of the neurodegenerative disease animal models. To achieve this, we have initially developed and validated a TEP-image resampling algorithm based on cubic spline interpolation. This resampling has consequently been integrated in the PVE correction method, thus allowing an optimal anatomical data exploitation. Last, the modified correction algorithm, after being validated by comparison with the standard GM-PET method, was tested in realistic conditions through its application to a monkey model of the Huntington's disease

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Andraud, Mathieu. „Modélisation de la dynamique d’infection par le circovirus porcin de type 2 (PCV-2) dans un élevage de type naisseur-engraisseur“. Rennes 1, 2008. http://www.theses.fr/2008REN1S143.

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Un modèle stochastique individu-centré représentant la dynamique de population au sein d’un élevage de production porcine a été développé, puis couplé avec un modèle épidémiologique spécifique au circovirus porcin de type 2 (PCV-2), agent étiologique de la maladie de l’amaigrissement du porcelet (MAP). Un effort particulier a été porté sur l’estimation des paramètres du modèle épidémiologique pour laquelle deux essais expérimentaux de transmission du virus ont été mis en place. Le modèle résultant a permis de tester l’impact de différentes stratégies de conduite et mesures de prophylaxie sur la dynamique d’infection, identifiée comme facteur de risque majeur du développement de la maladie
A stochastic individual-based model has been developed to represent the population dynamics within a pig production herd and coupled with a PCV-2 specific epidemiological model. Two experimental transmission studies were carried out to estimate accurately the main parameters of the epidemiological model. The resulting model has been used to evaluate the influence of husbandry and control measures on PCV-2 within herd infection dynamics, previously identified as a major risk factor for post-weaning multisystemic wasting syndrome

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Biane, Célia. „Reprogrammation comportementale : modèles, algorithmes et application aux maladies complexes“. Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2018. http://www.theses.fr/2018SACLE050.

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Les maladies complexes comme le Cancer et la maladie d'Alzheimer sont causées par des perturbations moléculaires multiples responsables d'un comportement cellulaire pathologique.Un enjeu majeur de la médecine de précision est l'identification des perturbations moléculaires induites par les maladies complexes et les thérapies à partir de leurs conséquences sur les phénotypes cellulaire.Nous définissons un modèle des maladies complexes,appelé la reprogrammation comportementale,assimilant les perturbations moléculaires à des altérations des fonctions dynamiques locales de systèmes dynamiques discrets induisant une reprogrammation de la dynamique globale du réseau. Ce cadre de modélisation s'appuie d'une part, sur les réseaux Booléens contrôlés, qui sont des réseaux Booléens dans lesquels sont insérés des paramètres de contrôle modélisant les perturbations et, d'autre part, sur la définition de modes (Possibilité, Nécessité) permettant d'exprimer les objectifs de cette reprogrammation.A partir de ce cadre, nous démontrons que le calcul des noyaux, i.e., des ensembles minimaux d'actions permettant la reprogrammation selon un mode s'exprime comme un problème d'inférence abductive en logique propositionnelle. En nous appuyant sur les méthodes historiques de calcul d'impliquants premiers des fonctions Booléennes,nous développons deux méthodes permettant le calcul exhaustif des noyaux de la reprogrammation. Enfin, nous évaluons la pertinence du cadre de modélisation pour l'identification des perturbations responsables de la transformation d'une cellule saine en cellule cancéreuse et la découverte de cibles thérapeutiques sur un modèle du cancer du sein. Nous montrons notamment que les perturbations inférées par nos méthodes sont compatibles avec la connaissance biologique en discriminant les oncogènes des gènes suppresseurs de tumeurs et en récupérant la mutation du gène BRCA1. De plus, la méthode récupère le phénomène de létalité synthétique entre PARP1 et BRCA1, qui constitue un traitement anticancéreux optimal car il cible spécifiquement les cellules tumorales
Complex diseases such as cancer and Alzheimer's are caused by multiple molecular perturbations responsible for pathological cellular behavior. A major challenge of precision medicine is the identification of the molecular perturbations induced by the disease and the therapies from their consequences on cell phenotypes. We define a model of complex diseases, called behavioral reprogramming, that assimilates the molecular perturbations to alterations of the dynamic local functions of discrete dynamical systems inducing a reprogramming of the global dynamics of the network. This modeling framework relies on the one hand, on Control Boolean networks, which are Boolean networks containing control parameters modeling the perturbations and, on the other hand, the definition of reprogramming modes (Possibility, Necessity) expressing the objective of the behavioral reprogramming. From this framework, we demonstrate that the computation of the cores, namely, the minimal sets of action allowing reprogramming is a problem of abductive inference in propositional logic. Using historical methods computing the prime implicants of Boolean functions, we develop two methods computing all the reprogramming cores.Finally, we evaluate the modeling framework for the identification of perturbations responsible for the transformation of a healthy cell into a cancercell and the discovery of therapeutic targets ona model of breast cancer. In particular, we showthat the perturbations inferred by our methods a recompatible with biological knowledge by discriminating oncogenes and tumor suppressor genes and by recovering the causal of the BRCA1 gene. In addition, the method recovers the synthetic lethality phenomenon between PARP1 and BRCA1 that constitutes an optimal anti-cancer treatment because it specifically targets tumor cells

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Sarrot-Reynauld, Françoise. „Influence de la comorbidité sur le pronostic des accidents vasculaires cérébraux : de l'intuition à la modélisation“. Université Joseph Fourier (Grenoble), 1999. http://www.theses.fr/1999GRE19011.

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Ceyzériat, Kelly. „Modulation de la réactivité astrocytaire par ciblage de la voie JAK2-STAT3 : conséquences dans des modèles murins de la maladie d’Alzheimer“. Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2017. http://www.theses.fr/2017SACLS556/document.

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Les astrocytes sont des éléments clés de la physiologie cérébrale. Dans les maladies neurodégénératives comme la maladie d’Alzheimer (MA), les astrocytes deviennent réactifs. Cette réactivité astrocytaire (RA) est essentiellement caractérisée par des changements morphologiques. En revanche, les effets de la réactivité sur les fonctions de support des astrocytes sont mal connus. De plus, les cascades de signalisation qui conduisent à la RA restent à déterminer. Les objectifs de ce projet étaient de : 1/ démontrer que la voie JAK2-STAT3 (Janus Kinase 2 - Signal Transducer and Activator of Transcription 3) joue un rôle central dans le contrôle de la RA au cours des maladies neurodégénératives ; 2/ comprendre quelle est l’implication de la RA dans les altérations moléculaires, cellulaires et fonctionnelles observées dans la MA. Nous avons montré que la voie JAK2-STAT3 est une cascade de signalisation centrale dans la RA (Ben Haim et al., 2015). Dans ce projet, nous démontrons en utilisant de nouveaux outils moléculaires basés sur des vecteurs viraux, que cette voie est nécessaire et suffisante à la RA. Nos résultats montrent également que la modulation de la RA dans deux modèles murins de la MA (souris APP/PS1dE9 et 3xTg-AD) influence certains index pathologiques, mais de façon contexte-dépendante. L’ensemble de ce travail a permis de valider de nouveaux outils pour étudier les astrocytes réactifs in situ et souligne l’importance et la complexité de leur fonctions au cours des maladies neurodégénératives
Astrocytes are emerging as key players in brain physiology. In Alzheimer’s disease (AD), astrocytes become reactive. Astrocyte reactivity (AR) is essentially characterized by morphological changes. But how the normal supportive functions of astrocytes are changed by their reactive state is unclear. Moreover, signaling cascades leading to AR are not yet determined. In this study, we aim to: 1/ demonstrate the JAK2-STAT3 pathway (Janus Kinase 2 - Signal Transducer and Activator of Transcription 3) is responsible for AR in neurodegenerative diseases ; 2/ understand the contribution of reactive astrocytes to molecular, cellular and functional alterations in AD. We already reported that the JAK2- STAT3 pathway is a central cascade for AR (Ben Haim et al., 2015). Here, we demonstrate, with new molecular tools based on viral vectors, that this pathway is necessary and sufficient to AR. Our results also show that the modulation of AR in two AD mouse models (APP/PS1dE9 and 3xTg-AD mice) influence several pathological hallmarks, but in a context-dependent manner. Overall, this work has generated new original tools to study reactive astrocytes in situ and it underlines the importance and complexity of their functions in neurodegenerative diseases

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Silhol, Romain. „Estimation et validation de modèles individus-centrés de propagation épidémique : la varicelle en Corse“. Paris 6, 2011. http://www.theses.fr/2011PA066180.

