Dissertationen: „Maladies du rein – physiopathologie“

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Delous, Marion. „Physiopathologie de la néphronophtise juvénile : identification d'un nouveau gène de la néphronophtise, RPGRIP1L et caractérisation des fonctions cellulaires des néphrocystines“. Paris 5, 2008. http://www.theses.fr/2008PA05T031.

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La néphronophtise (NPH) est une néphropathie héréditaire, responsable de 10% des insuffisances rénales terminales de l'enfant. Elle est caractérisée par des anomalies de la membrane basale associées à une importante fibrose interstitielle, puis à des kystes médullaires. Des anomalies extra-rénales telles qu'une dystrophie rétinienne ou une hypoplasie du verrais cérébelleux (syndrome de Joubert, JS) peuvent être associées dans 15% des cas. Neuf gènes ont été identifiés à ce jour et codent pour des protéines ubiquitaires, appelées néphrocystines, qui possèdent de multiples domaines d'interaction leur permettant de s'associer entre elles, ou avec des protéines des adhésions focales. Les néphrocystines sont localisées à différents sites dans les cellules épithéliales rénales MDCK : au niveau des jonctions cellules-cellules, ainsi qu'au niveau du complexe cil primaire/centrosome dont un dysfonctionnement serait à l'origine de la formation des kystes. A l'aide de lignées cellulaires MDCK invalidées pour les gènes NPHP1 et NPHP4 par interférence à l'ARN, nous avons montré que les néphrocystine-1 et -4 pouvaient participer avec les protéines des jonctions serrées PALS1 et PATJ à la mise en place de la polarité apico-basale des cellules épithéliales rénales. De plus, nous avons identifié un nouveau gène, RPGRIP1L/NPHP8, muté à la fois chez des patients avec une néphronophtise associée à un JS et chez des fœtus avec un syndrome de Meckel (MKS), un syndrome létal caractérisé par des malformations du système nerveux central et une dysplasie kystique rénale. RPGRIP1L, est une protéine cytosolique homologue à RPGRIP1 mutée dans les dystrophies rétiniennes sévères. Nous avons montré que RPGRIP1L co-localise avec la néphrocystine-4 et la néphrocystine-6 au niveau du cil primaire et du centrosome dans les cellules épithéliales rénales, confirmant que la nouvelle protéine RPGRIP1L partage des fonctions communes avec les autres néphrocystines
Nephronophthisis is an autosomal recessive disorder characterized by tubular atrophy, thickened basement membranes, and the development of medullary cysts which arise via unknown mechanisms and ultimately lead to end-stage renal disease. Thus far, 9 disease genes (NPHP1-9) have been identified which encode the nephrocystins, all of which have been localized at cell-cell junctions, primary cilia, and centrosomes. Using shRNA-mediated knockdown of either NPHP1 or NPHP4 in MDCK cells, we demonstrate that the nephrocystins play an essential role in the establishment of apico-basolateral polarity by virtue of their interaction with the known tight junction proteins PALS1 and PATJ. Moreover, we identified a novel ciliary gene RPGRIP1L/NPHP8 which mutations can cause the multiorgan syndromes ol either Joubert syndrome type B (characterized by cerebellar vermis aplasia, retinal degeneration and nephronophthisis) or Meckel syndrome, an embryonic lethal syndrome characterized by renal cystic dysplasia, central nervous system malformations and hepatic developmental defects. RPGRIP1L encodes a cytosolic protein which colocalizes at the centrosome/primary cilia complex with nephrocystin-4 and nephrocystin-6 in MDCK cells, suggesting that RPGRIP1L and the other nephrocystins are involved ir similar signalling patways

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Tabibzadeh, Nathalie. „Le rein profond dans la physiopathologie des lésions rénales : rôle des structures médullaires, des capillaires péritubulaires et de l'urothélium“. Electronic Thesis or Diss., Sorbonne université, 2018. http://www.theses.fr/2018SORUS604.

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Le rein profond correspond aux structures médullaires, vasculaires post-glomérulaires, et à l’urothélium intrarénal. Cette définition regroupe des acteurs de la physiologie rénale dont l’étude est parfois difficile du fait de leur localisation. La fonction de concentration en particulier se rattache directement à ces structures profondes. L’objet de l’étude est donc une approche physiopathologique des altérations du rein profond, qu’elles soient à l’origine de la pathologie rénale, ou qu’elles en soient le reflet. La première partie du travail repose sur des données épidémiologiques de patients atteints d’une maladie rénale chronique et montre que la diminution de l’osmolalité urinaire à jeun est prédictive d’une dégradation du débit de filtration glomérulaire et d’une insuffisance rénale terminale chez ces patients. La deuxième étude porte sur le rôle des capillaires péritubulaires d’une part dans l’hémodynamique rénale, d’autre part dans l’apparition des lésions tubulaires. Dans un modèle d’hypertension artérielle, le rôle des capillaires péritubulaires dans la toxicité rénale de l’hème y est précisé. Enfin, la troisième partie concerne la structure la plus profonde du rein, l’urothélium intrarénal. Des données de la littérature laissant entrevoir son rôle potentiel dans les fonctions rénales, un modèle murin transgénique d’ablation conditionnelle de l’urothélium a été mis au point. L’osmolalité urinaire était diminuée et l’urée et la créatininémie étaient augmentées après ablation des cellules urothéliales. Ces résultats suggèrent un rôle de l’urothélium intrarénal dans la fonction de concentration des urines ; son rôle en physiopathologie doit encore être précisé
Le rein profond correspond aux structures médullaires, vasculaires post-glomérulaires, et à l’urothélium intrarénal. Cette définition regroupe des acteurs de la physiologie rénale dont l’étude est parfois difficile du fait de leur localisation. La fonction de concentration en particulier se rattache directement à ces structures profondes. L’objet de l’étude est donc une approche physiopathologique des altérations du rein profond, qu’elles soient à l’origine de la pathologie rénale, ou qu’elles en soient le reflet. La première partie du travail repose sur des données épidémiologiques de patients atteints d’une maladie rénale chronique et montre que la diminution de l’osmolalité urinaire à jeun est prédictive d’une dégradation du débit de filtration glomérulaire et d’une insuffisance rénale terminale chez ces patients. La deuxième étude porte sur le rôle des capillaires péritubulaires d’une part dans l’hémodynamique rénale, d’autre part dans l’apparition des lésions tubulaires. Dans un modèle d’hypertension artérielle, le rôle des capillaires péritubulaires dans la toxicité rénale de l’hème y est précisé. Enfin, la troisième partie concerne la structure la plus profonde du rein, l’urothélium intrarénal. Des données de la littérature laissant entrevoir son rôle potentiel dans les fonctions rénales, un modèle murin transgénique d’ablation conditionnelle de l’urothélium a été mis au point. L’osmolalité urinaire était diminuée et l’urée et la créatininémie étaient augmentées après ablation des cellules urothéliales. Ces résultats suggèrent un rôle de l’urothélium intrarénal dans la fonction de concentration des urines ; son rôle en physiopathologie doit encore être précisé

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Larrue, Romain. „Déterminants moléculaires et cellulaires des maladies rénales chroniques et de leurs complications“. Electronic Thesis or Diss., Université de Lille (2022-....), 2024. http://www.theses.fr/2024ULILS026.

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La maladie rénale chronique est définie indépendamment de sa cause, par la présence,pendant plus de 3 mois, de marqueurs d’atteinte rénale ou d’une baisse du débit de filtration glomérulaire estimé (DFG estimé) au-dessous de 60 ml/min/1,73 m². Elle est associée à un risque accru de progression vers l’insuffisance rénale chronique terminale et à une diminution de la survie des patients. Les options thérapeutiques restent limitées et reposent essentiellement sur la dialyse et la transplantation rénale.Le projet de thèse proposé vise à identifier de nouveaux déterminants moléculaires et cellulaires associés à la maladie rénale chronique et ses complications en s’appuyant sur différentes entités cliniques. D’une part, la recherche de facteurs génétiques impliqués dans la pathogenèse de certaines néphropathies héréditaires telles que la néphronophtise ou le syndrome d’Alport a été appréhendée par des techniques analytiques innovantes telles que le séquençage à haut débit. D’autre part, l’implication d’un microARN, miR-21, a été évalué dans un modèle murin de néphropathie secondaire où les lésions rénales sont induites par l’exposition à un agent anticancéreux, le cisplatine.Nos résultats ont permis l’identification de nouveaux variants génétiques jouant un rôle causal dans le syndrome d’Alport et la néphronophtise à l’aide d’une stratégie analytique permettant le séquençage complet du génome. Par ailleurs, nos données suggèrent également que miR-21 aurait un rôle néphroprotecteur et que sa modulation pharmacologique permettrait d’éviter la survenue d’une insuffisance rénale chronique chez le patient recevant des chimiothérapies à base de dérivés du platine.Au total, les résultats obtenus dans ce travail devraient permettre de mieux comprendre la physiopathologie de la maladie rénale chronique et pourrait aboutir à plus ou moins long terme à de nouvelles options thérapeutiques
Chronic Kidney Disease (CKD) is defined, regardless of its primary cause, by the presence, for more than 3 months, of markers of kidney damage or a decrease in estimated glomerular filtration rate below 60 ml/min/1.73 m². CKD is associated with an increased risk of progression to end-stage renal disease as well as decreased patient survival. Therapeutic options remain limited and rely primarily on dialysis and renal transplantation.This thesis project aims at identifying novel molecular and cellular determinants associated with CKD and its complications based on different clinical entities. On the one hand, the search for genetic factors involved in the pathogenesis of certain hereditary nephropathies such as nephronophthisis or Alport syndrome has been addressed using innovative analytical techniques such as high-throughput sequencing. On the other hand, the involvement of a particular microRNA, miR-21, was evaluated in a mouse model of secondary nephropathy where kidney damage is induced by exposure to an anticancer agent, cisplatin. Our results allowed the identification of new genetic variants playing a causal role in Alport syndrome and nephronophthisis using an analytical strategy enabling complete genome sequencing. Furthermore, our data also suggest that miR-21 has a nephroprotective role and that its pharmacological modulation may prevent the occurrence of chronic renal failure in patients receiving chemotherapy including platinum derivatives. Overall, the results obtained in this work provide a better understanding of the pathophysiology of chronic kidney disease and could lead to new therapeutic options in the more or less long term

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Utescu, Mihai Silviu. „The impact of arteriovenous fistulas on aortic stiffness in patients with chronic kidney disease“. Thesis, Université Laval, 2011. http://www.theses.ulaval.ca/2011/28256/28256.pdf.

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Buléon, Marie. „Physiopathologie rénale du récepteur B2 de la bradykinine : de la néphropathie diabétique au choc septique“. Toulouse 3, 2008. http://thesesups.ups-tlse.fr/265/.

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La néphroprotection devient un enjeu majeur dans le cadre des maladies rénales chroniques et aiguës. Nos travaux ont étudié le rôle du récepteur B2 de la bradykinine (RB2) au cours de la néphropathie diabétique (ND) et du choc endotoxinique, dans l'optique de définir de nouvelles cibles thérapeutiques. Le blocage du système rénine angiotensine présente une efficacité clinique pour ralentir la progression de la ND. Nous montrons que le RB2 contribue de façon importante à cet effet protecteur chez le rat et la souris diabétiques. De même, au cours du choc septique, les récepteurs de la BK (RB1 et RB2) jouent un rôle important dans le dysfonctionnement rénal. Le mécanisme de cet effet, qui reste mal connu, a donc été étudié pendant un choc endotoxinique chez des souris sauvages ou invalidées pour RB1 et RB2. Nos résultats étayent l'hypothèse d'un effet néphroprotecteur de l'activation du RB2, en particulier en situation chronique
Nephroprotection has become a critical challenge during chronic or acute renal disease management. In order to enlight new therapeutic targets, we have documented the role of bradykinin B1 and B2 receptors (B1R, B2R) during diabetic nephropathy and endotoxin shock. During diabetic nephropathy, renin-angiotensin system blockade slows the progression of the disease. Using two models of diabetes in rat and mice, we have observed that B2R activation is largely involved in this protective effect. We next investigated the role of B1R and B2R in the development of renal failure during lipopolysaccharide (LPS)-induced endotoxin shock in wild-type or mice deficient for either the B1R or the B2R. Even if further investigations are needed, B2R activation contributes to the initial decrease in blood pressure, whereas the inactivation of B1R appears detrimental. Our results support the hypothesis of a protective role of B2R activation, particularly in chronic situation

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Bignon, Yohan. „Physiologie et physiopathologie des transports transépithéliaux du tubule proximal : mise en évidence du rôle de la sous-unité Kir4.2 et analyse d'un mutant de ClC-5 impliqué dans la maladie de Dent“. Thesis, Paris 6, 2017. http://www.theses.fr/2017PA066244/document.

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Le tubule proximal participe à la diurèse en modifiant la composition de l'ultrafiltrat glomérulaire. Grâce à de nombreux transports transépithéliaux, il le glucose, les acides aminés et les protéines de bas poids moléculaires, ainsi que 80 % des ions HPO42- ou HCO3-, 60 % des ions Na+, Cl-, K+, Ca2+, 75 % de l’eau et 30 % des ions Mg2+ ultrafiltrés.Durant ma thèse, j'ai étudié les rôles physiologiques et physiopathologiques de deux protéines de transport exprimées dans le tubule proximal.Dans le cadre de ma première étude, j'ai évalué in vivo la fonction rénale de souris n'exprimant pas une protéine appelée Kir4.2, dont le rôle est inconnu. Nos résultats montrent que Kir4.2, associée à Kir5.1, forme un canal potassique basolatéral Kir4.2/Kir5.1 dans le tubule proximal. L'absence de Kir4.2 provoque chez la souris une acidose tubulaire proximale isolée, consécutive à une ammoniogénèse altérée. De fait, la perte de fonctionnalité de Kir4.2 pourrait être à l'origine d'acidoses tubulaires proximales isolées familiales idiopathiques.Dans le cadre de ma seconde étude, j'ai analysé in vitro la fonctionnalité d'un mutant pathogène de l'échangeur 2Cl-/H+ ClC-5 impliqué dans la maladie de Dent. Cette maladie, caractérisée par une protéinurie de bas poids moléculaire associées à divers troubles du tubule proximal, serait liée à un défaut d'acidification des endosomes précoces par ClC-5. Toutefois, le mutant de ClC-5 que nous avons étudié, converti en canal chlorure, acidifie autant les endosomes précoces que le ClC-5 sauvage. Surprenants, ces résultats suggèrent que la maladie de Dent puisse être causée par un défaut d'accumulation d'ions chlorure dans l'endosome
The proximal tubule is involved in diuresis by modifying the content of the glomerular ultrafiltrate. Using a variety of transepithelial transports systems, it reabsorbs all ultrafiltrated glucose, amino-acids and low molecular weight proteins, as well as 80% of HPO42- and HCO3- ions, about 60% of Na+, Cl-, K+, and Ca2+ ions, 75% of water and 30% of Mg2+.During this thesis, I determined the physiological and physiopathological roles of two transport proteins present in proximal tubule. Firstly, I evaluated the renal function of mice invalidated for the Kir4.2 protein, whose role was undetermined. Our results show that Kir4.2, in association with Kir5.1, form a Kir4.2/Kir5.1 potassium channel at the basolateral membrane of proximal tubular cells. Furthermore, Kir4.2-null mice exhibit a reduced ammoniagenesis leading to an isolated proximal renal tubular acidosis. This study provides the gene encoding Kir4.2 as a candidate gene for the yet unexplained autosomal dominant isolated proximal renal tubular acidosis.Secondly, I evaluated in vitro the functional consequences of a pathogenic mutation of the 2Cl-/H+ exchanger ClC-5, involved in Dent’s disease. This disease, characterized by a low-molecular-weigth-proteinuria in the context of a general proximal tubule dysfunction, is currently thought to be due to an acidification defect of early endosomes linked to a loss of function of ClC-5. Surprisingly, our results show that ClC-5, converted into a chloride channel by this mutation, indeed acidifies the early endosomes as well as the ClC-5 wild-type. Thus, Dent’s disease may originate from a defect in the accumulation of chloride ions into the early endosomes

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Chauvet, Sophie. „Rôles des facteurs génétiques et acquis dans la physiopathologie des glomérulopathies à dépôts de C3“. Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2016. http://www.theses.fr/2016USPCB081/document.

