Dissertationen zum Thema „Infections à VIH – Vanuatu“

Cette thèse propose une analyse des relations entre les forces globales et locales qui agissent dans le cadre de la prévention des Infections Sexuellement Transmissibles (IST) au Vanuatu. Ayant constaté que le nombre d’acteurs et d’actions en santé sexuelle et reproductive était relativement important dans l’archipel au regard du faible nombre de cas de Virus de l’Immunodéficience Humaine (VIH) déclarés par le gouvernement et que le Vanuatu connaissait des problèmes de santé impactant la morbidité et la mortalité de ses habitants d’une manière plus sévère que les IST, je me suis intéressée aux effets de la mondialisation contemporaine qui pouvaient éclairer ce décalage. Mon analyse se fonde sur des données collectées entre 2009 et 2012 au cours de dix-huit mois de terrain de recherches dans l’archipel (essentiellement dans la capitale Port-Vila), ainsi que sur deux missions de consultante réalisées en 2012 et en 2013 pour les Nations unies. Mon travail établit que les organismes œuvrant en matière de santé sexuelle et reproductive à Port-Vila cherchent à transmettre des normes, des catégories et des concepts reconnus et admis au niveau international. Il révèle aussi que ces organismes mettent en avant de nouvelles hiérarchies de valeurs et des représentations de la personne différentes de celles le plus souvent présentées par la population locale et qu’ils participent à la diffusion des discours mettant en association la vie en milieu urbain et les IST. Cependant, les ni-Vanuatu employés par ces organismes pour conduire des actions de prévention en matière de santé sexuelle et reproductive dans la capitale réalisent un important travail de traduction – ou, si l’on peut dire, de vernacularisation – de ces notions et les habitants de Port-Vila, tels ceux de Seaside Tongoa, sont confrontés à une multiplicité de sources de savoirs qui imprègnent de diverses manières leurs façons de penser et d’agir autour de ces questions
This thesis presents an analysis of the relations between the global and local forces at work in the context of the prevention of Sexually Transmitted Infections (STI) in Vanuatu. I noted that, in the archipelago, the number of actors and actions in the field of sexual and reproductive health was relatively large considering the small number of cases of Human Immunodeficiency Virus (HIV) declared by the government and that Vanuatu had health problems impacting its population’s morbidity and mortality more severely that STI’s. I therefore became interested in the effects of contemporary globalization which might explain this discrepancy. My analysis is based on data collected between 2009 and 2012 during eighteen months’ fieldwork research in the archipelago (mainly in the capital, Port-Vila), as well as on two consultancy missions for the United Nations in 2012 and 2013. My work establishes that the organizations working in sexual and reproductive health in Port-Vila endeavour to transmit internationally recognized and acknowledged norms, categories and concepts. It also reveals that these bodies propose new hierarchies of values and representations of personhood different from those usually presented by the local population and contribute to the spread of discourses associating life in urban environments with STIs. However, the ni-Vanuatu employed by these organizations to run prevention programmes concerning sexual and reproductive health in the capital do considerable work translating these notions, and the inhabitants of Port-Vila, for instance those of Seaside Tongoa, encounter a profusion of sources of knowledge which affect how they think and act with regard to these questions differently

Cette thèse propose une analyse des relations entre les forces globales et locales qui agissent dans le cadre de la prévention des Infections Sexuellement Transmissibles (IST) au Vanuatu. Ayant constaté que le nombre d’acteurs et d’actions en santé sexuelle et reproductive était relativement important dans l’archipel au regard du faible nombre de cas de Virus de l’Immunodéficience Humaine (VIH) déclarés par le gouvernement et que le Vanuatu connaissait des problèmes de santé impactant la morbidité et la mortalité de ses habitants d’une manière plus sévère que les IST, je me suis intéressée aux effets de la mondialisation contemporaine qui pouvaient éclairer ce décalage. Mon analyse se fonde sur des données collectées entre 2009 et 2012 au cours de dix-huit mois de terrain de recherches dans l’archipel (essentiellement dans la capitale Port-Vila), ainsi que sur deux missions de consultante réalisées en 2012 et en 2013 pour les Nations unies. Mon travail établit que les organismes œuvrant en matière de santé sexuelle et reproductive à Port-Vila cherchent à transmettre des normes, des catégories et des concepts reconnus et admis au niveau international. Il révèle aussi que ces organismes mettent en avant de nouvelles hiérarchies de valeurs et des représentations de la personne différentes de celles le plus souvent présentées par la population locale et qu’ils participent à la diffusion des discours mettant en association la vie en milieu urbain et les IST. Cependant, les ni-Vanuatu employés par ces organismes pour conduire des actions de prévention en matière de santé sexuelle et reproductive dans la capitale réalisent un important travail de traduction – ou, si l’on peut dire, de vernacularisation – de ces notions et les habitants de Port-Vila, tels ceux de Seaside Tongoa, sont confrontés à une multiplicité de sources de savoirs qui imprègnent de diverses manières leurs façons de penser et d’agir autour de ces questions
This thesis presents an analysis of the relations between the global and local forces at work in the context of the prevention of Sexually Transmitted Infections (STI) in Vanuatu. I noted that, in the archipelago, the number of actors and actions in the field of sexual and reproductive health was relatively large considering the small number of cases of Human Immunodeficiency Virus (HIV) declared by the government and that Vanuatu had health problems impacting its population’s morbidity and mortality more severely that STI’s. I therefore became interested in the effects of contemporary globalization which might explain this discrepancy. My analysis is based on data collected between 2009 and 2012 during eighteen months’ fieldwork research in the archipelago (mainly in the capital, Port-Vila), as well as on two consultancy missions for the United Nations in 2012 and 2013. My work establishes that the organizations working in sexual and reproductive health in Port-Vila endeavour to transmit internationally recognized and acknowledged norms, categories and concepts. It also reveals that these bodies propose new hierarchies of values and representations of personhood different from those usually presented by the local population and contribute to the spread of discourses associating life in urban environments with STIs. However, the ni-Vanuatu employed by these organizations to run prevention programmes concerning sexual and reproductive health in the capital do considerable work translating these notions, and the inhabitants of Port-Vila, for instance those of Seaside Tongoa, encounter a profusion of sources of knowledge which affect how they think and act with regard to these questions differently

Longtemps considérée comme impossible du fait de leur divergence génétique, la recombinaison entre le VIH-11M pandémique et le VIII-1/0* endémique au Cameroun, a été rapportée à quatre reprises entre 1999 et 2010. Pour être générées, ces formes nécessitent au préalable des doubles infections M+0. De part son épidémiologie moléculaire, le Cameroun est caractérisé par la co-circulation de ces deux variants, ce qui peut donc favoriser les doubles infections VIH-1/M+0 et l'émergence des recombinants VIH-11MO. Une précédente étude de notre équipe a permis de détecter de nouvelles doubles infections et six formes recombinantes putatives, associées ou non à des doubles infections ; mais ces résultats présentaient certaines limites, en particulier épidémiologiques et techniques. Notre travail avait donc pour objectif de mieux caractériser ces doubles infections VIH-1/M+0 et recombinants VIH-1/M0 présentes au Cameroun, en estimant leur fréquence et en analysant leur profil génétique. De mars 2013 à juin 2015, 275 patients dépistés VIH-1 positifs au Centre Pasteur du Cameroun ont été inclus sur la base d'un test de sérotypage, permettant la discrimination des sérotypes M, O et M+0. Des analyses moléculaires spécifiques de groupe ont été ensuite réalisées dans les gènes pol et env, pour confirmer les réactivités sérologiques et rechercher des discordances pollenv, en faveur d'une forme recombinante. Devant un résultat évoquant une double infection M+0 et/ou la présence d'un recombinant MO, une forme recombinante putative a été recherchée par amplification d'une région couvrant le gène vpr, considéré comme possible point chaud de recombinaison. Les génomes complets de ces formes putatives ont ensuite été caractérisés, et les liens génétiques avec les recombinants déjà décrits, recherchés par analyses phylogénétiques. Parmi les 275 patients, 199 (72,4%) étaient mono-réactifs M, 47 (17,1%) mono-réactifs O, et 29 (10,5%) doublement réactifs M+0. Des doubles infections ont été confirmées moléculairement chez 4 patients (1,4%) et la présence de recombinants chez 3 patients (1,1%). Le premier recombinant, « isolé », a été identifié au sein d'un couple ; le second était associé à une forme parentale VIH-1/M. La caractérisation des génomes complets a permis de mettre en évidence des points de cassure au niveau du gène vpr et la région LTR pour le premier, et au niveau du gène vpu et la région LTR pour le second. Aucun lien n'a été identifié entre ces recombinants et les autres recombinants actuellement caractérisés. Les sous-types VIE1-1/M et les sous-groupes VIH-1/0 impliqués étant cohérents avec l'épidémiologie moléculaire au Cameroun, à savoir une majorité de VIH-1/M CRF02_AG et de VIII-1/0 sous-groupe H. L'origine géographique de ces sept patients était différente, et correspondait à cinq des régions administratives du Cameroun. Nos résultats ont permis d'identifier sept nouveaux cas de doubles infections VIH-l/M+0 et. /ou de formes recombinantes vill-umo. Bien qu'elles semblent persister à bas bruit, elles sont toutefois retrouvées dans différentes régions du Cameroun démontrant leur potentiel de diffusion. Ce travail a également permis de caractériser deux nouveaux génomes complets mettant en évidence des points de cassure dans vpr, vpu et les LTR. Ces nouvelles formes ne sont pas liées à celles précédemment décrites, soulignant ainsi la circulation de nombreuses URFs et la dynamique importante d'évolution par recombinaison entre les deux groupes. Il apparaît donc nécessaire de poursuivre la surveillance de diffusion des formes recombinantes MO, pour identifier l'éventuelle émergence d'une CRF_MO, pouvant présenter de meilleures propriétés virologiques et phénotypiques
Frequency and genetic profile of HIV-1/M+0 dual infections and HIV-1/1V10 recombinant forms circulating in Cameroon Despite the great genetic divergence between the pandemic HIV-1/M and non pandemic HIV-1/0, four HIV-1/MO intergroup recombinants have been reported in 1999 and 2010. In Cameroon, the co-circulation of two groups (M and 0) provides an ideal environment for HIV-1/MO recombination to occur. In a previous work, we reported new dual infections and six HIV-LIMO putative recombinant forms, associated to or not to dual infections. However, this study had some epidemiological and technical limitations. In the present study, we aimed to estimate the frequency and to characterize genetic profiles of HIV-1/M+0 dual infections, as well as HIV-11M0 recombinant forms in Cameroon. From March 2013 to June 2015, 275 HIV infected patients from Centre Pasteur of Cameroon were included in the study, based on serotyping test, enabling to distinguish HIV serotypes M, 0 and M+0. HIV-1/M and HIV-1/0 specific PCR were further performed in the pol and env genes, in order to confirm serological reactivities, and to detect pollenv discordance, characteristic of putative recombinants. In the likelihood of M+0 dual infections and/or presence of MO recombinant, a breakpoint in the vpr gene, considered a hotspot of recombination was investigated. Finally, full length genomes of recombinants were characterized and genetic link with previous recombinants was investigated by phylogenetic analyses. Among the 275 patients, 199 (72. 4%) were HIV-1/M mono-reactive, 47(17. 1%) HIV-1/0 mono-reactive, and 29 (10. 5%) were M+0 dual reactive. HIV-1/M+0 dual infections were identified in 4 patients (1. 4%), and the presence of recombinants forms in 3 patients (1. 1%). The first recombinant form was detected in a husband and his wife, and was not associated to dual infection, and the second recombinant form was associated to a parental HIV-1/M virus. Full length genomes characterization identified recombinant breakpoints in the vpr gene and the LTR region for the first recombinant form, and in the vpu gene and the LTR region for the second form. No link between these recombinants and previous recombinants was found. HIV-1/M subtypes and HIV-1/0 sub-groups were concordant with the present molecular epidemiology of HIV infection in Cameroon, that is, the predominance of CRF02_AG and HIV-1/0 sub-group H. Geographical origins of patients with HIV-1/M+0 dual infections and HIV-1/M0 recombinants showed that they were from five administrative regions of Cameroon. In this study, we described seven new cases of HIV-1/M+0 dual infections and HIV-1/MO recombinants, thus confirming the co-circulation of these forms in Cameroon. Even though their frequency remains low, these forms are found in different geographical regions of Cameroon, pointing out their diffusion potential. We also characterized full length genomes of two new HIV-1/MO recombinants, and identified breakpoints in vpr and vpu genes as well as LTR regions. No link between these recombinants and previous recombinants was found, showing the circulation of multiple URFs, and the great dynamic evolution between HIV-1/M and HIV-1/0. It is therefore, necessary to improve the surveillance of HIV-11M0 recombinant forms in Cameroon, in order to detect potential emergence of a CRF_MO, and to further study their virological and phenotypic properties