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Aujourd'hui, les modèles individu-centrés sont de plus en plus fréquemment utilisés dans le domaine de la modélisation épidémique. La validité a priori de ces modèles semble plus grande, car ils incluent nombreux paramètres comme l'hétérogénéité des contacts, des déplacements. L'objectif de cette thèse est d'évaluer la validité des prédictions issues de tels modèles par confrontation avec des données observées. Nous avons d'abord effectué deux enquêtes pour caractériser en détail l'épidémiologie d'une maladie transmissible à l'échelle d'une région: pour des raisons pratiques, nous avons choisi la Corse, et la varicelle car elle reste une maladie connue. A partir des données, nous avons mis en évidence le fait que la structure de population modifie le risque d'infection: par exemple, l'âge à la varicelle est plus précoce dans les zones plus densément peuplées. Dans un deuxième temps, nous avons mis en place un modèle de simulation individu-centré pour la varicelle en Corse. Il incorpore différents niveaux de contact dans la population enfantine : foyers, école, municipalité. Nous avons exposé une méthodologie permettant de simuler une population réaliste sur un grand nombre d'années. En comparant les modèles aux données, nous avons montré que les caractéristiques des cas simulés étaient en accord avec les données observées. En conclusion, ce travail a permis de mettre en place une description de l'épidémiologie de la varicelle à un niveau de détail permettant l'examen des performances locales de modèles de simulation individu-centrés. La concordance entre caractéristiques observées et simulées à un niveau détaillé est une étape vers la validation effective de ce type de modèle

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Van, de Velde Nicolas. „Modélisation de l'efficacité populationnelle du vaccin contre le virus du papillome humain au Canada“. Thesis, Université Laval, 2013. http://www.theses.ulaval.ca/2013/29766/29766.pdf.

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Objectif: Les deux objectifs principaux de cette thèse étaient de développer 1) des modèles mathématiques pour prédire l’efficacité populationnelle de la vaccination contre les VPH et 2) des méthodes pour quantifier l’incertitude autour des prédictions de ces modèles. Méthode: Nous avons développé trois modèles mathématiques: 1) un modèle statique compartimental de l’histoire naturelle du cancer du col de l’utérus (Modèle1), 2) un modèle dynamique individus-centré de l’infection aux VPH (Modèle2), et 3) un modèle dynamique individus-centré de l’histoire naturelle des maladies associées aux VPH (Modèle3). Résultats: Les trois modèles ont prédit que la vaccination des filles pourrait diminuer substantiellement le fardeau des maladies associées aux VPH, au Canada. La durée de protection vaccinale a été identifiée comme étant le paramètre influençant le plus les résultats d’efficacité populationnelle. Le modèle 3 a prédit que le vaccin bivalent pourrait prévenir légèrement plus de cas de cancer du col sur le long terme, alors que le vaccin quadrivalent a le potentiel de réduire drastiquement les condylomes sur le court terme. Finalement, le modèle 3 a suggéré que le vaccin nonavalent actuellement en développement pourrait rapporter des bénéfices additionnels importants si son efficacité et sa durée de protection sont supérieures à 85% et 30 ans, respectivement. D’un point de vue méthodologique, nous avons développé une procédure de calibration multivariée capable de quantifier l’incertitude paramétrique dans les modèles. Elle nous a permis de montrer l’importance de cette incertitude et la nécessité de la représenter dans les résultats. Pour finir, nous avons quantifié l’incertitude structurelle liée aux hypothèses de modélisation suivantes: immunité de groupe, immunité naturelle, durée des partenariats, groupement des génotypes VPH et fonctions de temps utilisées pour représenter le déclin de la protection vaccinale. Conclusion: Nous avons développé des modèles de complexité croissante, en parallèle avec les méthodes de calibration adéquates, afin de pouvoir suivre et répondre aux questions de santé publique du moment. Notre dernier modèle est présentement utilisé pour examiner l’impact de la vaccination sur les inégalités de santé et sera utilisé dans le futur pour évaluer le rapport de coût-efficacité des nouveaux vaccins et optimiser les programmes de dépistage.
Objective: The two main objectives of this thesis were to develop 1) mathematical models to predict the population-level impact of HPV vaccination in Canada, and 2) methods to quantify uncertainty around model predictions. Methods: We developed three mathematical models: 1) a static compartmental model of cervical cancer natural history (Model 1), 2) an individual-based dynamic model of HPV infection (Model 2), and 3) the first individual-based transmission-dynamic model of partnership formation and dissolution, and natural history of multi-type HPV infection and disease (anogenital warts, and cervical, anogenital and oropharyngeal cancers) (Model 3). For each model, an extensive fitting procedure was conducted, which identified multiple posterior parameter combinations (out of hundreds of thousands of prior parameter sets) that fit simultaneously highly stratified behavioral and epidemiologic data, taken from the literature, population-based datasets, and original studies. Parameter uncertainty was illustrated by presenting the median [10th;90th percentiles] of predictions, using the posterior parameter combinations. Sensitivity analysis was conducted varying vaccine efficacy, duration of protection, coverage and vaccination strategies. Results: We provided the following evidence for HPV vaccination recommendations. Models 1-3 predicted that girls-only HPV vaccination can substantially reduce HPV-related burden of disease. Predictions were most sensitive to duration of vaccine protection. Model 3 predicted that the bivalent vaccine will be slightly more effective at preventing cervical cancer in the longer term. However, the quadrivalent vaccine will substantially reduce anogenital warts. Finally, the candidate nonavalent vaccine has the potential to produce substantial incremental benefits if its efficacy and duration of protection are at least 85% and 30 years, respectively. From a methodological point of view, we illustrated that parameter uncertainty surrounding HPV natural history parameters is important and must be presented when providing predictions to decision makers. Finally, we identified key structural assumptions that influence predictions: herd immunity, natural immunity, partnership duration, individual genotypes and vaccine waning function. Conclusion: We developed increasingly sophisticated HPV models and calibration techniques to keep track with the increasingly complex policy questions being asked. Our final model is being used to examine the impact of HPV vaccination on health inequalities, evaluate the cost-effectiveness of HPV vaccination, and optimize screening.

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Leclerc, Melen. „Approche par modélisation et expérimentation du développement spatio-temporel des maladies telluriques : le cas du pathosystème betterave à sucre – Rhizoctonia solani“. Rennes, Agrocampus Ouest, 2013. http://www.theses.fr/2013NSARC109.

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Il est encore difficile de prédire et de contrôler le développement des maladies telluriques qui sont à l’origine de nombreux dégâts dans les systèmes de culture. Ce travail interdisciplinaire en épidémiologie a pour objectif de comprendre et de modéliser le développement spatio-temporel des épidémies telluriques afin d’identifier des leviers de gestion pour ces maladies. En se basant sur le pathosystème betterave sucrière – Rhizoctonia solani, la thèse se focalise sur trois problèmes. Dans un premier temps, en alliant mesures expérimentales de la dispersion du pathogène et simulations d’un modèle stochastique spatialement explicite, nous montrons que la croissance de l’hôte peut induire un changement dans le comportement du système qui, dans certains cas, devient invasif alors qu’il était initialement non-invasif. Dans un second temps, sur la base de mesures expérimentales nous proposons un modèle âge-dépendant de la distribution de la période d’incubation qui est utilisé pour relier les infections cachées et les observations de maladie. Le comportement cryptique des épidémies est ensuite étudié par simulation d’un modèle spatial hiérarchique qui intègre la période d’incubation. Dans un troisième temps, un modèle spatialement implicite est utilisé pour estimer les taux d’infection à partir de données temporelles de maladie et pour analyser les effets de la biofumigation sur les épidémies. Ces paramètres sont ensuite utilisés pour prédire le développement stochastique des épidémies à partir d’un modèle spatial individu-centré. Les résultats confirment que la biofumigation ne permet qu’un contrôle partiel des épidémies mais suggèrent que ce contrôle biologique diminue l’incertitude autour du développement cryptique de la maladie. Pour finir, les résultats de ces travaux sont discutés et les perspectives qu’ils suscitent sont présentées
Nowadays it is still difficult to predict and control the spread of soilborne diseases that cause substantial damage in crop systems. The aim of this epidemiological interdisciplinary work is to propose models for the spatio-temporal spread of soilborne pathogens in order to point out key parameters for the control of soilborne diseases. This thesis considers the spread of Rhizoctonia solani on sugar beet as an example pathosystem and focuses on three main problems. First, we use experimental measures of the dispersal of the pathogen to parameterise a stochastic spatially explicit model and we show that host growth can trigger the development of epidemics by causing a switch from non-invasive to invasive behaviour. Second, using experimental data we build an age-varying model for the distribution of the incubation period that links hidden infections and above-ground observations of the disease. Then, we investigate the cryptic behaviour of epidemics by using a hierarchical model that considers a realistic incubation period. Third, we use a spatially-implicit model to estimate rates of infection from temporal disease data, and, to analyse the effects of biofumigation on epidemics. These parameters are integrated into an individual-based model to predict the stochastic development of epidemics. Our results confirm that biofumigation only permits a partial control and suggest that this biological control reduces uncertainty of the cryptic development of the disease. To finish with, we discuss the results of the thesis and we present the perspectives of this work

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Soubeyrand, Samuel. „Spécifier un processus caché non modélisé en déterminant le lien asymptotique entre résidus et processus caché : application à l'analyse de la variabilité dans les expériences de propagation des rouilles du blé“. Montpellier 2, 2005. http://www.theses.fr/2005MON20075.

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Brochier, Camille. „Analyse des transcriptomes du cerveau de souris : mise en évidence de patrons régionaux d'expression conservés chez l'homme et altérés dans des modèles de maladies neurodégénératives“. Phd thesis, Université Paris Sud - Paris XI, 2007. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00361207.