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De façon physiologique, la voie alterne (VA) du complément est activée en permanence. Elle doit donc être finement régulée à tous les niveaux de la cascade afin de ne pas être délétère pour l'hôte. Chez l'homme, deux pathologies rénales sont associées à une activation non contrôlée de la VA du complément: le syndrome hémolytique et urémique atypique et la glomérulopathie à dépôts de C3 (GP-C3). Pathologie du sujet jeune essentiellement, la GP-C3 regroupe deux entités, la maladie des dépôts denses (GN-DD) et la glomérulonéphrite à dépôts de C3 (GN-C3), d'expressions clinique et histologique hétérogènes et toutes les deux de pronostic rénal réservé en l’absence de traitement efficace disponible (médiane de survie rénale de l’ordre de 8 à 10 ans). Les anomalies de la VA du complément mises en évidence dans la GP-C3 sont essentiellement acquises en rapport avec la présence d'auto anticorps (Ac) dirigés contre la C3 convertase alterne, le C3NeF, ou contre le FH, une protéine régulatrice essentielle de la VA. Dans 15 à 20% des cas seulement, les anomalies sont génétiques en rapport avec des mutations du FH, du FI. Les approches in silico de modélisation moléculaire des protéines mutées apportent des éléments de réponse quant à la responsabilité potentielle d'une mutation dans l’activation non contrôlée de la VA, néanmoins, l'étude des conséquences fonctionnelles est indispensable pour relier l'anomalie à la survenue de la pathologie rénale mais aussi pour comprendre les mécanismes précis impliqués dans le déterminisme des lésions rénales, de GN-DD ou de GN-C3. J'ai dans un premier temps étudié les conséquences fonctionnelles de la première mutation de C3 identifiée dans une forme familiale de GN-C3. In silico, cette mutation I734T est située au niveau d'un site impliqué dans la liaison de C3 avec deux protéines régulatrices, le FH et CR1 et à proximité du site d’interaction avec le FB. In vitro, j'ai pu confirmer que la mutation était responsable d'une activation de la VA au niveau tissulaire en rapport avec un défaut induit de régulation par le FH mais surtout CR1, une protéine régulatrice membranaire, identifié pour la première fois comme acteur dans la physiopathologie de la GP-C3. Par ailleurs, en raison de l'expression exclusivement podocytaire de CR1 au niveau glomérulaire, nous avons émis l'hypothèse que les régulateurs pouvaient jouer un rôle déterminant dans la localisation préférentielle des dépôts de C3 au niveau glomérulaire dans cette pathologie. Dans une deuxième partie, à la fois clinique et expérimentale, j'ai travaillé sur les formes acquises de GP-C3 en étudiant un sous-groupe particulier de patients de la cohorte française de GP-C3, âgés de plus de 50 ans et présentant une gammapathie monoclonale. La partie clinique de ce travail a permis de démontrer que la fréquence des gammapathies monoclonales est très nettement augmentée dans la GP-C3 chez les patients âgés de plus de 50 ans comparée à la population générale, que le pronostic rénal est particulièrement sombre avec une médiane de survie rénale de l’ordre de 2 ans et demi mais que le traitement efficace du clone B sous-jacent permet d'améliorer significativement la survie rénale. Les données de l’étude clinique suggèrent indirectement qu’il existe un lien entre l'immunoglobuline (Ig) monoclonale et l'activation de la VA responsable de l'apparition des lésions rénales. Dans la partie expérimentale, j'ai étudié les mécanismes d'activation de la VA dans ce contexte de gammapathie afin de confronter les données de l’étude clinique. L'étude des biomarqueurs d'activation de la C3/C5 convertase et le démembrement des mécanismes d'activation ont permis de conclure que la GP-C3 associée aux gammapathies monoclonales est caractérisée par une activation tissulaire de la VA impliquant la C3 convertase mais aussi et surtout la C5 convertase. (...)
Complement alternative pathway is physiologically activated. It need to be tightly regulated to avaoid uncontrolled deleterious overactivation on host cell surface. In human, two renal diseaes are associated with uncontrolled AP activation, hemolytic uremic syndrom atypical (aHUS) and C3 glomerulopathy (C3G). C3G occures mainly in children and young adults and regoups two distinct histopathological entities, dense deposit disease (DDD) and C3 glomerulonephritis (C3GN). Renal outcomes in C3G is poor since up to 50% of patients reach end stage renal disease 8 to 10 years after diagnosis. Complement abnormalities in C3G are mainly acquired induced by the presence of C3 Nephritic Factor (C3NeF): an autoantibdy targeting the AP C3 convertase. Less frequently C3G patients have anti-FH autoantibodies (Ref) or genetic abnormalities (variants in the FH, FI or CFHR5 genes. In silico analysis of mutated proteins give information about the role of mutation on AP overactivation. However, characterization of functional consequences of these mutations is required to proved the direct link between the abnormality and the occurrence of C3G. I first studied the functional consequences of the first C3 mutation, C3I734T, identified in a familial C3GN. In silico analysis revealed that the mutated residue, T734, is located on the C3 and C3b protein surface and that the substitution I734T may not be associated with major structural changes. The mutated amino acid is located on interaction site between C3b and complement regulatory proteins, FH and CR1. In vitro, the major defect of C3I734T was a decrease in binding to CR1, resulting in lower CR1 dependent cleavage of C3b by FI. These results provide evidence for a CR1 functional deficiency being responsible for deficient complement regulation. Binding of C3I734T to Factor H (FH) was normal, but C3I734T was less efficiently cleaved by Factor I, leading to enhanced C3 fragments binding on glomerular cells. In the second part of my work, I studied acquired C3G in patients with concomitant monoclonal gammopathy. In the clinical part of this study, we demonstrated The high prevalence of monoclonal gammopathy in C3G patients aged over 50, reaching 65% in the French C3G national cohort, strongly suggests a pathogenic link between the two conditions. Next, we demonstrated that renal outcomes is significantly worser in patients with monoclonal gammopathy compared to patients without monoclonal gammopathy but that efficient chemotherapy resulted in higher renal response rate and longer renal survival than conservative or immunosuppressive therapy. Results of the clinical part of the study strongly suggest a link betwwen the monoclonal gammopathy and the occurrence of C3G. In the experimental part of this work, I studied the mechanisms of complement AP activation in these population. Biomarkers of C3 and C5 convertase activation were present 40% and 81% of patients respectively. Anti-complement protein antibodies were found in 23/41 (56%) patients, including in most of patients, anti-FH and anti-CR1 antibodies. I found new antigenic target, C5 and properdin in few cases. The anti-FH and anti-CR1 antibodies were associated with clear functional consequences. Nevertheless, the anti-complement proteins reactivity was not carried out by the MIg in 75% of the cases. I discovered that the MIg induced a direct AP C3 convertase overactivation in 23/34 (67%) patients responsaible for a C5 convertase overactivation in presence of patients’ Ig, in a properdin dependant manner. Our results suggest that MIg and polyclonal autoantibodies could act in synergy: AP overactivation induced by the MIg could be amplified by the inefficient complement regulation, caused by the polyclonal anti-complement autoantibodies. All my results allow to better understand the pathophysiological mechanisms involved in C3G and open up reflection on therapeutic approaches for C3G associated with monoclonal gammopathy

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Legouis, David. „Altération de la néoglucogenèse rénale lors de l’insuffisance rénale aiguë“. Electronic Thesis or Diss., Sorbonne université, 2020. http://www.theses.fr/2020SORUS055.

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L’insuffisance rénale aiguë (IRA), quelle qu’en soit sa cause, est fortement associée à la mortalité. Le rein contribue jusqu’à 40 % de la production endogène de glucose à travers la néoglucogenèse, particulièrement pendant les conditions de jeûne de stress. Jusqu’alors, aucune étude ne s’était intéressée au comportement de cette fonction métabolique au cours d’un épisode d’IRA. Cette étude montre que la synthèse de glucose et l’utilisation du lactate sont altérées à la fois chez l’homme, en recourant au cathétérisme artérioveineux rénal chez des patients bénéficiant d’une intervention de chirurgie cardiaque, mais aussi chez le rat, après clampage de l’artère rénale en employant un isotope stable du glucose. L’analyse de données transcriptomiques uni nucléaire a mis en évidence une altération des voies de la néoglucogenèse chez la souris après un épisode d’IRA ischémique. Dans une étude de cohorte de patients admis en réanimation, un profil métabolique systémique anormal suggérant une atteinte de la néoglucogenèse rénale était observable chez les sujets développant une IRA, profil qui était lui-même fortement associé à la mortalité. L’administration de thiamine augmentait, chez la souris, l’élimination du lactate après une IRA et accroissait in vitro la production de glucose par les cellules tubulaires proximales. Rétrospectivement, la supplémentation en thiamine de patients de soins intensifs était associée à la fois à une correction des profils métaboliques systémiques d’IRA et à une baisse de la mortalité. En conclusion, cette étude souligne l’importance systémique d’une fonction métabolique rénale, la néoglucogénèse. Elle montre que l’altération de cette fonction en IRA est visible au niveau systémique et qu’elle est associée à la mortalité. Enfin, en montrant que la restauration, même partielle, de cette fonction, est associée à un pronostic plus favorable, ouvrant la voie à de nouvelles cibles
Acute Kidney Injury (AKI) is strongly associated with mortality independently of its cause. The kidney contributes to up to 40% of systemic glucose production by gluconeogenesis during fasting and stress conditions. Whether kidney gluconeogenesis is impaired during AKI and how this might influence systemic metabolism remains unknown. Here we show that glucose production and lactate clearance are impaired during human and experimental AKI using renal arteriovenous catheterization in patients, lactate tolerance test in mice and glucose isotope labelling in rats. Single-cell transcriptomics reveal that gluconeogenesis is impaired in proximal tubule cells during AKI. In a retrospective cohort of critically ill patients, we demonstrate that altered glucose metabolism during AKI is a major determinant of systemic glucose and lactate levels and is strongly associated with mortality. Thiamine supplementation increases lactate clearance without modifying renal function in mice with AKI, enhances glucose production by renal tubular cells ex vivo, and is associated with reduced mortality and improvement of the metabolic pattern in a retrospective cohort of critically ill patients with AKI. This study highlights an unappreciated systemic role of renal glucose and lactate metabolism in stress conditions, delineates general mechanisms of AKI-associated mortality and introduces a potential intervention targeting metabolism for a highly prevalent clinical condition with limited therapeutic options

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Elouaai, Fatiha. „Autoimmunité anti-chromatine et physiopathologie des maladies lupiques expérimentales“. Toulouse 3, 1994. http://www.theses.fr/1994TOU30123.

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Les maladies lupiques humaines et murines sont des affections autoimmunes caracterisees par la presence d'autoanticorps diriges contre l'adn natif et dont les mecanismes physiopathologiques restent mal connus. Le role pathogene des anticorps anti-adn dans le developpement des lesions renales au cours de ces maladies est bien etabli. Le but de notre travail etait de determiner le role de l'immunite dirigee contre les constituants proteiques de la chromatine dans l'induction des anticorps anti-adn et dans le developpement des glomerulonephrites lupiques. Les recherches ont ete realisees d'une part au cours des maladies spontanees des souris lupiques nzbnzw femelles, mrl-lpr/lpr, et bxsb males, et d'autre part chez des souris lupiques (nzbnzw), pre-lupiques (nzb, mrl-mp-+/+ et bxsb femelles) et normales (of1, c57bi/6, cba et balb/c) immunisees par des histones, de l'ubiquitine ou des nucleosomes. Les etudes ont porte sur les differents autoanticorps presents dans le plasma et deposes dans les glomerules renaux ainsi que sur le developpement des lesions glomerulaires. Les resultats obtenus apportent les elements nouveaux suivants: 1: comme le lupus humain, le lupus murin est caracterise par la presence d'autoanticorps anti-ubiquitine et anti-histone/ubiquitine. 2: a l'instar des anticorps anti-adn, les anticorps anti-histone et anti-nucleosome jouent au cours des maladies lupiques un role pathogene dans le developpement des lesions glomerulaires. 3: sur un terrain genetiquement predispose, l'induction des anticorps anti-adn peut etre declenchee par le developpement d'une immunite anti-histone ou anti-ubiquitine, suggerant que des lymphocytes t autoreactifs vis a vis de certaines proteines associees aux constituants chromatiniens jouent un role determinant dans l'induction des autoanticorps caracteristiques des maladies lupiques. D'une maniere generale, ils designent la chromatine comme le systeme antigenique majeur a prendre en consideration dans la physiopathologie des maladies lupiques

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Bezian, Thierry. „Le rein de la sarcoïdose“. Bordeaux 2, 1994. http://www.theses.fr/1994BOR2M196.

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Payan-Lepain, Elisabeth. „Acide hyaluronique et physiopathologie articulaire“. Nancy 1, 1991. http://www.theses.fr/1991NAN10444.

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Livron, Gilles de. „Syndrome de Cockett et rein pelvien“. Bordeaux 2, 1991. http://www.theses.fr/1991BOR2M037.

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Nadaï, Patricia de. „Les chimiokines en physiopathologie pulmonaire : rôle de CCL18“. Lille 2, 2005. http://www.theses.fr/2005LIL2S019.