Cette étude s'intéresse aux PVVIH dans des contextes d'accès aux traitements ARV variés, la France et le Gabon. Elle cherche à découvrir comment à l'ère des multithérapies hautement actives, les personnes séropositives vivent avec l'infection à VIH. En procédant par une approche inductive, six PVIH en France et 39 au Gabon, ont accepté de passer des entretiens semi-directifs. L'analyse thématique du contenu des entretiens a permis de savoir, dans un premier temps, que les manifestations cliniques, et les cas de grossesse sont souvent les contextes de découverte de la séropositivité. Les réactions face à la séropositivité découverte seraient influencées par les représentations de la maladie et le progrès thérapeutiques réalisés dans le domaine. Dans les différents contextes étudiés, les traitements ARV actuels sont reconnus pour leur efficacité et contribuent à l'acceptation de la maladie. Associées à la croyance religieuse ces ARV constituent une source d'espoir de guérison pour les PVVIH au Gabon. Les effets secondaires notés par les PVVIH les conduisent à considérer le statut des personnes infectées par le VIH/Sida résistant au virus en l'absence de traitement ARV plus tôt comme un avantage qu'un inconvénient.

Les résultats obtenus dans le cadre de cette thèse portent sur l'infection du testicule humain par le VIH. Nous avons tout d'abord montré que les celulles de Leydig isolées sont permissives à certaines souches de VIH-2 et de SIV, mais ne sont pas infectées par le VIH-1. Ensuite, nous avons adapté et caractérisé un système de culture organotypique de testicule humain. Ce modèle permet de conserver les interactions cellulaires et moléculaires de l'ensemble des types cellulaires présents au sein des explants et de préserver l'activité métabolique des cellules de Leydig. L'architecture globale des tubes séminifères et l'intégrité du tissu interstitiel sont maintenus jusqu'à 16 jours de culture. Finalement, ce modèle nous a permis d'étudier la réplication d'une souche de VIH-1 R5X4 au sein du tissu testiculaire. La production de particules virales infectieuses a été détectée dans les surnageants de cultures exposées au virus, associée à une augmentation du nombre de copies d'ADN provirales au sein des explants. En conclusion, nos résultats montrent que le testicule infecté de manière productive par le VIH in vitro, représente un réservoir potentiel pour le virus.

Thèse de doctorat--Psychologie--Metz--Université Paul Verlaine, 2005. Titre de soutenance : Les déterminants psychosociaux de l'observance thérapeutique chez les personnes infectées par le VIH : représentations et valeurs.
Bibliogr. p. 231-242.

Les glycoprotéines d'enveloppe (Env) de VIH-1 se caractérisent par une variabilité génétique qui peut toucher les motifs impliqués dans la régulation de leur trafic intracellulaire. Nous avons ainsi mis en évidence, pour certaines Env d'isolats primaires, un polymorphisme dans ces motifs. Nous avons pu montrer que ce polymorphisme naturel affectait la distribution intracellulaire des Env. Cette modification du trafic intracellulaire perturbe l'assemblage viral en diminuant l'incorporation des Env à la surface des virions, et de ce fait les capacités réplicatives des virus produits. Cependant, il semble que, dans les Env. De VIH-1 primaires, des déterminants additionnels, puissent modifier le trafic intracellulaire de ces protéines. Cette modification de trafic pourrait, par ailleurs, contribuer à l'échappement du virus au système immunitaire. Ces travaux amènent de nouveaux éléments sur la compréhension des moyens adoptés in vivo par le VIH-1 pour s'assurer d'une propagation optimale
The envelope glycoprotein (Env. ) of HIV-1 is characterized by an important polymorphism that can affect motifs involved in the regulation of the intracellular trafficking. Her, we investigated four envelope genes with natural polymorphism within these motifs. We showed that this polymorphism might influence the intracellular distribution of Env. This modification affects viral assembly by diminution of Env incorporation into virions and, thus, viral replication capacity. Furthermore, it seems that additional determinants regulate intacellular trafficking of primary Env. This traffic's modification could in part contribute to viral evade from immune system. These work bring new insight in the understanding of viral life and its capacity to insure optimal propagation in vivo

L'objectif de cette these est d'analyser l'evolution de l'etat de sante des patients seropositifs, au travers d'un modele mathematique approprie, exploitable, utile et interpretable en pratique. Dans cette optique, les modeles multi-etats semblent appropries, puisqu'ils permettent de decrire la dynamique d'un processus d'interet a long terme et gerent l'etat de sante comme variable aleatoire. Dans ce rapport, les modeles markoviens a temps continu pour lesquels le passe du processus est resume dans le dernier etat visite, sont consideres. Ces modeles, dits sans memoire, peuvent etre etendus aux processus markoviens de renouvellement (pmr), et aux processus semi-markoviens (sm). En outre, certains modeles proposes tentent de contourner l'hypothese d'homogeneite par rapport au temps chronologique qui peut s'averer restrictive dans de nombreuses situations medicales. L'infection par le vih est caracterisee par deux marqueurs fondamentaux : la charge virale (cv), reflet du reservoir virologique, et le compte de lymphocytes cd4, reflet du reservoir immunitaire. Les donnees utilisees lors de l'application, sont issues de la cohorte de patients seropositifs suivis au chu de nice (base nadis). Nous proposons une modelisation multi-etats fondee sur quatre etats biologiques definis selon des valeurs croisees du potentiel viral et du potentiel immunitaire. Une analyse markovienne et une analyse semi-markovienne considerant des modeles avec covariables, homogenes et non homogenes sont developpees. L'evolution de l'etat de sante des patients est etudiee au travers des probabilites de transition et de controle virologique, l'heterogeneite de la population d'etude est revelee par differents risques relatifs et des predictions a long terme sont etablies via des simulations de type monte carlo markov chains.

L'approche psychosomatique dans la compréhension de l'évolution d'une maladie infectieuse : Psychosomatique et immunité. L'étude de deux groupes, l'un constitué de 9 patients sida avéré et l'autre constitué de 10 patients séropositifs asymptomatiques, vise à montrer que la variabilité symptomatique en terme de stabilisation est entre autres liée à la qualité du fonctionnement psychique. Les outils utilisés pour cette recherche sont l'entretien KAPP, le Rorschach classique et associatif et l'échelle d'Alexithymie. L'analyse et l'interprétation des résultats tendent à valider cette hypothèse
Psychosomatic and AIDS, contribution to evaluation of disease evolution. This study of 19 subjects afflicted with HIV infection demonstrates that their symptomatic variability in terms of stabilization depends of the quality of psychic functioning. The analysis and interpretation of data from Toranto Alexithymia scale, from Rorschach protocols, KAPP and clinical research interviews tend to hypothesis that the somatic improument and the ability to cope with the disease depends of the quality of psychic functioning

