Auswahl der wissenschaftlichen Literatur zum Thema „Maladies neurodégénératives – Modèles mathématiques“

Les hormones thyroïdiennes (HT) sont essentielles pour le bon fonctionnement du cerveau tout au long de la vie des vertébrés, dès les stades précoces du neuro-développement. Des études épidémiologiques ont montré l’importance des HT de la mère pendant les premiers mois du développement fœtal : une déficience précoce en HT maternelles entraîne à long terme des altérations du développement cognitif et du comportement social de l’enfant. L’apport des modèles animaux, non seulement les modèles mammifères mais également les modèles alternatifs (poisson zèbre, xénope, poulet), a permis de décrypter les mécanismes cellulaires et moléculaires gouvernés par les HT lors du développement cérébral. En particulier le modèle rongeur a contribué à montrer que les HT ont également un rôle crucial chez l’adulte, principalement au sein de deux niches neurogéniques majeures, la zone sous-ventriculaire et la zone sous-granulaire de l’hippocampe où elles régulent finement le destin des cellules souches neurales (CSN). Une question essentielle en biologie des cellules souches est de comprendre, comment les HT gouvernent le devenir des CSN vers un destin neural ou glial et ce, afin de contribuer au développement du cerveau et de maintenir ses fonctions tout au long de la vie adulte dans des conditions physiologiques et lors d’un dommage cérébral (maladies neurodégénératives, maladies démyélinisantes ou accident vasculaire cérébral). Notre revue fait le point sur les connaissances actuelles sur le rôle d’un signal endocrinien clé, les HT, lors du développement du cerveau et de la neurogenèse adulte, et principalement chez les mammifères, notamment l’Homme.

La présente étude avait pour objectif d’évaluer les connaissances et usages socioculturels ainsi que le tarif de cubage et le potentiel de séquestration de dioxyde de carbone de deux essences forestières (Entandrophragma cylindricum et Khaya grandifoliola) dans la réserve communautaire de Binga. L’enquête ethnobotanique a été réalisée selon la technique d’échantillonnage stratifié probabiliste. La taille de l’échantillon a été fixée à partir de la relation de Dagnelie. Les mesures dendrométriques ont été effectuées dans un dispositif de 12 ha subdivisé en placettes de 50 m x 50 m, où tous les arbres de dhp supérieur ou égal à 10 cm ont été recensés. Il ressort de cette étude que les deux plantes sont utilisées en médecine traditionnelle pour soigner 14 maladies. K. grandifoliola est la plante la plus citée (76,51%) que E. cylindricum (23,49%) ; Les deux maladies les plus citées sont les douleurs généralisées (29 citations) et le paludisme (29 citations) avec un coefficient de similitude de Jaccard égal à 57%) ; K. grandifoliola soigne plus le paludisme tandis que E. cylindricum est plus utilisé dans la prise en charge des douleurs généralisées. Pour les deux plantes, l’écorce est l’organe le plus utilisé (99,3%) tandis que la décoction est le mode de préparation de recettes le plus cité (95,3%). Le tarif de cubage de E. cylindricum obéit aux modèles mathématiques de régression polynomiale (y = -0,0002x2 + 0,2935x - 16,392) et Puissance (y = 0,0038x1,6976) tandis que celui de K. grandifoliola n’obéit qu’ à la régression polynomiale (y = 0,0012x2 - 0,0216x + 0,5592). E. cylibdricum séquestre plus de CO2 (77,10 tonnes/ha) que K. grandifoliola (33,83 tonnes/ha). Il est donc souhaitable que les résultats obtenus puissent inciter les acteurs locaux (population riveraine) et les institutions en charge de l’administration forestière à œuvrer pour l’établissement des normes capables de garantir une gestion rationnelle et un aménagement durable de ces essences forestières à travers un protocole bio-culturel communautaire. Mots clés: Médecine traditionnelle, foresterie communautaire, biodiversité, puits carbone, allométrie

Les agents des encéphalopathies spongiformes transmissibles (ESST) sont responsables de maladies neurodégénératives fatales chez l’homme (maladie de Creutzfeldt-Jakob, insomnie fatale familiale, syndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker, Kuru) et chez les animaux (tremblante ovine et caprine, encéphalopathie spongiforme bovine, encéphalopathie spongiforme féline, encéphalopathie transmissible du vison, dépérissement chronique des cervidés. L’encéphalopathie spongiforme bovine (ESB) est une maladie nouvelle apparue en 1985 au Royaume-Uni, puis s’est propagée ensuite dans les autres pays européens et en particulier en France (premier cas identifié en 1990). La tremblante des ovins est en revanche connue depuis plus de deux siècles en Europe. Elle se distingue de l’ESB par sa contagiosité et la distribution de la protéine prion pathologique PrPsc dans les tissus périphériques. L’agent de l’ESB est transmissible des bovins à l’homme chez lequel il provoque une forme particulière (variant) de la maladie de Creutzfeldt-Jakob. En revanche, l’agent de la tremblante ovine semble sans danger pour l’homme. Jusqu’en 1992, date du premier rapport réalisé à la demande du ministre de la recherche, Hubert Curien, par une commission de 9 chercheurs présidée par Dominique Dormont, les recherches poursuivies en France sur les ESST étaient le fait d’un petit réseau informel qui a été à l’origine d’un premier programme de recherches piloté par l’INSERM. L’annonce faite le 20 mars 1996 par les autorités du Royaume-Uni que 10 britanniques venaient de succomber à une variante de la maladie de Creutzfeldt-Jakob liée à l’ESB, entraîne une crise de confiance sans précédent des consommateurs. Interpellée, la communauté scientifique incluant l’INRA est alors brutalement placée devant un ensemble de questions nouvelles qui