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Les chimiokines sont un élément essentiel du trafic cellulaire aussi bien homéostatique que dans des situations pathologiques. CCL18 est une chimiokine récemment clonée, exprimée préférentiellement au niveau pulmonaire et induite par les cytokines de type Th2 telle que l'IL-4, l'IL-13 et l'IL-10. Ces données nous ont amenés à étudier l'expression et le rôle de CCL18 dans différentes pathologies pulmonaires. Nous nous sommes tout d'abord intéressés à l'implication de CCL18 dans l'asthme allergique, et sa régulation par différents facteurs. Nos études in vitro nous ont permis de montrer que CCL18 est produite de façon tardive par les cellules mononucléées (CMN) de patients allergiques stimulées par l'allergène, en particulier par les cellules dendritiques plasmacytoïdes et par les monocytes via la sécrétion d'IL-4 et d'IL-13. De plus, CCL18 est capable d'attirer les basophiles et les lymphocytes Th2 mais pas les éosinophiles ni les cellules Th1. Les études ex-vivo ont montré que CCL18 est augmenté au niveau du lavage broncho-alvéolaire de sujets asthmatiques non traités par rapport à des sujets contrôles ou asthmatiques traités par des corticoïdes inhalés. Ces résultats suggèrent un rôle de CCL18 dans la réaction allergique. L'effet de corticoïdes sur l'expression de CCL18 a ensuite été analysé. Les patients asthmatiques traités par des corticoïdes ont des taux circulants multipliés par 2,5. Cependant, les patients atteints de broncho-pneumopathie chronique obstructive ont des taux de CCL18 circulant élevés qui ne sont pas modifiés par les corticoïdes. De même, les patients atteints de mucoviscidose ont des taux de CCL18 circulants normaux qui ne sont pas modifiés par les corticoïdes. Dans cette pathologie, CCL18 est corrélé à l'IL-13 sérique. Ces résultats suggèrent une influence des corticoïdes sur la sécrétion de CCL18, données confirmées par une étude in vitro où la sécrétion de CCL18 induite par les cytokines IL-4 et IL-10 est potentialisée par la dexaméthasone, alors qu'elle inhibe la production induite par le LPS. L'effet de facteurs environnementaux et notamment l'exposition au diesel a été évalué. La stimulation de CMN de patients allergiques par le diesel entraîne une augmentation tardive de la sécrétion de CCL18 avec ou sans costimulation allergénique, suggérant un rôle de cette chimiokine dans l'effet du diesel sur la réaction allergique. Enfin, dans le mésothéliome pleural les taux de CCL18 circulants et pleuraux sont élevés. On y constate un déficit en cellules T au niveau pleural avec de forte concentration d'IL-10 et des cellules T régulatrices par rapport aux lésions pleurales bénignes. De plus, CCL18 pleural est corrélé aux cellules NK infiltrées. La présence au niveau local de types cellulaires anti- et pro- tumoraux nécessite une étude approfondie pour déterminer leur fonctionnalité. L'étude de CCL18 in vivo est limitée par l'absence d'homologue murin. Un modèle de souris immuno-déficientes (SCID) greffée avec de la peau humaine a donc été mis au point dans le but de tester l'effet des chimiokines et de leurs récepteurs in vivo. Dans un premier temps, nous avons évalué dans ce modèle la part du CCR5 dans le recrutement leucocytaire induit par CCL5 (RANTES). CCL5 induit un recrutement significatif de cellules T mémoires, de monocytes/macrophages, d'éosinophiles et de cellules IFN-γ+ mais pas IL-4+ ou IL-5+. L'inhibition du CCR5 entraîne une inhibition complète du recrutement des monocytes/macrophages et des cellules productrices d'IFN-γ, bien qu'elles expriment d'autres récepteurs de CCL5, et n'a pas d'effet sur le recrutement des éosinophiles. Ces résultats suggèrent qu'in vivo l'environnement régule les cibles de CCL5 aboutissant à un recrutement différentiel de cellules. Dans un deuxième temps, nous avons évalué l'effet de CCL18 dans ce modèle, après injection par voie intradermique. Les résultats préliminaires mettent en évidence un recrutement de cellules CD4+CD45RA+, CD4+CD45RO+, CD4+CD25+ et des cellules IL-10+ laissant supposer que, comme in vitro, CCL18 attire les cellules T naïves, mais aussi les mémoires et éventuellement les cellules T régulatrices, ceci restant à confirmer. Le récepteur de CCL18 est encore inconnu, nous nous sommes intéressés au clonage de ce récepteur à l'aide d'une méthode utilisant des molécules produites en cellules eucaryotes. Des vecteurs d'expression de CCL18 et des chimères de CCL18 couplées au fragment Fc de l'IgG1 humaine et murine ont été construits. Ces trois molécules ont été exprimées en cellules eucaryotes CHO et HEK293. Nous nous sommes attachés à mettre au point un système de sécrétion suffisant et une méthode de purification efficace. Ces molécules purifiées serviront ensuite au clonage du récepteur par screening à partir d'une banque d'ADNc
Chemokines are a key factor for cellular traffic in homeostasis or pathological conditions. CCL18 is a chemokine recently cloned, preferentially expressed in lung tissue and induced by Th2-type chemokine like IL-4, IL-13 and IL-10. We studied CCL18 expression and role in different lung pathologies. First, we analysed CCL18 involvement in allergic asthma, and its regulation by several factors. In vitro studies showed that CCL18 was lately produced by mononuclear cells (PBMC) isolated from allergic patients and stimulated by allergen, involving IL-4 and IL-13 production by plasmacytoid dendritic cells and monocytes. CCL18 was able to attract basophiles and Th2 lymphocytes, but not eosinophils and Th1 lymphocytes. Ex vivo studies showed that CCL18 was increased in the bronchoalveolar lavage from non-treated asthmatic patients compared to control subjects or asthmatics treated by inhaled corticoids. These results suggest that CCL18 plays a role in the allergic reaction. Second, corticoid effects on CCL18 production were evaluated. Corticoid treatment induced a 2. 5 fold increase in serum CCL18 levels in asthmatic patients, whereas it did not modify them in patients with chronic obstructive pulmonary disease, who exhibit elevated serum CCL18. Serum CCL18 levels were normal in patients with cystic fibrosis, not modified by corticoids, and correlated to serum IL-13. These results suggest that corticoids regulate CCL18 expression depending on the pathology. This observation was confirmed in vitro. Indeed, dexamethasone increased IL-4- and IL-10-induced CCL18 production, but inhibited LPS-induced CCL18 production. Third, the effect of environmental factors, particularly diesel exposure, was analysed. Diesel activation of PBMC from allergic patients induced a late increase in CCL18 exposure, with or without allergen exposure, suggesting a role of this chemokine in the diesel effect on the allergic reaction. Finally, we found increased serum and pleural CCL18 in patients with pleural mesothelioma. In this pathology, T cell number was lower in pleura whereas IL-10 levels and T regulatory cell numbers were higher compared to benign pleural lesions. CCL18 was correlated to the number of infiltrated NK cells. The local presence of pro- and anti-tumoral cells will need further studies to better understand their involvement. Studies to evaluate the in vivo role of CCL18 are limited due to the absence of a murine homologue. Therefore, a model was established in SCID (Sever Combined ImmunoDeficient) mice grafted with human skin in order to analyse the effect of chemokines and their receptors in vivo. We firstly evaluated the role of CCR5 in the CCL5 (RANTES)-induced leukocyte recruitment in this model. CCL5 induced a significant recruitment of memory T cells, monocytes/macrophages, eosinophils and IFN-γ+ cells but not IL-4+ or IL-5+ cells. CCR5 inhibition induced a complete inhibition of the recruitment of monocytes/macrophages and IFN-γ+ cells, although these cells express other receptors for CCL5, but did not modify eosinophil recruitment. These results suggest that the in vivo environment regulates CCL5 targets, leading to a differential cell recruitment. We secondly analysed the effect of CCL18 after intradermal injection. Preliminary results show a recruitment of CD4+CD45RA+, CD4+CD45RO+, CD4+CD25+ and IL-10+ cells, suggesting that, as shown in in vitro studies, CCL18 attracts naïve T cells but also memory and possibly regulatory T cells, this being to be confirmed. CCL18 receptor is still unknown. Our goal was to clone this receptor using molecules produced in eukaryotic cells. CCL18 expressing vectors and a soluble fusion protein made of CCL18 fused to the Fc portion of human or murine IgG1 was constructed. These molecules were expressed in CHO and HEK293 eukaryotic cell lines. We established methods for sufficient secretion and efficient purification. These purified molecules will be further used for the receptor cloning from a cDNA bank

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Aure, Karine. „Physiopathologie moléculaire et cellulaire des maladies mitochondriales à présentation neurologique“. Paris 6, 2007. http://www.theses.fr/2007PA066281.

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Les maladies mitochondriales sont liées à un déficit de la chaîne respiratoire mitochondriale. Ces maladies posent des problèmes de diagnostic, dans leurs relations phénotype/génotype et dans leurs mécanismes physiopathologiques. L'étude longitudinale d'un cas de déficit en ubiquinone a démontré les limites de la supplémentation thérapeutique. L'analyse de l’histoire naturelle et des caractéristiques moléculaires de 69 patients porteurs de délétion de l’ADN mitochondrial a permis d'établir une nouvelle classification clinique et des facteurs pronostiques. L’efficacité de l’immortalisation par le gène de la télomérase a été démontrée dans les fibroblastes déficitaires. Nous avons montré la présence d’apoptose dans le muscle de patients avec mutations de l'ADN mitochondrial. Les difficultés de la démonstration du pouvoir délétère des mutations homoplasmiques de l’ADN mitochondrial ont été abordées à travers l'étude de familles portant la même mutation de l'ARN de transfert de la proline.

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Bonnet, Fabrice. „Expression rénale de la néphrine et des récepteurs de l'angiotensine II dans un modèle expérimental de néphropathie diabétique : effets d'un traitement par un antagoniste du récepteur AT1 de l'angiotensine II“. Lyon 1, 2004. http://www.theses.fr/2004LYO10068.

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Nous avons étudié dans deux modèles expérimentaux de néphropathie diabétique (rats hypertendus SHR et rats normotendus WKY rendus diabétiques par injection de streptozotocine) l'expression de la néphrine. Nous avons montré que l'expression glomérulaire du gène et de la protéine néphrine était diminuée chez les rats diabétiques. La diminution de l'expression de la néphrine était associée au développement de l'albuminurie chez les rats hypertendus et normotendus. Un antagoniste du récepteur AT1 de l'angiotensine II prévenait chez les rats diabétiques l'apparition de l'albuminurie et la diminution de l'expression de la néphrine. Nous avons montré chez le rat diabétique SHR qu'il existait une diminution de l'expression rénale de l'expression des deux récepteurs AT1 et AT2 de l'angiotensine II. Un traitement par un antagoniste du récepteur AT1 prévenait la réduction de l'expression du gène et de la protéine du récepteur AT1 mais était sans effet sur l'expression du récepteur AT2

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Favereaux, Alexandre. „Etude protéomique du système nerveux périphérique dans les neuropathies autoimmunes démyélinisantes et les maladies à prion“. Bordeaux 2, 2003. http://www.theses.fr/2003BOR21027.

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Ce travail est une étude protéomique du système nerveux périphérique (SNP) dans deux contextes pathologiques : les neuropathies autoimmunes démyélinisantes et les maladies à prion. Nous avons recherché de nouvelles cibles antigéniques dans les neuropathies autoimmunes démyélinisantes par western-blot à partir du sérum de patients. Nous avons ensuite identifié ces nouveaux antigènes par des techniques de purification de protéine et d'analyse de séquence, telles que le micro-séquençage N-terminal et la spectrométrie de masse. D'autre part, nous avons recherché, par immunohistochimie et western-blot, la présence de protéine prion pathologique dans le SNP de patients atteints de la maladie de Creutzfeldt-Jakob sporadique. Nous avons montré que la forme dimérique de P0 et une isoforme de P0 de 35 kDa étaient antigèniques dans certaines neuropathies autoimmunes démyélinisantes. D'autre part, nous avons mis en évidence la présence de protéine prion pathologique (PrPsc) dans le SNP de certains cas de la maladie de Creutzfeldt-Jakob sporadique
This is a proteomic study of the peripheral nervous system (PNS) in two pathological conditions : autoimmune demyelinating neuropathies and prion diseases. We searched for novel antigenic targets, by western-blot analysis, in sera from patients with auto-immune demyelinating neuropathies. Then, we identified these novel antigens by purification and sequencing methods as electro-elution, N-terminal microsequencing and mass spectrometry; On the other hand, we detected prion protein accumulation in the PNS from patients with sporadic Creutzfeld-Jakob disease, by immunohistochemistry and western-blot analysis. We showed that a P0 dimer and a 35 kDa P0-like protein are antigenic targets in some autoimmune demyelinating neuropathies. Besides, we evidenced the protease resistant isoform of the prion protein (PrPsc) in the PNS of some sporadic Creutzfeld-Jakob disease

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Saisonkorh, Watcharee. „Epidémiologie et physiopathologie des infections à Bartonella“. Aix-Marseille 2, 2009. http://www.theses.fr/2009AIX20697.

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Le genre Bartonella comprend actuellement une trentaine d’espèces validées. Ces espèces regroupent B. Bacilliformis, les espèces anciennement classées dans les genres Rochalimaea et Grahamella , et de nombreuses espèces caractérisées récemment. Sur le plan phylogénique, le genre Bartonella est classé dans le groupe alpha des Proteobacteria, proche des genres Brucella, Afipia, Agrobacterium et Rhizobium, mais plus éloigné du genre Rickettsia. Les bactéries du genre Bartonella sont considérées comme des microorganismes intracellulaires facultatifs. In vivo, B. Bacilliformis et B. Quintana peuvent être observées dans les érythrocytes de patients bactériémiques et B. Henselae, B. Clarridgeiae, B. Koehlerae peuvent être isolées et détectées dans le sang et les globules rouges de chats bactériémiques. Ces bactéries possèdent également un tropisme pour les cellules endothéliales, qui semble corrélé à leur capacité à induire des lésions angioprolifératives (verruga peruana pour B. Bacilliformis, et angiomatose bacillaire pour B. Henselae et B. Quintana). Les Bartonelloses sont des maladies qui touchent les hommes et les mammifères et qui sont habituellement transmises par des arthropodes (poux, puces) à partir d’un réservoir qui peut être humain ou animal. Chaque espèce de Bartonella est adaptée à un hôte spécifique à partir duquel la transmission peut avoir lieu. La première partie de notre travail concerne une revue exhaustive de la littérature sur les bactéries du genre Bartonella en Asie et en Australie (Article 1). Les objectifs de la deuxième partie de ce travail ont été i) d’identifier et d’évaluer la sensibilité aux antibiotiques de souches de B. Bovis isolées à partir d’échantillons d’animaux provenant de Guyane Française (Article 2), ii) de détecter, d’identifier et de caractériser au niveau moléculaire une nouvelle espèce de Bartonella, « Candidatus Bartonella thailandensis », à partir d’échantillons de sang de rongeurs prélevés en Thaïlande (Article 3), iii) d’identifier par électrophorèse bidimensionnelle couplée au MALDI-TOF les protéines immunodominantes utiles au diagnostic des infections à B. Henselae (Article 4) et iv) de séquencer entièrement et d’étudier un plasmide conjugatif contenant des gènes codant pour un appareil de sécrétion de type IV détecté dans une souche de B. Rattaustraliani en montrant notamment pour la première fois une évidence de conjugaison entre des bactéries intracellulaires au sein de l’amibe Acanthamoeba polyphaga (Article 5)
The genus Bartonella now comprises more than 20 validated species worldwide. Phylogenetically the genus Bartonella is classified in the alpha subgroup of Proteobacteria, closely related to the genus Brucella, Afipia, Agrobacterium, and Rhizobium. Bacteria of the genus Bartonella are facultative intracellular bacteria. In vivo, B. Bacilliformis and B. Quintana may be observed in human red blood cells whereas B. Henselae, B. Clarridgeiae, and B. Koehlerae may be seen erythrocytes of bacteremic cats. Moreover, these bacteria had a remarkable tropism for endothelial cells, leading to angioproliferative lesions (verruga peruana for B. Bacilliformis and bacillary angiomatosis for B. Henselae and B. Quintana). Bartonellosis may affect humans and mammals and are usually transmitted by arthropods (body lice and fleas) from a human or an animal reservoir. Each Bartonella species is well adapted to a specific host from which incidental transmission may occur. The first part of our thesis is an exhaustive review of Bartonellosis that have reported and described in Asia and Australia (Article 1). The specific aims of the second part of this work were: i) to identify and to evaluate antibiotic susceptibility of B. Bovis strains isolated from animals from French Guyana, South America (Article 2); ii) to detect, identify and characterize a new Bartonella species i. E. “Candidatus Bartonella thailandensis” isolated from blood of rodents from Thailand (Article 3); iii) to identify immunodominant proteins using bidimensional gel electrophoresis coupled to MALDI-TOF useful for diagnosis of B. Henselae infections (Article 4); and iv) to sequence and study a conjugative plasmid containing encoding genes for a type IV secretion system detected in a strain of B. Rattaustraliani and showing for the first time a biological evidence of conjugation between intracellular bacteria within amoeba Acanthamoeba polyphaga (Article 5)

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Louvrier, Camille. „Physiopathologie des maladies auto-inflammatoires d’expression cutanée : aspects moléculaires et cellulaires“. Electronic Thesis or Diss., Sorbonne université, 2019. http://www.theses.fr/2019SORUS579.