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L'analyse à grande échelle de l'expression des gènes dans le cerveau est une approche puissante et relativement nouvelle, susceptible d'identifier des gènes candidats pour l'analyse des fonctions cérébrales. Nous avons utilisé la méthode Serial Analysis of Gene Expression pour établir un profil d'expression quantitatif de 11 régions du cerveau de souris, dont plusieurs régions corticales, le noyau accumbens, le striatum, le thalamus, la substance noire et l'aire tegmentale ventrale. Plus d'un million d'étiquettes SAGE ont été générées, permettant la détection de transcrits peu abondants. La comparaison des banques SAGE a mis en évidence 308 gènes différentiellement exprimés dans le cerveau de souris, dont la majorité n'a pas de fonction connue. Ces données ont été validées par la RT-PCR quantitative ou l'hybridation in situ (HIS). Le cerveau étant un organe de composition hétérogène, nous avons utilisé une technique combinant l'HIS et l'immunohistochimie afin d'étudier la distribution cellulaire des ARNm de trois marqueurs mésencéphaliques. Nous avons également entrepris d'étendre à l'homme les analyses d'expression réalisées chez la souris. Nos données montrent que les patterns d'expression génique entre des régions comparables du cerveau humain et du cerveau murin sont généralement conservés. Par ailleurs, nous nous sommes interrogés sur la régulation des gènes différentiellement exprimés dans un contexte physiopathologique affectant des régions cérébrales spécifiques. Ainsi, nous avons montré la régulation de plusieurs marqueurs striataux, corticaux et mésencéphaliques dans des modèles murins des maladies de Huntington et Parkinson.

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Brochier, Camille. „Analyse des transcriptomes du cerveau de souris : Mise en évidence de patrons régionaux d’expression conservés chez l’homme et altérés dans des modèles de maladies neurodégénératives“. Paris 11, 2007. http://www.theses.fr/2007PA112123.

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L’analyse à grande échelle de l’expression des gènes dans le cerveau est une approche puissante et relativement nouvelle, susceptible d’identifier des gènes candidats pour l’analyse des fonctions cérébrales. Nous avons utilisé la méthode Serial Analysis of Gene Expression pour établir un profil d’expression quantitatif de 11 régions du cerveau de souris, dont plusieurs régions corticales, le noyau accumbens, le striatum, le thalamus, la substance noire et l’aire tegmentale ventrale. Plus d’un million d’étiquettes SAGE ont été générées, permettant la détection de transcrits peu abondants. La comparaison des banques SAGE a mis en évidence 308 gènes différentiellement exprimés dans le cerveau de souris, dont la majorité n’a pas de fonction connue. Ces données ont été validées par la RT-PCR quantitative ou l’hybridation in situ (HIS). Le cerveau étant un organe de composition hétérogène, nous avons utilisé une technique combinant l’HIS et l’immunohistochimie afin d’étudier la distribution cellulaire des ARNm de trois marqueurs mésencéphaliques. Nous avons également entrepris d’étendre à l’homme les analyses d’expression réalisées chez la souris. Nos données montrent que les patterns d’expression génique entre des régions comparables du cerveau humain et du cerveau murin sont généralement conservés. Par ailleurs, nous nous sommes interrogés sur la régulation des gènes différentiellement exprimés dans un contexte physiopathologique affectant des régions cérébrales spécifiques. Ainsi, nous avons montré la régulation de plusieurs marqueurs striataux, corticaux et mésencéphaliques dans des modèles murins des maladies de Huntington et Parkinson
In order to get a better understanding of brain complexity at a molecular level, we explored the mouse brain transcriptome using the Serial Analysis of Gene Expression method. SAGE libraries were generated from 11 mouse brain territories, including six cortical regions, striatum, accumbens nucleus, thalamus, substantia nigra and ventral tegmental area. The entire project delivered 1. 2 million SAGE tags, allowing the detection of rare mRNAs. Comparison of all transcriptomes revealed 308 transcripts differentially expressed, a number of which have no documented function. We further analyzed the expression profiles by real-time RT-PCR or in situ hybridization (ISH). Since the brain is a heterogeneous organ, it was important to determine the cell types that are expressing the novel markers. A combination of in situ hybridization with immunohistochemistry showed the expression of 3 midbrain-enriched mRNAs in dopaminergic neurons. We tested whether mouse markers could be human markers. There was a good overall conservation of expression patterns in both species. To evaluate the assumption that genes predominantly expressed in a given brain structure may indeed be relevant to its function, we chose pathophysiological conditions that target specific neuron populations. Using quantitative RT-PCR, we so far measured the abundance of striatum- or cortex-enriched transcripts in the mouse R6/2 genetic model of Huntington’s disease. Likewise, we showed the regulation of transcripts enriched in the striatum or substantia nigra in pharmacological rodent models of Parkinson’s disease, in which the nigro-striatal dopaminergic pathway has been lesioned

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Hilber, Pascal. „Conséquences d'une neurodégénérescence précoce du cortex cérébelleux sur le vieillissement chez la souris : utilisation d'un mutant neurologique, la souris Lurcher“. Rouen, 1999. http://www.theses.fr/1999ROUES004.

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Le travail entrepris a permis de préciser le rôle joué par le cortex cérébelleux dans les comportements moteurs et non moteurs, chez la souris, et de mettre en évidence que la dégénérescence précoce de cette structure a des conséquences à moyen et à long terme sur le comportement des animaux, au cours du vieillissement. Ces conséquences se traduisent essentiellement par une altération des capacités d'apprentissage moteur, associée à une perte progressive de la capacité à élaborer des ajustements posturaux anticipés, au cours du vieillissement. Les résultats obtenus avec les animaux âgés de 3 mois montrent que les souris Lurcher sont moins inhibées que les animaux non mutants et suggèrent que le cortex cérébelleux et la voie olivo-cérébelleuse jouent un rôle global de régulateur-inhibiteur dans la réaction à la nouveauté. Ces structures sont en outre impliquées dans les composantes procédurales, visuo-motrices, des évènements spatiaux, en participant à l'optimalisation de la prise d'informations visuelles. Les dégénérescences et/ou les dysfonctionnements qui apparaissent avec l'âge, chez les souris Lurcher, et qui sont à l'origine de l'altération de leurs capacités motrices, n'affectent pas des structures impliquées dans des tâches spatiales ou dans l'anxiété. Ce dernier point suggère donc que l'évolution du processus neurodégénératif, au cours du vieillissement, chez les souris Lurcher, atteint des structures essentiellement impliquées dans la motricité. Prises dans leur ensemble, ces données suggèrent que les souris Lurcher sont des candidats potentiels pour les études portant sur les mécanismes impliqués dans l'évolution des processus neurodégénératifs au sein du système nerveux central et sur l'altération des mécanismes impliqués dans la régulation de l'anxiété, chez les souris.

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De, Conto Véronique. „Importance du microenvironnement dans les modèles cérébraux in vitro pour le criblage phénotypique“. Thesis, Université de Lille (2018-2021), 2021. http://www.theses.fr/2021LILUS046.

