Auswahl der wissenschaftlichen Literatur zum Thema „Infections à VIH – Patients – Résistance aux antibiotiques“

Background: The rising global emergence of Gram-negative bacteria (GNB) producing β-lactam hydrolysing enzymes in clinical infections constitutes a growing public health threat. This study investigated the occurrence of co-production of extended spectrum β-lactamase (ESβL), AmpC β-lactamases, and carbapenemases among GNB isolated from HIVinfected patients in two tertiary healthcare facilities in southwest Nigeria.Methodology: A total of 115 GNB isolates previously recovered from HIV-infected patients at the Obafemi Awolowo University Teaching Hospitals Complex, Ile-Ife, and the State Specialist Hospital, Akure, were investigated. The isolates were characterized to species level with the Microbact 24E kit and screened for ESβL production using the double-disc test (DDT) and combination disc methods, AmpC using modified Hodge test (MHT) and AmpC EDTA disc, and carbapenemase production using the MHT and EDTA disc test. Antibiotic susceptibility testing (AST) was performed by the Kirby-Bauer disc diffusion method.Results: A total of 15 species of GNB were characterized. The AST profile of the isolates revealed high resistance rates to ampicillin (94.5%), tetracycline (74.5%), sulphamethoxazole-trimethoprim (66.3%), and lowest resistance to imipenem (10.9%). Multi-drug resistance (MDR) was observed in 93.6% while 98.8% of ESβL, AmpC, and carbapenemase-producing isolates had multiple antibiotic resistance (MAR) indices ≥ 0.2. ESβL production was detected in 53.9%, AmpC in 20.9% and carbapenemase in 25.2% of the isolates. ESβL, AmpC or carbapenemase or co-production of two or all three enzymes was detected in 80 (69.6%) isolates, while only 10.0% produced all three enzymes.Conclusion: The isolation of MDR bacteria and isolates co-producing β-lactam hydrolysing enzymes in immunocompromised individuals portend grave consequences. Routine screening for these enzymes in MDR bacteria will be highly essential to guide the institution of appropriate antibiotic therapy and infection control measures. Keywords: ESβL, AmpC, carbapenemase, HIV, MDR, clinical isolates, MHT, DDST French Title: Coproduction d'ESβL, AmpC et carbapénémase dans des bactéries Gram-négatives multirésistantes de patients infectés par le VIH dans le sud-ouest du Nigéria Contexte: L'émergence mondiale croissante de bactéries à Gram négatif (GNB) produisant des enzymes d'hydrolyse de β-lactame dans les infections cliniques constitue une menace croissante pour la santé publique. Cette étude a examiné l'occurrence de la coproduction de β-lactamases à spectre étendu (ESβL), de β-lactamases AmpC et de carbapénémases parmi les GNB isolés de patients infectés par le VIH dans deux établissements de santé tertiaires du sud-ouest du Nigéria. Méthodologie: Un total de 115 isolats de GNB précédemment récupérés de patients infectés par le VIH au complexe hospitalier universitaire Obafemi Awolowo, Ile-Ife, et au State Specialist Hospital, Akure, ont été étudiés. Les isolats ont été caractérisés au niveau des espèces avec le kit Microbact 24E et criblés pour la production d'ESβL en utilisant le test à double disque (DDT) et les méthodes de disques combinés, AmpC en utilisant le test Hodge modifié (MHT) et le disque AmpC EDTA, et la production de carbapénémase en utilisant le MHT et test de disque EDTA. Le test de sensibilité aux antibiotiques (AST) a été effectué par la méthode de diffusion de disque de Kirby-Bauer Résultats: Un total de 15 espèces de GNB ont été caractérisées. Le profil AST des isolats a révélé des taux derésistance élevés à l'ampicilline (94,5%), à la