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Les maladies auto-inflammatoires (MAIs) monogéniques sont des maladies rares qui se caractérisent par des accès fébriles récurrents spontanément résolutifs accompagnés d’une inflammation systémique. L’objectif de ce travail était d’identifier de nouveaux marqueurs diagnostiques de MAIs et d’approfondir les connaissances physiopathologiques de ces maladies. Le premier volet concernait l’étude des mutations germinales et somatiques en mosaïque de NLRP3, gène déjà impliqué dans les MAIs. Une réinterprétation de toutes les mutations rapportées de NLRP3 chez des patients présentant une MAI ainsi qu’une étude approfondie de cinq nouveaux patients, ont permis de caractériser les spécificités des mutations en mosaïques par rapport aux mutations germinales et de préciser le cadre phénotypique de ce syndrome. Le second volet concernait l’identification d’un nouveau gène de MAI d’expression cutanée. Une étude génétique a été réalisée au sein d’une grande famille comprenant plusieurs sujets atteints d’urticaire chronique et a permis d’identifier un nouveau gène de MAI. Des tests fonctionnels ont permis de mettre en évidence une distribution anormale de la protéine mutée au niveau du cytoplasme de la cellule par rapport à la protéine sauvage. Une étude par protéomique a permis d’identifier plusieurs partenaires protéiques dont certains sont impliqués dans l’immunité innée. Au total, ce travail a permis une meilleure connaissance de la physiopathologie des MAIs d’expression cutanée avec la caractérisation de mutations en mosaïque d’un gène déjà impliqué, et l’identification d’un nouveau gène de MAI, marqueur diagnostique particulièrement utile dans ce groupe d’affections
Monogenic auto-inflammatory diseases (AIDs) are rare diseases characterized by recurrent fevers associated with systemic inflammation. The aim of this work was to identify new diagnostic markers of AIDs and to expand the physiopathological knowledge of these diseases. The first part of this work concerned the study of germline and somatic mosaic mutations of NLRP3, a gene already involved in AIDs. A re-assessment of all the reported NLRP3 mutations in AID patients as well as an in-depth study of five new patients allowed characterizing the specificities of mosaic mutations compared to germline mutations. The second part of this work concerned the identification of a new gene of AID. A genetic approach was conducted in a large family comprising several subjects with chronic urticaria and identified a novel AID gene. Functional assays detected abnormal distribution of the mutated protein in the cytoplasm of the cell, relative to the wild-type protein. A proteomic study associated with an immunoprecipitation of the newly identified protein was performed and identified several protein interactors. Among them, some of which are implicated in innate immunity. This work allowed to better understanding the physiopathology AIDs of skin expression, with the characterization of mosaic mutations of a gene already involved, and the identification of a new AID gene, a diagnostic marker particularly useful in this group of affections

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Jouand, Nicolas. „Etude de la réponse lymphocitaire T non conventionnelle restreinte par HLA-E lors de l'infection par le cytomégalovirus chez les patients transplantés rénaux“. Thesis, Nantes, 2018. http://www.theses.fr/2018NANT1002/document.

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L'infection à Cytomégalovirus Humain (HCMV) demeure une cause majeure de morbidité chez les individus immunodéficients. L'immunité antivirale étant primordiale dans la gestion du virus chez l'hôte, la compréhension du rôle de chacun des effecteurs immuns dans la lutte contre le HCMV est cruciale pour améliorer à l'avenir la prise en charge de ces patients. Dans cette étude, nous avons caractérisé ex vivo par une approche qualitative et quantitative les lymphocytes T CDS non conventionnels restreints par HLA-E et spécifiques du peptide signal d'UL40 (LT HLAEuL4o) chez des patients transplantés rénaux (n=119) et des individus sains (n=25). Nous montrons que leur développement est lié à l'infection à HCMV du receveur et est spécifique de la souche virale infectante. Présents chez un individu HCMV• sur trois, les LT HLA-EuL4o s'amplifient de manière quasi-clonale pouvant représenter jusqu'à 40% des LT CDS circulants. De plus, il apparaît que l'allèle HLA-A *02 et le génotype HLA-E*01 :01101 :03 sont des facteurs associés à la génération de ces populations. De phénotype effecteur-mémoire, les LT HLAEuL4o sont doués de capacités cytotoxique et cytokinique (TNF-a, IFN-y, IL-2). Ils reconnaissent, outre le peptide nominal, des nonamères relativement proches, dont certains correspondent à des peptides signaux issus des protéines HLA-I présentés physiologiquement par HLA-E, posant ainsi la question d'une réactivité autologue et/ou allogénique potentielle. En conclusion, nos résultats soulignent l'importance d'étudier le rôle des LT HLA-EuL4o dans la protection contre le HCMV et leur possible impact dans un contexte de transplantation
Human Cytomegalovirus (HCMV) infection remains a major cause of morbidity in immunodeficient individuals. Antiviral immunity being essential in the management of the virus in the host, understanding the role of each of the immune effectors in the anti-HCMV immune response is crucial to improve the upcoming management of these patients. ln this study, we characterized ex vivo, by a qualitative and quantitative approach, the unconventional UL40-specific HLA-E-restricted CDS T lymphocytes (LT HLA-EuL4o) · in kidney transplant patients (n = 119) and healthy volonteers (n = 25). We show that their development is related to HCMV infection of the recipient and is specific for the infectious viral strain. LT HLA-EuL40 cells are quasiclonal populations present in approximately 30% of the HCMV• individuals and can account for up to 40% of circulating CDS T cells. ln addition, it appears that the HLA-A*02 allele and the HLA-E*01 :01/01 :03 genotype are factors associated with the generation of these populations. LT HLA-EuL4o are effector-memory CDS T cells capable of cytotoxicity and cytokine production (TNF-a, IFN-y, IL-2). ln addition to the nominal peptide, these cells recognize a set of relatively close nonamers, including signal peptides derived from HLA-I proteins presented physiologically by HLA-E, thus raising the question of potential autologous and/or allogeneic reactivity. ln conclusion, our results highlight the importance of studying the role of l T HLA-EuL4o in the protection against HCMV and their possible impact in a transplant context

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Moreau, Éric. „Les manifestations rénales de la drépanocytose hétérozygote : à propos de neuf observations“. Bordeaux 2, 1992. http://www.theses.fr/1992BOR2M192.

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Gonzalez, Julien. „Implication de la chimiokine CCL7 dans le développement de la fibrose tubulointerstitielle rénale“. Toulouse 3, 2010. http://thesesups.ups-tlse.fr/1931/.

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Les reins sont des organes impliqués dans l'homéostasie de l'organisme par leur fonction d'élimination. Les pathologies affectant le rein conduisent à une perte de sa fonction. De nos jours, il n'existe pas de moyen thérapeutique efficace pour en stopper la progression. Les traitements actuels ne permettent que de ralentir cette perte de fonction mais n'évitent pas l'apparition d'une insuffisance terminale qui n'a pour autres alternatives que la dialyse ou la transplantation. La fibrose tubulointerstitielle caractérisée par l'accumulation de protéines matricielles dans l'espace situé entre les tubules rénaux, est corrélée à la perte de fonction rénale. Schématiquement elle se décompose en trois phases : inflammation, apparition de myofibroblastes et accumulation de matrice extracellulaire. La phase inflammatoire initiale est induite par l'expression de chimiokines. Ces petites cytokines aux propriétés chimiotactiques attirent les cellules immunitaires du sang vers le tissu rénal et sont donc à l'origine de l'inflammation. Il existe une cinquantaine de chimiokines réparties en quatre familles qui médient leurs effets par des récepteurs couplés aux protéines G. Parmi toutes ces protéines, nous nous sommes intéressés à la chimiokine CCL7. CCL7 ou MCP-3 peut activer les récepteurs CCR1, CCR2 et CCR3 et antagoniser le CCR5. Nous avons caractérisé les effets de CCL7 dans la fibrose tubulointerstitielle induite par obstruction urétérale unilatérale. Pour cela, des animaux sauvages ou invalidés pour CCL7 ont été obstrués. Trois jours après obstruction, l'absence de CCL7 conduit à la diminution de l'inflammation, des myofibroblastes et de la fibrose alors qu'à huit jours, elle est sans effet sur l'inflammation et les myofibroblastes mais conserve son effet sur l'accumulation de matrice extracellulaire. Ces résultats sont confirmés par des études in vitro montrant que le traitement de cellules épithéliales tubulaires humaines mène à une surexpression de collagène. Enfin, à huit jours, les marqueurs des lymphocytes T régulateurs, immunosuppresseurs sont augmentés chez les animaux invalidés pour CCL7
Renal disease severely affects whole body haemostasis as the kidney plays an important role in the elimination of waste products. The currently used drugs only slow down kidney disease and in most cases do not avoid progression to end-stage renal disease. The degree of tubulointerstitial fibrosis, characterized by extracellular matrix protein accumulation in the tubulointerstitium, is strongly correlated to the future loss of kidney function. Schematically, the development of tubulointerstitial fibrosis can be divided in three steps: inflammation, myofibroblasts accumulation and excessive extracellular matrix expression. Early phases of the inflammatory step involve the induction of chemokine expression. These small cytokines with chemoattractant properties induce recruitment of white blood cells from the blood to the tissue and are at the origin of inflammation. Currently, almost fifty different chemokines have been identified which mediate most of their effects by binding to G-protein coupled receptors. In this study, we identify chemokine CCL7 as a new player in the development of tubulointerstitial fibrosis with differential effects in the early- and late-stages of unilateral ureteral obstruction (UUO)-induced fibrosis. CCL7 (or MCP-3) can activate the chemokine receptors CCR1, CCR2 and CCR3 and antagonize CCR5. At an early stage, three days after UUO, the absence of CCL7 reduced renal inflammatory cell infiltration, expression of profibrotic cytokines TGF( and CTGF and myofibroblast markers. In parallel the expression of the ECM protein fibronectin was significantly lower in mice lacking CCL7, while type I and III collagen expression was not modified. In contrast, at a later stage, 8 days after UUO, the absence of CCL7 was without effect on inflammation or myofibroblast accumulation but decreased the expression of CTGF and type I collagen, suggesting uncoupling between inflammation and the fibrotic response. In vitro studies confirmed these results suggesting that CCL7 can directly induce a fibrotic response via induction of CTGF and TGF(. In addition, at this late stage the absence of CCL7 induced the increase of markers of anti-inflammatory regulatory T cells

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COMBET, SOPHIE. „Role des aquaporines et de l'oxyde nitrique dans la physiopathologie du rein et du peritoine“. Paris 6, 2001. http://www.theses.fr/2001PA066055.

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Nous avons etudie le role joue par les aquaporines (aqps), canaux hydriques, et par l'oxyde nitrique (no) dans les mecanismes moleculaires des alterations du transport d'eau dans deux situations physiopathologiques : la polyurie liee a l'age et la perte du passage d'eau en dialyse peritoneale (dp) en cas de peritonite. La polyurie chez les rats femelles wag/rij senescentes est associee, dans la papille renale, a un defaut d'expression et d'adressage d'aqp2 dans les cellules principales du canal collecteur, ainsi qu'a une osmolalite plus faible. La restriction alimentaire chronique previent cette polyurie par un doublement de la vasopressine (avp) plasmatique et un recrutement d'aqp2 a la membrane apicale. Suite a une privation d'eau ou une administration de ddavp, l'expression et la localisation d'aqp2 sont comparables entre rats adultes et senescents. Cependant, la concentration urinaire demeure inferieure avec l'age et pourrait etre due a un defaut du gradient corticopapillaire. Le no, qui peut reguler l'adressage d'aqp2, ne semble pas implique dans les alterations de la fonction renale au cours du vieillissement. La peritonite est associee en dp a une diminution du passage d'eau a travers aqp1. Nous montrons que l'expression et la localisation d'aqp1 restent remarquablement stables dans le peritoine, alors que l'expression des no synthases endotheliale et inductible est fortement augmentee. Il en resulte une permeabilite accrue du peritoine pour les petits solutes et une dissipation plus rapide du gradient osmotique du dialysat. Le no peut modifier la fonction de certaines proteines par s-nitrosylation de leurs residus cysteines. Nous montrons ici que le no, sous la forme de peroxynitrite, peut s-nitrosyler aqp1 et inhiber

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Chauveau, Dominique. „Maladies kystiques rénales héréditaires : du phénotype au génotype“. Paris 5, 2003. http://www.theses.fr/2003PA05N090.

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Ce Travail concerne duex maladies rénales héréditaires autosomiques dominantes, la polykystose rénale (PKRAD) et la maladie de von Hippel-Lindau (VHL). Pour la PKRAD sont étudiés la détection de mutations dans les deux gènes PKD1 et PKD2 par DHPLC, et la démonstration d'une prédisposition accrue à développer un anévrisme cérébral si la mutation est proche de l'extrémité 5' de PKD1 ; le spectre des complications hépatiques graves, et leurs traitements. Dans la maladie de VHL, l'intérêt du traitement conservateur des cancers rénaux, les contreparties histologiques et l' identification de facteurs de risque moléculaire de prédisposition aux lésions rénales sont démontrés. L hétérogénéité génétique dans les phénotypes étudiés est double : (1) par non-allélisme dans les anévrismes cérébraux liés à la PKRAD
We report the spectrum of mutations in PKD1 and PKD2 genes detected by DHPLC in families with autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD). In addition, we demonstrate that in PKD1 families, the risk of harbouring cerebral aneurysm and hence to exhibit a vascular phenotype is higher in families with mutation located at the 5' end of the gene. We also summarise liver complications related to ADPKD and specific treatment. In von Hippel-Lindau (VHL) disease with renal involvement, we demonstrate how conservative treatment of renal cell carcinomas may apply, and we vattempt to identify molecular risk factors for the renal phenotype. Altogether, these data demonstrate two levels of genetic heterogeneity (1) non-allelic heterogeneity

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Hunckler, Franck. „Analyse épidémiologique rétrospective des biopsies rénales en Guadeloupe sur une période de 20 ans (1974-94)“. Saint-Etienne, 1995. http://www.theses.fr/1995STET6236.

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Ouvrard-Pascaud, Antoine. „Rôle physiopathologique du récepteur minéralocorticoïde dans le rein et dans le coeur : approches utilisant des modèles conditionnels cellulaires et animaux“. Paris 7, 2004. http://www.theses.fr/2004PA077235.

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Le récepteur minéralocorticoïde est un facteur de transcription dépendant de sa liaison à l'hormone, l'aldostérone, qui régule la réabsorption terminale de sodium dans le néphron distal (tubule collecteur cortical), participant au contrôle de la volémie et de la pression artérielle. Les cibles moléculaires et voies de signalisation impliquées dans ce processus n'ont pas toutes été déterminées. De plus ce récepteur s'exprime dans d'autres tissus, dont le cœur, où sa fonction reste largement inconnue. A partir d'une lignée cellulaire de rat, nous avons établi un clone permettant l'expression inductible (Cre-lox) d'une protéine de fusion entre le récepteur minéralocorticoïde humain et un marqueur eGFP fluorescent (Ouvrard-Pascaud et al. 2004), qui a été utilisé dans une étude proposant que la translocation nucléaire du récepteur ne soit pas requise pour stimuler la réabsorption du sodium au cours de la phase précoce de la réponse hormonale (1 à 2 heures) (Le Moellic et al. 2004). Nous avons développé des souris transgéniques pour l'expression inductible (tet-OFF) du récepteur minéralocorticoïde humain spécifiquement dans les cardiomyocytes. 50% de ces animaux meurent au cours du développement embryonnaire sans défaut de cardiogenèse. L'histologie cardiaque adulte est normale. Des études d'électrophysiologie sur cellules isolées montrent un allongement du potentiel d'action. Des électrocardiogrammes montrent des extrasystoles et tachycardies ventriculaires. Ce phénotype évoque la survenue de morts subites par troubles du rythme, suggérant une fonction du récepteur dans la signalisation électrique cardiaque et sa possible implication dans des pathologies intégrant des arythmies
The mineralocorticoid receptor is a transcription factor whose activity dépends on the binding to the hormone, aldosterone, that mediates sodium absorption in the distal nephron (cortical collecting duct), playing a critical role in the control of volemia and arterial pressure. Nevertheless, all the molecular targets and signalization pathways have not yet been identified. Further more, among other tissues, this receptor is also expressed in the heart myocardium where its precise functions remain to be elucidated. Using a rat cell line, we generated a subclone allowing conditional expression (Cre-lox) of a functional fusion protein between the human mineralocorticoid receptor and an eGFP fluorescent tag (Ouvrard-Pascaud et al. 2004). This subclone was used in a study proposing that the nuclear translocation of the receptor is not required for stimulating sodium absorption during the early phase of the hormonal response (1-2 hours) (Le Moellic et al. 2004). We generated two transgenic mice lines that over-express the human mineralocorticoid receptor (tet-OFF) specifically in cardiomyocytes. 50% of the mice die during the embryonic development without any apparent defects on cardiogenesis. Tissue analysis of adult animals indicated normal histology. Electrophysiological studies of isolated cardiomyocytes showed lengthened action potentials. Electrocardiograms revealed conduction defaults with the occurrence of premature ventricular complex and tachycardia. This phenotype suggests a role for the mineralocorticoid receptor in the heart electrical conduction signal and its possible implication in pathologies associated with arrhythmias and an increased risk of sudden death

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Moore, Anne. „Physiopathologie des DCP et maladies apparentées de l'axonème : approches moléculaires et cellulaires“. Paris 12, 2007. http://www.theses.fr/2008PA120076.

