Auswahl der wissenschaftlichen Literatur zum Thema „Maladie de Parkinson – imagerie diagnostique“

Le trouble bipolaire (TB) est une maladie chronique sévère qui atteint 1 à 4 % de la population générale. Le TB entraîne un handicap majeur lié au très haut niveau de rechute (60 % à 2 ans), à l’impact fonctionnel des comorbidités associées et aux troubles persistants entre les épisodes. Cette maladie récurrente a été reconnue par l’Organisation mondiale de la santé (OMS) comme la septième cause de handicap par année de vie parmi toutes les maladies dans la population des 15 à 44 ans [1]. L’arrivée nouvelle du DSM-5 témoigne de la volonté d’amélioration des outils de classification diagnostique à partir des biomarqueurs validés dans chaque trouble psychiatrique. Néanmoins, l’identification de tels biomarqueurs n’est pas toujours facile et se heurte à la complexité et à l’hétérogénéité des pathologies dont celle du trouble bipolaire. Ainsi, des efforts croissants sont fait afin d’identifier de nouveaux biomarqueurs du TB qui corrèlent avec des symptômes ou des dimensions cliniques de la maladie. Des travaux récents ont mis l’accent sur l’intérêt de biomarqueurs pour les TB dans le champ de la neuro-imagerie [2], des rythmes circadiens [3] et de certains marqueurs moléculaires [4]. Ces biomarqueurs ont pour objectif d’aider non seulement au meilleur dépistage du trouble et à sa meilleure compréhension physiopathologique, mais aussi à la prévention des rechutes, à l’évaluation de l4efficacité des thérapeutiques et à la prédiction de la réponse thérapeutique. Cette recherche de biomarqueurs s’inscrit dans un effort général de la recherche d’une médecine personnalisée.

L'anxiété dans la maladie de Parkinson (MP) est un symptôme non-moteur fréquent et invalidant dont la prise en charge est difficile. La faible connaissance des mécanismes impliqués est une limite à sa prise en charge. L'objectif de ce travail était d'identifier les mécanismes sous-jacents de l'anxiété liée à la MP, via une approche IRM cérébrale multimodale.Une revue systématique de la littérature portant sur les données d'imagerie dans l'anxiété liée à la MP a d'abord été réalisée, permettant de générer de premières hypothèses. Ensuite, plusieurs études incluant des analyses en IRM cérébrale structurale et fonctionnelle ont été menées chez des patients atteints de MP et présentant ou non une anxiété cliniquement significative. Nos analyses se sont focalisées sur le circuit de la peur, connu pour être impliqué dans les troubles anxieux, et le circuit cortico-striato-thalamo-cortical limbique, connu pour son implication dans les symptômes psycho-comportementaux de la MP.Nos résultats suggèrent que l'anxiété liée à la MP serait la conséquence d'un déséquilibre fonctionnel et structural entre ces deux circuits. Certaines structures communes, comme le thalamus, le striatum ou les noyaux du tronc cérébral, pourraient être des zones clés dont l'altération pourrait expliquer la forte prévalence de ces troubles dans la MP. D'autres travaux s'appuyant notamment sur les avancées technologiques en imagerie et sur de nouveaux concepts concernant la physiopathologie de la MP, seront nécessaires pour répondre à ces questions
Anxiety in Parkinson's disease (PD) is a frequent and disabilitating non-motor symptom. It is difficult to manage, partly due to a poor knowledge of the underlying mechanisms. The objective of this thesis was to identify the underlying mechanisms of PD-related anxiety, using multimodal brain MRI.A systematic review of the literature on imaging data in PD-related anxiety was first carried out, allowing the generation of initial hypotheses. Then, several studies including structural and functional brain MRI analyses were carried out in PD patients with or without clinically significant anxiety. Our analyses focused on the fear circuit, known to be involved in anxiety disorders and fear processing, and the limbic cortico-striato-thalamo-cortical circuit, known for its involvement in the neuropsychiatric symptoms of PD.Our results suggest that PD-related anxiety is the consequence of a functional and structural imbalance between these two circuits. Certain overlapping structures, such as the thalamus, the striatum or the brainstem nuclei, could be key areas whose alteration could explain the high prevalence of these disorders in PD. Further works based in particular on technological advances in imaging and new concepts concerning the pathophysiology of PD will be necessary to answer the remaining questions