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Environ 90% des candidats-médicaments échouent en phase clinique, pour des raisons d’efficacité ou de toxicité qui impliquent souvent le système nerveux central (SNC). Ce fort taux d’échec souligne un manque de pertinence des modèles expérimentaux utilisés en amont, dont les modèles in vitro de cellules humaines. En effet, ces derniers ne prennent pas en compte toute la complexité du SNC, où les neurones organisés en 3 dimensions (3D) interagissent avec leur microenvironnement composé de cellules, de facteurs solubles et des molécules de la matrice extracellulaire (MEC). Les objectifs de ce travail étaient i) d’étudier l’influence de ces trois composantes du microenvironnement sur les cellules neuronales dans des modèles cérébraux in vitro par imagerie cellulaire automatisée, et ii) de développer des modèles cérébraux in vitro plus pertinents pour évaluer les effets neurotoxiques ou thérapeutiques de molécules par criblage phénotypique, notamment dans le cadre de la maladie de Parkinson (MP).Dans un premier temps, la technologie BIOMIMESYS® Brain a été développée. Cette matrice à base d’acide hyaluronique permet de mimer la MEC et de cultiver des cellules cérébrales en 3D dans des plaques 96 puits. La sensibilité des cellules Luhmes, une lignée de neurones dopaminergiques, aux inducteurs de la MP a été étudiée : les cellules ont montré une sensibilité plus faible dans BIOMIMESYS® Brain qu’en 2 dimensions (2D). Cette différence a pu être expliquée par deux phénomènes : une rétention partielle des molécules toxiques dans la matrice, et un phénotype de neurone dopaminergique moins mature qu’en 2D. L’importance du microenvironnement cellulaire a ensuite été étudiée au travers d’une co-culture de cellules Luhmes et d’astrocytes primaires humains en 2D. Cette co-culture a ensuite été transposée dans la matrice BIOMIMESYS®, formant ainsi un modèle complexe incluant à la fois le microenvironnement glial et le microenvironnement matriciel.En parallèle, l’influence du microenvironnement moléculaire a été étudiée sur les cellules SH-SY5Y, une lignée cellulaire issue d’un neuroblastome, couramment utilisée pour évaluer la neurotoxicité de molécules. Dans cette étude, les 24 principaux milieux décrits dans la littérature pour différencier ces cellules en neurones ont été criblés. Les 3 conditions les plus différenciantes en matière de ralentissement de la prolifération cellulaire et de croissance des neurites ont été sélectionnées : l’acide rétinoïque, la staurosporine, et l’Adénosine Monophosphate cyclique (AMPc) associée à du supplément B21. L’expression de marqueurs protéiques neuronaux et la sensibilité des cellules à des composés de toxicités connues ont été mesurées, en 2D et en 3D dans BIOMIMESYS® Brain. La maturité neuronale et la sensibilité aux composés neurotoxiques différaient selon le milieu, en étant les plus hautes en milieu B21+AMPc. La culture en 3D modifiait aussi la réponse des cellules, avec une sensibilité plus faible comparée aux cellules cultivées en 2D.Cette thèse a mis en évidence que le microenvironnement des neurones, qui inclut la MEC, les cellules gliales et les facteurs solubles, modifie la réponse neuronale in vitro et devrait par conséquent être considéré avec attention dans la recherche académique comme industrielle, dès les étapes de criblage de nouveaux médicaments
About 90% of drug candidates fail in clinical trials, for efficacy- and toxicity-related reasons, which often involve the Central Nervous System (CNS). This high failure rate highlights a lack of relevance in experimental models used upstream, including human in vitro models. Indeed, they do not take into account the complexity of the CNS, in which neurons are organized in 3 dimensions (3D) and interact with their microenvironment, composed of cells, soluble factors and extracellular matrix (ECM). The objectives of this PhD were i) to study the influence of these three microenvironment components on neuronal cells in cerebral in vitro models by automatized cellular imaging, and ii) to develop more relevant cerebral in vitro models for phenotypic screening, to assess neurotoxic or therapeutic effects, in the frame of Parkinson’s Disease (PD).First, the BIOMIMESYS® Brain technology has been developed. This acid hyaluronic based-matrix allows the simulation of the ECM and a 3D culture of cerebral cells in 96-well plates. The sensitivity of Luhmes cells, a dopaminergic neuronal cell line, to PD inducers has been studied: the cells displayed a lower sensitivity in BIOMIMESYS® Brain compared to cells cultured in 2 dimensions (2D). This difference was explained by two phenomena: a partial retention of toxic molecules in the matrix, and a lower neuronal maturity compared to cells cultured in 2D.The importance of the cellular microenvironment has been studied through a co-culture of Luhmes cells and primary human astrocytes in 2D. This co-culture has then been transposed in BIOMIMESYS® matrix, to form a complex model including both the glial and the matricial microenvironments.In parallel, the influence of the molecular microenvironment has been studied on the SH-SY5Y cells, a cell line derived from a neuroblastoma, commonly used for neurotoxicity assessment. In this study, the 24 major differentiation media described in the literature to differentiate these cells into neurons have been screened. The 3 most differentiating conditions in terms of proliferation slowdown and neurite elongation have been selected: retinoic acid, staurosporine, and cyclic Adenosine Monophosphate (cAMP) combined to B21 supplement. The neuronal protein marker expression and the cell sensitivity to compounds of known-toxicity have been measured, in 2D and in 3D in BIOMIMESYS® Brain. Both maturity and sensitivity of these neurons varied according to the differentiation medium, and were higher in B21+cAMP. The 3D cell culture modified also the cell response, with a lower sensitivity of cells cultured in 2D.This PhD highlighted that the microenvironment of neurons, including the ECM, the glial cells and the soluble factors, can modify the neuronal response in vitro, and should thus be considered carefully in academic research and as early as possible in the drug discovery industrial process

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Allorent, Delphine. „Analyse et modélisation épidémiologique de la tache angulaire du haricot ("Phaseolus vulgaris") due à "Phaeoisariopsis griseola"“. Montpellier 2, 2005. http://www.theses.fr/2005MON20041.

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Demin, Ivan. „Modélisations mathématiques de l’hématopoïèse et des maladies sanguines“. Thesis, Lyon 1, 2009. http://www.theses.fr/2009LYO10333/document.

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Cette thèse est consacrée à la modélisation mathématique de l'hématopoïèse et des maladies sanguines. Plusieurs modèles traitant d'aspects différents et complémentaires de l'hématopoïèse y sont étudiés.Tout d'abord, un modèle multi-échelle de l'érythropoïèse est analysé, dans lequel sont décrits à la fois le réseau intracellulaire, qui détermine le comportement individuel des cellules, et la dynamique des populations de cellules. En utilisant des données expérimentales sur les souris, nous évaluons les rôles des divers mécanismes de retro-contrôle en réponse aux situations de stress.Ensuite, nous tenons compte de la distribution spatiale des cellules dans la moelle osseuse, question qui n'avait pas été étudiée auparavant. Nous décrivons l'hématopoïèse normale à l'aide d'un système d'équations de réaction-diffusion-convection et nous démontrons l'existence d'une distribution stationnaire des cellules. Puis, nous introduisons dans le modèle les cellules malignes. Pour certaines valeurs des paramètres, la solution "disease-free" devient instable et une autre solution, qui correspond à la leucémie, apparaît. Cela mène à la formation d'une tumeur qui se propage dans la moelle osseuse comme une onde progressive. La vitesse de cette propagation est étudiée analytiquement et numériquement. Les cellules de la moelle osseuse échangent des signaux qui régulent le comportement cellulaire. Nous étudions ensuite une équation integro-différentielle qui décrit la communication cellulaire et nous prouvons l'existence d'une solution du type onde progressive en utilisant la théorie du degré topologique et la méthode de Leray et Schauder. L'approche multi-agent est utilisée afin d'étudier la distribution des différents types de cellules dans la moelle osseuse.Finalement, nous étudions un modèle de type "Physiologically Based Pharmacokinetics-Pharmacodynamics" du traitement de la leucémie par l'AraC. L'AraC agit comme chimiothérapie et induit l'apoptose de toutes les cellules proliférantes, saines et malignes. La pharmacocinétique donne accès à la concentration intracellulaire d'AraC. Cette dernière, à son tour, détermine la dynamique des populations cellulaires et, par conséquent, l'efficacité de différents protocoles de traitement
This PhD thesis is devoted to mathematical modelling of haematopoiesis and blood diseases. We investigate several models, which deal with different and complementary aspects of haematopoiesis.The first part of the thesis concerns a multi-scale model of erythropoiesis where intracellular regulatory networks, which determine cell choice between self-renewal, differentiation and apoptosis, are coupled with dynamics of cell populations. Using experimental data on anemia in mice, we evaluate the roles of different feedback mechanisms in response to stress situations. At the next stage of modelling, spatial cell distribution in the bone marrow is taken into account, the question which has not been studied before. We describe normal haematopoiesis with a system of reaction-diffusion-convection equations and prove existence of a stationary cell distribution. We then introduce malignant cells into the model. For some parameter values the disease free solution becomes unstable and another one, which corresponds to leukaemia, appears. This leads to the formation of tumour which spreads in the bone marrow as a travelling wave. The speed of its propagation is studied analytically and numerically. Bone marrow cells exchange different signals that regulate cell behaviour. We study, next, an integro-differential equation which describes cell communication and prove the existence of travelling wave solutions using topological degree and the Leray-Schauder method. Individual based approach is used to study distribution of different cell types in the bone marrow. Finally, we investigate a Physiologically Based Pharmacokinetics-Pharmacodynamics model of leukaemia treatment with AraC drug. AraC acts as chemotherapy, inducing apoptosis of all proliferating cells, normal and malignant. Pharmacokinetics provides the evolution of intracellular AraC. This, in turn, determines cell population dynamics and, consequently, efficacy of treatment with different protocols

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Koval, Igor. „Learning Multimodal Digital Models of Disease Progression from Longitudinal Data : Methods & Algorithms for the Description, Prediction and Simulation of Alzheimer’s Disease Progression“. Thesis, Institut polytechnique de Paris, 2020. http://www.theses.fr/2020IPPAX008.

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La thèse s'intéresse à l'apprentissage statistique de modèles digitaux de progression des maladies neurodégénératives, en particulier la maladie d'Alzheimer. Ces modèles ont pour but de reconstruire la dynamique complexe et hétérogène de l'évolution de la structure, des fonctions et des facultés cognitives du cerveau, à un niveau moyenne mais également à l'échelle individuelle. Pour répondre à cet objectif, la thèse considère un modèle génératif à effets mixtes qui, à partir de données longitudinales, c'est à dire des observations répétées pour chaque patient, et éventuellement multimodales, recombine les trajectoires spatiotemporelles individuelles en un scénario moyen de progression de la maladie, estimant conjointement la variabilité de cette progression caractéristique. Cette variabilité est le résultat du non alignement temporel (en terme de vitesse de progression et âge de début de la maladie) et d'une variabilité spatiale qui prend la forme d'une modification de la séquence d'événements qui interviennent durant l'apparition et la progression de la maladie. Les différentes parties de la thèse forment une suite logique, depuis la problématique médicale, en passant par la description du modèle statistique associée, l'application de celui-ci pour la description de l'évolution de la maladie d'Alzheimer, et, enfin, le développement d'outils numériques à destination du corps médical pour tirer pleinement parti des méthodes présentées
This thesis focuses on the statistical learning of digital models of neurodegenerative disease progression, especially Alzheimer's disease. It aims at reconstructing the complex and heterogeneous dynamic of evolution of the structure, the functions and the cognitive abilities of the brain, at both an average and individual level. To do so, we consider a mixed-effects model that, based on longitudinal data, namely repeated observations per subjects that present multiple modalities, in parallel recombines the individual spatiotemporal trajectories into a group-average scenario of change, and, estimates the variability of this characteristic progression which characterizes the individual trajectories. This variability results from a temporal un-alignment (in term of pace of progression and age at disease onset) along with a spatial variability that takes the form of a modification in the sequence of events that appear during the course of the disease. The different parts of the thesis are ordered in a coherent sequence: from the medical problematic, followed by the statistical model introduced to tackle the aforementioned challenge and its application to the description of the course of Alzheimer's disease, and, finally, numerical tools developed to make the previous model available to the medical community

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Diguet, Elsa. „Dégénérescence striatonigrique induite chez la souris par le MPTP et l'acide 3-nitropropionique : interactions dopamine/glutamate et perspectives thérapeutiques“. Bordeaux 2, 2005. http://www.theses.fr/2005BOR21213.