Introduction: Le conseil et le dépistage représentent l’une des principales stratégies de prévention du VIH. Il s’agit de la porte d’accès aux services de prise en charge thérapeutique et psychosociale et d’une opportunité de modifier les comportements à risque. Toutefois, les taux de dépistage du VIH demeurent bas dans les pays d’Afrique subsaharienne. Au Cameroun, les résultats de l’Enquête Démographique et de Santé à Indicateurs Multiples réalisée en 2011 ont montré que 4,3 % des individus âgés de 15 à 49 ans étaient séropositifs. Selon cette même enquête, une proportion importante de femmes (30 %) et d’hommes infectés (36 %) n’ont jamais effectué de test du VIH ou encore, ont effectué un test, mais n’en connaissent pas le résultat. En vue d’accroitre l’efficacité des stratégies de conseil et dépistage, cette recherche vise à identifier les facteurs qui motivent et empêchent les personnes qui se font dépister volontairement pour le VIH à revenir prendre connaissance de leurs résultats. Méthodes: Afin de répondre à cet objectif, nous avons eu recours à une étude de cas unique combinant des méthodes qualitatives et quantitatives et dans laquelle nous avons réalisé: (1) une recension systématique des écrits sur les barrières et les facteurs qui facilitent le retour pour les résultats; (2) une étude rétrospective, sur 5 ans, des données de routine des personnes ayant fait un test de dépistage dans six hôpitaux de district de la ville de Douala; (3) une étude qualitative visant à identifier les attitudes, les perceptions et les croyances sur le retour pour les résultats des personnes venues se faire dépister pour le VIH; et enfin, (4) une étude qualitative des défis dans la délivrance du conseil et dépistage du VIH et leur implication sur la qualité des services de conseil et de dépistage du VIH selon la perspective du personnel en charge du conseil et dépistage dans les hôpitaux de district de la ville de Douala au Cameroun. La collecte de données a consisté en un recueil des données à partir des registres de conseil et de dépistage, des entretiens semi-dirigés et des observations non participantes. Résultats: Les résultats principaux montrent que les facteurs qui expliquent le retour ou non pour les résultats et le conseil post-test sont à la fois: (1) individuels (âge, profession, la raison du test, le résultat du test, l'état de santé, le besoin de changer de comportement); (2) interpersonnels (l'influence des parents, des enfants et du conjoint); (3) organisationnels (le temps d'attente pour les résultats, l'absence de confidentialité et d'intimité lors du conseil, la formation, la rémunération et la reconnaissance des conseillers) et (4) structurels (la disponibilité de la prise en charge, la peur de la discrimination et de la stigmatisation). Conclusion: Les résultats de ce travail prouvent que le problème du retour pour les résultats après un dépistage volontaire est une réalité et qu’au-delà de la responsabilité individuelle, il existe des problèmes organisationnels et structurels qui y contribuent. Il est donc nécessaire et urgent que les autorités sanitaires de la ville de Douala réorganisent la procédure du conseil et de dépistage afin de la rendre plus efficiente. Mots clés : VIH/SIDA, dépistage, connaissance des résultats, connaissances, attitudes et pratiques en santé, étude de cas, Cameroun
Introduction: Le conseil et le dépistage représentent l’une des principales stratégies de prévention du VIH. Il s’agit de la porte d’accès aux services de prise en charge thérapeutique et psychosociale et d’une opportunité de modifier les comportements à risque. Toutefois, les taux de dépistage du VIH demeurent bas dans les pays d’Afrique subsaharienne. Au Cameroun, les résultats de l’Enquête Démographique et de Santé à Indicateurs Multiples réalisée en 2011 ont montré que 4,3 % des individus âgés de 15 à 49 ans étaient séropositifs. Selon cette même enquête, une proportion importante de femmes (30 %) et d’hommes infectés (36 %) n’ont jamais effectué de test du VIH ou encore, ont effectué un test, mais n’en connaissent pas le résultat. En vue d’accroitre l’efficacité des stratégies de conseil et dépistage, cette recherche vise à identifier les facteurs qui motivent et empêchent les personnes qui se font dépister volontairement pour le VIH à revenir prendre connaissance de leurs résultats. Méthodes: Afin de répondre à cet objectif, nous avons eu recours à une étude de cas unique combinant des méthodes qualitatives et quantitatives et dans laquelle nous avons réalisé: (1) une recension systématique des écrits sur les barrières et les facteurs qui facilitent le retour pour les résultats; (2) une étude rétrospective, sur 5 ans, des données de routine des personnes ayant fait un test de dépistage dans six hôpitaux de district de la ville de Douala; (3) une étude qualitative visant à identifier les attitudes, les perceptions et les croyances sur le retour pour les résultats des personnes venues se faire dépister pour le VIH; et enfin, (4) une étude qualitative des défis dans la délivrance du conseil et dépistage du VIH et leur implication sur la qualité des services de conseil et de dépistage du VIH selon la perspective du personnel en charge du conseil et dépistage dans les hôpitaux de district de la ville de Douala au Cameroun. La collecte de données a consisté en un recueil des données à partir des registres de conseil et de dépistage, des entretiens semi-dirigés et des observations non participantes. Résultats: Les résultats principaux montrent que les facteurs qui expliquent le retour ou non pour les résultats et le conseil post-test sont à la fois: (1) individuels (âge, profession, la raison du test, le résultat du test, l'état de santé, le besoin de changer de comportement); (2) interpersonnels (l'influence des parents, des enfants et du conjoint); (3) organisationnels (le temps d'attente pour les résultats, l'absence de confidentialité et d'intimité lors du conseil, la formation, la rémunération et la reconnaissance des conseillers) et (4) structurels (la disponibilité de la prise en charge, la peur de la discrimination et de la stigmatisation). Conclusion: Les résultats de ce travail prouvent que le problème du retour pour les résultats après un dépistage volontaire est une réalité et qu’au-delà de la responsabilité individuelle, il existe des problèmes organisationnels et structurels qui y contribuent. Il est donc nécessaire et urgent que les autorités sanitaires de la ville de Douala réorganisent la procédure du conseil et de dépistage afin de la rendre plus efficiente. Mots clés : VIH/SIDA, dépistage, connaissance des résultats, connaissances, attitudes et pratiques en santé, étude de cas, Cameroun
Introduction: HIV testing and counselling (HTC) is a cornerstone of the prevention and treatment of HIV/AIDS. HTC offers the opportunity to benefit of counselling and changing of behaviours. HTC is also seen as the gateway to various other forms of treatment and psychosocial support. However, HIV testing rates remains low especially in sub-Saharan Africa. In Cameroon, data from the 2011 Demographic and Health Survey (DHS) show that 4.3 % of people between 15 and 49 are HIV-positive. In addition, it is estimated that a significant proportion of infected women (30 %) and infected men (36 %) had never tested for HIV or had undergone testing, but ignore the results. In order to increase the effectiveness of HTC procedures in Cameroon, this research aimed to identify factors that motivate and prevent people who are voluntarily tested for HIV to return for their results. Methods: The methodology was a unique case study combining qualitative and quantitative methods. We realized: (1) a systematic literature review of barriers and facilitators associated to the return for HIV test results; (2) a retrospective analysis of HTC records over 5 years; (3) a qualitative study based on theory of planned behaviour to identify the attitudes, perceptions and beliefs that may influence the return for HIV test results; (4) a qualitative study based on Donabedian’s framework to identify the factors influencing the quality of HTC services in six Douala’s district hospitals. Data collection consisted of HTC records, semi-structured interviews with individuals who underwent a voluntary HIV test, nurses and counsellors, and non-participant observation of the physical environment. Results: The main results show that the factors influencing the return for HIV results and post-test counselling are multi-level: (1) individual level (age, occupation and reason for the test, the test result, the health status, the need to behaviour change); (2) interpersonal (the influence of parents, children and spouse); (3) organizational (the waiting time for results, lack of confidentiality and privacy during counselling, training, compensation and recognition of counsellors) and (4) structural (availability of the treatment, fear of discrimination and stigma). Conclusion: The results of this research indicate that the problem of the return for results after a voluntary testing is a reality and goes beyond individual responsibility. There are organizational and structural problems, which play a major role. Therefore, it is necessary and urgent for the health authorities of the city of Douala to reorganize the procedure of counselling and testing to make it more efficient. Key words: HIV/AIDS, screening, case study, knowledge of results, Health knowledge; Attitudes; Practices, Cameroon
Introduction: HIV testing and counselling (HTC) is a cornerstone of the prevention and treatment of HIV/AIDS. HTC offers the opportunity to benefit of counselling and changing of behaviours. HTC is also seen as the gateway to various other forms of treatment and psychosocial support. However, HIV testing rates remains low especially in sub-Saharan Africa. In Cameroon, data from the 2011 Demographic and Health Survey (DHS) show that 4.3 % of people between 15 and 49 are HIV-positive. In addition, it is estimated that a significant proportion of infected women (30 %) and infected men (36 %) had never tested for HIV or had undergone testing, but ignore the results. In order to increase the effectiveness of HTC procedures in Cameroon, this research aimed to identify factors that motivate and prevent people who are voluntarily tested for HIV to return for their results. Methods: The methodology was a unique case study combining qualitative and quantitative methods. We realized: (1) a systematic literature review of barriers and facilitators associated to the return for HIV test results; (2) a retrospective analysis of HTC records over 5 years; (3) a qualitative study based on theory of planned behaviour to identify the attitudes, perceptions and beliefs that may influence the return for HIV test results; (4) a qualitative study based on Donabedian’s framework to identify the factors influencing the quality of HTC services in six Douala’s district hospitals. Data collection consisted of HTC records, semi-structured interviews with individuals who underwent a voluntary HIV test, nurses and counsellors, and non-participant observation of the physical environment. Results: The main results show that the factors influencing the return for HIV results and post-test counselling are multi-level: (1) individual level (age, occupation and reason for the test, the test result, the health status, the need to behaviour change); (2) interpersonal (the influence of parents, children and spouse); (3) organizational (the waiting time for results, lack of confidentiality and privacy during counselling, training, compensation and recognition of counsellors) and (4) structural (availability of the treatment, fear of discrimination and stigma). Conclusion: The results of this research indicate that the problem of the return for results after a voluntary testing is a reality and goes beyond individual responsibility. There are organizational and structural problems, which play a major role. Therefore, it is necessary and urgent for the health authorities of the city of Douala to reorganize the procedure of counselling and testing to make it more efficient. Key words: HIV/AIDS, screening, case study, knowledge of results, Health knowledge; Attitudes; Practices, Cameroon

Résumé de la thèse : Objectifs: Alors qu'il est reproché à la Guadeloupe d'avoir un retard important au niveau du diagnostic VIH, on a mené une étude afin de décrire les caractéristiques socio-démographiques, cliniques et biologiques des nouveaux diagnostics de l'infection à VIH. On étudie leur évolution, et on compare les résultats aux données nationales, caribéennes et américaines entre le ler janvier 2001 et le 31 décembre 2010. On étudie aussi l'évolution des diagnostics tardifs. Méthodes: Il s'agit d'une étude épidémiologique observationnelle rétrospective. Résultats: Au total 455 patients ont été inclus. L'âge moyen au diagnostic est de 41 ans, le sex-ratio est de 1. La part des patients <25 ans est en augmentation à 15%. La contamination hétérosexuelle est majoritaire avec une augmentation significative de la contamination homosexuelle en 2010. Les personnes d'origines étrangères représentent 40,7% des nouveaux diagnostics en 2010 contre 60,1% en 2005-06. La situation socio-économique s'est améliorée. Parmi les sérologies VIH positives, 52,7% en 2010 ont été prescrites par des médecins généralistes. La part des sérologies positives des CIDDIST-CDAG et des établissements soins ont significativement diminué en 2010. Les patients diagnostiqués à un stade symptomatique en 2010 représentent 54,2% des nouveaux diagnostics dont 23% sont au stade SIDA. Discussion: Nos principales tendances montrent une diminution du nombre de cas séropositifs chez les femmes, les personnes d'origine étrangère et une augmentation de la part de la contamination homosexuelle (HSH). La prise en charge des patients sur les trois périodes au CHU de PAP / Abymes semble stable si l'on prend en compte les diagnostics SIDA mais semble se dégrader si l'on prend en compte le taux de CD4 ≤ 200/ mm3, Conclusion: Il existe une relation entre les caractéristiques socio-démographiques des PVVIH, (migrants, précaires, faible niveau d'instruction, multipartenariat, etc. ) et les diagnostics tardifs. Une plus grande implication des médecins généralistes et des établissements de soins, devrait permettre une sensible amélioration de la situation
Objectives: While Guadeloupe department is accused to have a significant delay in HIV diagnosis, we conducted a study to describe the socio-demographic, clinical and biological features of new diagnoses of HIV infection. We study their evolution, and compared the results to national data, Caribbean and U. S. Between January 1st, 2001 and December 31, 2010. We also study the evolution of late diagnoses. Methods: This is a retrospective observational epidemiological study. Results: In total 455 patients were included. The average age at diagnosis is 41 years, the sex ratio is 1. The proportion of patients <25 years has increased to 15%. The heterosexual transmission is predominant with a significant increase in homosexual contamination in 2010. Persons of foreign origin represent 40. 7% of new diagnoses in 2010 against 60. 1% in 2005-06. The socio-economic situation has improved. Among the HIV positive serology, 52. 7% in 2010 were prescribed by general practitioners. The proportion of positive serology CIDDIST CDAG and care facilities were significantly reduced in 2010. Patients diagnosed at a symptomatic stage in 2010 represent 54. 2% of new diagnoses of which 23% are at the AIDS stage