L'objectif de cette étude est de déterminer l'effet de la stimulation bilatérale du noyau subthalamique (NST) sur la dysarthrie parkinsonienne. Un effet bénéfique sur les paramètres de force des organes articulatoires (lèvre supérieure, lèvre inférieure et langue) a été démontré chez un groupe de 26 patients parkinsoniens: grâce à la stimulation bilatérale du NST, les temps de réaction et de mouvement sont réduits, les précisions d'atteinte du pic et de tenue de force sont améliorées et les forces maximales volontaires sont augmentées. La persistance de cet effet au long cours a également été montré. Les clichés pré- et post-opératoires, obtenus en imagerie par résonance magnétique chez un groupe de 18 patients parkinsoniens stimulés bilatéralement dans le NST, ont permis de clairement attribuer cet effet à la stimulation du NST, et non pas à une plus large région subthalamique. Une troisième étude en tomographie par émission de positons, réalisée chez 10 sujets sains et 10 patients parkinsoniens stimulés ou non dans le NST, a révélé les corrélats entre les activations cérébrales, la production de parole et l'articulation. Chez le sujet sain, la parole est associée à l'activation bilatérale du cortex moteur primaire, de l'aire motrice supplémentaire (AMS), du cortex temporal et du cervelet; l'articulation silencieuse est associée à l'activation bilatérale du cortex moteur primaire et du cervelet. Pour les patients parkinsoniens en OFF stimulation du NST, et pour les mêmes conditions expérimentales, nous avons observé une absence d'activation cérébelleuse, une hyperactivation de l'AMS et une hyperactivation frontale. Il semblerait donc qu'un mécanisme moteur compensateur soit développé pour la production de parole dans la maladie de Parkinson. La stimulation bilatérale du NST en marche, les profils d'activation se rapprochent de ceux obtenus pour les sujets témoins, mais il persiste une activation de l'AMS
Subthalamic nucleus stimulation and parkinsonian dysarthria : biomechanical and neuroimaging studies. The aim of this study is to determine the bilateral subthalamic nucleus (STN) stimulation effect on parkinsonian dysarthria (. . . ) These changes associated with speech production in PD might be explained by a compensatory phenomenon. When the STN stimulation was turned ON, the activation profiles were similar to those of the healthy subjects, except for the persistence of activation of the SMA

A l’heure actuelle, il y a un développement considérable des techniques de neurostimulation qui sont à l'origine d'une révolution thérapeutique dans le traitement de la maladie de Parkinson. Ces méthodes nécessitent une imagerie cérébrale très précise qui ne peut être obtenue qu'en IRM. Cependant, certains recourent encore à la ventriculographie à cause du risque de distorsions en IRM. Pour palier aux problèmes de distorsions sur les acquisitions stéréotaxiques pondérées en T1 et T2, nous avons développé une méthode d’analyse des distorsions à partir d’un fantôme dédié. L’acquisition T1 présente des distorsions de faibles amplitudes, homogènes dans tout le volume. Contrairement, l’analyse de l’acquisition T2 montre de sévères distorsions dans les trois directions de l’espace produisant un décalage de plusieurs voxel. A partir de cette analyse, nous avons établi une méthode de correction basée sur un volume de vecteurs de déplacement. La méthode de correction a réduit les distorsions inférieures au millimètre sur les acquisitions T2. La correction a été également appliquée sur une série d’acquisition de patients parkinsoniens. L’acquisition T1 (non distordue) a servi de volume de référence pour quantifier les résultats. Après recalage des images T2 sur le T1, nous avons mesuré différentes structures anatomiques et constaté que chacune des mesures effectuées après correction sur le T2 convergeaient vers celles obtenues en T1. Ainsi, la méthode de correction des distorsions permet de réduire significativement les distorsions sur les images du fantôme et des patients. Elle permettra de pouvoir repérer avec précision les structures anatomiques par recalage sur le T1
