Auswahl der wissenschaftlichen Literatur zum Thema „Maladie du foie liée à l’alcool“

L’hépatite de Rubarth est une maladie rare. Ce cas clinique illustre parfaitement le déroulement d’une maladie aiguë chez un animal non immunisé. Après un premier pic d’hyperthermie résolu en 48 h (phase d’invasion), le chiot de 4 mois a présenté une hépatite aiguë compliquée d’une CIVD (phase de localisation), suivie quelques jours plus tard par l’apparition d’une kératite bleue unilatérale. Les premières cibles du virus sont le foie, les yeux et les reins. L’évolution de la maladie est intimement liée au statut immunitaire de l’animal et va de la mort subite ou de l’hépatite aiguë lors d’immunité absente, à la maladie bénigne lors d’immunité forte, en passant par le développement d’une maladie chronique par dépôt d’immuns complexes lors d’immunité intermédiaire. L‘excrétion urinaire chez les animaux atteints peut durer jusqu’à un an et le virus résiste plusieurs mois dans le milieu extérieur. La vaccination fait appel à un virus vivant atténué CAV 2 différent du virus sauvage CAV1 qui garde un pouvoir pathogène avec un risque de lésions rénales et d’excrétion urinaire du virus. L’importation de chiot vaccinés très jeunes, alors que leur immunité maternelle est encore importante, pourrait être à l’origine de plusieurs foyers dans divers élevages et refuges. Ce cas clinique et ces épisodes montrent bien que la vaccination contre la maladie de Rubarth est toujours d’actualité et que cette maladie que l’on croyait disparue, n’a peut-être pas fini de faire parler d’elle.

Les facteurs déterminants dans l’apparition des addictions sont généralement présentés selon la formule consacrée : interaction produit-individu-environnement. Le poids variable du facteur produit dans cette équation tiendrait à la différence de potentialité addictogène entre les différentes substances psychoactives. En ce qui concerne la vulnérabilité relative des individus on retient les facteurs psychologiques considérés comme acquis, les facteurs génétiques, et à mi-chemin entre les deux, les pathologies psychiatriques. Enfin, l’environnement constitue le creuset où l’alchimie addictive va opérer ou non. Même s’il reste très large et discutable ce modèle interactif a permis de compenser les positions unicistes. Ainsi, si on a mis, à juste titre, beaucoup d’espoir dans la vulnérabilité liée aux gènes l’intérêt de cette approche repose beaucoup plus aujourd’hui sur l’étude d’une dynamique gène environnement ou d’une interaction gène traitement que sur la découverte d’une cause unique de la maladie addictive. De la même façon, l’idée d’identifier un trouble psychologique spécifique des addictions s’éloigne progressivement. C’est la recherche sur l’interaction des différents facteurs qui enrichit aujourd’hui la connaissance en addictologie. Nous avons souhaité rendre compte des avancées en la matière. Pour ce faire nous présenteront d’abord des travaux concernant les interactions gènes traitement dans l’addiction aux opiacés (Dr F. Vorspan, Paris), puis nous discuterons de l’interaction de l’individu avec son environnement en particulier dans l’addiction à l’alcool (Dr P. Nubupko, Limoges) et enfin nous aborderons l’état des connaissances actuelles sur l’implication des facteurs psychologiques et psychiatriques dans l’étiologie de ces troubles (Pr C. Lançon, Marseille).

Le Trouble de l’Usage d’Alcool (TUA) est une maladie psychiatrique caractérisée par une consommation chronique et excessive d’alcool malgré des conséquences négatives sur la santé et le fonctionnement social ou professionnel. Les options de traitements du TUA sont actuellement limitées et les tailles d’effet et taux de réponse à ces traitements sont souvent faibles à modérés. L’Organisation Mondiale de la Santé a identifié le développement des médicaments pour traiter le TUA comme l’une de ses 24 priorités. Cette dernière décennie a été marquée par un intérêt renouvelé pour l’utilisation de psychédéliques en psychiatrie. La kétamine, un psychédélique atypique déjà utilisé dans le traitement de la dépression majeure, est au centre de cette renaissance. Cet antagoniste des récepteurs NMDA existe sous deux formes énantiomères, la S-kétamine et la R-kétamine, qui peuvent être métabolisées en différents dérivés, dont certains ont montré des propriétés antidépressives. Cet article de revue vise à faire le bilan des études cliniques et précliniques sur l’utilisation de la kétamine et de ses métabolites dans le traitement du TUA. L’ensemble de ces études montre que la kétamine est efficace pour réduire les symptômes de sevrage et les envies irrépressibles d’alcool. Les propriétés antidépressives avérées de la kétamine contribuent à la diminution du risque de rechute dans le mésusage d’alcool, notamment chez les patients suivant des psychothérapies. Son efficacité est supposée être liée à sa capacité à réguler la voie glutamatergique, à améliorer la neuroplasticité, à réorganiser la connectivité fonctionnelle des réseaux d’état de repos (resting state networks) du cerveau et à réduire les états dépressifs. Bien que ces premiers résultats soient prometteurs, la mise en évidence de différences importantes entre les sexes, et la méconnaissance du rôle de chacun des métabolites dans les effets observés justifient la poursuite des recherches précliniques pour mieux comprendre comment agissent véritablement la kétamine et ses métabolites sur le TUA. En clinique, les études récentes s’intéressent désormais à la dépendance à la kétamine et à la dépression comorbide, ainsi qu’à l’influence du sexe, une comorbidité plus forte entre la dépendance à l’alcool et la dépression semblant exister chez la femme.