Dans une première étude, nous avons mis en évidence une relation dose-effet entre le nombre de symptômes présents au moment de la primo-infection par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) et la progression de la maladie et la survie. Un nombre élevé de symptômes a été associé significativement à une progression plus rapide vers le SIDA et à une survie plus courte. L'évaluation pronostique d'un score de gravité d'une pneumocystose chez 78 patients infectés par le VIH a constitué la deuxième étude. Ce score était constitué d'items cliniques et d'un item radiologique. Plus le score avait une valeur élevée plus la pneumocystose était sévère. 73 patients ont survécus plus de 45 jours après le diagnostic alors que 5 sont décédés pendant la même période. La valeur du score différait statistiquement entre les patients survivants et les patients qui allaient décéder au jour 3 (p=0,03), au jour 7 (p=0,05) et au jour 14 (p=0,001) après le diagnostic mais pas au jour 0 (p=0,07). Ce score a été •un meilleur prédicteur du décès que les LDH et que •le score de Kamofsky. La valeur pronostique des lymphocytes CD4+ est peu connue chez les patients séropositifs pour le VIH ayant une immunosuppression avancée. Dans un troisième travail, nous avons étudié les facteurs associés à la survie selon le niveau de CD4+ chez 97 patients ayant moins de 50 CD4+/mm3. La médiane de survie a été de 9,3 mois chez les patients ayant eu 2 mesures consécutives (en moins de 3 mois) de CD4+≤ 20/mm3 comparée à 19,2 mois pour les patients ayant eu 2 mesures comprises entre 20 et 50 CD4+/mm3. Le risque relatif de décès ajusté a été de 3,19 [IC 95% 1,69 - 6,01] pour les patients ayant des CD4+≤20/mm3 comparé aux autres patients. La qualité de vie est un domaine aussi essentiel que la survie chez les patients infectés par le VIH. Nous avons revue les études publiées dans ce domaine après une recherche par MEDLINE et d'après les résumés des différents congrès. Les instruments de mesures qui semblent les plus appropriés sont le Q-TWIST, le MOS et le score de Spitzer. Nous estimons que le développement de nouveaux instruments de mesure n'est pas une priorité si l'on peut adapter ceux qui existent déjà aux patients infectés par le VIH. Les études d'évaluation de la qualité de vie chez les patients qui utilisent de la drogue par voie intraveineuse devraient être plus nombreuses.

L'étude de l'évolution et de la valeur pronostique des marqueurs est très fréquente en épidémiologie. Le taux de lymphocytes T CD4+ et la charge virale plasmatique sont des marqueurs très importants de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). La modélisation de l'évolution de ces marqueurs présente plusieurs difficultés méthodologiques. D'une part, il s'agit de données répétées incomplètes c'est à dire pouvant être manquantes du fait de la sortie d'étude de certains sujets et de la censure de la charge virale liée à une limite de détection inférieure des techniques de mesure. D'autre part, ces deux marqueurs étant corrélés, il est important de prendre en compte cette information dans le modèle. Nous avons proposé des méthodes basées sur le maximum de vraisemblance pour estimer les paramètres de modèles linéaires mixtes prenant en compte l'ensemble de ces difficultés. Nous avons montré l'impact significatif de ces méthodes biostatistiques sur les estimations et donc nous avons souligné l'importance de leur utilisation dans le cadre des marqueurs du VIH. Pour promouvoir leur diffusion, nous avons présenté des possibilités d'implémentation de certaines des méthodes proposées dans des logiciels statistiques communs
The study of evolution and prognostic value of markers is usual in epidemiology. The CD4+T lymphocytes cell count and the plasma viral load are useful markers in human immunodeficiency virus infection (HIV). The modelling of those markers evolution raises several methodological difficulties. First of all, these is incomplete data including missing data because of subjects drop-out and censored observation because of a lower quantification limit of assays. Moreover, two markers are corelated and it is important to take into account this information in the model. We proposed maximum likelihood based methods to estimate the parameters of linear mixed models handling all of these difficulties. We showed the significant impact of these biostatistical methods on the estimations and we underlined their usefulness for HIV markers. To promote their spread, we presented possibilities to implement some of the proposed methods in standard statistical software

Compte tenu de son role primordial dans le processus de replication virale, la protease du virus vih-1 est une cible privilegiee pour lutter contre le syndrome de l'immunodeficience acquise (sida). Avec les inhibiteurs de la transcriptase inverse, les inhibiteurs de la protease du vih-1 sont les seules molecules actuellement utilisees en clinique humaine. Recemment, l'association de ces deux types d'inhibiteurs (tritherapie) a donne des resultats tres encourageants, conduisant dans certains cas a une diminution du taux de virus dans le sang en dessous du taux detectable par les techniques actuelles. Jusqu'a present, les inhibiteurs de la protease utilises en therapie sont des analogues de l'etat de transition. Cependant, l'apparition de resistances chez des malades traites a mis l'accent sur l'importance du developpement de molecules agissant selon des mecanismes differents. Le travail presente dans cette these s'inscrit dans ce cadre puisqu'il concerne l'etude enzymologique d'inhibiteurs de la protease du vih-1 nouvellement concus. Il s'agit notamment d'inhibiteurs agissant irreversiblement sur le site actif (substrats suicides) et d'inhibiteurs ayant un site d'interaction different (inhibiteurs de la dimerisation). Ces etudes ont ete conduites au sein d'un reseau francais et d'un reseau europeen associant plusieurs laboratoires. Les substrats suicides peptidiques dont l'etude a ete initiee presentent potentiellement une double fonctionnalite. L'hydrolyse catalytique de la liaison scissile doit liberer d'une part une entite alkylante pouvant inactiver l'enzyme par modification chimique d'un acide amine du site actif, d'autre part, un n-glyoxylyl peptide susceptible de realiser une inhibition reversible. L'etude sur des n-glyoxylyl peptides, molecules originales, synthetisees separement, a demontre pour la premiere fois les capacites inhibitrices de ces structures (k i de l'ordre du micromolaire) et la necessite de la fonction n-glyoxylyl pour que se manifeste l'inhibition. L'existence d'une coupure selective au niveau du site souhaite a ete demontree a l'aide d'une molecule depourvue de la fonction alkylante latente. Les 4 brins c- et n-terminaux de la protease organises en feuillet- antiparallele etant responsables de 50% de l'energie d'interaction entre les deux monomeres, cette region a ete choisie comme cible pour elaborer des inhibiteurs de la dimerisation. Un travail exploratoire a ete realise concernant les premieres molecules de deux series en cours de developpement : (1) molecules presentant deux brins peptidiques relies entre eux par differents espaceurs ce qui leur confere une forme de pince ; (2) peptides susceptibles de creer une liaison covalente avec le residu cysteine 95 de l'extremite c-terminale de la protease. Afin de caracteriser le mecanisme d'action de molecules susceptibles d'etre des inhibiteurs de la dimerisation, un test cinetique a ete introduit dans le laboratoire qui permet de distinguer un inhibiteur de la dimerisation d'un inhibiteur du site actif et qui permet egalement la determination de la constante de dissociation k d de la protease dimerique (forme active). Enfin, le pouvoir inhibiteur de diverses series de molecules visant le centre actif a egalement ete evalue. Il s'agit : d'inhibiteurs steriquement contraints preorganises pour optimiser les interactions avec le site actif ; d'inhibiteurs possedant un axe de symetrie c 2 coincidant avec celui de la protease ; d'inhibiteurs pseudopeptidiques ; de trifluoromethyl cetones peptidiques et d'un complexe metallique non peptidique chef de file d'une serie originale decouverte par criblage de banques de donnees. Ces composes se comportent comme des inhibiteurs competitifs avec des constantes d'inhibition (k i ou ic 5 0) generalement de l'ordre du micromolaire. L'etude des series d'inhibiteurs a necessite dans un premier temps la mise au point de deux tests spectrophotometriques miniaturises permettant de detecter dans des conditions de bonne reproductibilite l'activite de l'enzyme, ainsi que la mise en place de techniques pour produire et purifier la protease du vih-1 a partir de souches bacteriennes recombinantes

L'infection par le Virus de l'Immunodéficience Humaine de type 1 (VIH-1) reste un grave problème qui nécessite le développement de nouveaux antirétroviraux. L'intégrase (IN) est une cible thérapeutique potentielle. Sélectionné par une stratégie combinatoire, l'oligodeoxynucléotide (ODN) 93del inhibe spécifiquement les activités in vitro de l'IN catalysées par des formes oligomériques distinctes de l'enzyme. En solution, l'ODN 93del se structure en quartet de G dimérique. Selon un modèle de docking moléculaire, il peut se loger dans la cavité formée par un tétramère d'IN. Comme cet oligomère est impliqué dans l'intégration, le tétramère d'IN devrait constituer la forme ciblée par les inhibiteurs dans la cellule infectée. L'ODN 93 del inhibe aussi les étapes très précoces du cycle de réplication ex vivo. Il pourra donc servir de base pour l'obtention de futurs inhibiteurs
Human Immunodeficiency Virus type 1 (HIV-1) infection still remains a serious problem. Finding new antiretroviral is needed. Integrase (IN) is a potential therapeutical target. Selected by a combinatory strategy, oligodeoxynucleotide (ODN) 93del inhibits specifically in vitro activities of IN catalysed by different enzyme oligomeric forms. In solution, ODN 93del is structured in a dimeric G quartet. In a molecular docking model, it is able to fit in a cavity formed by a tetramer of IN. As integration is catalysed by this oligomer, IN tetrameric would be the target of inhibitors in infected cell. Moreover, 93del inhibits early steps of viral cycle ex vivo. Consequently, ODN 93del might be used as a model to find new inhibitors