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La dégénérescence striatonigrique (DSN), principale forme d'expression des atrophies multisystématisées (AMS), est une maladie neurodégénérative d'évolution rapide se caractérisant par un syndrome parkinsonien sévère et résistant à la thérapeutique dopaminergique, dont le coeur pathologique réside dans l'atteinte combinée de la substance noire pars compacta (SNc) et de ses cibles striatales. Après caractérisation des conséquences motrices/sensorimotrices et histopathologiques de l'administration systémique d'acide 3-nitropropionique (3-NP) chez la souris C57BL/6, nous avons participé à la mise en place d'un modèle murin de DSN par intoxication combinée au MPTP et au 3-NP afin de reproduire les conditions pathologiques principales de la maladie humaine. L'analyse comportementale a été complétée par l'étude des modifications et/ou altérations des performances cognitives inhérentes à la double lésion nigrale et striatale. Nous avons également abordé la question importante du rôle de l'homéostasie dopaminergique sur les processus neurodégénératifs striataux par l'étude de l'effet 1) - de l'activation génique du transporteur à la dopamine sur la sensibilité striatale au 3-NP, 2) - d'une hyperdopaminergie prolongée sur le comportement moteur et l'intégrité de l'axe nigrostrié et 3) - du traitement par la lévodopa dans le modèle murin MPTP + 3 NP de double lésion. Enfin, l'effet potentiellement "protecteur" de la stratégie anti-glutamatergique et anti-inflammatoire a été investigué dans les modèles toxiques de neurodégénérescence striatale ou combinée. Ces résultats ont une implication directe dans le traitement des syndromes parkinsoniens atypiques tels que la DSN
Striatonigral degeneration (SND), the core pathology underlying levodopaunresponsive parkinsonism associated with multiple system atrophy (MSA), incorporates loss of nigral dopaminergic and striatal GABAergic neurons. The aims of the study were to explore the long term behavioral and histopathological consequences of combined MPTP + 3 - nitropropionic acid (3-NP) intoxication in C57B1/6 mice and its ability to reproduce the neuropathological hallmarks of SND. As dopamine is involved in the modulation of striatal excitotoxic processes, we also studied 1) - the effect of constitutive hyperdopaminergia both on the 3-NP vulnerability and on the behavioral motor performances in the dopamine transporter knock-out mice and 2) - the consequences of levodopa treatment in the phenotypic SND mouse model. Lastly, the potential interest of the antiglutamatergic and anti-inflammatory strategies were assessed on striatal or striatonigral neurodegeneration. These results have some clinical significance for the management of the parkinson variant of MSA

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Tournoud, Maud. „Adaptation du modèle de temps de promotion à l'étude du délai de détection du VIH chez l'enfant et de la survenue d'autres maladies infectieuses“. Lyon 1, 2006. http://www.theses.fr/2006LYO10166.

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Nous avons développé un modèle de survie, adapté aux données censurées par intervalle, permettant d’étudier le délai de survenue d’une maladie infectieuse. Ce modèle permet de modéliser explicitement le délai entre le moment de la transmission et la détection de l’infection, notamment lorsque les expositions à l’agent infectieux sont multiples. Initialement développé en cancérologie, ce modèle permet de prendre en compte une proportion d’individus ne présentant pas l’évènement étudié, cad. Les individus non contaminés. Dans un premier exemple sur la transmission mère enfant du VIH en Afrique du Sud, nous avons étudié l’influence du type d’allaitement (artificiel, exclusif, mixte) sur la probabilité de transmission du VIH à la naissance et au cours de l’allaitement. Il a été montré que le type d’allaitement n’avait pas d’influence significative sur la probabilité de transmission à la naissance et que l’allaitement exclusif était associé à un risque de transmission largement négligeable devant l’allaitement mixte. Dans un deuxième exemple sur les infections urinaires nosocomiales sur sonde en unité de soins intensifs, nous avons étudié la part des infections attribuables à la pose de la sonde et à sa présence, la pose de la sonde urinaire étant associé à un risque de transmission dix fois moins important que celui associé à la présence de la sonde
To study the delay between transmission and detection of an infectious disease, particularly in situation of multiple exposures, we have developed a survival model, adapted to interval censored data. Initially developed in cancerology, this model enables to take into account a proportion of patients who will not undergo the studied event, ie. Patients who were not contaminated. In a first example that deals with mother-to-child transmission of HIV-1 in South Africa, we have studied the influence of infant feeding practices (formula, exclusive breastfeeding or mixed feeding) on the probability of HIV-1 transmission at birth and during breastfeeding. It was shown that the probability of transmission at birth was not significantly modified by early breastfeeding practice. While breastfeeding continued to be exclusive there was a negligible risk of transmission in comparison with that observed with mixed feeding. In a second example on nosocomial urinary tract infections in intensive care units, it was shown that the proportion of infections attributable to the catheter placement was ten fold smaller than the proportion of infections attributable to its long-term use

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Vergeur-Laborie, Valérie. „Simulation numérique de l'écoulement artériel cérébral : contribution à l'étude des conséquences hémodynamiques des sténoses situées en amont et en aval du polygone de Willis“. Toulouse 3, 1993. http://www.theses.fr/1993TOU30168.

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La circulation sanguine cerebrale - en presence de stenoses et occlusions dans les voies d'apport - est etudiee par un modele mathematique base sur une formulation non lineaire de l'ecoulement pulse d'un fluide dans un reseau de tubes deformables. Cette etude parametrique menee de maniere systematique et quantitative en terme de repartition des debits et des pressions porte essentiellement sur l'evaluation du role du polygone de willis et du reseau anastomotique piemerien face a deux sortes de dissymetries occasionnees par des stenoses dans les arteres afferentes (carotides internes) et efferentes (cerebrales moyennes). Le modele montre que les consequences hemodynamiques locales et globales des stenoses carotidiennes, tant unilaterales que bilaterales, dependant plus fortement de la structure du polygone de willis au travers du calibre de l'artere communicante anterieure que de la severite geometrique des stenoses elles-memes. D'une maniere plus generale, le debit dans l'artere stenosee est d'autant plus faible et le debit collateral d'autant plus fort que la stenose est plus serree et que le calibre de l'artere communicante anterieure est plus eleve. Ce calibre est aussi determinant dans la chute de pression, qui peut descendre au-dessous de la limite inferieure d'autoregulation dans le territoire dependant de l'artere stenosee. Par contre, dans le cas des stenoses sylviennes, le cercle de willis n'assure aucune suppleance, celle-ci est partiellement prise en charge par le reseau anastomotique piemerien

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D'Orange, Marie. „Utilisation de nouveaux modèles rongeurs de tauopathie pure, obtenus par transfert de gène, pour caractériser le lien entre l’agrégation de Tau et sa toxicité“. Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2016. http://www.theses.fr/2016SACLS339/document.

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Les tauopathies sont des maladies neurodégénératives caractérisées par l’agrégation de protéine Tau. Mis à part ce marqueur pathologique commun, les tauo-pathies présentent une grande diversité, tant sur le plan clinique qu’anatomo-pathologique, qui pourrait résulter de mécanismes pathologiques différents. Un mécanisme commun pourrait impliquer de petits agrégats de type oligomériques comme étant l’espèce toxique dans les tauopathies.L’objectif de ce projet est de déveloper plusieurs modèles de tauopathies, génétiques ou sporadiques, par transfer de gène de la protéine Tau humaine à l’aide de vecteurs adéno-associés. Trois vecteurs sont utilisés, chacun induisant un phénotype spécifique. Tout d’abord, la surexpression de hTAUWT induit une hyperphosphorylation de la protéine associée à une forte mort neuronale, mais en absence d’agrégation.Sa co-expression avec le peptide pro-agrégant TauRD-ΔK280 dans le groupe hTAUProAggr promeut son agrégation, ce qui est associé à des effets neuroprotecteurs. La construction hTAUP301L induit à la fois la formation d’agrégats solubles et matures, associée à un niveau intermédiaire de toxicité. Ces résultats supportent l’idée que les formes solubles oligomériques jouent un rôle crucial dans la pathologie associée à Tau.Ces modèles rapides, obtenus après expression de Tau à des niveaux similaires, récapitulent donc la variabilité phénotypique observée dans les tauopathies humaines. Ils devraient servir dans le futur pour étudier les mécanismes sous-tendant la toxicité des différentes espèces de Tau. Ils pourraient aussi être utiles pour étudier la spécificité et la sélectivité de composés développés pour l’imagerie de Tau par tomographie par émission de positon
Tauopathies are neurodegenerative diseases characterized by the aggregation of Tau protein. Despite this common hallmark, tauopathies exhibit a wide variety of clinical and anatomo-pathological presentations, which may possibly result from different pathological mechanisms. One hypothesized common mechanism, however, implicates small oligomeric aggregates as drivers of Tau-induced toxicity.The aim of this project was to develop models of sporadic and genetic tauopathies, using adeno-associated viruses to mediate gene transfer of human Tau to the rat brain. Three different constructs were used, each giving rise to a specific phenotype. First, hTAUWT overexpression led to a strong hyperphosphorylation of the protein which was associated with neurotoxicity in absence of any significant aggregation. Its co-expression with the pro-aggregation peptide TauRD-ΔK280 in the hTAUProAggr group strongly promoted its aggregation, with neuroprotective effects. hTAUP301L construct led to aggregation into soluble species as well as mature aggregates accompanied with an intermediate toxicity. Those results support the hypothesis that soluble oligomeric species are key players of Tau-induced neurodegeneration.Those fast developing models, obtained through similar overexpression of human Tau, thus recapitulated the phenotypic variability observed in human tauopathies. Those should prove useful in the future to study mechanisms underlying the toxicity of various Tau species. Those could also serve to study the specificity and selectivity of Tau-directed tracers for positon emission tomography (PET) imaging

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Deguil, Julie. „Perturbations du contrôle traductionnel et troubles cognitifs dans un modèle expérimental de la maladie de Parkinson : études de neuroprotection“. Poitiers, 2009. http://www.theses.fr/2009POIT1801.