La greffe de cellules souches hématopoïétiques reste en 2023 l’ultime espoir de guérison pour des enfants atteints de pathologies malignes ou non malignes. Il s’agit d’une procédure complexe qui repose sur l’administration de chimiothérapie haute dose associée ou non à de la radiothérapie, suivie de l’injection d’un greffon autologue ou allogénique. La survenue de complications, responsables d’une mortalité toxique liée à la greffe de l’ordre de 15%, est observée essentiellement après allogreffe. Ces complications qui surviennent chez des enfants fragilisés par leurs traitements antérieurs, une neutropénie prolongée, un déficit immunitaire, peuvent être de nature infectieuse (sepsis bactérien, infection fongique invasive, infection virale), résulter d’une pathologie de l’endothélium (maladie veino-occlusive du foie) ou d’un conflit immunitaire (maladie du greffon contre l’hôte). La survenue d’un dysfonctionnement d’organe impose un transfert précoce dans une unité de réanimation où une prise en charge conjointe par les pédiatres réanimateurs et greffeurs permet d’en améliorer le pronostic.

Contexte : Les options thérapeutiques disponibles en cas d’hépatite alcoolique (HA) restent limitées et reposent principalement sur la corticothérapie. Malheureusement, elle améliore uniquement le pronostic à court terme des patients et près de 40% des patients sont corticorésistants. En cas de corticorésistance, seule la transplantation hépatique précoce,proposée chez des patients sélectionnés permet d’améliorer la survie des patients. Cependant,dans le contexte de pénurie persistante de greffons, le développement de nouveaux médicaments est urgent, et cela passe par une meilleure compréhension de la physiopathologie de l’HA. Notre équipe a identifié chez les patients ayant une HA sévère l’existence d’un défaut de régénération hépatique en partie lié à une suractivation de YAP dans les hépatocytes de ces patients. Notre équipe a également observé une composition différente de la matrice extracellulaire (MEC) dans les foies des patients ayant une HA (en comparaison à celle des patients ayant une cirrhose liée à l’alcool), avec un enrichissement de cette dernière en laminine.L’axe thérapeutique se focalisant sur la fibrose semble être une option intéressante, le degré de fibrose étant un facteur pronostique clé chez ces patients. De plus, l’altération des immunités innée et acquise chez les patients ayant une HA est associée à une augmentation du risque infectieux chez ces derniers, ce qui impacte leur survie.Objectifs : Les objectifs de ce travail de thèse étaient d’identifier des pistes permettant d’améliorer la prise en charge des patients ayant une HA. Par une approche fondamentale, nous avions pour but d’identifier de nouvelles pistes thérapeutiques en s’intéressant notamment à la fibrogenèse dans l’HA et son potentiel lien avec le défaut du compartiment hépatocytaire. Par une approche clinique, nous avions pour but d’améliorer la détection et la prise en charge des infections (pneumopathies) chez les patients ayant une HA sévère.Méthodes : Sur le plan fondamental, à l’aide d’explants de patients transplantés pour HA sévère corticorésistante (n=22) ou pour cirrhose liée à l’alcool décompensée sans HA(Cirrh, n=24),nous avons évalué la distribution de la fibrose et de YAP par immunomarquage. Nous avons également évalué la composition de la matrice extracellulaire (MEC) par analyse protéomique(bulk et spatial proteomics) et RT-PCR. Nous avons également développé des organoïdes hépatiques (qui ont la capacité de garder les caractéristiques phénotypiques des foies natifs) à partir des foies des patients ayant une HA ou une Cirrh. Ces derniers ont été cocultivés avec des myofibroblastes hépatiques primaires humains afin d’évaluer leur profil d’activation(expression d’α-SMA, de COL1A1, de PDGFRα…) et de prolifération (expression de la cyclineD1, BrDU). Afin d’évaluer l’impact la suractivation de YAP dans les hépatocytes sur l’activation des myofibroblastes primaires hépatiques, nous avons cultivé ces derniers avec des organoïdes de Cirrh transduits ou avec un YAP constitutivement actif (afin de mimer les organoïdes issus de foies d’HA) ou avec des milieux conditionnés provenant de puits contenant des hépatocytes transduits (milieu YAP) ou non (milieu CTRL) avec un YAP activé.Sur le plan clinique, nous avons utilisé notre base de patients ayant une HA sévère confirmée sur le plan histologique afin de définir la prévalence et l’incidence des infections et plus spécifiquement des pneumopathies à l’entrée à l’hôpital et au cours de l’hospitalisation et ce avant et après corticothérapie. Nous avons également identifié les facteurs associés à la survenue de ces infections et ceux impactant la survie des patients.Résultats : Sur le plan fondamental, il était observé dans les foies des patients ayant une HA,une distribution spatiale spécifique de la fibrose qui était à la fois périlobulaire (comme dans les foies Cirrh) et plus précisément intralobulaire [...]