Le lentivirus HIV-1, l'agent causal du SIDA, infecte principalement les lymphocytes T CD4+, les macrophages et les cellules dendritiques (DC). Ces dernières ont un rôle majeur dans la dissémination virale in vivo et, en tant que pivots de la réponse immunitaire, sont des cibles potentielles pour la thérapie génique et cellulaire. L'étude des étapes précoces de l'infection des DC présente ainsi un double intérêt, tant pour la compréhension de la biologie du HIV que pour l'amélioration du transfert de gènes par les vecteurs dérivés des lentivirus. Les DC sont moins permissives à l'infection que les autres cellules cibles du HIV. Nous avons montré que les DC sont spécifiquement réfractaires à l'infection par des vecteurs lentiviraux mutants, tels que des vecteurs hétérologues dont les protéines dérivent du HIV-1 et le génome provient d'un de ses homologues simiens, le SIVMAC. L'ajout de pseudoparticules virales dérivées du SIVMAC permet de restaurer l'infection des DC par ce lentivecteur hétérologue mais également d'augmenter de façon considérable l'efficacité d'infection par des lentivecteurs de diverses origines. La protéine virale Vpx, codée par les souches HIV-2/SIVSM, est responsable de cet effet. Cette protéine était jusqu'alors connue pour participer à l'import nucléaire de l'ADN viral. Nous décrivons ici un nouveau rôle de Vpx, qui est capable de favoriser l'accumulation de l'ADN rétroviral spécifiquement dans les DC. Nos résultats suggèrent que Vpx est capable de moduler l'environnement cellulaire pour le rendre plus permissif à l'infection, en promouvant l'échappement viral vis-à-vis de la dégradation par le protéasome. L'étude de l'effet positif de Vpx sur l'infection des DC a ainsi permis de mettre en évidence l'existence d'une voie potentielle de restriction de l'infection lentivirale dans ces cellules qui pourrait être à l'origine de leur résistance partielle à l'infection
The HIV-1 lentivirus targets mainly T CD4+ cells, macrophages and dendritic cells (DCs). The latter cell type is a pivotal player in the regulation of the immune system and exerts a major role during viral dissemination and is thus a potential target of gene and cellular therapy. As a consequence, the study of the early steps of lentiviral infection in DCs is important both for the understanding of HIV biology and for improving lentiviral vectors mediated gene transfer in this cell type. DCs are less permissive to lentiviral infection than other cells targeted by HIV. We have shown that DCs were specifically refractory to the infection with mutant vectors (LVs) such as the heterologous LVs, in which the proteins of HIV-1 encapsidate a genome derived from SIVMAC. The addition of virus-like-particles derived from SIVMAC restores the infection with the heterologous LVs and surprisingly increases the infection with LVs from different origins. The viral protein Vpx coded by members of the HIV-2/SIVSM lineage is responsible for this effect. This protein was previously thought to participate in the nuclear import of viral DNA. Here, we describe a novel role for Vpx in the accumulation of retroviral DNA specifically in DCs. Our data suggest that Vpx modifies DCs to increase their permissivity to the infection by promoting the retroviral escape from a proteasome-dependent degradation pathway. The study of the positive effect of Vpx on LVs infection of DCs allowed us to uncover the possible existence of a potential restriction pathway of lentiviral infection in this cell type that may be responsible for its poor susceptibility to the infection

On a développé un test de type ELISA-competition pour tirer les anticorps dirigés contre l'épitope conformationnel correspondant au site de liaison de la glycoprotéine d'enveloppe gp120 SU du VIH-1 à la molécule CD4 (CD4BS). Ce test nous a permis d'étudier le rôle de ces anticorps au cours de l'infection naturelle. On a montré que ces anticorps ont une forte prévalence chez la majorité des patients infectés par le VIH-1, et une corrélation établie avec l'activité neutralisante des sérums suggère qu'ils pourraient avoir un rôle dans la réponse anti-virale. Cependant, aucune relation n'a pu être rétablie avec d'autres marqueurs immunobiologiques ou des marqueurs de réplication virale. On a comparé la cinétique d'apparition des anticorps anti-CD4BS à celle des anticorps dirigés contre l'épitope de la boucle V3 (antiV3). Les résultats montrent une apparition précoce des deux catégories d'anticorps, les anti-CD4BS apparaissent dans la majorité des cas plus tardivement que les antiV3. D'autre part, la persistance de ces anticorps à des titres élevés chez des patients en phase avancée de la maladie suggère qu'auncun rôle ne peut leur être attribué dans le contrôle de l'évolution de l'infection naturelle. De plus, une étude longitudinale réalisée chez des patients présentant des profils cliniques évolutifs différents indique que ces anticorps ne constituent pas un marqueur pronostique de l'évolution de la maladie. Les résultats obtenus d'après l'analyse des sérums de patients infectés par des souches virales de différents sous-types indiquent que l'épitope associé au CD4BS est très conservé parmi les isolats du groupe M et nous ont conduit à étudier les aspects structuraux de cet épitope. On a synthétisé quatre peptides représentatifs de séquences conservées de la protéine gp120 du VIH-1 dans le but de vérifier leur participation à cet épitope. L'immunisation de lapins avec chacun de ces peptides et l'analyse des sérums immuns a permis de montrer que ces régions sont exposées en surface de la protéine gp120 sous forme monomérque mais que leur exposition est probablement moindre dans le virion. Cette première analyse immunochimique sera poursuivie par des approches moléculaires complémentaires reposant sur la mutagénèse dirigée
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Nos travaux sur la tuberculose et le VIH menés à Dakar, Sénégal, s'inscrivent dans le contexte plus général du continent africain caractérisé par un dénuement des structures de soins et un nombre grandissant de personnes touchées par la tuberculose et le VIH. Se posent en particulier le problème du diagnostic de la tuberculose, clé de voûte de son contrôle, et celui de la carence des moyens de prise en charge des patients VIH -positifs. Ces travaux s'articulent autour de 3 axes : 1/ le phénomène des bacilloscopies négatives des tuberculoses pulmonaires, qui induisent un problème de diagnostic, la bacilloscopie des crachats à la recherche de bacilles tuberculeux étant souvent l'unique moyen de confirmer le diagnostic, 2/ la signification clinique, biologique et radiologique des baisses profondes des CD4 observées chez les patients tuberculeux VIH-négatifs, et 3/ le moyen de compenser l'inaccessibilité à la numération des CD4, outil important dans la prise en charge des patients VIH-positifs, en particulier pour la mise en place d'une prophylaxie des infections opportunistes par cotrimoxazole. Parmi 450 patients hospitalisés atteints d'une tuberculose pulmonaire, dont 40 (9%) étaient VIH-positifs, 85 (19%) patients présentaient une bacilloscopie négative. Celle-ci était plus fréquente chez les patients VIH-positifs que chez les patients VIH-négatifs (35% versus 17% ; p=0,01) et ses facteurs de risque étaient : une absence de toux, de caverne, la séropositivité pour le VIH, un taux de CD4 200 /mm³ et un âge >40 ans. Ces résultats confirment ceux de la plupart des études africaines et la nécessité de développer des algorithmes diagnostiques de cette forme de tuberculose. Parmi 430 patients tuberculeux VIH-négatifs hospitalisés, les baisses profondes de CD4 (<300/mm³ ) étaient fréquentes (14%), suggérant, avec d'autres études précédemment réalisées, une association entre le syndrome de « lymphocytopénie CD4 idiopathique » et la tuberculose. Ces baisses de CD4 semblaient associées à une maladie plus avancée et une immunodépression concomitante. Concernant la prise en charge des patients VIH-positifs, nous avons élaboré un système de score simple prédisant un taux de CD4 <400/mm³ avec une sensibilité de 98% et une valeur prédictive négative de 83%, taux pour lequel une prophylaxie par cotrimoxazole est requise
Our studies on tuberculosis and HIV were performed in Dakar, Senegal, in an African context characterized by the deprivation of health care facilities and a growing number of persons affected by tuberculosis and HIV. In particular, the problems of tuberculosis diagnosis, which is a major condition of its control, and lack of means for HIV-positive patient management are prevalent. These studies tum around three facets: 1/ pulmonary tuberculosis diagnosis difficulties associated with negative sputum acid-fast-bacilli (AFB) smears, since finding AFB in sputum by direct microscopy is often the only way to confirm tuberculosis diagnosis, 2/ the clinical, biological and radiographie signification of severe CD4+ depletion observed in HIV- negative patients with tuberculosis, and 3/ a means of compensating for the inaccessibility of CD4+ numeration, an important tool in the management of HIV-positive patients, in particular to establish the appropriate timing of prevention of opportunistic infections with cotrimoxazole. Among 450 hospitalized patients with pulmonary tuberculosis, of whom 40 (9%) were HIV-positive, 85 (19%) patients had a negative sputum AFB smear. This phenomenon was more frequent in HIV-positive patients than in HIV-negative patients (35% versus 17%, p=0. 01) and its risk factors were: absence of cough, absence of cavitation, HIV seropositivity, a CD4+ cell count 200/mm³ and an age >40 years. These results are consistent with most of other African studies and confirm the need to develop diagnosis algorithms for this form of tuberculosis. Among 430 HIV-negative hospitalized patients with tuberculosis, severe CD4+ depletions (<300/mm³) were frequent (14%), suggesting, with other results already published, an existing association between tuberculosis and the "idiopathie CD4+ T-lymphocytopenia". Our results also suggested that these depletions were associated with more advanced disease and accompanying immunodepression. Regarding HIV-positive patient management, we have developed a simple score to predict CD4+ cell counts <400/mm³, for use as a decision tool for prevention by cotrimoxazole

Introduction: Nous avons élaboré une étude observationnelle de cohortes, dans laquelle nous évaluons les différents facteurs influençant l'observance chez les patients VIH sous traitement antirétroviral, ainsi que le pourcentage de non-observance et d'échec thérapeutique des patients suivis au Centre Hospitalier de la Basse-Terre, en Guadeloupe. Méthodes: L'enquête a porté sur 138 patients sous traitement antirétroviral depuis au moins 6 mois, qui ont répondu à un questionnaire d'auto-évaluation des facteurs facilitateurs et des barrières à l'observance. Résultats: Le pourcentage de non-observance a été estimé à 29,71 % et l'échec thérapeutique retrouvé était de 45,65%. Différents facteurs démographiques, culturels et sociaux que nous évaluons expliquent cet échec. Conclusion: La compréhension des facteurs associés à l'observance afin de pouvoir l'augmenter est devenue un enjeu majeur de la recherche tout comme la promotion des interventions d'éducation thérapeutique pour faire connaître aux patients leur maladie et leur traitement, non seulement au moment de l'initiation de celui-ci mais aussi pendant toute la durée du traitement
Introduction: We prepared a study observational troops, in whom we evaluate the various factors that influence the observance within the framework of the patients HIV and their antiretroviral treatment. As weil as the percentage of nonobservance and therapeutic failure of the patients followed to the Hospital of Basse-Terre, Guadeloupe. Methods: the investigation related to 138 patients under antiretroviral treatment at least for 6 months, which answered a questionnaire of self-evaluation of the factors facilitators and barriers the observance. Results : The percentage of not-observance was estimated at 29,71 % and the found therapeutic failure was 45,65%. Various demographic factors, cultural and social that we evaluate explain this failure. Conclusion: To understand the factors associated with the observance in order to be able to increase it became a major stake of research like promoting the interventions of therapeutic education to make known with the patients their disease and their treatment, not only at the moment of initiation of the treatment but also throughout all treatment