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Fouchet, David. „Rôle des anticorps maternels dans le changement d' impact d'une maladie infectieuse : impact du choix du modèle sur la compréhension des relations hôte parasites“. Lyon 1, 2006. http://www.theses.fr/2006LYO10151.

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En opposition avec la vision classique selon laquelle les anticorps maternels sont immunosuppesseurs, Zinkernagel (2001) a proposé qu’ils ne bloquent pas les infections mais servent uniquement à les atténuer, activant ainsi le système immunitaire de l’hôte à moindre coût. Je me suis appuyé sur le système lapin-myxomatose pour, à l’aide de modèles mathématiques, formaliser l’atténuation des maladies par les anticorps maternels, en comprendre les causes évolutives et les conséquences épidémiologiques. En effet, dans un tel système, les jeunes se trouvent face à deux situations. D’un côté, ils peuvent s’infecter tôt, développer une maladie atténuée et ainsi s’immuniser contre une éventuelle réinfection. De l’autre, ils peuvent grandir sans jamais être infectés, mais ils deviennent alors sensibles à la forme la plus sévère de la maladie. Un fort niveau de circulation du pathogène peut donc en réduire l’impact en permettant aux jeunes de s’immuniser à faible coût

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Belarbi, Karim Ali. „Caractérisation d'un modèle murin de dégénérescence neurofibrillaire : étude de conséquences fonctionnelles de la pathologie tau potentiellement impliquées dans les phases précoces de la maladie d'Alzheimer“. Lille 2, 2009. http://www.theses.fr/2009LIL2S018.

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La maladie d'Alzheimer (MA) sporadique est une maladie d'origine multifactorielle caractérisée par la perte progressive et irréversible de nombreuses fonctions cognitives. L'autopsie de cerveaux de patients atteints révèle l'accumulation de deux lésions caractéristiques : les dépôts amyloïdes et les dégénérescences neurofibrillaires. Un déficit cholinergique majeur est également associé à la pathologie et participerait aux altérations cognitives. Les dégénérescences neurofibrillaires correspondent à une agrégation intraneuronale de protéines tau hyperphosphorylées et anormalement phosphorylées. Dans la MA, elles apparaissent dans la structure hippocampique avant l'apparition des manifestations cliniques de la maladie puis s'étendent de manière stéréotypée à l'ensemble du cortex cérébral. Les travaux présentés dans cette thèse ont pour objectif de mieux comprendre les conséquences de la pathologie tau potentiellement impliquées dans les phases précoces de la MA. Les souris transgéniques THY-Tau22 surexpriment une isoforme humaine de tau comportant deux mutations et visent à modéliser la pathologie tau retrouvée dans la MA. Par une approche biochimique et immunohistochimique, nous montrons que la pathologie tau affecte différentiellement les structures cérébrales et principalement la structure hippocampique des souris transgéniques. Nous mettons de plus en évidence chez les souris transgéniques des altérations de plasticité synaptique associées à des troubles mnésiques majeurs à un stade encore dépourvu de mort neuronale hippocampique importante. Ces résultats suggèrent que la pathologie tau aurait un impact réel et délétère sur la fonctionnalité neuronale dès les stades précoces de la MA. Nous montrons également chez les souris transgéniques de douze mois un envahissement de l'axe septohippocampique par la pathologie tau et une dégénérescence des neurones cholinergiques du medial septum. De nombreuses études suggèrent que la pratique d'une activité physique préviendrait le risque de survenue de la MA. Afin d'étudier les effets de l'activité physique volontaire à long terme sur le phénotype des souris THY-Tau22, des souris transgéniques et sauvages âgées de trois mois ont été placées dans des cages avec ou sans libre accès à une roue pendant neuf mois. Les résultats présentés montrent que l'activité physique peut prévenir l'altération de mémoire spatiale à court terme causée par la pathologie tau dans notre modèle. Cette diminution de l'atteinte cognitive est associée à une diminution de la phosphorylation anormale de tau au niveau de l'hippocampe et à une prévention de la dégénérescence des neurones cholinergiques du medial septum. En conclusion, nos travaux montrent que la lignée THY-Tau22 présente un intérêt majeur dans l'étude des effets de la pathologie tau sur la fonctionnalité neuronale et les capacités mnésiques, mais également dans l'étude des liens entre la pathologie tau et d'autres facteurs possiblement impliqués dans la physiopathologie de la MA. Nos résultats confèrent également au modèle THY-Tau22 un intérêt majeur dans l'évaluation du potentiel thérapeutique d'agents pharmacologiques, notamment ceux ciblant la pathologie tau ou visant à stimuler le système cholinergique

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Khalil, Bilal. „Importance du contrôle qualité des mitochondries dans les maladies neurodégénératives : analyse cellulaire et génétique dans des modèles drosophile de la maladie de Huntington et de la sclérose latérale amyotrophique“. Thesis, Aix-Marseille, 2016. http://www.theses.fr/2016AIXM5054.

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Les mitochondries sont la principale source d’énergie dans les neurones. Les défauts mitochondriaux participent à l’apparition de maladies neurodégénératives, cependant ils peuvent être contrés par un système de contrôle qualité. Le but de ma thèse a été de déterminer si ce système est dérégulé dans la maladie de Huntington (MH) et la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et si sa restauration est neuroprotectrice, en utilisant principalement des modèles drosophile. La MH, caractérisée par une atteinte des neurones du striatum, est due à la protéine Huntingtin mutée (mHtt). Nous avons montré que la mHtt induit une accumulation des mitochondries dans la rétine. Ceci pourrait être dû à un défaut de la mitophagie, un mécanisme qui permet l’élimination des mitochondries défectueuses et qui est orchestré par la protéine PINK1. De manière intéressante, la surexpression de PINK1 corrige le phénotype pathologique des drosophiles exprimant la mHtt. Je me suis aussi intéressé à la SLA, chez laquelle les motoneurones dégénèrent, plus exactement au gène TDP-43 qui est un contributeur majeur à la maladie. Nous avons montré que la surexpression de TDP-43 dans les neurones de drosophiles entraîne une fragmentation des mitochondries liée à une sous-expression du gène mitofusin. Ce dernier contrôle le processus de fusion entre les mitochondries saines et endommagées et donc l’intégrité de cet organite. La surexpression de Mitofusin améliore les défauts locomoteurs et l’activité neuronale altérée chez les drosophiles exprimant TDP-43. Nos résultats montrent l’importance du contrôle qualité mitochondrial dans la pathogenèse de ces maladies, et que de le renforcer pourrait être bénéfique
Mitochondria are the main energy source in neurons. Mitochondrial defects contribute to the development of neurodegenerative diseases, however they can be countered by a quality control system. The purpose of my thesis has been to determine if this system is dysregulated in Huntington’s disease (HD) and in amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and if restoring it can be neuroprotective, by mainly using Drosophila models. HD, which is characterized by loss of striatal neurons, is caused by the mutant Huntingtin protein (mHtt). We showed that mHtt induces the accumulation of mitochondria in the retina. This could be due to a defect in mitophagy, a mechanism which allows the elimination of defective mitochondria and which is orchestrated by the protein PINK1. Interestingly, PINK1 overexpression ameliorates the abnormal phenotype of flies expressing mHtt. I also got interested in ALS, in which motor neurons degenerate, and mainly in the TDP-43 gene which is a major contributor to the disease. We showed that TDP-43 overexpression in Drosophila neurons leads to fragmentation of mitochondria due to decreased expression levels of the mitofusin gene. The latter controls the fusion process between healthy and damaged mitochondria and therefore the organelle integrity. We show that Mitofusin overexpression ameliorates locomotor defects and abnormal neuronal activity in flies expressing TDP-43. Our results show the importance of mitochondrial quality control in the pathogenesis of these diseases, and that reinforcing it can be beneficial

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Duret, Marie-Pierre. „Les modèles en phytopathologie : étude du champignon Sclerotinia sclerotiorum sur colza (Brassica napus)“. Lyon 1, 1992. http://www.theses.fr/1992LYO10120.