Background and Aims: Therapeutic options available in alcohol-related hepatitis (AH) remain limited and are mainly based on steroids. Unfortunately, steroids only improve short-term survival and almost 40% of patients do not respond to steroids. In the latter case, only early liver transplantation, offered in selected patients, can improve patient survival. However, in the context of graft shortage, the development of new drugs is urgent, and this requires a better understanding of the pathophysiology of AH. Our team identified in patients with severe AH a profound defect in liver regeneration partly related to an overactivation of YAP in the hepatocytes of these patients. Furthermore, our team also observed a different composition of the extracellular matrix (ECM) in the livers of patients with AH (compared to that of patients with alcohol-related cirrhosis), with an enrichment of the latter in laminin. The therapeutic axis focusing on fibrosis seems to be an interesting option since the degree of fibrosis is a key prognostic factor in these patients. In addition, the alteration of innate and acquired immunityin patients with AH is associated with an increased risk of infection, which impacts their survival. The objectives of this thesis were to identify new strategies to improve the outcome of patients with AH. Using a fundamental approach, we aimed to identify new therapeutic targets by focusing in particular on fibrogenesis in AH and its potential link with altered hepatocytes. Using a clinical approach, we aimed to improve the detection and management of infections (pneumopathy) in patients with severe AH. Method: Using livers from patients transplanted for severe AH not responding to steroids (n=22) or for decompensated alcohol-related cirrhosis without AH (Cirrh, n=24), we evaluated the distribution of fibrosis and YAP by immunostaining. We also assessed the composition of the extracellular matrix (ECM) by proteomic analysis (bulk and spatial proteomics) and RTPCR. We also developed liver organoids (which preserve the phenotypic characteristics of native livers) from the livers of patients with AH or Cirrh. The latter were cocultured with human primary hepatic myofibroblasts in order to evaluate their activation (expression of α-SMA, COL1A1, PDGFRα, etc.) and proliferation (expression of cyclin D1, BrDU). In order to evaluate the impact of YAP overactivation in hepatocytes on the activation of myofibroblasts, we cultured the latter with transduced Cirrh organoids with an active YAP (in order to mimicorganoids derived from AH livers) or with conditioned media collected from wells containing transduced (YAP medium) or not transduced hepatocytes (CTRL medium) with activated YAP. Results: AH livers presented with both perilobular (as in Cirrh livers) and specifically intralobular fibrosis. Bulk proteomics and PCR showed a specific ECM protein signature (e.g.laminin A2 was increased while vitronectin was decreased in AH). Spatial proteomics showed that the ECM composition between intralobular and perilobular areas was different in AH than in Cirrh livers. AH organoids overexpressed YAP. In the 3D model, AH organoids induced greater activation and proliferation of cocultured myofibroblasts. YAP-transduced Cirrh organoids induced changes in myofibroblasts similar to those observed in AH. YAP medium also induced increased myofibroblast activation and proliferation. Lung infections were the most frequently observed infections on patient admission. History of tobacco (active or passive), the presence of grade ≥2 hepatic encephalopathy and the severity of liver disease (MELD score > 21) were associated with the presence of lung infectionat admission. Lung infection was associated with a reduced access to steroids and a worst prognosis 30 days after admission. Furthermore, after the beginning of steroids, lung infections were more frequent in patients not responding to steroids and were associated with poorer survival [...]