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Les dyskinésies ciliaires primitives (DCP) sont des maladies génétiques rares majoritairement transmises selon un mode autosomique récessif. Liées à une anomalie des cils, elles sont principalement exprimées au niveau respiratoire. Au-delà de l’identification des premiers gènes majeurs responsables de DCP, DNAI1 et DNAH5, ces dernières années ont vu un engouement scientifique pour les cils. Mes travaux de recherche ont poursuivi trois objectifs principaux : 1. Malgré les efforts de recherche, le défaut moléculaire n’avait pas été identifié pour de nombreux patients atteints de DCP, justifiant la poursuite de la recherche de nouveaux gènes. Nous avons mis en évidence dans une famille qui présentait un phénotype clinique associant DCP et rétinite pigmentaire une mutation de RPGR. Ce gène code une protéine localisée au niveau du cil connecteur des photorécepteurs et exprimée dans les cils respiratoires. 2. Nous nous sommes aussi intéressés aux stérilités masculines par immobilité du flagelle des spermatozoïdes liée à des défauts de l’ultrastructure axonémale. Même si nous n’avons pas identifié de mutations du gène UBE2B chez ces quelques patients, il reste cependant un bon gène candidat. La protéine codée est une enzyme qui serait impliquée dans la condensation de la chromatine et la mise en place du cytosquelette des spermatozoïdes. 3. L’implication de DNAI1 dans les DCP a permis de disposer d’un marqueur spécifique de la différenciation des cellules ciliées respiratoires. Ainsi, nous avons montré que le TGF-β1, cytokine inflammatoire exprimée dans les maladies chroniques respiratoires, altère la différenciation ciliée
Primary ciliary dyskinesia (PCD) are rare genetic respiratory disorders, mainly inherited as an autosomic recessive trait, related to ciliary abnormalities. PCD are mainly expressed at the respiratory level. Beyond the identification of the first causal genes, DNAI1 and DNAH5, the last years have known a growing scientific interest for the role of cilia in different rare diseases. My research work followed three main objectives: 1. Despite the scientists’ efforts, the molecular defects have not been identified for numerous PCD patients, underlying the need of continuous seeking of new genes. We identified a mutation in the RPGR gene in a family displaying an association of PCD and retinitis pigmentosa. This gene encodes a protein localized in the connective cilia of photoreceptors and expressed within respiratory cilia. 2. We also focused on male sterility due to immobility of sperm flagella linked to axonemal defects. Even though we did not identify any mutation of the UBE2B gene in the patients tested, this gene remains a good candidate. The encoded protein is an enzyme which could be implied in chromatin condensation and building of spermatozoa cytoskeleton. 3. The role of DNAI1 in PCD makes it as a specific marker of ciliary differentiation. We used this new tool and showed that TGF-β1, an inflammatory cytokine expressed in chronic respiratory diseases, alters the differentiation of ciliated cell

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Gillion-Boyer, Olivia. „Rôles de PLCE1 et INF2 dans la physiopathologie des podocytopathies héréditaires“. Paris 5, 2011. http://www.theses.fr/2011PA05T044.

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Au cours des dernières années, l’étude des formes héréditaires de podocytopathies a permis d’identifier de nombreux gènes codant des protéines podocytaires, et de préciser la structure et le fonctionnement de la barrière de filtration glomérulaire. Par une analyse mutationnelle conduite sur une cohorte de 139 patients avec un syndrome néphrotique, nous avons identifié 9 nouvelles mutations du gène PLCE1. De façon inattendue dans une maladie autosomique récessive, nous avons observé une pénétrance incomplète dans 3 familles suggérant une oligogénie ou le rôle de gènes modificateurs et/ou de facteurs environnementaux, bien que le criblage de 19 gènes candidats n’ait pas permis d’identifier de variant causal. Par ailleurs, nous avons confirmé le rôle prépondérant du gène INF2 dans les podocytopathies autosomiques dominantes. Nous avons montré que la majorité des mutations se situe dans le domaine N-terminal de la protéine qui joue un rôle dans son autoinhibition en se liant à son domaine C-terminal, mais qui interagit également avec IQGAP1, autre protéine du podocyte et du cytosquelette. Enfin, du fait de l’interaction connue entre INF2, MAL et Cdc42, actrices essentielles de la myélinisation périphérique, nous avons émis l’hypothèse qu’INF2 pourrait être impliqué dans l’association particulière d’une podocytopathie avec la neuropathie de Charcot-Marie-Tooth. Nous avons criblé 16 familles et effectivement identifié une mutation chez 75% d’entre elles. Nous avons montré l’expression d’INF2 et de MAL dans le nerf périphérique, ainsi que leur colocalisation et interaction dans les cellules de Schwann, et observé une altération de l’interaction des mutants d’INF2 avec Cdc42
During the last decade, the identification of several podocyte genes in hereditary forms of podocytopathies has allowed to refine the glomerular filtration barrier structure and function. We conducted a mutational analysis on a worldwide cohort of 139 patients with nephrotic syndrome and identified 9 novel mutations of the PLCE1 gene encoding the phospholipase Cε1. Surprisingly in an autosomal recessive disease, we observed an incomplete penetrance in 3 pedigrees suggestive of oligogenic inheritance or genetic and/or environnemental modifiers, although the screening of 19 candidate genes failed to identify a causative variant. We confirmed the major role of INF2 encoding a diaphanous-related formin in autosomal dominant podocytopathies. We showed that most INF2 mutations are located in the N-terminal domain of the protein which is involved in its autoinhibition through the binding to its C-terminus, and also interacts with another podocyte and cytoskeletal component IQGAP1. Since INF2 interacts with MAL (Myelin And Lymphocyte protein) and the Rho GTPase Cdc42, essential players of the peripheral myelination process, we hypothesized that INF2 mutations could be involved in the intriguing association of a podocytopathy with the Charcot Marie Tooth peripheral neuropathy. We screened a cohort of 16 families with this neurorenal phenotype and identified mutations in 75% of them. We showed that INF2 is expressed in Schwann cells, where it colocalizes and interacts with MAL, and that mutations in INF2 alter INF2 interaction with Cdc42. This suggests that INF2 mutations could disturb the INF2-MAL-Cdc42 pathway and its role in myelin formation and maintenance

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Rabiller, Vincent. „Contribution à l'étude de l'hémi-hypertrophie corporelle congénitale : à propos de 3 cas“. Nantes, 1985. http://www.theses.fr/1985NANT3470.

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Esquerre, Nicolas. „L’aluminium, facteur de risque environnemental impliqué dans la physiopathologie des maladies intestinales“. Thesis, Lille 2, 2016. http://www.theses.fr/2016LIL2S008/document.

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L’aluminium (Al) est le métal le plus abondant de notre environnement. Il est naturellement présent dans les sols, les roches, les minéraux, l’air, l’eau, et son utilisation pour la fabrication de produits de consommation courante n’a cessé d’augmenter de façon exponentielle dans les pays industrialisés. Durant les dernières décennies, la biodisponibilité de l’Al a fortement augmenté par l’activité humaine et les populations sont exposées quotidiennement à de multiples sources et doses d’Al, notamment par la voie orale. En se basant sur la description des effets toxiques et délétères de l’Al dans diverses pathologies ainsi que sur les doses d’Al ingérées, nous avons montré que l’Al pouvait participer à l’aggravation de l’inflammation intestinale, diminuer la cicatrisation muqueuse et le renouvellement cellulaire (Pineton de Chambrun et al., 2014).Dans le but de comprendre les mécanismes par lesquels l’Al perturbait l’épithélium intestinal, nous avons évalué la toxicité de l’Al sur la cellule épithéliale intestinale. Nous avons montré dans cette étude que l’Al diminuait la viabilité cellulaire, favorisait l’apoptose et perturbait le cycle cellulaire. L’Al avait également des effets pro-carcinogènes et pro-inflammatoires sur les cellules épithéliales intestinales. Ainsi, nous avons démontré que l’Al pouvait avoir des effets toxiques sur la muqueuse intestinale.Nous avons ensuite étudié les effets de l’Al sur la sensibilité viscérale chez le rongeur. Nous avons montré que l’ingestion d’une dose d’Al cohérente avec l’exposition humaine induisait une augmentation de la sensibilité viscérale chez le rat et la souris. Cette hypersensibilité induite par l’Al était persistante et exacerbée lors d’une nouvelle intoxication, indiquant ainsi qu’il n’y a pas de phénomène de tolérance. De plus, les femelles étaient plus affectées par l’hypersensibilité induite par l’Al que les mâles. Nous avons montré que les mécanismes impliquaient une augmentation de la perméabilité et étaient dépendants de la dégranulation des mastocytes et du récepteur aux protéases 2. Ces résultats sont pertinents avec la description des mécanismes observés dans la pathogénèse du syndrome de l’intestin irritable (SII). En effet, les malades présentent le plus souvent une hypersensibilité viscérale, une augmentation de la perméabilité intestinale, une altération du microbiote et une inflammation intestinale à bas grade. Les causes de cette maladie sont inconnues mais les facteurs environnementaux sont fortement suspectés. Ainsi, l’Al pourrait être un nouveau facteur de risque environnemental impliqué dans le développement du SII.En conclusion, ces résultats nous ont permis de démontrer la toxicité de l’Al sur le tube digestif et de mettre en avant un nouveau facteur de risque environnemental dans la physiopathologie des maladies intestinales telles que les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin et le syndrome de l’intestin irritable
Aluminium (Al) is the most abundant metal in our environment. Al naturally occurs in soils, rocks, minerals, air, water and its use in consumer products increase exponentially in industrialized countries. During last decades, human activities led to an increase in the bioavailability of Al and populations are exposed daily to multiple sources and doses of Al, including the oral route. Based on the description of toxic and deleterious effects of Al in various pathologies as well as ingested doses of Al, we showed that Al could participate in the exacerbation of intestinal inflammation, decrease mucosal healing and cell renewal (Pineton de Chambrun et al., 2014).In order to understand the mechanisms involved in the perturbations of the intestinal epithelium, Al toxicity was evaluated on intestinal epithelial cells. This study showed that Al decrease cell viability, promote apoptosis and disturb cell cycle. Al had also pro-tumorigenic and pro-inflammatory effects on intestinal epithelial cells. Thus, we demonstrated that Al could promote toxic effects on intestinal mucosa.Then, we evaluated the effects of Al on visceral sensitivity in rodents. We have demonstrated that currently ingested amounts of Al, in humans, induced in mice and rats a dose dependent increase of colorectal sensitivity. Al-induced hypersensitivity persists over time so that intoxication was arrested, and appears again when Al intoxication resumes, dismissing any tolerance phenomenon. Moreover, female gender was more affected by Al-induced hypersensitivity than male gender. Mechanisms involved an increased permeability and were dependent on mast cell degranulation and protease activated receptor 2. These results are relevant to the mechanisms observed in the pathogenesis of irritable bowel syndrome (IBS). Indeed, patients usually exhibit visceral hypersensitivity, increased permeability, impaired microbiota and low inflammation degree of the gastrointestinal tract. Causes of the disease remain unknown but environmental factors are strongly suspected to be involved in the pathogenesis. Thus, Al could be a new environmental risk factor involved in the development of IBS.In conclusion, these results demonstrate the toxicity of Al on the digestive tract and highlight a new environmental risk factor in the physiopathology of intestinal diseases such as inflammatory bowel diseases and irritable bowel syndrome

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Heliot, Claire. „Etude du rôle de HNF1B au sein du réseau de régulation impliqué dans la morphogénèse du métanéphros chez la souris“. Paris 6, 2011. http://www.theses.fr/2011PA066312.

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Chez l’Homme, les mutations hétérozygotes du gène codant le facteur de transcription HNF1B/vHNF1 entraînent, un syndrome nommé RCAD (Renal Cysts And Diabetes) associant un diabète précoce à des kystes rénaux. La présence d’anomalies rénal chez des foetus porteurs de mutation de HNF1B suggère un rôle de celui-ci durant le développement du rein. Nous avons montré que les embryons de souris déficients pour Hnf1b, présentent une dégénérescence précoce du canal néphrique, ainsi qu’un défaut d’arborisation du bourgeon urétéral et de néphrogenèse (Lokmane L, Heliot C, Garcia-Villalba P, Fabre M, Cereghini S. Development. 2010 Jan;137(2):347-57). Au cours de cette étude, j’ai mis au point la technique d’immuno-précipitation de chromatine in vivo à partir de reins embryonnaires (Heliot C. And Cereghini S. (sous presse)). En utilisant une stratégie d’invalidation conditionnelle, nous avons ensuite mis en évidence un rôle crucial de HNF1B pour la spécification des tubules du néphron. Il apparaît que l’action de HNF1B soit en partie médié par la dérégulation de Dll1, un ligand de la voie Notch, et des cibles directes de HNF1B: Hnf4 et les gènes Irx1 et Irx3. Enfin nous avons réalisé une étude à grande échelle des cibles directes de HNF1B par ChIP suivie d’un séquençage à haut débit (ChIP-seq). Nos données suggèrent que HNF1B est préférentiellement recruté au niveau d’enhancers et contrôlerait plusieurs gènes impliqués dans le développement rénal. L’ensemble de ce travail a permis de préciser le rôle exercé par HNF1B lors de la formation du rein et d’identifier de nouveaux gènes cibles de HNF1B participant ainsi à une meilleur compréhension des anomalies observées chez l’Homme

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Bouyssou, Virginie. „Physiopathologie et diagnostic positif des principales toxidermies“. Bordeaux 2, 2000. http://www.theses.fr/2000BOR2P027.

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Lise, Marie-Claude. „Neuropeptides et cellules immunitaires : implication dans la physiopathologie des lymphocytes B“. Limoges, 2010. https://aurore.unilim.fr/theses/nxfile/default/ee6a0759-ed6f-4a1a-9af6-3da7b50aed5e/blobholder:0/2010LIMO310O.pdf.