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Le travail se situe au carrefour de plusieurs disciplines qui sont la biologie des populations, l'epidemiologie d'une maladie sur plantes, la modelisation, l'agronomie et la biometrie. La synthese bibliographique s'attache a une litterature specifique du domaine d'etude envisage, la phytopathologie. Sont presentes les modeles les plus couramment employes pour decrire et predire le developpement des maladies sur plantes, pour estimer les pertes de rendement qu'elles entrainent. Les problemes rencontres lors de l'acquisition des donnees indispensables a leur elaboration et leur mise en place sur le terrain sont discutes. L'importance de la notion de seuil de nuisibilite (biologique et economique) pour la construction d'un modele de prevision de pertes de rendement est egalement mise en evidence. Le systeme biologique etudie concerne un champignon ascomycete, sclerotinia sclerotiorum, qui se developpe sur le colza (brassica napus l. Var. Oliefera) et affecte son rendement. Les donnees sont fournies par le cetiom. Le protocole experimental permettant une etude epidemiologique de ce champignon est detaille, valide et des ameliorations possibles sont proposees. Des donnees issues d'enquetes agronomiques ou d'itineraires techniques sont egalement etudiees. Une partie methodologique montre l'apport des analyses multivariees (acp, acm, acp inter et intra-classes) au traitement de donnees d'epidemiologie vegetale en insistant sur leur interet pour la selection des variables reellement explicatives de la maladie et pour l'etude de l'influence de differents taux d'attaque, sur les variables morphologiques et le rendement. Une methodologie particuliere, derivee de la regression orthogonale, et l'utilisation de la methode d'analyse multitableaux statis sont proposees. Les criteres statistiques d'aide a la selection de la meilleure equation de regression sont egalement presentes. L'impact de faibles taux d'attaque de sclerotinia sclerotiorum sur le rendement du colza et l'existence d'une relation entre les caracteristiques morphologiques des plantes et le developpement d'une attaque sont etudies. Les resultats obtenus permettent d'emettre une hypothese sur le fonctionnement de la maladie dans le cas d'une faible attaque de sclerotinia sclerotiorum

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Allard, Antoine. „Modélisation mathématique en épidémiologie par réseaux de contacts : introduction de l'hétérogénéité dans la transmissibilité“. Thesis, Université Laval, 2008. http://www.theses.ulaval.ca/2008/25738/25738.pdf.

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Ciss, Mamadou. „Modélisation spatio-temporelle de la multiplication-dispersion du puceron des épis du blé à l'échelle de la France“. Rennes, Agrocampus Ouest, 2013. http://www.theses.fr/2013NSARG012.

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Les pucerons des céréales et en particulier le puceron des épis, Sitobion avenae, sont des ravageurs occasionnels graves du blé au printemps en Europe de l’ouest : en cas de fortes pullulations ils peuvent entraîner des baisses de rendement pouvant aller jusqu'à plusieurs dizaines de quintaux à l’hectare. Leur pullulation sosnt a priori, difficilement prévisibles. De ce fait, les traitements insecticides en végétation sont fréquents, alors qu’a posteriori, ils ne sont pas souvent justifiés ; d’où l’utilité de construire un ouil d’aide à la décision afin d’optimiser l’utilisation des traitements insecticide. Ainsi dans un premier temps, un modèle mathématique déterministe de type réaction-convection-diffusion représentant la dynamique printanière du puceron des épis des céréales, S. Avenae, sur blé d’hiver a été formulé. Dans un second temps, les paramètres de ce modèle (taux d’accroissement, conditions initiales, coefficient d’envol, coefficient d’atterrissage, coefficient de diffusion) ont été soit estimés avec des données récoltées aux champs entre 1975 et 2011, soit repris de la bibliographie. Enfin, des simulations numériques ont été effectuées à l’échelle de la France à l’aide d’une version du modèle sans convection et ont permis de décrire une vague dispersive printanière sous l’effet des conditions agro-climatiques annuelles et de leurs variations locales à l’échelle de 25 km2 (température de l’hiver et du printemps, surface en blé d’hiver et, phénologie des cultivars de blé)
The grain aphid Sitobion avenae is a major agricultural pest in Western Europe. It causes occasionnaly strong demages during spring, decreasing yield up to several tons by hectare in case of large build up. The overgrowths are difficult to forecast and many insecticide sprays are unjustified. Therefore it is important to design a spatially explicit Decision Support System (DSS) in order to optimize insecticide treatments use. In a first step, we deterministically developed a mathematical model based on convection-diffusion-reaction equations, representing aphid population dynamics from the beginning of the spring to mid-summer. Secondly the parameters of the model (growth rate, landing rate, take-off rate, diffusion coefficient and initial conditions) were estimated from field data between- 1975 to 2011, or taken from the literature. Finally, numerical simulations at France scale described a both spatial and temporal irregular wave by considering agro-climatic factors in the landscape (winter and spring temperatures, winter wheat surfaces and wheat phenology) and their variations at a 25 km2 scale

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Farah, Ahcène. „Contribution à la modélisation mathématique de la biomécanique de la pompe cardiaque : application à l'analyse des déformations pathologiques du ventricule gauche“. Vandoeuvre-les-Nancy, INPL, 1989. http://www.theses.fr/1989NAN10405.

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A partir d'images du ventricule gauche (VG), deux modèles mathématiques ont été développés pour l'étude des troubles de la contractilité ; l'un géométrique modélise le comportement du VG en cas d'akinésie et de dyskinésie, l'autre à éléments finis traite de la dyskinésie. Une autre méthode d'analyse, à l'aide de ces modèles, est proposée pour: 1) l'étude de la fraction d'éjection (FE) du VG en fonction de la surface atteinte et de son élasticité effective ; ceci donne une FE <0. 30 pour un rapport d’atteinte totale supérieur à 21%. 2) l'étude des variations des paramètres de l'extension paradoxale en phase d'éjection par rapport à la phase de contraction isovolumique ; les résultats obtenus montrent que la poche créée par l'extension est entrainée lors de l'éjection, et que dans cette dernière phase la variation de ses dimensions est quasiment négligeable. 3) la détermination du module de Young pour une région du myocarde à contractilité anormale ; ce module peut être employé comme paramètre de diagnostic. La comparaison des résultats des deux modélisations (géométrique et numérique), montre que le modèle géométrique donne des résultats légèrement supérieurs à ceux du modèle à éléments finis (différence voisine de 4%). Ces modèles laissent apercevoir des perspectives d'optimisation en vue d'une utilisation directe en routine clinique

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Courcoul-Lochet, Aurélie. „Modélisation de la propagation de Coxiella burnetii en troupeau bovin laitier“. Rennes 1, 2010. https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00591053.

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Q fever is a worldwide zoonosis caused by Coxiella burnetii which induces reproductive disorders in livestock. Ruminants are also recognized as the most important source of human infection. Therefore, the control of this infection in cattle is crucial to limit both the infection in livestock and the zoonotic risk. The objective of this thesis was to better understand the natural course of the infection within dairy cattle herds in order to propose effective control measures. A stochastic individual-based model in discrete time was conceptualised to represent the C. Burnetii spread within a dairy herd. Its main epidemiological parameters were assessed from field data using a Bayesian approach. As a great heterogeneity between shedder cows, known to impact infection dynamics, has been described, the shedding routes and levels were explicitly represented in a variant of the first model. The most influential parameters of the infection dynamics, identified through a sensitivity analysis, were the levels of shedding, the characteristics of the bacterium in the environment and some physiological features of cows. Lastly, the long-term effectiveness of three different vaccination strategies in reducing the shedders prevalence, the number of abortions, the environmental bacterial load, and in leading to infection extinction was tested by simulation. A 10-year vaccination programme for both cows and heifers was found to be the most effective one. Besides providing a better understanding of C. Burnetii infection dynamics, this work can help prioritizing needs of research and designing effective control programmes for Q fever in cattle
La fièvre Q est une zoonose mondialement répandue due à Coxiella burnetii. Elle peut engendrer des troubles de la reproduction chez les ruminants. De plus, ces derniers constituent la principale source d’infection pour l’Homme. Il est donc nécessaire de lutter contre la propagation de C. Burnetii en troupeaux bovins pour améliorer les performances de ces élevages et limiter le risque zoonotique. L’objectif de cette thèse a été de mieux comprendre la propagation de l’infection au sein d’un troupeau bovin laitier, afin de mieux la contrôler. Un modèle épidémiologique stochastique, individu-centré et en temps discret représentant la propagation intra-troupeau de C. Burnetii a été développé. Ses paramètres ont été estimés à partir de données de terrain en utilisant une approche Bayésienne. Une forte hétérogénéité entre vaches excrétrices ayant été rapportée, les voies et niveaux d’excrétion ont été explicitement représentés dans une variante du premier modèle. Les paramètres influençant le plus la dynamique d’infection, identifiés par une analyse de sensibilité, étaient les niveaux d’excrétion, les caractéristiques de la bactérie dans l’environnement et certains traits physiologiques des animaux. Enfin, trois stratégies de vaccination ont été représentées dans le modèle et leurs efficacités à long terme ont été comparées par simulation. La vaccination des vaches et génisses pendant 10 ans s’est avérée la stratégie la plus efficace. En conclusion, outre une meilleure compréhension de la dynamique d’infection, ce travail fournit une aide à la priorisation des besoins de recherche et à la définition des mesures efficaces pour contrôler la fièvre Q en troupeaux bovins laitiers

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Foucault, Laura. „Evaluation des effets potentiels anti-inflammatoires et neuroprotecteurs d'un agoniste des récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine alpha 7 dans un modèle in vivo de neuroinflammation chez le rat“. Thesis, Tours, 2018. http://www.theses.fr/2018TOUR3314.