High-frequency stimulation of the subthalamic nucleus (STN) is an effective method for treating refractory idiopathic Parkinson disease (PD). MRI in stereotactic conditions is used by many teams to perform pre-operative targeting of the STN. The goal of this study is to analyze and correct the geometric observed on MR acquisitions used for targeting of the STN. Dedicated phantom of known geometry was used. We calculated existing shifts between measured points and theoretically defined points on the same T1 and T2-weighted sequences used to target STN. A shifting volume was built to correct the distorsion. A quantitative study of the correction was carried out on the phantom images and acquisitions done in patients. To quantify the distortion corrections in patients, we evaluated different anatomical structure. Results show that the distortions are greater in T2 and weak in T1-weighted acquisitions, of the size order of one pixel. The geometric distortion was significantly reduced and smaller than pixel size after distortion correction. Study of the patient’s scans showed a good correspondence between anatomical structure in T1 (not distorted) and T2 corrected. The MR distortions observed on a T1-weighted acquisition remains very low, this confirms that this type of sequence can be used with stereotactic precision,. T2-weighted acquisition can be used to obtain measurement at the center part of the field of view but cannot be used directly for stereotactic targets determination. Correction of the geometrical distortion observed on the T2-weighted sequence can be obtained with our method and could be used to the stereotactic procedure

Dans ce travail, nous développons des méthodes statistiques pour modéliser la progression de la Maladie de Parkinson (MP) à partir de données répétées. La progression de la MP, très hétérogène, est complexe à modéliser. Pour mieux comprendre la progression des maladies neurodégénératives, des études effectuent un suivi de patients dans le temps, avec une batterie de tests à chaque visite. Ces données permettent d’étudier les différents types de progression par analyse statistique. Dans une première partie, nous modélisons la progression de marqueurs scalaires de la maladie de Parkinson. Nous nous basons sur un modèle longitudinal, le modèle longitudinal spatiotemporel. Nous proposons de gérer les valeurs manquantes, ainsi que de modéliser la progression jointe de marqueurs de différentes natures, comme les scores cliniques, ou les marqueurs extraits de l’imagerie. Avec ce modèle, nous nous concentrons d'abord sur la modélisation des symptômes moteurs précoces dans la MP. Puis nous étudions l'hétérogénéité de la MP, avec un accent sur les troubles du sommeil. Dans une seconde partie indépendante, nous étudions la modélisation de données longitudinales provenant de l'imagerie. Nous proposons d'utiliser un réseau de neurone comme méthode de réduction de dimension afin de construire un système de coordonnées spatiotemporel de progression de la maladie. Nous tirons parti de la flexibilité des réseaux de neurones pour modéliser la progression de données multimodales. Enfin, en supposant la monotonicité des marqueurs au cours du temps, nous nous appuyons sur l’ordre des visites plutôt que l’âge des patients pour modéliser plus finement la variabilité temporelle de nos données
In this work, we developed statistical methods to model disease progression from patient’s repeated measurements, with a focus on Parkinson’s Disease (PD). A key challenge lies in the inherent heterogeneity of PD across patients, to the extent that PD is now suspected to encompass multiple subtypes or motor phenotypes. To gain insights on disease progression, research studies propose to gather a broad range of marker measurements, at multiple timepoints for each patients. These data allow to investigate the disease’s patterns of progression via statistical modeling. In a first part, we modeled the progression of scalar markers of PD. We extended on a disease progression model, namely the longitudinal spatiotemporal model. We then proposed to address data missingness, and to model the joint progression of markers of different nature, such as clinical scores, and scalar measurements extracted on imaging modalities. With this method, we modeled early motor progression in PD, and, in a second work, the heterogeneity of idiopathic PD progression, with a focus on sleep symptoms. In a second, independent, part of the manuscript, we tackled the longitudinal modeling of medical images. For these higher dimensionality data, Deep Learning is often used, but mostly in cross sectional setups, ignoring the possible inner dynamics. We proposed to leverage Deep Learning as a dimensionality reduction tool to build a spatiotemporal coordinate system of disease progression. We first took advantage of this flexibility to handle multimodal data. Then we leveraged the self-supervision induced by assuming monotonicity over time, to offer higher flexibility in modeling temporal variability