tétracycline (74,5%), au sulfaméthoxazole-triméthoprime (66,3%) età la plus faible résistance à l'imipénème (10,9%). Une résistance à plusieurs médicaments (MDR) a été observéedans 93,6% tandis que 98,8% des isolats producteurs d'ESβL, AmpC et carbapénémase avaient de multiples indices de résistance aux antibiotiques (MAR) ≥ 0,2. La production d'ESβL a été détectée dans 53,9%, AmpC dans 20,9% et carbapénémase dans 25,2% des isolats. ESβL, AmpC ou carbapénémase ou la coproduction de deux ou des trois enzymes a été détectée dans 80 isolats (69,6%), tandis que seulement 10,0% ont produit les trois enzymes. Conclusion: L'isolement des bactéries MDR et des isolats co-producteurs d'enzymes d'hydrolyse des β-lactamines chez les individus immunodéprimés laisse présager de graves conséquences. Le dépistage systématique de ces enzymes dans les bactéries MDR sera très essentiel pour guider la mise en place d'une antibiothérapie appropriée et de mesures de contrôle des infections. Mots-clés: ESβL, AmpC, carbapénémase, VIH, MDR, isolats cliniques, MHT, DDST

Les sepsis constituent un problème de santé publique dans le monde, particulièrement dans les pays en développement. Cette étude a pour objectif de décrire les caractéristiques épidémiologiques, cliniques, et évolutives des sepsis observés au service des maladies infectieuses du CHU Yalgado Ouédraogo. Patients et méthode : il s’agit d’une étude transversale descriptive à collecte rétrospective portant sur les patients souffrant de sepsis hospitalisés dans le service des maladies infectieuses du CHU Yalgado Ouédraogo de Ouagadougou du 1er janvier 2015 à 31 décembre 2019. Résultats : Un total de 81 dossiers a été colligé. Les patients provenaient majoritairement de la ville de Ouagadougou (96%). L’âge moyen était de 32 ans±9. Quarante-sept patients étaient de sexe masculin contre 34 de sexe féminin soit un sex ratio =1,4. Douze pour cent des patients étaient infectés par le VIH. Sur le plan clinique, la fièvre était retrouvée chez 63% de nos patients. La fréquence cardiaque était supérieure à 90 cycles/mn chez 73% des patients ; la fréquence respiratoire était supérieure à 20 cycles/mn chez 80% des patients ; une leucopénie (300 à 3 300/mm3) a été retrouvée chez 17%. L’hyperleucocytose (12 000 à 31 480/mm3) a été retrouvée chez 10%. Les signes de sévérité du sepsis étaient retrouvés chez 29,6% des patients. Les signes de gravité étaient dominés par les défaillances des fonctions supérieures (obnubilation ou coma) et les défaillances de la coagulation (thrombopénie inférieure à 100 000/mm3). Les causes de sepsis étaient dominées par la dengue (42%), le paludisme (23%), et les infections bactériennes (14%). Les bactéries isolées à l’hémoculture étaient dominées par les entérobactéries (41,6%) dont la moitié était productrice de Bétalactamase à spectre élargi (BLSE). Une souche productrice de carbapénèmase a été observée parmi les souches d’Escherichia coli. Seize pour cent des souches bactériennes étaient des souches de Staphylococcus aureus dont une souche méticillinorésistante (SARM). Vingt-deux décès ont été enregistrés soit une létalité de 27%. Conclusion : la dengue, le paludisme et les infections bactériennes étaient les causes les plus fréquentes de sepsis dans le service des maladies infectieuses. La prévalence élevée de souches productrices BLSE, et l’émergence de souche résistantes aux carbapénèmes sont préoccupantes et imposent la prise de mesure visant à améliorer l’hygiène hospitalière et la prescription des antibiotiques. Aussi la gravité des sepsis commande la mise en place d’unités de soins intensifs dans les services de maladies infectieuses pour leur prise en charge.