Les travailleuses du sexe (TS) restent fortement affectées par l’infection au VIH et jouent un rôle clé dans sa propagation dans la population générale. Cependant la couverture antirétrovirale chez ces dernières reste toujours faible en Afrique en générale, et de l’Ouest et du centre en particulier. En lien avec les recommandations de l’ONUSIDA qui étendent l’accès au traitement antirétroviral à toute personne séropositive indépendamment de son taux de CD4, nous avons lancé ce projet de démonstration du traitement précoce du VIH comme méthode de prévention afin d’évaluer l’acceptabilité, la faisabilité, et l’utilité d’ajouter cette stratégie au paquet actuel de traitement et de prévention chez les TS au Bénin. Tout en évaluant l’acceptabilité et la faisabilité, nous avons mis l’accent sur la réponse au traitement notamment l’adhérence et la suppression de la charge virale, la restauration des taux de CD4 et l’émergence de résistance au traitement. L’étude a inclus 107 TS qui ont été suivies entre 12 et 24 mois. À la fin du suivi, seules 64 sont restées dans l’étude, donnant un taux de rétention de 59,8%. La restauration des taux de CD4 au-delà de 500 cells/μl a été atteinte chez plus de 70% des participantes, tandis que la moyenne géométrique de la charge virale est passée de 12372 copies/ml au début de l’étude à 105,1 copies/ml (p<0,0001) à 12 mois; 95,1 copies/ml (p<0,0001) à 24 mois et à 187,3 copies/ml à l’ensemble des visites finales (p=0,003). De plus, la charge virale supprimée (<1000 copies/ml) ou indétectable (<40 copies/ml) était fortement associée à l’augmentation du niveau d’adhésion thérapeutique auto-rapportée (p de tendance =0,048 et 0,004 respectivement). Plusieurs participantes ont montré des génotypes de résistance au début de l’étude, cependant aucune de ces dernières ayanteu une visite finale n’a montré de résistance clinique lors de cette dernière visite. Compte tenu de la mobilité de ce groupe, des efforts sur la rétention et l’adhérence au traitement, et une collaboration régionale entre les cliniques ISTs dédiées aux TS pourraient faciliter l’implantation et l’impact positif du traitement précoce comme méthode de prévention dans la sous-région.
Les travailleuses du sexe (TS) restent fortement affectées par l’infection au VIH et jouent un rôle clé dans sa propagation dans la population générale. Cependant la couverture antirétrovirale chez ces dernières reste toujours faible en Afrique en générale, et de l’Ouest et du centre en particulier. En lien avec les recommandations de l’ONUSIDA qui étendent l’accès au traitement antirétroviral à toute personne séropositive indépendamment de son taux de CD4, nous avons lancé ce projet de démonstration du traitement précoce du VIH comme méthode de prévention afin d’évaluer l’acceptabilité, la faisabilité, et l’utilité d’ajouter cette stratégie au paquet actuel de traitement et de prévention chez les TS au Bénin. Tout en évaluant l’acceptabilité et la faisabilité, nous avons mis l’accent sur la réponse au traitement notamment l’adhérence et la suppression de la charge virale, la restauration des taux de CD4 et l’émergence de résistance au traitement. L’étude a inclus 107 TS qui ont été suivies entre 12 et 24 mois. À la fin du suivi, seules 64 sont restées dans l’étude, donnant un taux de rétention de 59,8%. La restauration des taux de CD4 au-delà de 500 cells/μl a été atteinte chez plus de 70% des participantes, tandis que la moyenne géométrique de la charge virale est passée de 12372 copies/ml au début de l’étude à 105,1 copies/ml (p<0,0001) à 12 mois; 95,1 copies/ml (p<0,0001) à 24 mois et à 187,3 copies/ml à l’ensemble des visites finales (p=0,003). De plus, la charge virale supprimée (<1000 copies/ml) ou indétectable (<40 copies/ml) était fortement associée à l’augmentation du niveau d’adhésion thérapeutique auto-rapportée (p de tendance =0,048 et 0,004 respectivement). Plusieurs participantes ont montré des génotypes de résistance au début de l’étude, cependant aucune de ces dernières ayanteu une visite finale n’a montré de résistance clinique lors de cette dernière visite. Compte tenu de la mobilité de ce groupe, des efforts sur la rétention et l’adhérence au traitement, et une collaboration régionale entre les cliniques ISTs dédiées aux TS pourraient faciliter l’implantation et l’impact positif du traitement précoce comme méthode de prévention dans la sous-région.
Female sex workers (FSW) remain highly affected by HIV and play a critical roleinits spread towards the general population, however, antiretroviral treatment coverage in this group still remains very low in west and central African countries. In line with the UNAIDS recommendations extending antiretroviral treatment to all HIV-infected individuals regardless their CD4 count, we carried out this demonstration project of early HIV treatment as prevention (TasP) aiming to assess the acceptability, feasibility, and utility of adding this strategy to the current prevention and treatment packageamong FSW in Cotonou, Benin. While assessing both acceptability and feasibility, we focused on treatment response including CD4 count restoration, adherence to treatment and viral suppression, and emergence of drug resistance. The study included 107 FSW who were followed between 12 and 24 months. At the end of the follow-up 64 remained in the study giving a retention rate of 59.8%. CD4 count recovery above 500 cells/μl was reached in more than 70% of participants. The geometric mean viral load decreased from 12372 copies/ml at baseline, to 105.1 copies/ml (<.0001) at 12 months; 95.1 copies/ml (p <.0001) at 24 months and 187.3 copies/ml at all final visits (p = 0.003). In addition, both suppressed (<1000 copies/ml) and undetectable (<40 copies/ml) viral loads were strongly associated with increasing levels of adherence to treatment (p for trend =0.048 and 0.004 respectively). Resistance mutations were detected in several participants at baseline, but none of those who had a final visit showed clinical resistance. Given the mobility in this group of population, efforts on retention and adherence to treatment, and regional collaboration between FSW-dedicated clinics could facilitate the implementation and positive impact of early treatment as prevention in this population.
Female sex workers (FSW) remain highly affected by HIV and play a critical roleinits spread towards the general population, however, antiretroviral treatment coverage in this group still remains very low in west and central African countries. In line with the UNAIDS recommendations extending antiretroviral treatment to all HIV-infected individuals regardless their CD4 count, we carried out this demonstration project of early HIV treatment as prevention (TasP) aiming to assess the acceptability, feasibility, and utility of adding this strategy to the current prevention and treatment packageamong FSW in Cotonou, Benin. While assessing both acceptability and feasibility, we focused on treatment response including CD4 count restoration, adherence to treatment and viral suppression, and emergence of drug resistance. The study included 107 FSW who were followed between 12 and 24 months. At the end of the follow-up 64 remained in the study giving a retention rate of 59.8%. CD4 count recovery above 500 cells/μl was reached in more than 70% of participants. The geometric mean viral load decreased from 12372 copies/ml at baseline, to 105.1 copies/ml (<.0001) at 12 months; 95.1 copies/ml (p <.0001) at 24 months and 187.3 copies/ml at all final visits (p = 0.003). In addition, both suppressed (<1000 copies/ml) and undetectable (<40 copies/ml) viral loads were strongly associated with increasing levels of adherence to treatment (p for trend =0.048 and 0.004 respectively). Resistance mutations were detected in several participants at baseline, but none of those who had a final visit showed clinical resistance. Given the mobility in this group of population, efforts on retention and adherence to treatment, and regional collaboration between FSW-dedicated clinics could facilitate the implementation and positive impact of early treatment as prevention in this population.

Objectifs : Estimer la prévalence du VIH, ainsi que ses associations avec les facteurs de risque potentiel d’infection, les tendances de 2001 à 2007 de ces indicateurs et décrire les profils de vulnérabilité chez les travailleuses du sexe (TS) et leurs clients potentiels (camionneurs, militaires et miniers) à l’échelle de la Guinée. Méthode : 339 TS et 954 clients potentiels en 2001, 598 et 3401 respectivement en 2007, ont été interviewés puis dépistés pour le VIH, sur l’ensemble du territoire national selon un protocole semblable. Les analyses multivariées ont été faites par la régression log-binomiale. Résultats : Parmi les TS, la prévalence du VIH est passée de 40,7% en 2001 à 34,5% en 2007 (p=0,15). Elle était associée à l’analphabétisme [(rapport de proportion noté RP)=1,41 ; p=0,02 en 2001 et RP = 1,28 ; p = 0,03 en 2007)] et aux antécédents d’infection sexuellement transmissibles (IST) {RP= 1,89 ; p=0,001 en 2001}. Parmi les clients potentiels, les prévalences du VIH étaient de 4,5% chez les miniers et de 7,0% chez les camionneurs en 2001 tandis qu’elles étaient de 5,2% chez les militaires et de 6,4% chez les miniers en 2007. Ces prévalences étaient positivement associées dans au moins un sous groupe ou une enquête aux antécédents d’IST, à la consommation d’alcool, à la déclaration de partenaires sexuelles payantes et négativement, à l’abstinence sexuelle en situation de risque. Les indicateurs de tendance analysés n’étaient ensemble favorables au contrôle de l’épidémie que seulement chez les TS. Conclusion : Le VIH était fortement concentré parmi les TS et dans une moindre proportion parmi leurs clients potentiels. Les plus infectées par le virus étaient les TS analphabètes ainsi que leurs clients potentiels consommateurs d’alcool ou qui avaient des antécédents d’IST. La prévention ciblée doit être renforcée parmi les sous groupes à plus haut risque, conformément à la stratégie recommandée dans les épidémies concentrées.
Objectives: To estimate HIV prevalence, its associations with potential risk factors, and trends from 2001 to 2007, and to describe vulnerability among commercial sex-workers (CSWs) as well as among their potential clients who were truck-drivers, military army and miners from all over the country of Guinea, West Africa. Methods: 339 CSWs and 954 potential clients in 2001, 598 and 3401 respectively in 2007 were interviewed then tested for HIV over all the country. Data were analysed by multivariate log-binomial regression. Results: Among CSWs, HIV prevalence (40.7% in 2001 and 34.5% in 2007; p=0.15) was associated with illiteracy [(Prevalence Ratio noted PR)=1.41; p=0.02 in 2001 and PR=1.28; p=0.03 in 2007) and with sexually transmitted diseases [ (STDs); PR=1.89; p=0.001 in 2001]. HIV prevalence among potential clients (varying from 4.5% to 7.0% in 2001 and from 5.2% to 6.4% in 2007) was positively associated once at least, with sexually transmitted diseases (STDs), alcohol consumption, declaring paying sexual partners and negatively, with reported capacity of restraining from risky sexual intercourse. Trends of indicators analysed were together not favourable for controlling epidemic with the exception of those observed among among CSWs. Conclusion: HIV prevalence was very high and strongly concentrated among CSWs and their potential clients, relatively to data obtained observed in the general population of Guinea. Sexually active networks were also observed, as well as more vulnerable sub-groups among illiterate CSWs and among potential clients who were alcohol consumers, or who declared STD symptoms. Reinforcement of prevention targeting specific sub-groups is needed.