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La neuroinflammation occupe une place essentielle dans la physiopathologie des maladies neurodégénératives. A ce jour, la prise en charge des patients atteints de maladies neurodégénératives repose sur des traitements symptomatiques. Depuis quelques années, la communauté scientifique a orienté ses travaux de recherche sur la régulation de l’inflammation cérébrale. Dans ce travail de thèse, nous avons mis en évidence les effets potentiellement anti-inflammatoires et neuroprotecteurs induits par un agoniste des récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine alpha 7 (α7 nAChR), le PHA 543613, dans un modèle in vivo de neuroinflammation excitotoxique chez le rat. Ces observations nous ont conduits à réaliser une approche mécanistique visant à quantifier l’expression d’une enzyme anti-oxydante de phase II. Par analogie avec la voie cholinergique anti-inflammatoire observée en périphérie, l’activation des α7 nAChR situés sur les cellules gliales a conduit à la surexpression de l’hème oxygénase 1
Neuroinflammation is a key component of the pathophysiology of neurodegenerative diseases. To date, the management of patients with neurodegenerative diseases is based on symptomatic treatments. In recent years, the scientific community has focused its research on the regulation of the neuroinflammation. In this thesis, we observed the potential anti-inflammatory and neuroprotective effects induced by an alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor agonist (α7 nAChR), PHA 543613, in an in vivo neuroinflammatory model. These observations led us to continue our investigations through a mechanistic approach, and more precisely, to quantify the expression of a phase II antioxidant enzyme. By analogy with the peripheral anti-inflammatory cholinergic pathway, the activation of α7 nAChR localised on glial cells leads to the overexpression of heme oxygenase 1

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Eymard, Nathalie. „Modélisation hybride de l’hématopoïèse et de maladies sanguines“. Thesis, Lyon 1, 2014. http://www.theses.fr/2014LYO10340/document.

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Cette thèse est consacrée au développement de modèles mathématiques de l'hématopoïèse et de maladies du sang. Elle traite du développement de modèles hybrides discrets continus et de leurs applications à la production de cellules sanguines (l'hématopoïèse) et de maladies sanguines telles que le lymphome et le myélome. La première partie de ce travail est consacrée à la formation de cellules sanguines à partir des cellules souches de la moelle osseuse. Nous allons principalement étudier la production des globules rouges, les érythrocytes. Chez les mammifères, l'érythropoïèse se produit dans des structures particulières, les îlots érythroblastiques. Leur fonctionnement est régi par de complexes régulations intra et extracellulaire mettant en jeux différents types de cellules, d'hormones et de facteurs de croissance. Les résultats ainsi obtenus sont comparés avec des données expérimentales biologiques ou médicales chez l'humain et la souris. Le propos de la deuxième partie de cette thèse est de modéliser deux maladies du sang, le lymphome lymphoblastique à cellules T (T-LBL) et le myélome multiple (MM), ainsi que leur traitement. Le T-LBL se développe dans le thymus et affecte la production des cellules du système immunitaire. Dans le MM, les cellules malignes envahissent la moelle osseuse et détruisent les îlots érythroblastiques empêchant l'érythropoïèse. Nous développons des modèles multi-échelles de ces maladies prenant en compte la régulation intracellulaire, le niveau cellulaire et la régulation extracellulaire. La réponse au traitement dépend des caractéristiques propres à chaque patient. Plusieurs scénarios de traitements efficaces, de rechutes et une résistance au traitement sont considérés. La dernière partie porte sur un modèle d'équation de réaction diffusion qui peut être utilisé pour décrire l'évolution darwinienne des cellules cancéreuses. L'existence de “pulse solutions”, pouvant décrire localement les populations de cellules et leurs évolutions, est prouvée
The thesis is devoted to mathematical modeling of hematopoiesis and blood diseases. It is based on the development of hybrid discrete continuous models and to their applications to investigate production of blood cell (hematopoiesis) and blood diseases such as lymphoma and myeloma. The first part of the thesis concerns production of blood cells in the bone marrow. We will mainly study production of red blood cells, erythropoiesis. In mammals erythropoiesis occurs in special structures, erythroblastic islands. Their functioning is determined by complex intracellular and extracellular regulations which include various cell types, hormones and growth factors. The results of modeling are compared with biological and medical data for humans and mice. The purpose of the second part of the thesis is to model some blood diseases, T cell Lymphoblastic lymphoma (T-LBL) and multiple myeloma (MM) and their treatment. TLBL develops in the thymus and it affects the immune system. In MM malignant cells invade the bone marrow and destroy erythroblastic islands preventing normal functioning of erythropoiesis. We developed multi-scale models of these diseases in order to take into account intracellular molecular regulation, cellular level and extracellular regulation. The response to treatment depends on the individual characteristics of the patients. Various scenarios are considered including successful treatment, relapse and development of the resistance to treatment. The last part of the thesis is devoted to a reaction-diffusion model which can be used to describe Darwinian evolution of cancer cells. Existence of pulse solutions, which can describe localized cell populations and their evolution, is proved

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Guigal, Pierre-Michel. „Modélisation de la propagation infectieuse dans un réseau organise d'individus : apport de la prétopologie et de la géometrie fractale“. Lyon, INSA, 1995. http://www.theses.fr/1995ISAL0064.

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Ce travail s'inscrit dans le cadre d'une modélisation du pronostic et du diagnostic d'une maladie dont la propagation est très liée à l'organisation de la population. Compte tenu des hypothèses, on met en évidence le fait que les caractéristiques de susceptibilité (déterminées à partir de relations locales) engendrent un type d'organisation globale de la population et constitue un facteur essentiel pour le pronostic. La tremblante du mouton nous sert de support concret dans notre démarche. La prétopologie nous a permis de formaliser un premier modèle ensembliste de l'organisation de la population et suggère qu'une loi d'échelle structure le réseau des relations locales. Cette propriété conduit à rechercher un comportement autosimilaire dans la constitution des clusters. Les méthodes syntaxiques de la reconnaissance de forme nous ont permis de dégager un modèle grammatical de la constitution d'un cluster au sein d'un réseau de relations locales. Celui-ci met en évidence la propriété d'autosimilarité qui nous autorise à formuler notre objectif d'analyse de la structure globale dans le cadre de la géométrie fractale. L'adaptation de la loi de distribution de Zifp-Mandelbrot à l'organisation hiérarchique de cette relation locale nous a permis d'en construire une méthode d'analyse paramétrique. L'intégration des données paramétriques issues de cette analyse dans un système d'équations différentielles nous a conduit à proposer un modèle compartimental d'un type nouveau pour une représentation analytique des phénomènes complexes de la diffusion dans un réseau. Afin de valider notre approche synthétique des phénomènes de diffusion dans un réseau organisé, nous avons construit un algorithme d'automate cellulaire pour la simulation des événements locaux de relation et de diffusion. Les résultats obtenus par la méthode analytique sont en accord avec ceux que donne le modèle distribué, et montrent que ce type d'approche est opérant
This report deals with forecast and diagnosis modelling of a disease wich spread is intimately linked to the population organisation. According to some hypothesis, we bring to the fore that the characteristics of susceptibility (defined as local relations) give raise to a kind of global organisation in the population. This characteristic forms a main factor in forecasting. Scrapie in sheep give us a concrete support for this approach. The pretopological theory allows us to design a simplified model of the population organisation and suggests that a scale law may structure a network of local relations. This property leads to look for a self similar process in the clusters consitution. We implement pattern recognition methods based on syntax to design a model of cluster constitution on a network of local relations. This on reveals the self similarity property wich allows us to formulate the aim of analysis in the frame of fractal geometry. An adaptation of the Zifp-Mandelbrot law to hierarchic organisation of the local relations enable us to propose a parametric method of anlaysis. We use these results in a new kind of compartmental model that give an analytic representation of the complex phenomena of spreak in a network. In order to validate this synthetic approach of complex spreak in a network, we propose a cellular automaton for simulation of local events as relation and spread. We obtain similar results by the two ways. This result suggests that the synthetic approach is operative

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Kretowski, Marek. „Modélisation et classification en imagerie médical“. Rennes 1, 2002. http://www.theses.fr/2002REN10089.

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Les travaux présentés dans cette these sont organisés en deux parties. La premiere partie propose un approche de l'analyse d'image basée sur la modélisation : un modele physiologique du foie, et un modele physique de la tomographie a rayons X sont couplés. Le modele hépatique, dont la vascularisation est l'élément essentiel integre la croissance de l'organe ainsi que le développement d'une pathologie. La propagation d'un produit de contraste est modélisée dans la vascularisation, au niveau des vaisseaux et du parenchyme. Ceci permet la simulation d'images réalistes et le suivi du rehaussement d'une tumeur en phase artérielle ou portale. La deuxieme partie est consacrée a la classification d'images médicales a partir des caractéristiques de texture : leurs variations avec les parametres d'acquisition (résolution, épaisseur, temps) sont analysées, a partir d'images simulées. Puis, une nouvelle méthode de classification (arbre de décision multidimensionnel utilisant le critere dipolaire) est développée. Ce classifieur est appliqué a des images scanner de foies métastatiques, caractérisées par les méthodes d'analyse texture statistiques et donne une bonne discrimination entre foie sain et foie tumoral.

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Dissertationen zum Thema „Maladies neurodégénératives – Modèles mathématiques“

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