Mycobacterium abscessus est une bactérie non tuberculeuse, environnementale, à croissance rapide, qui est responsable d’infections pulmonaires sévères, notamment chez les patients atteints de mucoviscidose. Le traitement actuel combine l’utilisation d’une b-lactamine et d’un aminoglycoside associés à un macrolide. Cette bactérie est polyrésistante à la plupart des antibiotiques utilisés en clinique. Les mécanismes de résistance, innés ou acquis, qu’elle a développés, conduisent fréquemment à des échecs thérapeutiques, ce qui limite considérablement les moyens de lutte disponibles pour le clinicien. Une compréhension globale des mécanismes de résistance de cette bactérie s’avère ainsi nécessaire pour contrer les infections pulmonaires qu’elle provoque.

Le but de cette étude était de déterminer le profil bactériologique et de résistance aux antibiotiques des entérobactéries isolées dans les prélèvements urinaires de l'Hôpital du Mali. Les méthodes conventionnelles d'isolement et d'identification de la bactériologie ont été utilisées. Les milieux et galeries suivants ont été utilisés pour l'identification et l'antibiogramme : Uriselect 4, urée-indole, Muëller Hinton, Api 20E, Api 20NE. Les tests de sensibilité aux antibiotiques et l'interprétation des résultats d'antibiogramme ont été effectués respectivement par la méthode de diff$usion des disques en milieu gélosé (de Kirby-Bauer) et selon les recommandations du Comité Antibiogramme de la Société Française de Microbiologie. Le sexe ratio H/F était de 0,8. L'âge moyen était de 36 ans. 30,0 % des patients avaient un âge supérieur à 50 ans. La prévalence des prélèvements positifs était de 18,5%. Les patients hospitalisés représentaient 63.2% de la population et provenaient du service de médecine interne (50,2%) et des services de chirurgie (35,1%). Seuls 2,0% des infections urinaires ont été retrouvées dans la tranche d'âge de 0 à 10 ans. Escherichia coli était le germe le plus isolé (42,9%) suivi de Klebsiella pneumoniae (16,3%). 70,0% des entérobactéries identifiées étaient résistantes à l'Amoxicilline + Acide clavulanique et 12,5% étaient productrices de BLSE. Aucune souche n'était résistante aux carbapénèmes. La prédominance des entérobactéries, un taux extrêmement élevé de résistance à l'Amoxicilline + Acide clavulanique et une prédominance des malades hospitalisés ont été constatés. La présente étude a mis en exergue l'évolution croissante des résistances bactériennes aux antibiotiques, qui nécessite des mesures adéquates.

Nous rapportons un cas clinique rare d'infection par la bactérie Sphingobium yanoikuyae chez un patient de 87 ans traité par dialyse péritonéale pour insuffisance rénale terminale. Sphingobium yanoikuyae est une bactérie aérobie, gram-négative, connue pour sa capacité à dégrader les hydrocarbures aromatiques polycycliques et son potentiel en bioremédiation. Elle fait partie de la famille des Sphingomonadaceae, identifiée dans divers environnements, y compris les équipements de dialyse.Après avoir commencé la dialyse péritonéale, le patient a développé un syndrome infectieux. L’analyse bactériologique de l’effluent péritonéal a mis en évidence la présence de Sphingobium yanoikuyae dans le dialysat. Une antibiothérapie adaptée par MEROPENEM a été institué dès obtention de l’antibiogramme du Sphyngobium. Une seconde bactérie, Shingomonas sp était également identifiée dans les suites (résistant au MEROPENEM). Du fait d’une évolution clinicobiologique favorable, seul le sphingobium a été retenu responsable de l’atteinte.Ce cas est le premier connu d'infection humaine à Sphingobium yanoikuyae et le troisième cas d'infection par une espèce de Sphingobium en contexte de dialyse péritonéale. La faible prévalence de ce germe dans les infections humaines suggère une faible virulence de cette bactérie. Cela met néanmoins en évidence le risque potentiel des infections nosocomiales liées à cette famille de bactéries. Ce germe a montré une résistance aux antibiotiques, ce qui soulève des préoccupations sur la résistance aux anti-infectieux chez les bactéries opportunistes comme les Sphingomonadaceae.Ce cas ajoute aux connaissances sur les infections rares et résistantes aux antibiotiques en milieu hospitalier, en particulier chez les patients vulnérables traités par dialyse péritonéale.