L'objet de ce travail est de decrire de maniere detaillee le fonctionnement de participants, d'ages, de sexes et d'expertises differents, places dans diverses situations de jugement de probabilite d'infection par le virus du sida. Plus precisement, il s'agit d'observer si des participants, qui disposent d'elements d'information adequats, elaborent leur jugement de probabilite d'une maniere comparable aux modeles mathematiques ou epidemiologiques normatifs. Elle utilise comme reference, d'une part le cadre mathematique offert par le theoreme de bayes (1763) ou le modele biostatistique fourni par sandberg & awerbuch (1989), et d'autre part cadre methodologique developpe par la theorie fonctionnelle de la cognition (andersen, 1996). De fait, il est montre dans ce document, que les modeles dejugements de probabilite, composes a partir des evaluations subjectives des participants, peuvent etre sensiblement differents des equations qui permettent d'aboutir a un calcul objectif de probabilite. Les quatre premiers chapitres de ce memoire 1) precisent les parametres du risque objectif d'infection par le virus du sida, 2) proposent une revue de la litterature sur la perception du risque d'infection par le v. I. H. , 3) presentent la theorie fonctionnelle de la cognition, ses concepts fondamentaux et ses methodes, et 4) detaillent plusieurs contributions aux domaines du jugement de probabilite. Les chapitres cinq et six exposent les deux contributions experimentales de ce document. L'une s'interesse a l'estimation de la probabilite d'infection par le v. I. H. D'un partenaire sexuel potentiel, sachant qu'il est homosexuel. L'autre cible l'evaluation de la probabilite d'infection par le v. I. H. A la suite d'un ou plusieurs rapport(s) sexuel(s), avec un unique partenaire. Enfin, dans le septieme et dernier chapitre, l'ensemble des resultats de ce travail de recherche est restitue et discute dans un cadre plus general.

La transmission hétérosexuelle est le principal mode de contamination par le virus de l'immunodéficience humaine (HIV). Elle implique la traversée de la muqueuse génitale féminine par le virus présent dans le sperme contaminant. Cette première étape est sûrement en grande partie responsable de la sélection préférentielle des souches à tropisme macrophagique observée chez un individu en primo-infection, mais reste encore relativement méconnue. Afin de modéliser la pénétration de HIV à travers la muqueuse génitale, il est souhaitable d'utiliser, à côté des souches virales de laboratoire, des isolats d'origine séminale. En effet il est maintenant bien établi que ces souches présentent des caractéristiques génétiques différentes des souches retrouvées dans le sang des patients infectés. Pour pallier les difficultés inhérentes à l'utilisation de souches primaires d'origine séminale, nous avons adopté une stratégie de construction par biologie moléculaire de virus chimériques exprimant des protéines d'enveloppe de souches séminales. Cette première partie de notre travail détaille la construction des souches recombinantes de HIV-1 exprimant des protéines d'enveloppe de souches séminales ainsi que la caractérisation de ses souches recombinantes en terme de tropisme cellulaire. La seconde partie de nos travaux concerne la modélisation du franchissement muqueux de HIV et la sensibilité des cellules de la muqueuse génitale féminine à l'infection par ce virus. Nous montrons notamment l'importance de la différenciation cellulaire dans la sensibilité des cellules épithéliales à l'infection par des souches de HIV-1 et la sensibilité exclusive de ces cellules à l'infection par des souches de type X4. Nous montrons également que des cellules immunitaires sont capables de migrer au travers d'une monocouche épithéliale étanche et dans le cas des cellules infectées par HIV-1, de transporter le virus au niveau sous-muqueux. Le rôle du plasma séminal à également été étudier et nous montrons que ce fluide est capable d'augmenter la résistance transépithéliale d'une monocouche cellulaire étanche. La transmigration sélective des monocytes semble être à l'origine de la transmission préférentielle des souches de type R. Ces différents mécanismes, qui pourraient être mis en jeu in vivo lors de la transmission hétérosexuelle de HIV, pourraient expliquer, au moins en partie, le phénomène encore mal compris de transmission sélective des variants viraux de HIV à tropisme macrophagique.

L'objectif de cette thèse est de déterminer les effets de certains glycoconjugués et lectines sur l'infectivité du VIH-1. Elle comporte des généralités sur le rôle de ces molécules dans un grand nombre de systèmes biologiques y compris l'infection par VIH-1. Ce virus présente à sa surface une glycoprotéine qui se fixe sur le cd4 des cellules cibles. Cette glycoprotéine possède des glycanes capables de fixer des lectines et la propriété de lier spécifiquement des résidus g1cnac et man. Cependant aucune des glycoprotéines testées dans les expériences d'infection de lignées de cellules cd4+ n'a eu d'effet sur le pouvoir infectieux du VIH-1. Par contre, des glycoprotéines naturelles la fetuine ou l'asialofetuine ralentiraient la réplication virale dans les cellules monocytaires u937 et non dans les cellules lymphoïdes cem13. La fixation d'une lectine végétale, le cona, à la surface de cellules monocytaires, bien que n'abolisant pas la liaison entre la gp120 et le cd4, inhibe l'infection de ces cellules. Du virus opsonisé par cette lectine perd son activité, bien que la fixation de la gp160 recombinante sur les cellules soit augmentée. La gp 120 se lie spécifiquement à certains glycolipides comme le sulfatide, détecté à la surface de certaines cellules cd4+. L'absence d'inhibition d'infection de ces cellules après liaison de leur sulfatide à un anticorps monoclonal (a2b5) suggère que la fixation de la gp120 sur ce glycolipide ne serait pas suffisante pour permettre l'infection par VIH-1.

En 1987, l'Association Médecins du Monde (MDM) créait à Paris le premier centre français de dépistage gratuit et anonyme de l'infection par le VIH. Dans son activité, ce centre articulait la démarche médicale avec une intervention psychologique de type counseling effectuée en pré-et post-test. Le matériel étudié dans cette thèse concerne les 7 475 personnes venues se faire dépister au Centre MDM. Parmi les résultats obtenus et discutés dans la thèse, on peut noter : (1) la grande diversité socio-économique des consultants dont un sous-groupe (représentant seulement 5 % du total des personnes étudiées) cumule plusieurs difficultés (chômage, domicile précaire, absence de protection sociale, toxicomanie) ; (2) 26,7 % seulement des consultants ont eu un seul partenaire durant l'année, 14 % se déclarent homosexuels et 10,2 % bisexuels, 12,2 % sont toxicomanes ou anciens toxicomanes ; (3) le nombre des séropositifs diminue de 6,1 % (en 1988) à 1,8 % (en 1993) ; (4) un nombre important de consultants (776 ou 24,3 % des répondants) n'envisagent pas d'utiliser de préservatif dans l'avenir ; (5) les motivations pour faire le test de dépistage sont diverses (onze catégories ont été mises en évidence) ; (6) au plan individuel, la demande de test revêt une symbolique particulière (test-rituel, test-rupture, test-en-tant-que-moyen-de-prévention-magique, etc. . . ) ; (7) l'annonce de la séropositivité suscite des remaniements du fonctionnement psychique (certains mécanismes de défense, l'alexithymie, la dépression sont discutés dans ce contexte).

En tant que sentinelles du système immunitaire, les CD expriment une lectine, le DC-SIGN, présentant une forte affinité pour de nombreux pathogènes, incluant le VIH-1. L’objectif premier de cette étude est d’utiliser cette lectine comme outil de screening d’enveloppes issues d’isolats primaires de primo-infection afin d’identifier une enveloppe d’intérêt comme immunogène bloquant l’interaction avec le DC-SIGN. Nous avons ainsi pu identifier deux mutations dans la gp41 susceptibles d’amplifier l’interaction DC-SIGN /gp120. Enfin, nous avons étudié la capacité de prise en charge locale et spécifique d’Aspergillus fumigatus par des extensions trans-épithéliales formées par les CD au niveau des villosités de l’iléon terminal murin. Notre étude souligne le rôle primordial du DC-SIGN au niveau des muqueuses monostratifiées que ce soit pour la voie de contamination homosexuelle du VIH-1 ou pour l’efficacité de capture de pathogènes par les dendrites trans-épithéliales des CD
As the sentinels of the immune system, DC express a lectin DC-SIGN known to bind with high affinity a wide range of pathogens, including HIV-1. The first aim of this study is to use this lectin as a screening tool for envelopes from acute HIV-1 primary isolates in order to identify an envelope of interest that could be used as an immunogen to block the interaction with DC-SIGN. We have identified two point mutations in the gp41 susceptible to increase the DC-SIGN/gp120 interaction. At last, we have studied the local and specific uptake of Aspergillus fumigatus by trans-epithelial dendrites formed by DC in villi of the murine terminal ileum. Our study highlights the crucial role of DC-SIGN in monolayered mucosa, as suggested by the predominance of HIV-1 homosexual contamination or the efficiency of DC trans-epithelial dendrites to capture pathogens

