Auswahl der wissenschaftlichen Literatur zum Thema „Inhibiteurs de pompe à protons“

L'étude de l'ATPase pompe à protons (H#+-atpase) du tonoplaste d'acer pseudoplatanus a nécessité la mise au point d'une nouvelle méthode pour l'isolement des vacuoles. Les vacuoles sont préparées à partir des protoplastes; la rupture du plasmalemme est obtenue par ultracentrifugation des protoplastes à l'intérieur d'un gradient discontinu de densité. Deux populations de vacuoles distinctes par la densité et par la taille sont ainsi séparées. La méthode proposée permet en une seule étape d'isoler les vacuoles avec un rendement élevé (50%) et un bon degré de pureté. La contamination par les autres compartiments cellulaires n'excède pas 5%. Le tonoplaste préparé à partir de ces vacuoles constitue donc un bon matériel pour l'étude de ses constituants et de l'H#+-ATPase en particulier. Les propriétés de l'H#+-ATPase du tonoplaste d'acer ont été caractérisées tant du point de vue de l'hydrolyse de l'ATP que du transport des protons. Comme les autres ATPases tonoplastiques, elle a un PH optimum de 7,3 et MGATP#2# est son substrat. Elle est sensible aux anions: stimulée par CL#, inhibée par NO#3#. Elle se distingue toutefois des autres ATPases tonoplastiques par sa sensibilité au vanadate (inhibiteur non-compétitif; I#5#0=10 M). Le vanadate est un composé décrit comme un inhibateur spécifique de l'ATPase plasmique des plantes et des animaux et des ATPases à intermédiaire phosphorile. Cette propriété de l'ATPase du tonoplaste d'acer suggère que son mécanisme réactionnel pourrait faire intervenir un intermédiaire phosphoryle au cours de l'hydrolyse de l'ATP.

La maladie rénale chronique (MRC) est un problème majeur de santé publique, touchant plus que 10 % de la population adulte mondiale. Les patients avec une MRC ont un risque accru de morbi-mortalité cardiovasculaire, soulignant ainsi l'importance cruciale d'identifier des facteurs de risque associés. Les toxines urémiques (TUs) sont des molécules qui s'accumulent chez les patients avec une MRC, et qui ont été identifiées comme facteurs de risque cardiovasculaires spécifiques à la MRC. Une revue narrative, incluant toutes les études in vitro, in vivo, et observationnelles entre 2002 et 2022 sur le lien entre les TUs et le risque cardiovasculaire, a été réalisée au début de la thèse. Ceci nous a permis de conclure que la kynurénine, une TU liée aux protéines et dérivée du métabolisme du tryptophane, n'a jamais été étudiée chez les patients pré-dialysés. Ainsi le deuxième travail de thèse a permis d'évaluer l'association de la kynurénine avec les évènements cardiovasculaires. En outre, il est essentiel de repérer les facteurs qui peuvent influencer les concentrations sériques en TUs, d'autant plus que les informations disponibles sur ce sujet sont limitées. Or les inhibiteurs de pompes à protons (IPPs), qui sont des médicaments fréquemment prescrits chez les patients avec une MRC, et certaines TUs sont éliminés par les transporteurs d'anions organiques au niveau des reins. L'hypothèse d'une potentielle interaction entre ces deux n'a jamais été évalué dans la littérature. D'où l'intérêt du troisième travail de cette thèse qui a évalué l'association entre les IPPs et les TUs. Ces deux derniers travaux originaux ont été réalisés à partir des données de la cohorte CKD-REIN, qui est une large cohorte prospective représentative réalisée dans 40 consultations de néphrologie en France, incluant des patients avec une MRC modérée-à-avancée. Nous avons mis en évidence qu'une double augmentation des concentrations sériques de kynurénine libre était associée à une augmentation de 19% du rapport de risque instantané d'évènement cardiovasculaire fatal ou non (466 événements, rapport de risque [IC 95 %] : 1,19 [1,03-1,39]), indépendamment du débit de filtration glomérulaire, de la concentration sérique de tryptophane libre ou d'autres TUs, des médicaments cardioprotecteurs et des facteurs de risque cardiovasculaires traditionnels. La kynurénine libre était particulièrement associée aux évènements cardiovasculaires non-athéromateux (rapport de risque [IC 95 %] : 1,31 [1,09-1,6]). Cependant, nous n'avons pas retrouvé d'association significative entre la kynurénine libre et la mortalité toute cause (311 événements, rapport de risque [IC 95 %] : 1,18 [0,9-1,4]). Dans un échantillon tiré au hasard de CKD-REIN, 31 % des patients avaient des prescriptions d'IPPs à l'inclusion. Nous avons montré que les concentrations sériques de l'indoxyl sulfate libre et total, du p-cresyl glucuronide libre et total, et de la phénylacétylglutamine étaient significativement et indépendamment plus élevées chez les patients prenant des IPPs que chez ceux qui n'en prennent pas. Cette thèse souligne la nécessité de mener davantage de recherches pour comprendre les mécanismes sous-jacents de l'effet des TUs sur la santé cardiovasculaire chez les patients atteints de MRC et développer de nouveaux traitements et approches pour réduire leur impact sur la santé de ces patients