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Les neurotrophines (NTs), famille constituée du NGF (Nerve Growth Factor), du BDNF (Brain- Derived Neurotrophic Factor) et des NT-3, NT-4/5, sont des facteurs de croissance neuronaux qui interviennent dans le maintien de l’homéostasie cérébrale. Ces NTs existent sous deux formes biologiquement actives différentes selon leur maturation. Ainsi, ces différentes formes (pro-NT et NT) sont acheminées par leur protéine de transport la sortiline (ou NTSR-3 pour récepteur 3 de la neurotensine). Ces peptides interagissent avec deux types de récepteurs: les récepteurs Trk (Tropomyosin-Related Kinase), dit de haute affinité, et le récepteur p75NTR dit de basse affinité appartenant à la famille des TNF (Tumor Necrosis Factor) conduisant respectivement à une prolifération, ou à l’induction de mort cellulaire. Initialement présents dans le système nerveux, ces neuropeptides ont été identifiés dans d’autres systèmes, notamment dans le système immunitaire (SI) où leur rôle immunomodulateur a été caractérisé par les travaux de notre équipe. Les données antérieures obtenues au sein du laboratoire ont permis de mettre en évidence un mécanisme autocrine de survie, en situation de stress cellulaire, dans les lymphocytes B matures et les plasmocytes. Ce mécanisme, dépendant du BDNF mature, est régulé par la protéine de transport sortiline (ou NTSR-3), jusqu’alors non décrite dans les lymphocytes. Outre son rôle de co-récepteur pour les pro-NTs, la sortiline est le récepteur de type 3 de la neurotensine, ce qui nous a conduit à étudier l’expression de ce neuropeptide et de ses récepteurs spécifiques, dans les lymphocytes tumoraux et normaux humains et murins. Nous avons mis en évidence la présence de la neurotensine et de ses récepteurs au niveau des LB. L’expression de la neurotensine est associée aux stades de maturation les plus avancés. La fonctionnalité de ses récepteurs a été démontrée. De plus, le rôle de la neurotensine comme facteur trophique et anti-apoptotique dans la survie lymphocytaire B en réponse à différents stress cellulaire (activation du récepteur Fas, privation sérique) a également été établie. La caractérisation de ce neuropeptide et de ses récepteurs au sein de LB matures a permis, d’une part, d’appuyer l’hypothèse que ce neuropeptide est fonctionnel dans la survie lymphocytaire B et d’autre part de mettre en évidence que l’expression de NTSR-1 et de la neurotensine est associée aux lymphocytes tumoraux et non aux lymphocytes normaux, humains ou murins. Une particularité du modèle murin est l’absence de NTSR-2 lymphocytaire renforçant ainsi la fonction de la sortiline dans le développement et la survie lymphocytaires B. Dans une seconde partie, nous avons étudié l’effet des NTs au cours de 3 maladies auto-immunes : la sclérodermie, le lupus érythémateux disséminé et le syndrome de Goujerot Sjögren. Cette étude a mis en évidence une association entre le profil d’expression sérique et lymphocytaire du NGF et du BDNF et la présentation clinico-biologique de ces 2 connectivites. Parallèlement, l’importance du NGF et du BDNF respectivement dans les versants auto-immun et vasculaire de la sclérodermie systémique a été démontrée. La dualité fonctionnelle de la sortiline apparaîtrait également importante dans l’homéostasie lymphocytaire B.

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Cravezic, Aurore. „Implication des systèmes endomorphinergiques dans la physiopathologie de la dépression et de l'anxiété“. Rouen, 2012. http://www.theses.fr/2012ROUENR03.

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Despite their diversity, current antidepressant and anxiolytic treatments are unable to meet the expectations due to a delayed onset of action, failure in 1/3 of cases and many side-effects, like nausea, vomiting, and withdrawal symptoms. In order to prevent these unwanted effects several studies were undertaken, focusing on different novel therapeutic approaches and targets, such as the neuropeptides and endogenous opioids. The opioidergic system and endogenous opioids were shown to play a crucial role in anxio-depressive disorders. However, the use of opioids is limited due to their various adverse effects (repiratory depression, tolerance, dependence. . . ). The discovery of two new endogenous opioid peptides, endomorphin-1 (EM-1: Tyr-Pro-Trp-Phe-N112) and endomorphin-2 (EM-2: Tyr-Pro-Phe-Phe-NI-12), with high specificity for mu-opioid receptors and apparently devoid of some morphinomimetic effects, renewed the interest in the neuropeptide-based therapeutic possibilities. Indeed, endomorphins (EMs) have been shown to induce potent analgesia, antidepressant-like and anxiolytic-like effects, which, however, are short-lasting, probably due to their rapid degradation by endogenous enzymes. The aim of the present study was to prevent a hypothetic EM deficiency or to increase EM levels by inhibiting their catabolism. For this purpose we developed and selected, based on the enzymatic degradation and receptor binding studies, a series of novel EM analogs with insignificant affinity for the mu-opioid receptors and good specificity for EM degrading enzymes. Then we evaluated their protective action on antidepressant-like effect of EMs in the forced swimming test. Moreover, since earlier studies showed that the level of some opioid peptides was modified in depressed and anxious patients, we investigated whether an EM deficiency can be observed in these pathologies. In this aim, we resorted to animal models of depression and anxiety and quantified the level of EMs in depressive and anxious mice. Finally, we evaluated the effect of a chronic treatment with a reference antidepressant, fluoxetine, on EM levels in depressive mice. Based on the results of the enzymatic degradation, receptor binding and nociceptive studies, we selected two EM analogs: EMDB-1 (Tyr-Pro-D-C1Phe-Phe-NH2) and EMDB-2 (Tyr-Pro-Ala-NH2), which protected both EM-1 and EM-2 against degradation, had any opioid receptor affinity and prolonged the EM-induced analgesic effect in mice. We found that EMDB-1 and EMDB-2 significantly increased the time of the antidepressant-like effect induced by EMs, up to 30 minutes, in opposite to 10 and 15 minutes observed when EMs was injected alone. The quantification of endogenous EM levels in mice selected as depressive and anxious evidenced a deficiency of both neuropeptide levels in « helpless » animals (helplessness being a component of the depression disease) and in « anxious » animals. We also showed that chronic treatment of « helpless » mice with fluoxetine corrected the endogenous EM deficiency observed in these animals. Taken together, our results showed that EMs could be used as biomarkers of the anxio-depressive disorder and that the analogs EMDB-1 and EMDB-2 could be used to prolong the action of endogenous EMs without altering their natural release by the cells. This study opens a new experimental perspective, which allows better understanding of depressive and anxious syndromes. Our study also suggests a new therapeutic approach, based on an increase of the level of endogenous EMs and EM half life, which may lead in near future to innovative treatments
Les traitements actuels contre la dépression et l'anxiété, ne permettent pas, malgré leur diversité, de répondre à toutes les attentes (délai d'action trop long, échec dans 1/3 des cas, nombreux effets secondaires (nausée, vomissement, symptômes de sevrage. . . )). Pour pallier ces effets, des travaux se sont intéressés à différentes voies thérapeutiques telle que la voie des neuropeptides, parmi laquelle les systèmes opioïdergiques ont été montrés pouvoir jouer un rôle dans les troubles anxio-dépressifs. Cependant, l'utilisation des opioïdes a été très largement limitée du fait des nombreux effets adverses qu'ils induisent (dépression respiratoire, tolérance, dépendance. . . ). La découverte de deux nouveaux peptides opioïdes endogènes, l'endomorphine-1 (EM-1 : Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2) et l'endomorphine-2 (EM-2 : Tyr-Pro-Phe-Phe-NH2), spécifiques des récepteurs opioïdes mu, et qui sembleraient dépourvus de certains effets toxicomanogènes des morphinomimétiques, relance l'espoir de nouvelles possibilités thérapeutiques. En effet, ces deux neuropeptides ont été montrés induire des effets analgésiques, de type antidépresseur et de type anxiolytique mais qui sont de courte durée, probablement due à une dégradation enzymatique rapide de ces molécules. L'objectif de ce travail a été de tenter de contrer une déficience des transmissions endomorphinergiques, ou d'augmenter celles-ci, en inhibant leurs enzymes de dégradation. Pour ce faire nous avons développé et sélectionné, par des études de dégradation et de liaison sur les récepteurs opioïdes, des analogues des endomorphines (EMs), qui seraient dépourvus d'affinité pour les récepteurs opioïdes mu et qui présenteraient une bonne spécificité des enzymes de dégradation des EMs, et avons évalué leur pouvoir protecteur sur les effets antidépresseurs des EMs en fonction du temps, dans le test de la nage forcée. Par ailleurs, des travaux ont montré que le taux de certains peptides opioïdes était modifié chez les patients déprimés et anxieux, nous avons recherché une éventuelle déficience des EMs au cours de ces pathologies. Pour ce faire, nous avons mis au point des modèles animaux de dépression et d'anxiété, à partir desquels nous avons quantifié le taux d'EMs endogènes. Enfin, nous avons évalué l'effet d'un traitement chronique, chez des souris sélectionnées comme résignées, par un antidépresseur de référence (la fluoxétine), sur leur taux d'EMs endogènes. Les études de dégradation du peptide, de sa liaison aux récepteurs opioïdes et ses effets analgésiques (plaque chaude) nous ont permis de sélectionner deux analogues des EMs (EMDB-1 : Tyr-Pro-D-C1Phe-Phe-NH2 et EMDB-2 : Tyr-Pro-Ala-NH2), qui protégeraient à la fois l'EM-1 et l'EM-2 de la dégradation, qui ne se lieraient pas sur les récepteurs opioïdes et qui ainsi prolongeraient l'effet analgésique des EMs. Ces deux analogues prolongeraient également, jusqu'à 30 min, les effets de type antidépresseur induits par les EMs, qui ne durent que 10 et 15 min lorsqu'elles sont injectées seules. D'autre part, la quantification du taux d'EMs endogènes, chez les souris issues des deux modèles animaux, nous a permis de mettre en évidence un déficit du taux de ces deux neuropeptides chez les animaux « résignés » (la résignation étant une composante de la dépression) et chez les animaux « anxieux ». Nous avons aussi montré que le traitement chronique des souris « résignées » par de la Fluoxétine corrigerait la déficience du taux d'EMs endogènes observée chez ces animaux. L'ensemble de ces travaux montrent que les EMs pourraient constituer des marqueurs biologiques des troubles anxio-dépressifs, et que les analogues EMDB-1 et EMDB-2 pourraient être utilisés pour prolonger l'activité endogène des EMs, sans altérer leur libération naturelle par les cellules. Cette étude pourrait ouvrir la voie à de nouvelles perspectives expérimentales, basées sur une augmentation de la durée de vie ainsi que du taux des EMs endogènes, afin d'agir sur les syndromes dépressifs et anxieux, ce qui constituerait une innovation en matière thérapeutique

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Aubert, Sébastien. „Régulation par l'hypoxie de l'expression du gène de mucine membranaire MUC1 dans un modèle cellulaire rénal : implications potentielles de MUC1 en physiopathologie rénale“. Lille 2, 2009. http://www.theses.fr/2009LIL2S036.

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MUC1 est une O-glycoprotéine hautement glycosylée transmembranaire relativement ubiquitaire. Les précédents travaux réalisés au sein du laboratoire ont montré une surexpression de MUC1 dans les carcinomes à cellules claires du rein (cRCC) qui était corrélée de façon significative avec le grade nucléaire de Fürhman et le stade TNM, deux éléments pronostiques majeurs des cRCC. La principale voie de cancérogenèse rénale est la voie pVHL/HIF, où pVHL contrôle la demi-vie du facteur de transcription HIF (Hypoxia Inducible Factor). En hypoxie ou lorsque VHL est inactivé (80% des cRCC), HIF est stabilisé et peut exercer ses effets transactivateurs sur le promoteur de multiples gènes cibles tels que VEGF, AC9. Notre hypothèse est que MUC1 est régulé en conditions hypoxiques via HIF et que MUC1 jouerait un rôle dans la progression tumorale rénale. A l’aide de différents modèles cellulaires rénaux, nous mettions en évidence une surexpression de MUC1 tant au niveau ARN que protéique en conditions hypoxiques. Cette induction était inhibée soit par technique d’ARN interférence ciblant la sous-unité HIF1α soit à l’aide d’un inhibiteur pharmacologique spécifique de HIF1α, YC-1. Par transfections transitoires, nous montrions une augmentation de l’activation transcriptionnelle de MUC1 en conditions hypoxiques. Par immunoprécipitation de la chromatine et technique de retard sur gel, nous montrions une interaction directe entre HIF1 et le promoteur de MUC1, que nous confirmions par mutagenèse dirigée des éléments cis de HIF1 sur le promoteur de MUC1. On observait en outre, en conditions hypoxiques, une dérégulation de l’expression de MUC1 via les voies PI3K et NF-κB, à l’aide d’inhibiteurs pharmacologiques spécifiques. Dans un modèle d’hypoxie chez le rat, on confirmait in vivo l’induction de MUC1 dans le parenchyme rénal après clampage du pédicule vasculaire. D’autre part, nous observions dans nos modèles cellulaires rénaux que l’hypoxie induisait l’acquisition de propriétés migratoires et invasives. En invalidant de façon permanente l’expression de MUC1 par technique de shRNA, nous 13 observions une perte des propriétés d’invasion et de migration. Ces données font état que i) MUC1 est un gène cible de HIF1 ii) la régulation de MUC1 en hypoxie s’effectue également via les voies PI3K et NFκB iii) MUC1 pourrait jouer un rôle dans la progression tumorale rénale. Au cours de ces travaux, nous observions que l’hypoxie prolongée était responsable d’un processus de transition épithélium mésenchyme (TEM) où les cellules rénales changeaient de morphologie, perdaient certaines de leurs caractéristiques épithéliales et acquerraient des marqueurs mésenchymateux ainsi que des propriétés invasives. De façon surprenante, MUC1, considérée comme un marqueur épithélial, présentait une expression augmentée au cours de ce processus. Ces résultats préliminaires nous font suggérer que MUC1 pourrait jouer un rôle au cours de la TEM et plus particulièrement dans les processus de régénération/réparation rénale mais aussi dans la progression tumorale, qui est apparenté de plus en plus à une TEM dans la littérature.

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Blay, Jean-Yves. „Rôle de l'interleukine 6 dans la physiopathologie de l'adénocarcinome du rein : valeur pronostique, rôle endocrine, facteur de croissance“. Lyon 1, 1994. http://www.theses.fr/1994LYO1T107.

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Kamar, Nassim. „Physiopathologie de l'infection virale C en transplantation rénale“. Toulouse 3, 2006. http://www.theses.fr/2006TOU30027.

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Mdzomba, Julius Baya. „The role of Nogo-A in the visual deficits induced by retinal injury“. Doctoral thesis, Université Laval, 2021. http://hdl.handle.net/20.500.11794/68743.

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Bourdet, Catherine. „Contribution à la psychopathologie cognitive de schizophrénie : anomalies des interactions entre perception et représentation au cours de l'organisation de l'action : hypothèse d'un dysfonctionnement des processus de contrôle (ou métaprocessus) régissant l'optimisation tâche-dépendante de l'action“. Paris 8, 2002. http://www.theses.fr/2002PA082069.

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La physiopathologie de la schizophrénie reste inexpliquée, bien que diverses anomalies cérébrales (cortex préfrontal, structures limbiques, noyaux gris, thalamus. . . ) aient été rapportées. En psychopathologie cognitive, l'hypothèse d'une anomalie du traitement perceptif précoce a été opposée à celle d'une anomalie des traitements de "haut niveau hiérarchiques" (traitement du contexte, focalisation attentionnelle, mémoire de travail. . . ). Notre hypothèse, issue de l'analyse bibliographique, est celle d'un dysfonctionnement des métaprocessus, i. E. Des processus organisant, coordonnant, régulant les processus d'un niveau hiérarchique inférieur. Le premier protocole expérimental explore le traitement temporel de l'information auditive (détection d'une irrégularité rythmique dans des séquences isochrones simples ou complexes, précédées ou non d'un indice). Les résultats démontrent un déficit des processus de haut niveau d'intégration (détection, focalisation attentionnelle), le plus bas niveau de traitement exploré (ségrégation en flux) étant normal. . .

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Dijoux, Eléonore. „Influence des voies de sensibilisation dans la physiopathologie de l'asthme allergique“. Thesis, Nantes Université, 2022. http://www.theses.fr/2022NANU1004.