l’oblige à recentrer sa stratégie en termes d’expertise collective. La mise en place à cette occasion, du comité interministériel d’experts sur les ESST animé par Dominique Dormont (et auquel 8 chercheurs INRA participaient) a été un facteur très important dans la mobilisation de la communauté scientifique française et en particulier de l’INRA (voir à ce sujet l’analyse critique du fonctionnement de ce comité interministériel faite par Jacqueline Estades et Elisabeth Rémy dans l’ouvrage « l’expertise en pratique : les risques liés à la vache folle et aux rayonnements ionisants », 249 pages, L’Harmattan éditeur, Novembre 2003). Depuis 1993, les chercheurs INRA du département de génétique animale réfléchissaient aux conditions de développement de projets de recherche nouveaux sur les maladies à prions et en particulier sur la tremblante ovine qui sévissait de façon spectaculaire dans un troupeau ovin expérimental (domaine INRA de Langlade). Les chercheurs concernés de ce département ont eu un rôle moteur dans la mobilisation ultérieure des autres départements. En effet, à partir de l’automne 1996, des chercheurs INRA appartenant à 6 départements de recherche différents (génétique animale, santé animale, physiologie animale, transformation des produits animaux, hydrobiologie et faune sauvage, économie et sociologie rurale) ont décidé de s’engager dans des projets de recherche centrés sur les maladies à prions. Cet intense effort de mobilisation s’est accompli essentiellement par mobilité thématique (et non pas à la faveur de recrutements nouveaux), ce qui a représenté pour chacun des chercheurs engagés un effort personnel de remise en cause l’obligeant à repartir de zéro dans un domaine totalement nouveau, en abandonnant des recherches où chacun avait acquis un positionnement national et international. Cette mobilisation collective importante a été favorisée par trois facteurs différents : - l’exceptionnelle demande sociétale résultant d’une crise de confiance sans précédent touchant à la fois le consommateur et le citoyen, - l’ensemble des nombreuses questions nouvelles posées par la problématique « prions » qui a profondément excité la curiosité et l’intérêt des chercheurs de disciplines différentes, - et, enfin, la mise en place rapide de nouveaux moyens financiers, à la faveur d’une série d’appels d’offres successifs (INRA en interne, interministériels, GIS Prions, Union Européenne) qui ont exercé un effet incitatif puissant. Dans ce contexte nouveau, les objectifs prioritaires de l‘INRA ont été les suivants : - tout d’abord, créer les conditions optimales pour la mise au point des différents outils indispensables au développement des recherches sur les ESST : . les souris transgéniques pour les infections expérimentales,. les lignées de cultures cellulaires pour la propagation in vitro du prion,. les anticorps monoclonaux anti protéine prion (PrP),. les techniques immunocytohistochimiques pour identifier la protéine prion pathogène PrPsc dans les tissus infectés,. les méthodes de génotypage à grande échelle du gène PrP chez les ovins,. les approches épidémiologiques adaptées,. et surtout toute la logistique appropriée pour la manipulation des prions en toute sécurité au laboratoire et dans les animaleries (souris et gros animaux). - parallèlement, organiser des instances nouvelles pour la coordination (comité d’action incitative programmée, bureau permanent des recherches ESST) et l’animation scientifique interdisciplinaire (séminaires réguliers) de façon à assurer les meilleures conditions pour favoriser les échanges entre les équipes et la cohérence des projets entre eux. - et, enfin, mettre en place des moyens nouveaux en termes de ressources humaines (redéploiements, recrutements). Plus d’une vingtaine d’équipes INRA se sont engagées depuis 1996. A partir des nouveaux outils mis à disposition des différentes équipes, les recherches se développent et les résultats obtenus ont été présentés et discutés lors des séminaires organisés en 1998, 2000 et 2003. Ces résultats ont été valorisés par un nombre important de publications et ont été concrétisés au niveau des applications par la mise au point de tests rapides de diagnostic des ESST (contribution au test Biorad pour l’ESB, convention avec l’Institut Pourquier pour la tremblante ovine) ainsi que par un plan ambitieux de contrôle génétique et d’éradication de la tremblante dans les troupeaux ovins français. Dans le domaine de la biosécurité du retraitement des farines animales, un brevet a été pris en mars 2004. A l’issue du dernier séminaire, la direction scientifique Animal et Produits Animaux a décidé de valoriser l’ensemble des résultats obtenus et des connaissances en découlant, par la réalisation de ce numéro hors-série. L’objectif était de présenter au plus grand nombre l’ensemble des avancées scientifiques et des axes de recherche actuels sur les prions, menés dans les différentes disciplines. Ce numéro hors-série de la revue « Productions Animales » comprend 7 chapitres structurés autour des questions nouvelles que les chercheurs se sont attachés à résoudre : les animaux modèles, la caractérisation des souches et la nature de l’agent, la protéine prion cellulaire, la pathogénie des ESST, la variabilité de la résistance aux ESST et enfin l’épidémiologie et la lutte contre les ESST. En outre à la fin du numéro, figurent des annexes présentant successivement : la liste des publications scientifiques réalisées à partir des résultats obtenus, la liste des séminaires scientifiques organisés en interne, et enfin la liste des 18 projets scientifiques européens dans le domaine des ESST, impliquant des équipes INRA comme coordinateur ou comme partenaire, illustrant ainsi leur positionnement international.