Background: Misuse of antibiotics is the leading factor promoting emergence of bacterial resistance, a situation that has become a serious public health challenge. Among the leading bacteria that have developed resistance to antibiotics are Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae and Pseudomonas aeruginosa, which have caused infections in patients, resulting in considerable mortality. The objective of this retrospective study was to assess antibiotic resistance rates of bacterial pathogens isolated from clinical specimens in two Lebanese hospitals between the years 2018 and 2019. Methodology: Bacteria isolated from routine clinical specimens collected from hospitalized patients in two hospitals, Haroun and Bekaa, in Lebanon for 2018 and 2019, were analyzed. Bacteria isolation and identification were carried out at the laboratory of each hospital using conventional microbiological methods. Antimicrobial susceptibility testings (AST) of each bacterial isolate to antibiotics were performed by the disc diffusion test and interpreted using EUCAST, CLSI or WHO/AST guidelines. Comparisons of the mean resistance rates of each isolate to individual antibiotics by year of isolation were done using the Z-test and p< 0.05 was considered statistically significant. Results: There were a total of 1698 bacteria isolates recovered from hospitalized patients in the two hospitals for 2018 and 2019, of which 87.5% were Gram-negative and 12.5% were Gram-positive bacteria. The most frequent among the Gram-negative isolates was E. coli (66.1%) followed by P. aeruginosa (13.3%), K. pneumoniae (7.7%), Proteus mirabilis (6.7%) and Enterobacter spp (6.3%), while coagulase positive staphylococci CoPS (68.4%) and E. faecalis (31.6%) were the two Gram positive isolates. Of the Gram-negative isolates over the two-year period, 72.2% of E. coli and 76.3% of K. pneumoniae were resistant to ceftazidime, 93% of P. mirabilis to colistin, and 98% of Enterobacter to cefoxitin, but low resistance rates were demonstrated by E. coli to imipenem (1%), K. pneumoniae to tigecycline and amikacin (0.9%), P. mirabilis to imipinem (2%), and Enterobacter to amikacin, ertapenem and tigecycline (3%). Resistance of P. aeruginosa varied between 2% to colistin and 24% to levofloxacin. For the Gram-positive bacteria, 79.1% of E. faecalis were resistant to erythromycin while 70% of CoPS were resistant to cefoxitin, but no isolate was resistant (0%) to linezolid, and only 1% to teicoplanin. Except for Enterobacter spp that showed significant increase in resistance rates (by 250%) to piperacillin/tazobactam in 2019 over 2018, resistance rates of other Gram-negative isolates significantly decreased in 2019 compared to 2018 (p<0.05). For the Gram-positive isolates, resistance rates to many antibiotics tested significantly increased (by a factor of 36.5 - 2569%) in 2019 compared to 2018 among E. faecalis isolates in contrast to the rates for CoPS which significantly decreased by 16.7 - 65.7%, except for penicillin G which increased by a factor of 123%. Conclusion: Overuse and misuse of antibiotics, which is possible because of the easy access of the populace to these drugs, is a leading factor contributing to the high antibiotic resistance rates in this study. There is need to promote awareness of antimicrobial resistance in Lebanon among students especially in non-health related majors and enactment of govermental policy that will limit access to antibiotics. Keywords: antibiotic resistance; changing pattern; hospitalized patients; retrospective French title: Une étude rétrospective des profils de résistance aux antibiotiques de pathogènes bactériens isolés de patients dans deux hôpitaux libanais pendant deux années consécutives (2018 et 2019) Contexte: La mauvaise utilisation des antibiotiques est le principal facteur favorisant