La maladie de parkinson est caractérisée par la dégénérescence des neurones dopaminergiques nigrostries, entrainant la disparition progressive du transporteur de la dopamine (tda) localisé sur ces neurones. Pour le diagnostic et le suivi de l'évolution de cette maladie, nous avons synthétisé des médicaments radiopharmaceutiques émetteurs de rayonnements gamma dérivés de la cocaïne, utilisables en imagerie spet. Afin d'optimiser la spécificité et la pharmacocinétique de ces médicaments, nous avons déterminé à partir d'une étude de relation structure activite les modifications structurales à entreprendre. Une série de treize dérivés de la cocaïne ont alors été synthétisés. La caractérisation biologique in vitro de ces composés nous a permis de mettre en évidence que la nature du n-substituant est un facteur de spécificité pour le tda par rapport aux autres transporteurs monoaminergiques et que la nature des substituants fixes sur le noyau benzénique est un facteur d'affinité pour le tda. Pour poursuivre les validations biologiques, la radio synthèse de certains composés marques à l'iode 125 à été réalisée. Ces radioligands ont été préparés par iododestannylation de leurs précurseurs stanniques. Des études de biodistribution cérébrale et de saturation in vivo chez le rat ont révèle que le (e)-n-(3-iodoprop-2-enyl)-2beta-carbomethoxy-3beta-(4'-tolyl)nortropane (37) se lie fortement et de manière spécifique au tda dans le striatum. De plus, dans un modèle animal de la maladie de parkinson, l'utilisation de ce composé permet de détecter la disparition des tda. La scintigraphie cérébrale chez le singe montre que le compose 37 s'accumule fortement et de manière spécifique dans le striatum. Les résultats biologiques in vitro et in vivo obtenus avec le compose 37 permettent de le considérer comme un excellent candidat pour l'exploration du tda chez l'homme pour le diagnostic précoce et le suivi thérapeutique de la maladie de parkinson.

La stimulation cérébrale profonde est un traitement efficace pour traiter les symptômes parkinsoniens chez les patients en échappement thérapeutique médical. L’intervention chirurgicale consiste à positionner au millimètre près une électrode de stimulation dans un noyau cérébral profond. La qualité du ciblage peut être améliorée par des bases de données multimodales, à la fois anatomiques, cliniques et électrophysiologiques. En premier lieu, nous avons créé une IRM moyennée appelée template Parkinson, puis nous avons validé la segmentation des 24 structures cérébrales profondes du template. Dans un deuxième temps, nous nous sommes intéressés à la meilleure localisation du plot stimulé dans le noyau subthalamique (NST) en étudiant les résultats moteur et neuropsychologiques de 30 patients parkinsoniens stimulés dans le NST. Pour chaque score clinique, nous avons obtenu un atlas anatomo-clinique, associant le degré d’amélioration ou de dégradation du patient avec son plot stimulé. Nous avons constaté une discordance entre la meilleure amélioration motrice et l’inévitable dégradation des fluences en stimulant dans la région postéro-supérieure du NST. Dans un troisième temps, nous avons développé des cartes statistiques anatomo-cliniques pour visualiser les conséquences motrices et neuropsychologiques à 6 mois d’une stimulation du pallidum médial (GPm) chez 20 patients parkinsoniens. Les patients étaient tous améliorés sur le plan moteur sans altération neuropsychologique. La zone où la majorité des patients étaient améliorés sur le plan moteur, était la partie postéro-ventrale du GPm, un peu plus latéralement que les données de la littérature. Notre but est d’utiliser les cartes statistiques de manière prospective chez d’autres patients à opérer, pour raccourcir le temps de ciblage pré-chirurgical le jour de l’intervention et pour améliorer le résultat postopératoire, tant sur le plan moteur que neuropsychologique