Le cerveau est un organe complexe et tout modèle pour l'étudier dans ses aspects normaux et pathologiques devient un outil de choix en neurobiologie. La maîtrise et la diffusion de protocoles permettant le développement d'organoïdes cérébraux ont ouvert la voie à de nouvelles études dans le domaine du développement du cerveau, de la modélisation des maladies neurodégénératives ou neurodéveloppementales, de la compréhension des tumeurs ainsi que des maladies infectieuses qui affectent le cerveau. Alors que les études se sont focalisées principalement sur l'utilisation d'organoïdes cérébraux humains, il existe un intérêt croissant pour des modèles similaires chez d'autres espèces. Cette revue présente ce qui est actuellement développé dans ce domaine avec un accent particulier sur le potentiel des organoïdes cérébraux pour l'étude des maladies neuro-infectieuses des animaux domestiques, notamment du cheval. Pour cette espèce, les atteintes neurologiques liées aux encéphalites virales sont parmi les plus dommageables pour la filière. La mise au point de modèles d’organoïdes animaux et équins en particulier, les plus prédictifs possibles permettra à la fois de diminuer les coûts de recherche particulièrement élevés pour les études sur les maladies du cerveau et surtout de contribuer efficacement aux 3R, enjeu agronomique et sociétal.

Les maladies neurodégénératives amyloïdes sont caractérisées par la dégénération et l'agrégation de protéines spécifiques. Ces processus d'agrégations restent mal compris par les spécialistes, et pour la plupart, hypothétiques seulement. Dans cette thèse, faîte en collaboration avec des biophysiciens, nous analysons ces méchanismes d'agrégations en nous basant sur des données expérimentales. Pour cela, la modélisation est une étape incontournable. Nous présentons deux modèles que nous confrontons aux expériences. Le premier modèle, connu de la littérature, est celui de Becker-Döring. Un système infini d'équations différentielles ordinaires. Ce premier modèle nous permet de reproduire se manière satisfaisante les premières étapes des expériences. Le second modèle que nous introduisons, se base sur une hypothèse réactionnelle additionnelle, formulée à partir des simulations du premier modèle, et qui consiste en la formation de fibres différentes. Ce deuxième modèle nous permet de mieux reproduire les expériences
The amyloid neurodegenerative diseases are characterized by the degeneration and the aggregation of specific proteins. These aggregation processes remain misunderstood by specialists and, mostly, only hypothetical. In this thesis, and in collaboration with biophysicists, we analyze the mechanisms of aggregation, relying on experimental data. Modeling is then a must. We present two models which we compare with the experiments. The first model, well-known from the literature is the Becker-Döring system. An infinite system of ordinary differential equations. This first model allows us to reproduce satisfactorily the early stages of the experiments. The second model we introduce is based on an additional hypothesis which is about the formation of different fibers. This second model allows us to reproduce the experiments

En imagerie médicale computationnelle, l'analyse statistique des déformations permet de caractériser les effets des maladies neurodégénératives sur la morphologie cérébrale. Elle soulève cependant des problèmes méthodologiques spécifiques et l'interprétation des résultats reste complexe. L'objectif de cette thèse est de mettre en place un cadre méthodologique et applicatif permettant une meilleure interprétation clinique des résultats. Dans la première partie, nous proposons un modèle joint des effets du vieillissement et de la maladie d'Alzheimer sur le cerveau. Le modèle propose une description simple des deux processus et peut être utilisé pour générer des évolutions réalistes et personnalisées pour divers diagnostics. Dans la seconde partie, une analyse statistique morphométrique est réalisée dans le cadre de l'essai clinique MAPT. Un effet de l’intervention multidomaine sur la morphologie cérébrale est mis en évidence en multivariée alors qu’il n'est pas directement observable sur les variables cliniques ou les mesures volumétriques. Nous montrons que ces différences associées au traitement sont corrélées à de meilleures performances cognitives. La troisième partie détaille plus en profondeur la méthodologie statistique utilisée. Il s’agit d’un cadre général de test d'hypothèse à partir d'images multivariées qui généralise les outils non paramétriques existants et requiert peu d'hypothèses pour être appliqué. Enfin, la dernière partie explore les relations existantes entre la morphologie cérébrale et la cognition chez les personnes âgées. Les corrélations spatiales et les schémas d'évolution observés suggèrent l'existence de plusieurs dynamiques d'évolutions