La maladie du foie liée à l'alcool (MAF) est un continuum pathologique se développant en réponse à une consommation chronique d'alcool. Elle progresse de manière asymptomatique jusqu'à l'apparition de formes avancées comme la cirrhose ou le carcinome hépatocellulaire (CHC), qui s'accompagnent d'une surmortalité importante. Le développement paucisymptomatique du CHC retarde le diagnostic qui est posé dans 50-60% des cas à un stade intermédiaire voir avancé. Cela limite de facto les traitements curatifs, et réduit la survie à 5 ans à 11-16 mois. Dans ce contexte il semble nécessaire de développer de nouveaux outils de suivi permettant un diagnostic précoce. Les microARNs, qui sont des régulateurs épigénétiques retrouvés de manière stable dans la circulation sanguine, apparaissent comme des biomarqueurs pertinents dans le suivi et le diagnostic de nombreuses pathologies. Durant cette thèse, nous nous sommes intéressés à certains miARNs sélectionnés dans la littérature pour leur lien avec le CHC, et avons évalué la faisabilité et l'intérêt d'un protocole de quantification de miARNs circulants dans le cas de la MAF et du CHC. Nos résultats obtenus dans un modèle cellulaire et murin d'exposition chronique à l'alcool, ainsi qu'une étude clinique, démontrent la faisabilité d'un tel protocole et le potentiel de ces miARNs comme biomarqueurs de suivi de la MAF
Alcohol-related liver disease (ALD) is a spectrum of disorders which appears after chronic alcohol consumption. ALD has a quiet development until advanced forms as cirrhosis or hepatocellular carcinoma (HCC), both characterized by a high mortality rate. The lack of early clinical symptoms induces a late diagnostic in 50-60% of HCC cases. Late diagnostic cases have a poor prognosis and a 5-year survival rate of 11-16 months. New following-up tools allowing an early diagnostic and a better prognosis appear necessary. Over the recent years, a lot of interest has been accorded to microRNAs in that matter for various diseases, as miRNAs are small epigenetics factors find stable in blood circulation. During this thesis, we have studied some miRNAs selected from literature for their link to HCC, and assessed feasibility and relevance of a circulating miRNAs quantification protocol for ALD follow-up. We observed in a cellular model of chronic alcohol exposure an overproduction of all studied miRNAs. In an animal model of chronic alcohol exposure we observed variations of miRNAs that can be linked to given treatments. At last, we observed a significant increase of all miRNAs in serum of patients suffering from ALD and HCC-related to alcohol. Those results demonstrated the feasibility of such a protocol and the potential of these miRNAs as biomarkers for the follow-up of ALD cases

En France, la consommation excessive d’alcool est la première cause de cirrhose et de carcinome hépatocellulaire (CHC), devant les hépatites virales et le syndrome métabolique. En 2016, on recense près de 10 500 décès par cirrhose ou CHC, et ce malgré une diminution significative de la consommation per capita d’alcool depuis 1960 (26L en 1960, 11,7L en 2017).Les personnes consommant de l’alcool ont un risque de développer une maladie du foie liée à l’alcool (MFLA). Elle évolue du stade initial de stéatose vers des stades plus avancés de fibrose et de cirrhose, pouvant se compliquer d’une décompensation ou d’un CHC. Avant l’apparition des complications, la MFLA est une pathologie asymptomatique et nombre de patients sont diagnostiqués tardivement, ce qui a des conséquences sur leur pronostic vital.Mettre en place des actions précoces auprès des consommateurs excessifs d’alcool pourrait permettre de réduire la morbi-mortalité hépatique par l’évitement ou le diagnostic plus précoce des complications. L’évaluation du bénéfice éventuel de telles actions de santé publique nécessite d’une part de connaitre les différentes étapes conduisant au développement des complications et d’autre part l’impact des facteurs de risque sur la progression ; ce afin de pouvoir déterminer les populations à cibler. Parmi les facteurs de risque identifiés, le syndrome métabolique joue un rôle important. Ainsi pour comprendre les mécanismes d’évolution de la MFLA, il est nécessaire d’étudier en parallèle ceux conduisant à la stéatopathie métabolique.L’histoire naturelle de la MFLA est encore mal décrite, notamment pour les stades précédant la cirrhose. La modélisation mathématique offre un cadre conceptuel qui permet de remédier aux problèmes éthiques que poserait une étude de terrain sur l’évolution de la MFLA.Ce travail a pour objectif principal de reconstruire mathématiquement l’histoire naturelle de la MFLA et de prédire la morbi-mortalité associée. Les objectifs secondaires sont d’estimer l’incidence de cette pathologie et d’identifier la population à risque. Pour