Chronic kidney disease (CKD) is a major public health problem, affecting more than 10% of the worldwide adult population. Patients with CKD have an increased risk of cardiovascular morbidity and mortality, highlighting the importance of identifying associated risk factors. Uremic toxins (UTs) are molecules that accumulate in patients with CKD, and which have been identified as cardiovascular risk factors specific to CKD. A narrative review, including all in vitro, in vivo, and observational studies between 2002 and 2022 evaluating the link between UTs and cardiovascular risk, was carried out at the beginning of the thesis. This allowed us to conclude that kynurenine, a protein-bound UT derived from tryptophan metabolism, has never been studied in pre-dialysis patients. Thus the second objective of the thesis evaluated the association between kynurenine and cardiovascular events. Furthermore, it is crucial to identify factors that may influence serum concentrations of UTs, for which available information is limited. Proton pump inhibitors (PPIs), commonly prescribed for patients with CKD, and certain UTs are eliminated by the organic anion transporters in the kidneys. The hypothesis of a potential interaction between PPIs and UTs has never been assessed in the literature. Hence, our last objective was to evaluate their association. The last two objectives of the thesis were conducted using data from the CKD-REIN cohort, a large prospective cohort carried out in 40 nephrology clinics in France, including patients with moderate-to-advanced CKD. We found that a doubling of serum free kynurenine levels was associated with an 19%-increased hazard of cardiovascular events (466 events, HR[95%CI]: 1.19 [1.03-1.39]), independently of glomerular filtration rate, serum free tryptophan level or other UTs, cardioprotective drugs and traditional cardiovascular risk factors. Serum free kynurenine was particularly associated with non-atheromatous cardiovascular events (HR[95%CI]: 1.31 [1.09-1.6]). However, we did not find a significant association between serum free kynurenine and all-cause mortality (311 events,HR[95%CI]: 1.18 [0.9-1.4]). In a randomly selected sub-cohort from CKD-REIN, 31% of patients had PPI prescriptions at baseline. We demonstrated that serum concentrations of free and total indoxyl sulfate, free and total p-cresyl glucuronide, and phenylacetylglutamine were significantly and independently higher in patients taking PPIs compared to those who were not. This thesis highlights the need for further research to understand the underlying mechanisms of the effect of UTs on cardiovascular health in patients with CKD and to develop new treatments and approaches to mitigate their impact on the health of these patients

Les infections infantiles constituent une problématique majeure en termes de morbi-mortalité à l'échelle mondiale, contribuant significativement aux décès infantiles, notamment via les infections respiratoires. Les facteurs de risque d'infection grave chez les nourrissons sont multifactoriels, principalement liés au développement in utero, à la prématurité, au faible poids de naissance, ainsi qu'à des facteurs immunologiques, génétiques et environnementaux. Les données récentes dans la littérature montrent que des modifications du microbiote peuvent avoir des répercussions au niveau immunitaire et potentiellement accroître le risque infectieux. Ainsi des modifications du microbiote materno-foetal pourraient avoir des conséquences chez le nourrisson. La littérature récente suggère l'existence d'associations entre une exposition in utero aux antibiotiques et l'augmentation du risque d'infections graves chez les nourrissons. Ces études ont été rendues possibles notamment grâce au développement de la pharmaco-épidémiologie via l'usage des bases médico-administratives, tel que le Système National des Données de Santé (SNDS), permettant la constitution de cohortes conséquentes de femmes enceintes. L'objectif global de cette thèse consistait en l'évaluation du rôle d'expositions médicamenteuses pendant la grossesse et le risque d'infections graves au cours de la première année de vie. Les travaux ont été centrés sur l'étude de deux classes pharmacologiques en raison de leur usage fréquent au cours de la grossesse et de leur impact sur le microbiote materno-foetal : les antibiotiques et les inhibiteurs de la pompe à protons. Dans un premier temps, une étude de cohorte nationale, incluant 2,8 millions de nourrissons nés à terme, a évalué l'association entre l'exposition in utero aux antibiotiques systémiques et l'apparition d'infections graves au cours de leur première année de vie. Les résultats ont montré une augmentation modérée de l'incidence des infections graves chez les nourrissons exposés in