In medical imaging, the statistical analysis of deformations enables the characterization of the effects of neurodegenerative diseases on the brain morphology. Deformations are able to capture precise changes but their analysis raises specific methodological challenges and the results may be difficult to interpret. The objective of this thesis is to present deformation-based methods and to show applications that contribute towards a better clinical interpretation of morphological changes. In the first part, we introduce a joint model of the effects of normal aging and Alzheimer’s disease on the brain morphology. The model proposes a simple description of both processes and is used to generate realistic and personalized evolutions under several diagnosis conditions. In the second part, a morphometric study is conducted on the MAPT cohort. We bring out an effect of the multidomain intervention on the longitudinal deformation of the brain using multivariate statistics. This effect is not observable using clinical assessments or volumetric measures, but we show that the differences associated with the treatment are correlated with better cognitive performance. The third part extends the statistical methodology used in the second part. A complete hypothesis testing framework for multivariate images is presented. It generalizes existing non-parametric frameworks and requires few hypothesis on the data to be applied. Finally the last part builds on the methodology of the previous sections to explore the relation between morphology and cognition in elderly subjects. The spatial correlations and the patterns of evolution described in this section suggest the existence of several dynamics of evolutions that are associated with specific cognitive changes

La maladie d'Alzheimer (MA) est une pathologie multi-facette qui peut être surveillée grâce à une grande variété de modalités de données. Cette thèse vise à exploiter des données longitudinales multimodales, principalement des données d'imagerie et des tests cognitifs, pour fournir une description statistique de la progression de la MA et permettre une prévision individuelle de la dégradation future. Les modèles de progression à effet-mixtes de la maladie (DPMs) sont couramment utilisés pour ces tâches. Dans ce contexte, notre première contribution remet en question l'hypothèse fréquente selon laquelle les biomarqueurs suivent des fonctions linéaires ou logistiques au fil du temps, et nous proposons un cadre géométrique qui suppose que les données se trouvent sur une variété et suivent des géodésiques au fil du temps. Nous apprenons la métrique riemannienne de l'espace d'observation et sommes capables de modéliser une plus grande variété de biomarqueurs, sans hypothèses préalables sur la forme de la trajectoire au fil du temps. En utilisant des auto-encodeurs variationnels, nous étendons ensuite ce cadre aux données de neuroimagerie (IRM ou TEP), afin de fournir des modèles de progression en grande dimension qui décrivent les motifs d'altérations structurelles et fonctionnelles du cerveau au cours de la MA. Nous appliquons ensuite cette famille de DPMs à des données réelles afin d'étudier l'hétérogénéité de la progression de la MA, en décrivant l'influence du génotype APOE-e4 et du sexe sur les motifs d'altérations cérébrales. Enfin, nous utilisons ces DPMs avec un ensemble de biomarqueurs d'imagerie et extrait du fluide cérébrospinal pour identifier les combinaisons spécifiques de paramètres qui permettent de prévoir les déclins cognitifs chez les patients à différents stades de la maladie. La thèse démontre que les DPMs peuvent modéliser efficacement la progression de la MA en utilisant une grande variété de données longitudinales multimodales et fournir des informations précieuses sur les manifestations cliniques et la progression de la maladie. Ces résultats peuvent informer la conception d'essais cliniques et faciliter des stratégies de traitement individualisées et plus précises pour les patients atteints de la MA
Alzheimer's disease (AD) is a multi-facet pathology, that can be monitored through a variety of data types. This thesis aims to leverage multimodal longitudinal data, especially imaging scans and cognitive tests, to provide a statistical description of the progression of AD and to enable individual forecasting of future decline. Mixed-effect disease progression models (DPMs) are commonly used for these tasks. In this context, our first contribution questions the frequent assumption that biomarkers follow linear or logistic functions over time, and we propose a geometric framework that assumes the data lie on a manifold and follow geodesics over time. We learn the Riemannian metric of the observation space and are able to model a wider variety of biomarkers, without priors on the shape of the trajectory over time. Using variational auto-encoders, we then extend this framework to neuroimaging data (MRI or PET scans), in order to provide high-dimensional progression models that describe the patterns of structural and functional alterations of the brain over the course of AD. We then apply this family of DPMs to clinical studies data in order to investigate the heterogeneity of AD progression, due to APOE-e4 genotype and sex on patterns of brain alterations. Lastly, we use said DPMs with a set of imaging and fluid biomarkers to identify the specific combinations of input features that best forecast cognitive declines in patients at different stages of the disease. The thesis demonstrates that DPMs can effectively model the progression of AD using a great variety of multimodal longitudinal data and provide valuable insights into the disease's clinical manifestations and progression. These findings can inform clinical trial design and facilitate more accurate prognosis and individualized treatment strategies for patients with AD