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L’asthme est la 4e maladie chronique mondiale et touche plus de 300 millions de patients dans le monde entier. Il s’agit d’une pathologie complexe, caractérisée une grande diversité de phénotypes, parmi lesquels il existe l’asthme allergique dont plus de 70% des patients exacerbent à cause de l’acarien. Dans l’asthme allergique, il existe d’autre niveau de diversité comme l’endotype et l’atteinte de la fonction respiratoire. Ces niveaux de diversité compliquent la mise en place d’une stratégie thérapeutique efficace. La réponse l’allergie se découpe en deux phases : la sensibilisation puis la réaction. La sensibilisation est une phase asymptomatique. C’est l’étape de l’initiation de l’allergie où le système immunitaire va inhiber ses acteurs tolérogènes pour favoriser ceux de l’inflammation spécifiquement dirigés contre l’allergène. Lors d’une rencontre ultérieure avec celui-ci, une réponse inflammatoire sera déclenchée conduisant ainsi à une réaction allergique symptomatique. La sensibilisation intervient au niveau de nos barrières biologiques, qui se trouvent lésées soit par une cause génétique, soit par l’agression de l’allergène ou par des facteurs environnementaux. Nous avons étudié l’impact de la sensibilisation dans la physiopathologie de l’asthme allergique en utilisant trois de nos barrières physiologiques les plus exposées: les barrières respiratoires, digestives et cutanées. Nous avons montré que nous pouvions induire des phénotypes d’asthme différents en fonction de la voie de sensibilisation
Asthma is the fourth largest chronic disease in the world and affects more than 300 million patients in the world. It is a complex pathology, characterized by an important variety of phenotypes, including allergic asthma, for which more than 70% of patients exacerbate because of house dust mite. In allergic asthma, there are other levels of diversity such as endotype and impairment of respiratory function. These levels of diversity complicate the implementation of an effective therapeutic strategy. The allergic response is divided into two phases: sensitization and reaction. Sensitization is an asymptomatic phase. This is the stage of allergy initiation where the immune system will inhibit its tolerating actors to promote those of inflammation specifically directed against the allergen. During a subsequent encounter with the allergen, an inflammatory response will be triggered leading to a symptomatic allergic reaction. Awareness comes at the level of our biological barriers, which are harmed either by a genetic cause or by the aggression of the allergen or by environmental factors. We studied the impact of sensitization in the pathophysiology of allergic asthma using three of our most exposed physiological barriers: respiratory, digestive and skin barriers. We have shown that we can induce different asthma phenotypes according to the route of sensitization

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Tardy, Claudine. „Rôle des protéases lysosomales dans l'apoptose : relation avec la physiopathologie des maladies lysosomales“. Toulouse 3, 2004. http://www.theses.fr/2004TOU30143.

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Les lysosomes sont des organites intracellulaires contenant de nombreuses enzymes qui permettent la dégradation de macromolécules. Longtemps considérés seulement pour leur rôle dans la digestion intracellulaire, ils sont maintenant reconnus comme intervenant dans de nombreux autres processus biologiques tels que la mort cellulaire. En effet, des travaux récents ont mis en évidence le rôle de certaines protéases lysosomales dans la mort cellulaire de type apoptotique. Dans cette étude, nous nous sommes intéressés à l'implication de protéases lysosomales dans l'induction de la mort cellulaire en utilisant des cellules de patients atteints soit d'I-cell disease, un défaut d'adressage des hydrolases néosynthétisées aux lysosomes soit de céroi͏̈de-lipofuscinoses neuronales (déficit en une enzyme lysosomale particulière). Nos travaux semblent indiquer que la Tripeptidyl peptidase 1 (TPP1) et la Palmitoyl-protein thioesterase 1 (PPT1) contribueraient à la signalisation apoptotique du TNFa
Lysosomes are cellular organelles which contain numerous enzymes for degradation of macromolecules. For many years, they have been considered as suicide bags that would release unspecific digestive enzymes after uncontrolled cell damage. However, some lysosomal proteases have been recently suggested to act as cell death mediators. This work aimed at analyzing the role of lysosomal proteases in apoptosis. We investigated the implication of lysosomal proteases in cell death by using fibroblasts isolated from patients with either I-cell disease, a lysosomal targeting defect, or neuronal ceroid lipofuscinoses (due to a single lysosomal defect). We have shown that these fibroblasts are partially resistant to TNF-induced cell death as compared to control cells. Our results indicate that Tripeptidyl peptidase 1 (TPP1) and Palmitoyl-protein thioesterase 1 (PPT1), two lysosomal hydrolases, may contribute to TNF-induced apoptosis

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Néel, Antoine. „Contribution à l'étude de la physiopathologie des vascularites associées aux anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles : physiopathologie des vascularites associées aux ANCA“. Nantes, 2015. http://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show.action?id=ea69e338-6e24-439b-b815-e0dc4a4c421f.

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Les vascularites associées aux anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles constituent un groupe d'affections auto-immunes systémiques rares. Sur le plan pathogénique l'essentiel des travaux s'est longtemps concentré sur les auto-anticorps et les cellules CD4. La démonstration récente de l'efficacité du rituximab montre que les cellules B jouent un rôle clé. Plusieurs arguments suggèrent qu'il soit non seulement lié aux auto-anticorps mais aussi à leur fonction de présentation antigénique aux cellules T. L'impact du rituximab sur les cellules T est cependant mal connu. Enfin, des données récentes suggèrent que les lymphocytes T CD8 participent également à l'entretien de la maladie. L'objectif de ce travail était de mettre à profit les évolutions thérapeutiques actuelles afin de comparer l'impact des traitements conventionnels et du rituximab sur les compartiments T, CD4 effecteur, régulateur (Treg) et CD8. Nous montrons qu'alors que les T CD4 et Treg sont comparables sous immunosuppresseurs et rituximab ces traitements ont des effets opposés sur la réponse CD8. Le rituximab limite l'expansion des cellules hautement différentiées CCR7-CD45RA+, et inhibe la production de cytokines pro-inflammatoires par les cellules CD8. Par ailleurs, nos résultats confirment l'impact de l'infection latente par le CMV sur le phénotype T des patients. Pour autant, celle-ci n'a pas d'influence sur la présentation clinique ni sur l'évolution de la maladie. L'étude de la coopération B/CD8 in vitro permettra de mieux en comprendre les mécanismes et possiblement d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques
Anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis are rare systemic auto-immune diseases. Until recently, research on pathogenesis mostly focused on auto-antibodies and CD4 T cells. However, due to the recent discovery of the efficacy of rituximab B cells have been shown to play a key role. Several clues suggest that these cells are involved not only act as autoantibody producers but also through antigen presentation to T cells. While recent data suggest that CD8 cells also contribute to the perpetuation of the disease, the impact of rituximab on T cells is still unknown. The objective of the present work was to take the advantage of the current therapeutic paradigm shift to compare the impact of conventional immunosuppressants and rituximab on CD4, regulatory and CD8 T cells. Herein we show that whereas CD4 and Treg compartments are comparable under conventional immunosuppressant and rituximab, these drugs have opposite effects on CD8 cells. Rituximab limits late differentiated effector memory CCR7-CD45RA+ cell expansion and pro-inflammatory cytokine production. We also confirm the impact of CMV status on patients' T cell phenotype. However, CMV per se has no impact on disease presentation and outcome. The analysis of B/CD8 cells interactions in vitro will illuminate the pathways that are involved and may point to new therapeutic targets

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El, Machhour Fala. „Rôle du récepteur Notch3 dans la progression de la glomérulonéphrite à croissants“. Paris 6, 2013. http://www.theses.fr/2013PA066225.

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Parmi les maladies rénales initiales, les glomérulonéphrites (GN) représentent en France la troisième cause d’insuffisance rénale terminale. L’objectif de ces travaux est d’étudier le rôle du récepteur Notch3 dans la physiopathologie de la glomérulonéphrite à prolifération extracapillaire (GNEC) induite par un sérum néphrotoxique (SNT). L’expression rénale de Notch3 étant induite dans ce modèle expérimentale, trois approches permettant de l’inhiber ont été privilégiées : une approche pharmacologique, pharmacogénétique et l’invalidation du gène Notch3. Nous avons tout d’abord identifié une de novo expression du récepteur Notch3 au niveau podocytaire neuf jours après l’induction de la GNEC. Les souris invalidées pour le gène Notch3 et ayant reçues des injections de SNT présentent une meilleure fonction rénale, une réduction de la prolifération cellulaire extracapillaire, une réduction des dépôts de fibrine glomérulaires, une diminution des infiltrats macrophagiques interstitiels par rapport aux souris de type sauvage. Parmi l’ensemble des gènes cibles de la voie Notch, seul HeyL est surexprimé avec la maladie. Les approches in vitro nous on permit d’identifier le rôle clé du récepteur Notch3 dans l’induction de la voie du NFB et dans la promotion d’un phénotype migratoire des podocytes. Ces travaux mettent en lumière un rôle pro-inflammatoire et pro-migratoire du récepteur Notch3 dans la GNEC, initialement identifiée comme une protéine exclusivement vasculaire. Le développement d’une stratégie d’inhibition de cette protéine permettrai de réduire les atteintes glomérulaires et notamment la prolifération extracapillaire des GNEC
Chronic kidney disease (CKD) is highly prevalent in the general population and glomerulopathies represent the third cause of end stage renal disease. Notch3 belongs to the well known family of Notch receptors. It is involved in the development of resistant arteries but also in the development of glomeruli. Our work aimed to study the involvement of Notch3 receptor in the mechanisms of progression of experimental crescentic glomerulonephritis (GN). GN was induced by nephrotoxic serum (NTS) administration in mice lacking Notch3 expression and their wild-type littermates. First, we found that Notch3 mRNA and protein expressions were induced by several-fold in podocytes concurrently with disease progression. Notch3 null mice were protected from glomerulonephritis, as they exhibited less proteinuria, uremia and inflammatory infiltration compared to wild-type mice. Moreover, the expression of markers typical of podocyte integrity decreased in NTS/WT mice whereas it remained preserved in NTS/KO mice. In separate experiments, podocyte outgrowth from glomeruli freshly isolated from NTS/WT mice was higher compared to NTS/KO mice. In vitro approaches highlighted the involvement of Notch3 in promoting NFB pathway and a pro-migratory phenotype in cultured podocytes. These results demonstrate that abnormal activation of Notch3 is involved in the progression of renal disease by promoting migratory and pro-inflammatory pathways in glomeruli. Inhibiting Notch3 activation could be a novel, promising approach to treat glomerulonephritis, an incurable, severe form of chronic kidney diseases

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Vallet, Marion. „Altérations de l'état acide base et maladie rénale chronique : mécanismes et conséquences“. Paris 6, 2013. http://www.theses.fr/2013PA066592.

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L’acidose métabolique est une complication fréquente de la maladie rénale chronique (MRC). Les mécanismes physiopathologiques sous-jacents ainsi que l’impact potentiel sur l’évolution de la fonction rénale restent incertains. Le premier objectif de ce travail était de décrire les modifications de l’homéostasie acide-base et d’identifier les facteurs associés dans la cohorte NéphroTest composée de patients ayant une MRC de tout stade et toute cause. Nous montrons que l’acidose métabolique est d’origine tubulaire, par défaut d’excrétion urinaire d’ammonium. La diminution de l’ammoniurie survient précocement, avant la survenue d’une acidémie. L’ammoniurie à jeun dépend fortement de la valeur du débit de filtration glomérulaire, mais aussi de la kaliémie, du pH urinaire et du traitement. L’ammoniurie des 24h est de plus influencée par les apports alimentaires. La deuxième partie du travail porte sur les conséquences des modifications de l’état acide-base. Une ammoniurie basse est associée à un risque plus élevé de progression de la MRC, alors qu’il n’y a pas de sur-risque associé à la bicarbonatémie ou l’acidémie. Le risque de progression est plus fortement associé à l’ammoniurie à jeun qu’à l’ammoniurie des 24h. Ces données suggèrent que c’est l’état du bilan acide qui est délétère pour le rein et non la concentration plasmatique de bicarbonate. En conclusion, les patients ayant une MRC développent précocement une acidose métabolique d’origine tubulaire. Celle-ci est délétère pour le rein, avant même que l’acidose ne soit patente, suggérant une nécessité de dépistage et de prise en charge plus précoce que ce qui est actuellement préconisé
Metabolic acidosis occurs frequently during the course of chronic kidney disease (CKD). However, the underlying pathophysiologic mechanisms are still unclear. Moreover, whether metabolic acidosis is an independent factor of CKD progression remains uncertain. Our first goal was to describe the changes in acid-base status and to describe the factors associated to these changes in patients with CKD. We analyzed the data of the NéphroTest study cohort that enrolled patients with all-stages and all-causes CKD. Metabolic acidosis is associated with a defect in urinary ammonia excretion leading to a renal tubular acidosis. This defect occurs at an early stage of CKD, before the onset of overt metabolic acidosis. Fasting urinary ammonia excretion is highly dependent on glomerular filtration rate but also on plasma potassium concentration, urinary pH and treatment. Twenty-four hours ammonia excretion is also influenced by diet. Secondly, we tested whether changes in acid-base status were associated with renal outcomes. A lower urinary ammonia excretion was associated with a faster rate of decline in glomerular filtration rate while plasma bicarbonate concentration or overt acidosis were not. The association was stronger with fasting than with 24-hours ammonia excretion. These results suggest that the inability to excrete the daily acid load is deleterious regarding renal outcomes and that alkali-based therapy should be used earlier than currently advised

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Faure, Sophie. „Physiopathologie de CX3CR1, le récepteur de la Fractalkine“. Paris 7, 2003. http://www.theses.fr/2003PA077042.

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Wang, Yue Pei, und Yue Pei Wang. „Rôle de nouveaux marqueurs osseux dans la physiopathologie des troubles minéraux et osseux en insuffisance rénale chronique“. Master's thesis, Université Laval, 2019. http://hdl.handle.net/20.500.11794/37550.