cela, nous avons développé un modèle de Markov qui simule la trajectoire de cohortes d’individus à partir du moment où ils débutent une consommation d’alcool à risque jusqu’à leur décès. Il intègre les principaux facteurs de risque décrits comme associés à la progression de la MFLA dans la littérature (sexe, âge, surpoids et obésité, quantité d’alcool, polymorphisme génétique). Les paramètres inconnus de progression sont estimés par une méthode de rétrocalcul.Trois étapes ont été nécessaires pour alimenter et calibrer ce modèle : 1) caractériser la mortalité par cirrhose décompensée et par CHC liée à la consommation d’alcool ou au syndrome métabolique à partir des données fournies par Programme de Médicalisation des Systèmes d’Information ; 2) mettre en place un modèle de Markov sur des données d’hospitalisation de consommateurs excessifs pour estimer la progression de la fibrose; 3) mettre en place un modèle de Markov sur des données d’enquêtes réalisées en population générale française pour estimer le processus d’entrée dans une consommation à risque d’alcool ou de l’apparition du surpoids et de l’obésité.En conclusion, ce travail est le premier à caractériser la progression de la MFLA en population générale française. Il s’appuie sur des données épidémiologiques robustes auxquelles un éclairage nouveau est apporté. Les outils développés pourraient servir à tester l’impact de politiques de santé publique qui pourraient être mises en oeuvre auprès des populations les plus susceptibles de développer des lésions hépatiques
In France, excessive alcohol consumption is the leading cause of cirrhosis and hepatocellular carcinoma (HCC), ahead of viral hepatitis and metabolic syndrome. In 2016, there were nearly 10,500 deaths by cirrhosis or HCC, despite a significant decrease in per capita alcohol consumption since 1960 (26L in 1960, 11.7L in 2017).Alcohol drinkers are at risk of developing alcohol-related liver disease (ALD). It progresses from the initial stage of steatosis to more advanced stages of fibrosis and cirrhosis, which may lead to complications: decompensation and HCC. ALD is an asymptomatic disease prior to the onset of complications, and many patients are diagnosed late with life-threatening consequences.Implementing early actions targeting excessive alcohol drinkers could help to reduce liver morbidity and mortality through the avoidance or earlier diagnosis of complications. The evaluation of the possible benefit of such public health actions requires, on the one hand, knowledge of the different stages leading to the development of complications and, on the other hand, knowledge of the impact of risk factors on progression, in order to be able to determine the populations to target. Among the risk factors identified, the metabolic syndrome plays an important role. Thus, in order to understand the mechanisms of evolution of ALD, it is necessary to study in parallel those leading to non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD).The natural history of ALD is still poorly described, especially for the stages preceding cirrhosis. Mathematical modeling provides a conceptual framework to overcome the ethical issues that would arise from a cohort study of the evolution of ALD.The main objective of this work is to mathematically reconstruct the natural history of ALD and to predict the associated morbidity and mortality. The secondary objectives are to estimate the incidence of this pathology and to identify the at-risk population. For this purpose, we developed a Markov model that simulates the trajectory of cohorts of individuals from the moment they start at-risk alcohol consumption until their death. It integrates the main risk factors described as associated with the progression of ALD in the literature (sex, age, overweight and obesity, amount of alcohol, genetic polymorphism). Unknown parameters of progression are estimated by a back-calculation method.Three steps were necessary to supply and calibrate this model : 1) characterize mortality by decompensated cirrhosis and HCC related to alcohol consumption or metabolic syndrome from data provided by the French National Hospital Discharge database; 2) set up a Markov model on hospitalization data of excessive consumers to estimate the progression of fibrosis; 3) implement a Markov model on survey data from the general French population to estimate the process of entry into at-risk alcohol consumption or the onset of overweight and obesity.In conclusion, this work is the first to characterize the progression of ALD in the general French population. It is based on robust epidemiological data to which new insights are provided. The developed tools could be used to test the impact of public health policies that could be implemented in populations most likely to develop liver damage