L’hétérogénéité des progressions des maladies chroniques, comme la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA), constitue un obstacle au développement de traitements. L'utilisation croissante de bases de données, couplée à la modélisation de ces maladies, contribue à une meilleure compréhension de ce phénomène. Cependant, les données collectées ne permettent de décrire que des trajectoires partielles qui doivent être réalignées pour reconstruire une progression complète de la maladie. Le modèle spatiotemporel est l’un des modèles développés pour traiter cette question. Son principal intérêt est sa capacité à réaligner les progressions des patients à la fois en terme de chronologie (aspect temporel), grâce à un âge latent, et en terme d’ordre de progression des données longitudinales (aspect spatial). Cependant, ce modèle n’a pas été conçu pour la modélisation d’évènements, cruciaux dans la SLA : survie ou introduction de support de vie, comme la ventilation non invasive (VNI). A l’inverse, les modèles conjoints existants offrent l'avantage de traiter simultanément des données longitudinales et de survie. Cependant, ils ne réalignent pas les trajectoires, ce qui compromet leur résolution temporelle. Cette thèse visait à étendre le modèle spatiotemporel en un modèle spatiotemporel conjoint, permettant l'examen des données longitudinales et de survie dans la SLA. Nous avons d’abord appliqué le modèle spatiotemporel pour étudier l’impact de l'interaction entre le sexe et le site de début (spinal ou bulbaire) sur la progression de la SLA. En utilisant la base de données PRO-ACT, nous avons démontré une influence significative à la fois du sexe et du site de début sur six résultats longitudinaux surveillant le déclin fonctionnel et respiratoire ainsi que l'indice de masse corporelle. Cependant, cette étude n'a pas incorporé d'analyse de survie, malgré son importance dans la SLA, en raison des limitations du modèle. Pour combler cette lacune, nous avons associé au modèle spatiotemporel un modèle de survie qui estime une distribution de Weibull de l’évènement (le décès ici) à partir de l’âge latent, créant ainsi un modèle temporel univarié conjoint. Après validation du modèle, nous l'avons comparé à un modèle conjoint de l’état de l’art sur les données PRO-ACT. Notre modèle a obtenu des performances significativement supérieures en termes de biais absolu et d'AUC moyenne pour les événements censurés à droite. Cela a démontré l'efficacité de notre approche dans le contexte de la SLA. Cependant, la modélisation de plusieurs résultats longitudinaux nécessite une approche multivariée et l'initiation de support de vie, qui peut être censurée par le décès, doit aussi être prise en compte. Nous avons donc étendu le modèle temporel conjoint en un modèle spatiotemporel conjoint avec des risques concurrents pour analyser l'initiation de la VNI. Cela impliquait de coupler le modèle spatiotemporel multivarié avec un modèle de survie pour risques concurrents estimé à partir de l'âge latent. Après validation, nous avons comparé notre modèle à un modèle conjoint de l’état de l’art sur les données PRO-ACT et avons analysé l'interaction entre le sexe et le site de début en complément de la première étude. Le modèle spatiotemporel conjoint a atteint des performances similaires au modèle de l’état de l’art tout en capturant un processus latent partagé, l'âge latent, tandis que le modèles de l’état de l’art examinent l'impact des données longitudinales sur la survie. Pour faciliter la reproductibilité et la réutilisation de ces modèles, ils ont été implémentés dans le logiciel open source Leaspy. Cette thèse introduit le premier modèle permettant de réaligner des trajectoires partielles en combinant la modélisation de données longitudinales et de survie. Nous avons démontré sa pertinence pour comprendre l'occurrence d'événements critiques dans la SLA
Progression heterogeneity in chronic diseases such as Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) is a significant obstacle to developing effective treatments. Leveraging the growing wealth of large databases through modelling can help better understanding it. However, the data collected only offer access to partial trajectories, that need to be realigned to reconstruct a comprehensive disease progression. To address this challenge, data-driven progression models like the longitudinal Spatiotemporal model were developed. Its main interest is its ability to synchronise patients onto a common disease timeline (temporal aspect) thanks to a latent disease age, while also capturing the remaining variability through parameters that account for outcome ordering (spatial aspect). However, this model was primarily designed for longitudinal data, overlooking crucial outcomes in ALS such as time to death or initiation of life support, like Non-Invasive Ventilation (NIV). Conversely, existing joint models offer the advantage of simultaneously handling longitudinal and survival data. However, they do not realign trajectories, which compromises their temporal resolution. This thesis aimed to expand the Spatiotemporal model into a Joint Spatiotemporal model, enabling, for ALS research, the examination of survival data alongside longitudinal data. First, we applied the Spatiotemporal model to explore how the interaction between sex and onset site (spinal or bulbar) impacts the progression of ALS patients. We selected 1,438 patients from the PRO-ACT database. We demonstrated a significant influence of both sex and onset site on six longitudinal outcomes monitoring the functional and respiratory decline in addition to Body Mass Index. However, this study did not incorporate survival analysis, despite its paramount importance in ALS, due to limitations inherent to the Spatiotemporal model. To address this gap, we associated the Spatiotemporal model with a survival model that estimates a Weibull survival model from its latent disease age, creating a univariate Joint Temporal model. After model validation, we benchmarked our model with a state-of-the-art joint model on PRO-ACT data. Our model exhibited significantly superior performance in terms of absolute bias and mean cumulative AUC for right-censored events. This demonstrated the efficacy of our approach in the context of ALS compared to existing joint models. However, modelling several longitudinal outcomes requires a multivariate approach. Life