utero aux antibiotiques. Les associations étaient similaires quel que soit le trimestre d'exposition, la classe d'antibiotiques, ainsi que le site d'infection. Néanmoins, les nourrissons exposés à des antibiotiques à large spectre ou à trois cures ou plus au cours de la grossesse semblaient avoir un risque légèrement accru, en faveur d'une relation causale. Dans un second temps, une autre étude, stratifiée sur la consommation d'inhibiteurs de la pompe à protons au cours des trois premiers mois de vie et incluant 2,1 millions de nourrissons nés à terme, a exploré l'impact de l'exposition prénatale aux inhibiteurs de la pompe à protons sur la survenue d'infections graves pendant leur première année de vie. Les résultats ont permis d'éliminer une association importante entre la consommation d'inhibiteurs de la pompe à protons au cours de la grossesse et la survenue d'infections graves chez le nourrisson. Néanmoins, même après la prise en compte de nombreux facteurs de confusion, cette étude n'a pas permis d'exclure un risque résiduel, restreint uniquement aux nourrissons qui ne reçoivent pas d'inhibiteurs de la pompe à protons durant les premiers mois de vie. En conclusion, cette thèse a confirmé les données existantes sur une association entre l'exposition aux antibiotiques au cours de la grossesse, médicaments impactant fortement le microbiote, et la survenue d'infections graves chez le nourrisson. Les résultats sont plus rassurants concernant les inhibiteurs de la pompe à protons même si un risque faible ne peut être exclu. Ces résultats sont à confirmer avec d'autres études. Ils ont contribué à élargir la base de connaissances relatives à la sécurité d'utilisation des médicaments au cours de la grossesse
Infant infections are a major concern in terms of global morbidity and mortality, significantly contributing to infant deaths, particularly through respiratory infections. Risk factors for severe infections in infants are multifactorial, primarily related to in utero development, prematurity, low birth weight, as well as immunological, genetic, and environmental factors. Recent data in the literature suggest that modifications in the microbiome can have immunological implications and potentially increase the risk of infection. Therefore, changes in the maternal-fetal microbiome could have consequences for the infant. Recent literature suggests associations between in utero exposure to antibiotics and an increased risk of serious infections in early childhood. These studies have been made possible, in particular, through the development of pharmacoepidemiology using medical-administrative databases, such as the National Health Data System (SNDS), allowing the creation of substantial cohorts of pregnant women. The overall objective of this thesis was to evaluate the role of medication exposures during pregnancy and the risk of serious infections in the first year of life. The research work focused on two pharmacological classes due to their frequent use during pregnancy and their impact on the maternal-fetal microbiome: antibiotics and proton pump inhibitors. Firstly, a national cohort study, including 2.8 million full-term infants, evaluated the association between in utero exposure to systemic antibiotics and the occurrence of serious infections in full-term infants during their first year of life. The results revealed a moderate increase in the incidence of serious infections in infants exposed in utero to systemic antibiotics. Associations were similar regardless of the trimester of exposure, antibiotic class, and infection sites. However, infants exposed to broad-spectrum antibiotics or three or more antibiotic courses appeared to have a slightly increased risk, supporting a potential causal relationship. Secondly, another study, stratified by the use of proton pump inhibitors during the first three months of life and including 2.1 million full-term infants, explored the impact of prenatal exposure to proton pump inhibitors on the occurrence of serious infections during their first year of life. The results ruled out a significant association between the use of proton pump inhibitors during pregnancy and the occurrence of serious infections in infants. Nevertheless, even after adjusting for several confounding factors, this study did not exclude a limited residual risk, restricted only to infants with proton pump inhibitors use in early life. In conclusion, this thesis confirmed existing data on an association between exposure to antibiotics during pregnancy, which strongly affects the microbiome, and the occurrence of serious infections in infants. The results are more reassuring concerning proton pump inhibitors; although a low risk cannot be completely ruled out. These findings need confirmation through further studies. They have contributed to expanding the knowledge regarding the safety of medication use during pregnancy