Pour mieux comprendre le rôle de la réponse immune lors d'une infection persistante chronique chez l'homme, j'ai étudié les réponses cellulaires T, plus spécialement Thl, au cours des infections persistantes à VIH-1, VIH-2 ou VHC. Trois modèles d'infection virale due à un VIH ou à un viras fréquemment associé tel que le VHC, avec un relatif contrôle de la réplication virale sont étudiés: les sujets asymptomatiques à long terme de l'infection VIH-1 co-infectés par le VHC ; les sujets infectés par le VIH-1 imparfaitement contrôlés par les anti-rétro viraux, mais stables avec une charge virale modérée ; et les sujets infectés par le VIH-2. Dans ces 3 groupes de sujets j'ai trouvé de fortes réponses Thl spécifiques du viras associées à des fortes réponses CD8 anti-virus. De plus les réponses cellulaires T étaient inversement associées à la réplication virale. Au total, le rôle crucial des réponses Thl dans le maintien de réponses CD8 efficaces est démontré, suggérant ainsi leur participation au maintien d'état d'équilibre entre l'hôte et le virus lors des infections virales chroniques humaines telles que les VIH ou le VHC
To better understand the role of the immune responses in persistent chronic viral infections, I studied T cell immune responses, especially Thl, in persistent infections such as HIV-1, related virus such as HIV-2 or associated virus such as HCV. Three models of HIV infection with a relative control of virus replication were chosen: long term non progressors of HIV-1 infection co-infected with HCV, stable partially controlled subjects with HIV-1 infection during antiretroviral therapy; and subjects with HIV-2 infection. Strong virus specific Thl responses were found in the 3 groups of subjects and were associated with strong anti-viral CD8 T cell responses. Indeed, these virus specific T cell responses were inversely associated to the virus replication. Altogether these data emphasize the crucial role of Thl in maintaining efficient CD8 responses, therefore suggesting their contribution to maintain the balance between the host and the virus during chronic viral infections such as HIV or HCV

L'étude des modèles explicatifs du VIH basés sur des systèmes d'équations différentielles ordinaires non-linéaires a consiférablement amélioré les connaissances sur la dynamique de l'infection. En raison des difficultés d'inférence dans ces modèles, les principaux résultats ont été obtenus en faisant des estimations patient-par-patient sur des modèles simplifiés. Toutefois, ces modèles ne permettent pas de considérer la dynamique de l'infection dans son ensemble. C'est pourquoi nous développons ici une méthode d'inférence par maximisation directe de la vraisemblance sur des modèles non simplifiés, en utilisant la structure particulière de ces modèles ainsi que les variabilités inter-patients. En prenant en compte la censure de la charge virale, nous appliquons notre méthode sur des données réelles et montrons son intérêt, en particulier pour définir des critères alternatifs d'analyse des essais cliniques. Efin, nous étudions l'identifiabilité pratique de ces modèles
The study of the dynamical models of HIV, based on non- linear systems of Ordinary Differential Equations has considerably improved the knowledge on its pathogenicity. This modelling leads to complex issues for identifiability and parameter estimation. To overcome these difficulties, the first models used simplified ODE systems and analyzed each patient separately. However, these models prevent from considering the course of the infection as a whole. We propose here an alternative way based on a full likelihood inference, using the particular structure of the non-simplified models and borrowing strength from the whole sample. We apply it to real data, taking into account the viral load left-censoring, and we illustrate the interest of this approach to provide an alternative tool for analyzing clinical trials. Last, we study the practical identifiability of these models

L'infection du système nerveux central par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) se caractérise par l'apparition de dysfonctionnements cognitifs et moteurs, regroupés sous le terme de démence associée au SIDA, chez une grande partie des individus atteints de ce syndrome. Au niveau cellulaire, cette infection se traduit par une mort neuronale. Une fois infectés, les macrophages, principales cibles du virus dans le cerveau, sont le siège d'une production importante de Tumor Necrosis Factor-alpha, une cytokine pro-inflammatoire, et de PAF, le médiateur phospholipidique majeur de l'inflammation, tous deux reconnus comme neurotoxiques. Ainsi, la synthèse de composés antagonistes du PAF représente une stratégie thérapeutique potentielle et complémentaire dans la recherche de traitements contre l'infection par le VIH et ses conséquences [. . . ]
Human immunodeficiency virus (HIV) infection can induce a neurological disease termed acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) associated dementia (ADD). HIV-infected macrophages, the main target of the virus in the brain, produce high levels of Tumor Necrosis Factor-alpha, a proinflammatory cytokine and PAF, a phospholipidic mediator implied in the inflammatory processes and both are known to be potent neurotoxic compounds. Thus, PAF-antagonists are a putative therapeutic strategy in the treatment of HIV infection and its consequences [. . . ]

Avec la découverte de l’édition des acides nucléiques, le dogme selon lequel l’information génétique est transmise de manière fidèle jusqu’aux protéines a été remis en question. Mise en évidence sur les ARN, l’édition est définie comme la modification de certains transcrits résultant dans la production d'une protéine différente de la séquence codée par le gène. Sur l’ADN, ce processus serait un mécanisme de protection, empêchant l’invasion du génome cellulaire par des gènes exogènes. Chez l’homme, la conversion C-U est catalysée par des cytidines désaminases dont font partie APOBEC3. L’objectif de ce travail a consisté à étudier les enzymes de la famille APOBEC3 impliquées dans les phénomènes de restriction virale observés sur le génome viral du VIH-1, en particulier dans la région de l'ORF Vpr. Des transitions C-T et G-A conduisant à l’inactivation de vpr, corrélées à la variation de l'expression des apobec3, suggèrent que les protéines de la famille APOBEC3 pourraient être en partie responsables de la présence de virus défectifs, et ainsi être impliquées dans la chronicité de l’infection observée pour les cellules H9/LAI et pour au moins un patient non progresseur à long terme. Des tests de désamination in vitro ont permis de montrer une activité d’APOBEC3G au niveau de 2 résidus C. Nous n’avons pas pu mettre en évidence d’activité de désamination sur ce même substrat pour les autres APOBEC3 testées. Ceci suggère que la protéine APOBEC3G pourrait être responsable des modifications observées sur le génome du VIH-1. Des expériences préliminaires à la recherche des partenaires cellulaires potentiels, suggèrent l’existence d’un complexe composé d’au moins 5 protéines
RNA editing is a post-transcriptional process that changes the informational capacity within the RNA. This process modifies transcripts in many organisms and thus contributes to expanding the number of gene products without the generation of new genes. Base changes on DNA by C deaminases can be considered as a protection mechanism preventing the invasion of the cell by exogenous genes. In human, A-I and C-U conversion have been described. The C-to-U changes are catalyzed by APOBEC cytidine deaminases, with the APOBEC3 family involved in DNA modifications. The aim of this work is to study the APOBEC3 proteins that are involved in viral restriction phenomenon observed particularly in HIV-1 infections. One of the targets for deamination, the vpr orf, was chosen as model. The correlation between C-T and G-A transitions inactivating vpr with the variation of apobec3 expression, led us to postulate that APOBEC3 family proteins could be partially responsible of the presence of defective viruses. In that way, the activity of restriction deaminases may be involved in chronic infection observed in the H9/LAI cells and, in some cases, on long-term non-progressor patients. In vitro deamination assays showed that two C residues in vpr can be modified in Us by APOBEC3G, but not by other APOBEC3 deaminases, suggesting that APOBEC3G is responsible of the changes observed on the HIV-1 genome. I also look for potential cellular partners for APOBEC3G using a TAP-tag approach. Preliminary experiments indicate a complex composed of at least five proteins

Plus de deux millions d’enfants dans le monde vivent actuellement avec le virus d’immunodéficience humaine de type 1 (le VIH-1). De plus, les femmes, particulièrement celles en âge de procréer, sont plus vulnérables à cette infection. Or, 90% des infections par ce rétrovirus chez l’enfant sont attribuables à la transmission de la mère à l’enfant (TME). Quoique des traitements antirétroviraux soient disponibles pour la prévenir, seulement une infime proportion des femmes séropositives y a accès encore aujourd’hui. On estime donc que la transmission verticale du VIH-1 est un problème de santé public alarmant, non seulement pour les générations d’aujourd’hui, mais aussi pour celles de demain. La contamination fœtale est l’une des voies par laquelle la TME peut se produire. Cependant, les mécanismes qui y sont associés demeurent peu connus, particulièrement en ce qui concerne l’infection directe des trophoblastes, éléments structuraux du placenta. Afin d’éclaircir ce sujet, nous avons étudié, dans cette thèse, les évènements précoces du cycle réplicatif du VIH-1 dans les trophoblastes, première étape conduisant à l’infection d’une cellule cible. Nous avons découvert que le mécanisme d’infection des trophoblastes est inhabituel pour ce rétrovirus. En effet, le VIH-1, au contact de ces cellules, est internalisé par celles-ci et se retrouve alors dans les endosomes. Nous avons établi que l’endocytose du VIH-1 se fait par une voie indépendante de la clathrine, des cavéoles et de la dynamine-2, mais requérant toutefois que le cholestérol membranaire soit libre. Nous avons suivi le parcours intracellulaire des particules virales et noté qu’elles se rendaient principalement aux endosomes tardifs, transit contrôlé par les protéines Rab5 et Rab7. Quoique ce transport entraîne la dégradation d’une grande partie des virions, il est de façon étonnante essentiel à leur processus infectieux dans les trophoblastes. Finalement, l’accès du VIH-1 au cytoplasme cellulaire se fait en l’absence des protéines de l’enveloppe virale, la gp120 et la gp41, suggérant que le virus fusionne dans les endosomes grâce à la machinerie cellulaire présente. Les données présentées dans cette thèse décrivent donc une nouvelle voie d’infection pour le VIH-1. La compréhension de ce processus est essentielle si l’on veut mieux contrôler un jour la transmission mère-enfant du VIH-1 durant la grossesse et/ou trouver des solutions alternatives aux antirétroviraux existants.
More than two million children under fifteen years of age are currently living with the human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) worldwide and 90% of these infections are associated with mother-to-child transmission (MTCT) of this retrovirus. Women, particularly those of child-bearing age, are highly susceptible to HIV-1 infection. In spite of available antiretroviral treatments to prevent MTCT, only a minority of infected women have access to these treatments. Hence, vertical transmission of HIV-1 is an alarming public health issue for both current and future generations. One of the postulated models for how HIV-1 is transmitted by the mother is foetal contamination. However, the mechanisms underlying such an event are poorly understood. In particular, the process whereby HIV-1 may directly infect trophoblasts, the structural cells of the placenta, is unknown. In this thesis, we have studied the early events associated with HIV-1 life cycle in trophoblasts, the first step towards infecting a target cell. Our data demonstrate that the mechanism whereby HIV-1 infects trophoblasts is unusual for this retrovirus. Upon contact with these cells, HIV-1 is rapidly and massively endocytosed. We have tracked the step-by-step movements of incoming particles and found that HIV-1 traffics primarily towards late endosomes, via Rab5 and Rab7. Surprisingly, although this transit leads to the degradation of the majority of the internalized virions, it is necessary for HIV-1 to establish a productive infection in these cells. In addition, we found that endocytosis of HIV-1 in these placental cells relies on a clathrin-, caveolae- and dynamin-independent pathway that requires free membrane cholesterol. Finally, viral entry occurs in the absence of the viral envelope glycoproteins, gp120 and gp41, suggesting that HIV-1 undergoes fusion within the endosomes via the host cell machinery. Collectively, the data presented in this thesis describe a novel infection pathway for HIV-1. An understanding of this unique process is essential if we are to learn how to control MTCT and/or find alternate solutions to existing antiretroviral drugs.