support initiation that might be censored by death needs to be also considered. We thus extended the Joint Temporal model, into a multivariate Joint Spatiotemporal model with competing risks to analyse NIV initiation. This involved coupling the multivariate Spatiotemporal model with a cause-specific Weibull survival model from the latent disease age. We incorporated spatial parameters with a Cox proportional effect on the hazard. After validation, we benchmarked our model with a state-of-the-art joint model on PRO-ACT data and analysed sex and onset site interaction in complement to the first study. The Joint Spatiotemporal model achieved similar performance to the state-of-the-art model while capturing an underlying shared latent process, the latent disease age, whereas the state-of-the-art models the impact of longitudinal outcomes on survival. To enhance the reproducibility and facilitate the reuse of these models, the proposed models were implemented in the open-source software Leaspy. In conclusion, this thesis introduces the first data-driven progression model combining longitudinal and survival modelling. We demonstrated its relevance to understand the occurrence of critical events in ALS. This work paves the way for further extension to analyse recurrent events, among other potential applications in causal inference

Les maladies à Prions sont des maladies neurodégénératives fatales, touchant l'homme et l'animal. Même si le risque de transmission de la maladie de la vache folle à l'homme semble maîtrisé, il persiste actuellement un risque de santé publique lié à la transmission iatrogène de cette forme, notamment par transfusion sanguine. Pour contrôler cette transmission, il est donc essentiel de mieux comprendre les mécanismes moléculaires et cellulaires de réplication et de dissémination des Prions. Ces mécanismes de réplication se produisent à des échelles de temps et de taille difficilement accessibles expérimentalement, et ont ainsi fait l'objet de nombreuses modélisations théoriques utiles pour aider à la compréhension des mécanismes. L'objectif de cette thèse est de compléter ces modèles mathématiques, afin d'étudier plus spécifiquement les conséquences dynamiques sur la réplication des Prions, des propriétés de réplication taille-dépendante d'une part, et de l'hétérogénéité des cellules impliquées dans la réplication d'autre part. Dans un premier temps, nous avons généralisé un modèle de polymérisation nucléée pour prendre en compte un taux d'élongation des fibrilles dépendant de leur taille. Nous avons principalement déduit de cette étude que la distribution en taille des agrégats semble une donnée expérimentale très informative sur les mécanismes élémentaires de réplication, au contraire du profil cinétique d'accumulation de la PrPres peu sensibles aux propriétés de réplication taille-dépendantes. Dans un second temps, après une caractérisation expérimentale de l'hétérogénéité cellulaire de réplication, nous avons intégré le mécanisme de réplication intracellulaire à un modèle multicellulaire par automate cellulaire continu stochastique. De manière appliquée, cette étude nous a permis d'identifier des étapes du processus de culture cellulaire critiques pour l'établissement d'une infection chronique, et nous a permis de proposer plusieurs protocoles pour augmenter la sensibilité des cultures cellulaires aux infections à Prions.

Cette thèse construit des systèmes de coordonnées pour formes, c'est-à-dire des espaces métriques de dimension finie où les formes sont représentées par des vecteurs. Construire de tels systèmes de coordonnées permet de faciliter l'analyse statistique de collections de formes. Notre motivation finale est de prédire et de sous-typer la maladie d'Alzheimer, en se basant notamment sur des marqueurs ainsi extraits de banques d'images médicales du cerveau. Même si de telles banques sont longitudinales, la variabilité qu’elles renferment reste principalement due à la variabilité inter-individuelle importante et normale du cerveau. La variabilité due à la progression d’altérations pathologiques est d'une amplitude beaucoup plus faible. L'objectif central de cette thèse est de développer un système de coordonnées adapté pour l'analyse statistique de banques de données de formes longitudinales, capable de dissocier ces deux sources de variabilité. Comme montré dans la littérature, le transport parallèle peut être exploité pour obtenir une telle dissociation, par exemple en définissant la notion d’exp-parallélisme sur une variété. Utiliser cet outil sur un espace de formes s'accompagne cependant de défis théoriques et calculatoires, relevés dans la première partie de cette thèse. Enfin, si en anatomie computationnelle les espaces de formes sont communément équipés d'une structure de variété, les classes de difféomorphismes sous-jacentes sont le plus souvent construites sans tenir compte des données étudiées. Le dernier objectif majeur de cette thèse est de construire des systèmes de coordonnées de déformations où le paramétrage de ces déformations est adapté aux données d'intérêt