Deep brain stimulation (DBS) is an effective treatment for patients with severe disabled Parkinson’s disease refractory to medical treatments. DBS surgery consists of the accurate implantation of an electrode in a deep brain nucleus. The quality of the surgical planning can be improved by developing a multimodal database based on anatomical, clinical and electrophysiologial data. The first step was to develop a specific magnetic resonance imaging (MRI) template of Parkinson’s disease patients’ anatomy, and to validate the segmentation of the 24 deep brain structures made on this template. Secondly, we focused on identifying optimum sites for subthalamic nucleus (STN) stimulation by studying symptomatic motor improvement along with neuropsychological side effects in 30 patients with PD. Each clinical score produced one anatomo-clinical atlas, associating the degree of improvement or worsening of the patient with its active contacts.We showed a discrepancy between a good motor improvement and an invevitable deterioration of the fluencies by targeting the postero-superior region of the STN. Finally, we developed new statistical anatomo-clinical maps the better to visualize the motor and neuropsychological consequences at 6 months of GPm stimulation in 20 patients with PD. These maps provided us with the motor improvement of GPm stimulation without cognitive impairments. We also proposed a new more lateral targeting of the GPm in PD because of the cortico-subcortical atrophy induced by the disease. Our goal is to use these statistical maps prospectively in further patients to improve their targeting, thus ensuring a shorter planning step on the day of the surgery as well as better outcomes from motor and neuropsychological point of view

Les avancées de la biologie moléculaire se sont également réalisées avec l’évolution des techniques d’imagerie dans les domaines de la génomique. La transcriptomique et plus récemment de la protéomique grâce ù l'essor d'un outil essentiel, la spectrométrie de masse. Cette technique a trouvé sa place pour générer des profils protéiques caractéristiques de l'état physiologique de la cellule, de fluides complexes tels que le sang ou les urines. Elle apparaît aujourd'hui comme un outil indissociable de la recherche en biologie et en médecine. Les nouveaux développements tendent à conduire la spectrométrie de masse vers l’imagerie moléculaire pour l'identification de pathologies, pour la distribution de médicament au sein d’un animal. Ou pour une utilisation en diagnostique et en pronostique. Cette technologie récente, demande qu'à être développée, améliorée, standardisée. C’est dans ce cadre que ma thèse intitulée « Imagerie MALDI nouveaux développements et applications cliniques » a été orientée. Les différents résultats ont permis de développer I’imagerie spécifique moléculaire MALDI, I’imagerie moléculaire MALDI de tissus fixés et paraffinés avec des applications à la fois dans le cadre de la maladie de Parkinson et le cancer de l’ovaire. L’évolution en filagramme de cette technologie d'imagerie moléculaire semble devoir se réaliser de paire avec les techniques d’imagerie non invasive pour devenir une nouvelle technologie en clinique
The recent innovations in molecular biology were realized with the evolution of the imaging techniques in the field of Genomics, Transcriptomics, and recently in Proteomics with an essential tool, the mass spectrometry. This imaging technique create characteristic protein profiles of the cellular states, and appears today as an undissociable tool for research in biology and medicine. The last developments look to emerge the mass spectrometry to a molecular imaging to identify pathologies, to observe the drugs distributions in tissues, or the diseases diagnosis or prognosis. This unique and recent technology should be developed, improved, and standardized. It's in this point of view the my PhD training named MALDI imaging new developments and clinical applications was defined. The different results obtained during my PhD were permits to create a concept of Specific Imaging Mass Spectrometry, to develop Molecular MALDI imaging of frozen and FFPE tissues with many applications in the research of specific biomarkers in Parkinson disease and ovarian cancer. The evolution of this unique molecular imaging technique should be in the next years a complementary method of others in vivo imaging technique

Bien que les mécanismes moléculaires précis à l’origine de la neurodégénérescence dopaminergique ne soient pas encore totalement connus, un ensemble de preuves épidémiologiques, cliniques et expérimentales indiquent que la neuroinflammation peut avoir un rôle important dans la pathogenèse de la MP. L’étude des liens spatio-temporels entre la neuroinflammation et la neurodégénérescence au cours de la MP pourrait améliorer la compréhension du mécanisme physiopathologique et aussi l'accessibilité à un diagnostic précoce et/ou à de nouvelles approches thérapeutiques anti-inflammatoires. Le développement actuel des méthodes non invasives d'imagerie moléculaire permettant la surveillance directe du processus