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L’insuffisance rénale chronique (IRC) est une maladie chronique prévalente et comprenant plusieurs comorbidités. Les complications les plus importantes de l’IRC sont les fractures et la mortalité d’origine cardiovasculaire. Ces dernières ont été regroupées sous l’entité du trouble minéral et osseux en insuffisance rénale chronique (TMO-IRC). La physiopathologie du TMO-IRC revêt un intérêt particulier dans l’optique de mieux comprendre et prévenir les complications des patients IRC. Récemment, les niveaux sanguins de nouveaux marqueurs osseux [sclérostine, dickkopf-related protein 1 (DKK1), fibroblast growth factor 23 (FGF23) et α-klotho], inhibiteurs de la voie de signalisation Wnt, ont été associés à des issues de santé osseuse et vasculaire et pourraient donc jouer un rôle important dans le TMO-IRC. Les objectifs de ce mémoire sont d’investiguer le rôle de ces nouveaux marqueurs osseux dans 1) le TMO-IRC chez les patients greffés et 2) le TMO-IRC chez des patients hémodialysés en lien avec le tissu adipeux de la moelle osseuse (TAM). Les résultats de nos travaux montrent que les marqueurs osseux baissent après la transplantation rénale et suggèrent que l’évolution de la sclérostine et du FGF23 est associée à certains paramètres de rigidité artérielle (vélocité de l’onde de pouls carotidefémorale et vélocité de l’onde de pouls carotide-radiale). De plus, nous avons montré la faisabilité de caractériser le TAM chez une cohorte de dialysés. Nos analyses suggèrent également que le TAM est corrélé de manière inverse avec le DKK1 sérique. Bref, nos résultats suggèrent que ces nouveaux marqueurs osseux pourraient jouer un rôle important dans la physiopathologie du TMO-IRC, et ce, autant chez les patients IRC que les greffés, potentiellement par des mécanismes différents. Une meilleure compréhension des mécanismes d’action de ces marqueurs osseux pourrait ouvrir la voie à une meilleure prise en charge des patients souffrant de TMO-IRC.
L’insuffisance rénale chronique (IRC) est une maladie chronique prévalente et comprenant plusieurs comorbidités. Les complications les plus importantes de l’IRC sont les fractures et la mortalité d’origine cardiovasculaire. Ces dernières ont été regroupées sous l’entité du trouble minéral et osseux en insuffisance rénale chronique (TMO-IRC). La physiopathologie du TMO-IRC revêt un intérêt particulier dans l’optique de mieux comprendre et prévenir les complications des patients IRC. Récemment, les niveaux sanguins de nouveaux marqueurs osseux [sclérostine, dickkopf-related protein 1 (DKK1), fibroblast growth factor 23 (FGF23) et α-klotho], inhibiteurs de la voie de signalisation Wnt, ont été associés à des issues de santé osseuse et vasculaire et pourraient donc jouer un rôle important dans le TMO-IRC. Les objectifs de ce mémoire sont d’investiguer le rôle de ces nouveaux marqueurs osseux dans 1) le TMO-IRC chez les patients greffés et 2) le TMO-IRC chez des patients hémodialysés en lien avec le tissu adipeux de la moelle osseuse (TAM). Les résultats de nos travaux montrent que les marqueurs osseux baissent après la transplantation rénale et suggèrent que l’évolution de la sclérostine et du FGF23 est associée à certains paramètres de rigidité artérielle (vélocité de l’onde de pouls carotidefémorale et vélocité de l’onde de pouls carotide-radiale). De plus, nous avons montré la faisabilité de caractériser le TAM chez une cohorte de dialysés. Nos analyses suggèrent également que le TAM est corrélé de manière inverse avec le DKK1 sérique. Bref, nos résultats suggèrent que ces nouveaux marqueurs osseux pourraient jouer un rôle important dans la physiopathologie du TMO-IRC, et ce, autant chez les patients IRC que les greffés, potentiellement par des mécanismes différents. Une meilleure compréhension des mécanismes d’action de ces marqueurs osseux pourrait ouvrir la voie à une meilleure prise en charge des patients souffrant de TMO-IRC.
Chronic kidney disease – mineral and bone disorders (CKD-MBD) leads to increased comorbidity and mortality due to heightened fractures rate and cardiovascular complications. Understanding the mechanisms of CKD-MBD’s pathophysiology is important in order to eventually propose new therapies that may prevent or treat bone and vascular complications. Recently, circulating levels of new bone markers [sclerostin, dickkopf-related protein 1 (DKK1), fibroblast growth factor 23 (FGF23) and α-klotho], which are Wnt pathway’s inhibitors, have been associated with bone and vascular health outcomes in CKD population and could therefore play an important role in CKD-MBD. The objectives of this master thesis are to investigate the role of these new bone markers 1) in CKD-MBD among kidney transplanted patients and 2) in CKD-MBD among dialysis patients in relation to bone marrow adipose tissue (MAT). Our results show that bone markers lower after kidney transplantation. We observe an association between circulating sclerostin and FGF23 levels evolution and arterial stiffness parameters (carotid-femoral pulse-wave velocity and carotid-radial pulse-wave velocity) after kidney transplant. Moreover, we show the feasibility to characterize MAT in a dialysis cohort and our results suggest an inverse correlation between serum DKK1 levels and MAT. In conclusion, our results show that these new bone markers could play an important role in CKD-MBD both in kidney transplanted and hemodialysis patients likely through different mechanisms. A better understanding of the role of these Wnt inhibitors in CKD-MBD could lead to a better management approach of patients with CKD-MBD.
Chronic kidney disease – mineral and bone disorders (CKD-MBD) leads to increased comorbidity and mortality due to heightened fractures rate and cardiovascular complications. Understanding the mechanisms of CKD-MBD’s pathophysiology is important in order to eventually propose new therapies that may prevent or treat bone and vascular complications. Recently, circulating levels of new bone markers [sclerostin, dickkopf-related protein 1 (DKK1), fibroblast growth factor 23 (FGF23) and α-klotho], which are Wnt pathway’s inhibitors, have been associated with bone and vascular health outcomes in CKD population and could therefore play an important role in CKD-MBD. The objectives of this master thesis are to investigate the role of these new bone markers 1) in CKD-MBD among kidney transplanted patients and 2) in CKD-MBD among dialysis patients in relation to bone marrow adipose tissue (MAT). Our results show that bone markers lower after kidney transplantation. We observe an association between circulating sclerostin and FGF23 levels evolution and arterial stiffness parameters (carotid-femoral pulse-wave velocity and carotid-radial pulse-wave velocity) after kidney transplant. Moreover, we show the feasibility to characterize MAT in a dialysis cohort and our results suggest an inverse correlation between serum DKK1 levels and MAT. In conclusion, our results show that these new bone markers could play an important role in CKD-MBD both in kidney transplanted and hemodialysis patients likely through different mechanisms. A better understanding of the role of these Wnt inhibitors in CKD-MBD could lead to a better management approach of patients with CKD-MBD.

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Laleuf-Pourchaltchi, Mehrnaz. „La perte du rein et la réactualisation de la perte de l'objet“. Paris 10, 1987. http://www.theses.fr/1987PA100023.

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Un stage d'une durée de deux ans (1981-82), dans le service de néphrologie du Val-de-Grâce, a permis, grâce à des entretiens réguliers avec des personnes ayant perdu leur fonction rénale, de dégager certains caractéristiques psychopathologiques de ces patients. Dans une perspective psychanalytique et psychosomatique nous analysons les causes et les conséquences de cette perte du rein et de la dépendance qu'elle entraine vis-à-vis de la machine de dialyse, du corps hospitalier et du corps social en général. Apres la perte du rein nous constatons l'apparition d'un clivage que nous rapprochons de celui qui fait suite à la perte du sein fantasmatique. Nous nous referons à l'hypothèse de l'école psychosomatique de Paris, pour expliquer que les défenses de ses patients ayant été débordées, lors d'un traumatisme précoce, ces personnes n'ont pas pu mentaliser une certaine dose d'angoisse, indispensable au développement correct de l'appareil psychique. L'épreuve de réalité serait, ainsi, perturbée et la somatisation facilitée. Leur corps n'ayant pas été "libidinalisé", dans son ensemble par la mère, le mécanisme fonctionnel de l'évacuation de l'urine serait investi par la pulsion de mort et dévie de sa finalité. La perte du rein est, ainsi, vécu de manière coupable, comme une juste punition à des fantasmes agressifs envers les parents. La dialyse entraine la perte de leur fonction sexuelle et une régression de leur image corporelle qui se recentre autour de leur fistule. La répétition de la dialyse, bien que présentant un caractère mortifère, a donc pour but d'exprimer, dans un langage corporel, leur désir d'union à l'objet primordial, mais est aussi, une nouvelle tentative de maitrise des limites de leur corps
A two-year long internship with the Val-de-Grâce hospital's nephrology services has uncovered, through interviews with patients who have lost their renal functions, certain psychopathological characteristics prevalent among them. With a psychoanalytic and psychosomatic perspective we analyzed the causes and consequences of the loss of renal function, and the ensuing dependency that it brings vis-a-vis the dialysis machine, the hospital staff, and society in general. Following the loss of the kidney we witness the manifestation of a separation that we compare to that that follows the loss of the phantasmatic breast. We refer to the psychosomatic school of Paris' hypothesis to explain that, due to an early trauma that overwhelmed their defense mechanism; these patients could not "mentalize" some amount of anxiety, indispensable to the proper development of the psyche. Hence the test of reality can be perturbed, and "somatization" be made easier. With bodies not "libidinalized" in its whole, patients endow the mechanism of urination with a death pulse, and diverge it of its finality. The loss of the kidney is thus lived like a just punishment to aggressive phantasm toward parents. Dialysis leads to the loss of the patients' sexual functions, and a regression of their body image which recenters itself around their fistula. The repetition of the dialysis, though with a deathlike character, has yet for goal to express, in a body language, their desire to unite at the primordial object, but is also a new attempt to master the boundaries of their bodies

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Worbe, Vinokhodova Yulia. „Physiopathologie des domaines fonctionnels du striatum : des désordres du mouvement aux troubles du comportement“. Paris 6, 2010. http://www.theses.fr/2010PA066253.

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Un des modèles actuels d’organisation des Ganglions de la Base (GB) postule leurs divisions en territoires fonctionnels sensori-moteur, associatif et limbique, impliqués respectivement dans le traitement d’informations motrices, cognitives, émotionnelles et motivationnelles. Des résultats expérimentaux précédents, nous a conduit à dégager l’hypothèse qu’un dysfonctionnement de neurones striataux capable d’induire l’expression de dyskinésies lorsqu’il est provoqué dans le territoire sensorimoteur devrait induire des comportements anormaux lorsqu’il est provoqué dans les territoires associatifs et limbiques. L’objectif de ce travail était donc double : (i) décrire une partition fonctionnelle du striatum en établissant les relations entre les territoires striataux, le type d’effet obtenu par perturbation sélective de ces territoires ainsi que la distribution des afférences et efférences propres à chacun de ces territoires; (ii) comparer les effets comportementaux observés sur l’animal à ceux décrits dans les pathologies neuropsychiatriques chez l’homme afin d’étayer expérimentalement l’implication des GB dans ces affections. Nos études expérimentales ont permis de confirmer la réalité de cette hypothèse. L’ensemble de ces résultats a permis de confronter un modèle de troubles neuropsychiatriques chez le singe avec la pathologie humaine et nous amène à soutenir qu’un dysfonctionnement neuronal identique au sein des différents territoires fonctionnels du striatum peut conduire à l’ensemble de l’expression symptomatologique du syndrome de Gille de la Tourette

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Sikorski, Mathieu. „De l’implication des cellules dendritiques myéloïdes humaines dans la physiopathologie de l’infection à polyomavirus BK“. Thesis, Nantes, 2017. http://www.theses.fr/2017NANT1041/document.

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Le polyomavirus BK (BKPyV) est un virus ubiquitaire humain infectant environ 80% de la population mondiale. La primo-infection conduit à une persistance du virus à bas bruit dans les epithelia rénaux-urinaire. Le virus peut rester ainsi tout au long de la vie de l’individu infecté sans causer de complications. C’est un virus de l’immunodéprimé : il est la première cause d’origine infectieuse de perte de greffon chez les patients transplantés rénaux, qui reçoivent un traitement immunosuppresseur pour diminuer les risques de rejet. Chez ces patients, il se réactive et se réplique activement, causant une maladie appelée néphropathie associée au polyomavirus (PVAN). Pendant des étapes précoces de cette pathologie, le virus est retrouvé dans le sang des patients, on parle de virémie. Son maintien est corrélé à un mauvais pronostic pour les patients. Le génome du BKPyV a été détecté dans les cellules immunitaires sanguines, sans pour autant identifier une population cellulaire particulière comme porteuse du génome. Les cellules dendritiques myéloïdes (mDC), des acteurs primordiaux de l’induction et la polarisation des réponses immunes, ont été mises en évidence dans le rein, à proximité des sites de réactivation du BKPyV. Aussi, il a été montré que ces cellules infiltraient spécifiquement le rein lors d’une PVAN, sans pour autant qu’un rôle leur soit attribué. Enfin, elles ont été montrées comme étant détournées de leur fonction initiale par plusieurs virus pour aider leur infection. Basé sur ces arguments, nous avons posé la question d’une implication des mDC dans la sortie du virus du rein, conduisant in fine à l’établissement de la virémie. En testant cette hypothèse, nous avons mis en évidence la capacité des mDC humaines à fixer, internaliser et transmettre le BKPyV à des cellules permissives. Étonnamment, cette interaction ne conduit pas à la maturation des mDC immatures, posant la question d’un éventuel mécanisme d’échappement immunitaire lié au virus. Une étude plus approfondie chez des patients transplantés rénaux permettra de clarifier d’autant plus le rôle que peuvent avoir ces cellules dans cette infection
The BK polyomavirus (BKPyV) is a ubiquitous human virus infecting 80% of the worldwide population. The primoinfection leads to a low-level and long-lasting persistence of the virus in the reno-urinary epithelia. The BKPyV reactivates in immunocompromised individuals like HIVdiseased patients or allograft recipients. It is the first infectious cause of graft loss in kidney transplanted (KTx) patients who receive immunosuppressive drugs to impair organ rejection. In KTx patients, the virus reactivates and replicates actively, leading to a disease called polyomavirus associated nephropathy (PVAN). During early steps of this pathology, the virus is found in the blood of patients, i.e. viremia. Long-lasting viremia is correlated with a poor outcome for patients. The BKPyV genome has been detected in blood immune cells, yet not identifying a particular cell population associated with the viral genome. Myeloid dendritic cells (mDC), key players in the induction and polarization of immune responses, have been described in kidney, next to BKPyV reactivation sites. Also, it has been shown that these cells infiltrate specifically the kidney during PVAN. Finally, they have been shown to be hijacked from their original function by several viruses to help their infection. Based on these observations, we wondered if mDC could be involved in the viruria, i.e. virus in the urines, to viremia transition. By investigating this hypothesis, we have shown that human mDC can bind, internalize and transmit BKPyV to permissive cells. Surprisingly, this interaction does not lead to maturation of immature mDC, asking the question of a putative immune evasion mechanism of the virus. An extensive study in kidney transplant recipients will allow clarification of the role that mDC could have in this infection

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Jeannesson, Elise. „Analyse génétique et transcriptomique du transporteur ABCB1 en physiopathologie cardiovasculaire“. Thesis, Nancy 1, 2008. http://www.theses.fr/2008NAN10130/document.

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ABCB1 est une protéine impliquée dans le transport des médicaments mais aussi probablement du cholestérol. Des phénomènes de résistance médicamenteuse sont associés à ses polymorphismes et à des modulations de son expression via le facteur PXR. Notre objectif était de réaliser une analyse génomique et transcriptomique d’ABCB1 basée sur ces hypothèses : 1) les variants d’ABCB1 expliquent-ils une part de la variabilité des taux de lipides et de lipoprotéines plasmatiques ? 2) le profil d’expression d’ABCB1 dans les cellules mononuclées du sang périphérique (PBMCs) constitue-t-il un biomarqueur cardiovasculaire nouveau ? Nous avons déterminé la prévalence de polymorphismes d’ABCB1 chez 371 sujets de la cohorte STANISLAS. Nous montrons que ces variants modulent les concentrations en lipides des sujets sains. Des associations significatives avec les lipides sont aussi notées chez des sujets à haut risque cardiovasculaire. Nous observons qu’une majorité d’enzymes du métabolisme des xénobiotes et de facteurs de transcription sont exprimés dans les PBMCs de sujets sains. Nous montrons par RTPCR qu’ABCB1 et PXR sont exprimés dans les PBMCs de 83 sujets de la cohorte. Enfin, il n’y a pas d’association entre l’expression d’ABCB1 dans les PBMCs et le taux de lipides plasmatiques chez le sujet sain. En conclusion, les polymorphismes d’ABCB1 peuvent moduler le taux de lipides et d’apolipoprotéines. Nous ne pouvons toutefois pas proposer l’expression d’ABCB1 dans les PBMCs comme biomarqueur du risque cardiovasculaire. Il serait intéressant de reproduire cette étude chez des sujets à risque cardiovasculaire élevé ou d’utiliser un modèle in vitro permettant d’induire l’expression d’ABCB1
ABCB1 is an ubiquitously expressed membrane transporter. Resistance to drugs is associated with genetic variations of its gene and with modulation of its expression through the PXR transcription factor. Given that ABCB1 could also transport cholesterol, our goal was to conduct a genomic and transcriptomic analysis of ABCB1 based on the following hypotheses: 1) ABCB1 variants would partly explain plasma lipid and apolipoprotein concentrations, and 2) ABCB1 expression profile in PBMCs would be a new, and easily available, cardiovascular biomarker. We have determined frequency of ABCB1 variants in 371 subjects from the STANISLAS cohort. We have shown in these healthy people that ABCB1 variants modulate lipid concentrations, sometimes in a sex-dependant manner. Significant associations were also observed in subjects with a high cardiovascular risk. In addition, DNA microarray analysis showed that most of the xenobiotic metabolizing enzymes and transcription factors are constitutively expressed in PBMCs of healthy subjects. ABCB1 and PXR were measured by quantitative RT-PCR in 83 subjects from the STANISLAS cohort. They are both expressed in PBMCs but their expressions do not correlate. Finally, there is no association between ABCB1, or PXR, expression in PBMCs and lipid plasma concentrations in healthy subjects. To conclude, ABCB1 variants would modulate lipid and apolipoprotein concentrations. However, from our results, we cannot propose ABCB1 expression in PBMCs as a biomarker of cardiovascular risk. It would be of interest to reproduce this study in PBMCs of people at high cardiovascular risk or in an in vitro model of PBMCs with induction studies of ABCB1 expression

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Marie, Jean-Claude. „La dysplasie rénale multikystique chez l'enfant“. Caen, 1991. http://www.theses.fr/1991CAEN3048.

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Dissertationen zum Thema „Maladies du rein – physiopathologie“

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