This thesis aims to build coordinate systems for shapes i.e. finite-dimensional metric spaces where shapes are represented by vectors. The goal of building such coordinate systems is to allow and facilitate the statistical analysis of shape data sets. The end-game motivation of our work is to predict and sub-type Alzheimer’s disease, based in part on knowledge extracted from banks of brain medical images. Even if these data banks are longitudinal, their variability remains mostly due to the large and normal inter-individual variability of the brain. The variability due to the progression of pathological alterations is of much smaller amplitude. The central objective of this thesis is to develop a coordinate system adapted for the statistical analysis of longitudinal shape data sets, able to disentangle these two sources of variability. As shown in the literature, the parallel transport operator can be leveraged to achieve this desired disentanglement, for instance by defining the notion of exp-parallel curves on a manifold. Using this tool on shape spaces comes however with theoretical and computational challenges, tackled in the first part of this thesis. Finally, if shape spaces are commonly equipped with a manifold-like structure in the field of computational anatomy, the underlying classes of diffeomorphisms are however most often largely built and parameterized without taking into account the data at hand. The last major objective of this thesis is to build deformation-based coordinate systems where the parameterization of deformations is adapted to the data set of interest

Dans la recherche de traitement efficace contre les maladies neurodégénératives, des stratégies d’immunisation active et passive, visant la clairance des agrégats protéiques ont été proposées. Les immunoglobulines pour injection intraveineuse (IgIV) sont des préparations pharmaceutiques d’immunoglobulines G isolées du plasma de milliers de donneurs sains. Puisque des auto-anticorps naturels contre des protéines pathologiques ont été identifiés dans ces préparations, elles ont été proposées comme alternatives aux immunothérapies et font l’objet d’études cliniques dans le traitement de la maladie d’Alzeimer (MA). Le but de mon projet de doctorat était d’évaluer l’efficacité et d’analyser les mécanismes d’action des IgIV dans des modèles animaux de la MA et de la maladie de Parkinson (MP), afin d’identifier des cibles potentielles pour le développement d’alternatives pharmacologiques dans le traitement de ces maladies. La biodisponibilité des IgIV et leur capacité à atteindre des cibles thérapeutiques au cerveau sont inconnues. Dans la première partie du projet, nous avons quantifié le passage des IgIV par la barrière hémato-encéphalique (BHE). Nos résultats fournissent des évidences quantitatives du passage à la BHE et de la biodisponibilité cérébrale des IgIV en absence de la perméabilisation de la barrière hématoencéphalique et en quantité suffisante pour interagir avec des cibles thérapeutiques. Dans un modèle tritransgénique de la MA (3xTg-AD) qui reproduit à la fois les pathologies amyloïde et tau, des injections d’IgIV semblent améliorer les performances cognitives dans le test de reconnaissance d’objet et réduire les comportements anxieux. Malgré des effets limités sur la pathologie tau, les IgIV modulent la réponse immunitaire centrale (IL-5/IL-10) et périphérique (CX3CR1+ et lymphocytes T), et réduisent le ratio Aβ42/Aβ40 soluble de 22% et la concentration d’oligomères de 56 KDa d’Aβ de plus de 60%. Ces effets des IgIV sur la cognition, l’immunité et la pathologie Aβ supportent les oligomères Aβ, les lymphocytes T effecteurs et le sentier des fractalkines comme cibles pharmacologiques potentielles. Finalement, des injections d’IgIV dans un modèle murin d’intoxication au MPTP ne parviennent pas à démontrer d’effets neurorestaurateurs des IgIV sur la voie nigrostriée et suggèrent même des effets néfastes des IgIV sur le système dopaminergique dans ce modèle de la MP. Ces données précliniques soulignent l’importance de procéder prudemment dans l’initiation d’études cliniques avec les IgIV dans la MP.
In the search of therapeutic solutions to neurodegenerative diseases, active and passive immunization strategies have been proposed for the clearance of protein aggregates. Intravenous immunoglobulin (IVIg) is a pharmaceutical preparation of over 98% immunoglobulin G prepared from the plasma of thousands of healthy donors. Since natural autoantibodies against pathological proteins have been identified in IVIg, it has been proposed as an alternative to immunotherapy and clinical trials in Alzheimer’s disease (AD) patients are underway. The aim of my PhD project was to evaluate the efficacy, analyze the mechanisms of action of IVIg in animal models of AD and Parkinson’s disease (PD), and identify potential targets for the development of pharmacological alternatives. The bioavailability of IVIg and its ability to reach therapeutic targets in the brain are unknown. In the first part of the project, we quantified the passage of IVIg through the blood-brain barrier (BBB). Our results provide quantitative evidence of BBB transport and brain bioavailability of IVIg in the absence of permeabilization and in sufficient amount to interact with therapeutic targets. In a triple transgenic mouse model of AD (3xTg-AD) that reproduces amyloid and tau pathologies, IVIg injections have improved the cognitive performance and reduced anxiety-like behaviors of treated mice. Despite limited effects on tau pathology, IVIg modulated the central (IL-5/IL-10 ratio) and peripheral (CX3CR1 + and T cells), and reduced the ratio of soluble Aβ42/Aβ40 (-22%) and the concentration of 56 kDa oligomers of Aß (Aß*56) by over 60%. This effect of IVIg on cognition, immunity and Aß pathology suggests that Aβ oligomers, effector T cells and the fractalkine pathway are potential pharmacological targets of IVIg in AD. Finally, we studied the effect of an IVIg treatment in a mouse model of PD. In this model of MPTP intoxication, our results did not demonstrate neurorestorative effects of IVIg on the nigrostriatal system and even suggested adverse effects of IVIg on the dopaminergic system. These preclinical data highlighted the importance of proceeding cautiously in the initiation of clinical trials with IVIg to treat PD patients.