de neuroinflammation devrait être utile à cet effet. La cible moléculaire de choix dans ce domaine est la protéine de 18 kDa translocateur (TSPO), biomarqueur sensible associée à la neuroinflammation, qui est surexprimé dans les microglies activées. Dans le travail présenté ici nous avons réalisé l'évaluation longitudinale des deux mécanismes physiopathologiques en parallèle avec les modifications de la fonction dopaminergique à plusieurs points au cours du temps après lésion à la 6-OHDA chez le rat, modèle qui imite un stade précoce de la MP. Après l'administration unilatérale, intra-striatale de la 6-OHDA, nous avons quantifié l'évolution temporelle de la TSPO, de l’immunoréactivité TH et du DAT dans le striatum et la SNC de 3 à 56 jours post-lésion (jpl). L’augmentation de la liaison des ligands de la TSPO utilisés, c-à-d [3H]-PK11195 et [125I]-CLINDE, a été observée dans le striatum lésé à 3, 7 et 14 jpl, suivie d'un retour progressif à un niveau basal à 56 jpl. Le profil de liaison dans la SNC a montré une augmentation progressive de la fixation qui débute à 3 jpl, avec un pic à 14 jpl, et diminue progressivement jusqu'à ce que 56 jpl. Dans ce modèle de rongeur de la MP, les processus neuroinflammatoire et neurodégénératif surviennent de façon concomitante. La présence transitoire de l'activation microgliale pourrait être impliquée dans l’apparition et l'installation durable de la perte neuronale dopaminergique. Cette étude confirme donc le lien entre la neuroinflammation et de la neurodégénérescence et met aussi l'accent sur l'intérêt du CLINDE comme traceur potentiel de la neuroinflammation in-vivo en fournissant des informations précieuses pour le diagnostic précoce et le suivi longitudinal de la progression de la maladie, avec des applications potentielles chez l'homme. En effet, la détection précoce de la neuroinflammation, de façon antérieure à une perte neuronale cliniquement significative, pourrait devenir un enjeu majeur dans la prise en charge pré-symptomatique de la MP. Dans ce sens, nous mettons en évidence l’existence d'une fenêtre thérapeutique, survenant juste après la lésion, qui peut être proposé pour l'introduction de traitements anti-inflammatoires qui viseraient à ralentir le processus neurodégénératif. La poursuite de l’exploration des relations entre la neuroinflammation et la neurodégénéréscence in-vivo dans le même modèle animal avec la méthode d’imagerie micro-TEP, transposable à l’homme, en utilisant en parallèle le [18F]-DPA714 pour la TSPO et le [18F]-LBT999 pour le DAT est en cours
Although the precise molecular mechanisms causing the dopaminergic neurodegeneration are still not totally understood, a body of epidemiological, clinical and experimental evidence indicates that neuroinflammation may have an important role in the pathogenesis of PD. Study of spatio-temporal links between neuroinflammation and neurodegeneration during the course of PD would improve understanding of the physiopathological mechanism and also accessibility to early diagnosis and/or new antiinflammatory therapeutic approaches. The current development of non-invasive molecular imaging methods allowing direct monitoring of the neuroinflammation process should be valuable for this purpose. The molecular target of choice in this field is the 18 kDa translocator protein (TSPO), a sensitive biomarker associated with neuroinflammation, which is over-expressed in activated microglia. In the study presented here we achieved the longitudinal evaluation of both physiopayhological mechanisms in parallel with the modifications of dopaminergic function at several time-points after 6-OHDA lesion in the rat that mimics an early stage of PD. After unilateral intra-striatal 6-OHDA administration, we quantified the temporal evolution of the TSPO, TH immunoreactivity and DAT in the striatum and the SNc from 3 to 56 days post-lesion (dpl). Increased binding of TSPO ligands used, i.e. [3H]PK11195 and [125I]CLINDE, was observed in the lesioned striatum at 3, 7 and 14 dpl, followed by a progressive return to the basal level at 56 dpl. The binding profile in the SNc showed progressive binding beginning at 3 dpl, peaking at 14 dpl, and progressively decreasing until 56 dpl. In this rodent model of PD, the neuroinflammatory and neurodegenerative processes occurred concomitantly. The transitory occurrence of microglial activation could be involved in the advent and the lasting installation of dopaminergic neuron loss. This study supports the link between neuroinflammation and neurodegeneration and emphasizes the interest of CLINDE as potent in vivo tracer of neuroinflammation by providing valuable information for early diagnosis and longitudinal follow-up of disease progression, with potential applications to human patients. Indeed, early detection of neuroinflammation, prior to a clinically significant loss of neurons, could become a major issue in the management of pre-symptomatic PD. To support this idea, we demonstrate the existence of a therapeutic window, occurring just after the lesion, which may be proposed for the introduction of anti-inflammatory treatments that aimed to slow the neurodegenerative process. Further exploration of the relationship between neuroinflammation and neurodegeneration in vivo in the same animal model with the method of micro-PET imaging, transposable to humans, using in parallel the [18F]-DPA714 for TSPO and [18F]-LBT999 for DAT is pending

Nous avons pris le parti pour cette thèse d'étudier en Imagerie par Résonance Magnétique fonctionnelle deux éléments sémiologiques de la maladie de Parkinson : les mouvements en miroir et l'akinésie. Ces deux phénomènes reflètent une plasticité cérébrale anormale dans cette maladie. Notre première expérience révèle que les mouvements en miroir chez les patients parkinsoniens sont contemporains 1/ d'un défaut d'inhibition, notamment réactive. 2/ de nombreuses hyperactivations, pouvant refléter soit un recrutement compensateur soit une perte délétère de la sélectivité de l'activation corticale. La deuxième expérience s'intéresse à une autre forme d'inhibition, l'inhibition proactive. Nos résultats révèlent que les structures participant au contrôle moteur proactif et notamment le précuneus et les cortex cingulaires postérieur et antérieur sont modulés par le système noradrénergiques chez le sujet sain. Dans une troisième expérience nous avons appliqué ce protocole expérimental à des sujets parkinsoniens. La comparaison avec les données issues de la première expérience révèlent 1/ que les sujets parkinsoniens ont une implémentation anormale du réseau d'inhibition proactive avec une difficulté à se placer en condition de déverrouillage moteur. Ce phénomène pourrait allonger le temps de réaction et participer à l'akinésie. 2/ que l'administration de clonidine renforce encore ce phénomène, en agissant sur les structures antérieures du réseau d'inhibition proactive (cortex cingulaire antérieur et cortex préfrontal dorsomédial). Tous ensembles ces résultats suggèrent une plasticité anormale dans la maladie de Parkinson sousjacente aux mouvements en miroir et à l'akinésie. Celle-ci se traduit 1/ par des défauts d'inhibition, notamment réactive, favorisant l'apparition de mouvements parasites, les mouvements en miroir, 2/ par un renforcement pathologique de l'inhibition proactive qui pourrait participer à l'allongement du temps de réaction et à l'akinésie. La découverte d'une modulation noradrénergique de ce réseau ouvre des portes thérapeutiques nouvelles dans l akinésie parkinsonienne mais également dans l'impulsivité dont certains composants, notamment moteur, semblent être liés à l'inhibition proactive
Mirror movements and akinesia can be both found during Parkinson’s disease. Although very different, they may both reflect an abnormal cerebral plasticity during the disease and the perturbation of the motor inhibitory control. This work reveals that mirror movements are linked to a1/ disruption of the reactive inhibitory control and 2/ to the overactivation of numerous cortical areas. The latter could be the result of a compensatory recruitment aiming at improving the movement. But they could as well reflect a deleterious loss of cerebral activation specificity during Parkinson’s disease. The second experience shows that in healthy subject, the proactive inhibitory control is underpinned by the noradrenergic system. Last but not least the third part of this work reveals an abnormal implementation of the proactive inhibitory control in Parkinson’s disease and suggests its involvement in akinesia. Brought together these results suggest that an abnormal plasticity phenomenon underlies the mirror movements and the akinesia in Parkinson’s disease. More precisely, we observed a default of the reactive inhibitory control associated to mirror movements in Parkinson’s disease and an excess of proactive inhibitory control that seems to be linked to akinesia. The finding of an adrenergic modulation of the proactive inhibitory control opens the fields for the development of noradrenergic therapeutics in akinesia