Le métabolisme énergétique est le principal facteur déterminant de la viabilité cellulaire. Les maladies présentent de nombreuses anomalies métaboliques et énergétiques. En effet, les cellules altérées proviennent de procédés exergoniques et émettent de la chaleur vers leur environnement proche. De nombreux processus irréversibles peuvent se produire en modifiant le taux de production d'entropie. Ce niveau représente une quantité thermodynamique qui mesure ces processus irréversibles. Le niveau d'entropie est augmenté par plusieurs anomalies métaboliques et thermodynamiques dans les tumeurs cérébrales, les processus inflammatoires et les maladies neurodégénératives. Les travaux de recherche de cette thèse ont démontré et mis en évidence l'existence d'une diaphonie entre la voie canonique WNT/beta-caténine et le PPAR gamma qui joue un rôle majeur dans la reprogrammation du métabolisme de l'énergie cellulaire entre la phosphorylation oxydative, la glycolyse aérobie et la glycolyse anaérobie, dont le point d'équilibre de cette diaphonie entre ces voies moléculaires varie selon les maladies. Ces maladies sont des structures dissipatives, qui échangent de l'énergie ou de la matière avec leur environnement. Ce sont des systèmes ouverts, loin de l'équilibre thermodynamique qui opèrent sous un régime non linéaire évoluant vers des états non stationnaires. La thermodynamique loin de l'équilibre est une notion axée sur les rythmes circadiens. En effet, les rythmes circadiens participent directement à la régulation de cette diaphonie étudiée. Celle-ci représente une cible innovante dans le cadre l'imagerie moléculaire pour le diagnostic positif et différentiel de ces maladies
Energy metabolism is the primary determinant of cellular viability. Diseases are the sites of numerous metabolic and energetic production abnormalities. Indeed, the altered cells are derived from exergonic processes and emit heat that flows to the surrounding environment. Many irreversible processes can occur through changing the rate of entropy production. This rate represents a thermodynamic quantity that measures these irreversible processes. Entropy rate is increased by several metabolic and thermodynamics abnormalities in brain tumors, inflammatory processes and neurodegenerative diseases. The research works of this thesis have demonstrated and highlighted the existence of a crosstalk between canonical WNT/beta-catenin pathway and PPAR gamma which plays a major role in the reprogramming of cellular energy metabolism between oxidative phosphorylation, aerobic glycolysis and anaerobic glycolysis, of which the equilibrium point of crosstalk between these molecular pathways varies according to tumor, inflammatory and neurodegenerative diseases. These diseases are dissipative structures, that exchange energy or matter with their environment. They are open systems, far-from the thermodynamic equilibrium that operate under non-linear regime evolving to non-stationary states. Far-from-equilibrium thermodynamics are notions driven by circadian rhythms. Indeed, circadian rhythms directly participate in regulating the crosstalk of the studied molecular pathways. This crosstalk represents an innovative therapeutic target, and molecular data usable for molecular imaging in both positive and differential diagnosis of these diseases

La Trisomie 21 se caractérise par un tableau clinique complexe comprenant des anomalies morphologiques et un retard mental. Elle est associée à un vieillissement accéléré avec un vieillissement précoce d'une neuropathologie d'Alzheimer. PCP4 est localisé sur HSA21 et intervient dans la transduction du signal calcique, processus impliqué dans la construction des réseaux neuronaux, suggérant que certains signes de la trisomie 21 pourraient être associés à sa surexpression. L' analyse du profil d'expression de PCP4 au cours de l'embryogénèse murine a permis de démontrer qu'il apparaît précocement dans des structures participant à l'établissement des connexions neuronales ainsi que dans d'autres organes atteints chez les patients trisomiques 21. Au cours du vieillissement normal, PCP4 n'est pas modulé systématiquement suggérant que les modulations observées en cas de neurodégénérescence sont provoquées par les gènes impliqués dans ces pathologies. Afin de rechercher l'implication de ce gène dans la trisomie 21, nous avons construit un modèle murin transgénique par transfection du gène entier dans des cellules ES
PCP4 (PEP-19) belongs to a family of Iq motif proteins involved in calcium transduction signals. It binds calmodulin and regulates CamKII and nNOS wich are involved in neuronal plasticity and wich may also mediate the transduction of apoptotic signal. The gene is localized on HSA21 and is in 3 copies in Down syndrome (DS) patients. To determine whether PCP4 may be involved in some DS phenotypic features, we analysed its expression pattern during mouse development and in the adult brain. PC expression pattern suggests that its overexpression may be involved in some of the DS features such as abnormalities in neuronal differentiation in cluding synaptogenesis and migration. We thus constructed a mouse model of PCP4 overexpression using the ES cells transgenesis method. The transgenicline is currently under study. PCP4 expression in the aging brain has been shown not to vary systematically during normal aging suggesting that PCP4 modulations in human neuropathologies are induced by genes involved in these diseases. Moreover, microarrays analysis suggests that PCP4 modulation is associated with other genes involved in neurotransmission