l'émergence de la résistance bactérienne, une situation qui est devenue un sérieux défi de santé publique. Parmi les principales bactéries qui ont développé une résistance aux antibiotiques figurent Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae et Pseudomonas aeruginosa, qui ont provoqué des infections chez les patients, entraînant une mortalité considérable. L'objectif de cette étude rétrospective est d'évaluer les taux de résistance aux antibiotiques des pathogènes bactériens isolés à partir d'échantillons cliniques dans deux hôpitaux Libanais entre les années 2018 et 2019. Méthodologie: Les isolats bactériens prélevés sur des patients hospitalisés dans deux hôpitaux, Haroun et Bekaa, au Liban pour 2018 et 2019, ont été analysés. L'isolement et l'identification des bactéries ont été réalisés au laboratoire de chaque hôpital en utilisant des méthodes microbiologiques conventionnelles. Les tests de sensibilité aux antimicrobiens (AST) de chaque isolat bactérien aux antibiotiques ont été réalisés par le test de diffusion sur disque et interprétés selon les directives EUCAST, CLSI ou WHO/AST. Des comparaisons des taux moyens de résistance de chaque isolat à des antibiotiques individuels par année d'isolement ont été effectuées à l'aide du test Z et p<0,05 a été considéré comme statistiquement significatif. Résultats: Il y a eu un total de 1698 isolats de bactéries récupérés de patients hospitalisés dans les deux hôpitaux durant 2018 et 2019, dont 87,5% étaient à Gram négatif et 12,5% étaient des bactéries à Gram positif. Les isolats à Gram négatif les plus fréquents étaient E. coli (66,1%), suivis de P. aeruginosa (13,3%), K. pneumoniae (7,7%), Proteus mirabilis (6,7%) et Enterobacter spp (6,3%), tandis que les staphylocoques à coagulase positive CoPS (68,4%) et E. faecalis (31,6%) étaient les deux isolats Gram positifs. Parmi les isolats à Gram négatif sur la période de deux ans, 72,2% d'E. coli et 76,3% de K. pneumoniae étaient résistants à la ceftazidime, 93% de P. mirabilis à la colistine et 98% d'Enterobacter à la céfoxitine, mais faible les taux de résistance ont été démontrés par E. coli à l'imipénem (1%), K. pneumoniae à la tigécycline et à l'amikacine (0,9%), P. mirabilis à l'imipinem (2%) et Enterobacter à l'amikacine, à l'ertapénem et à la tigécycline (3%). La résistance de P. aeruginosa variait entre 2% à la colistine et 24% à la lévofloxacine. Pour les bactéries Gram positif, 79,1% des E. faecalis étaient résistantes à l'érythromycine tandis que 70% des CoPS étaient résistantes au céfoxitin, mais aucun isolat n'était résistant (0%) au linézolide et seulement 1% à la teicoplanine. À l'exception d'Enterobacter spp qui ont montré une augmentation significative des taux de résistance (de 250%) à la pipéracilline/tazobactam en 2019 par rapport à 2018, les taux de résistance des autres isolats à Gram négatif ont considérablement diminué en 2019 par rapport à 2018 (p<0,05). Pour les isolats Gram-positifs, les taux de résistance à de nombreux antibiotiques testés ont augmenté de manière significative (d'un facteur de 36,5 à 2569%) en 2019 par rapport à 2018 parmi les isolats d'E. faecalis contrairement aux taux de CoPS qui ont significativement diminué de 16,7 à 65,7%, à l'exception de la pénicilline G qui a augmenté d'un facteur de 123%. Conclusion: la surutilisation et la mauvaise utilisation des antibiotiques, ce qui est possible en raison de l'accès facile de la population à ces médicaments, est l'un des principaux facteurs contribuant aux taux élevés de résistance aux antibiotiques dans cette étude. Il est nécessaire de promouvoir la sensibilisation à la résistance aux antimicrobiens au Liban parmi les étudiants, en particulier dans les spécialisations non liées à la santé, et la promulgation d'une politique gouvernementale qui limitera l'accès non contrôlé aux antibiotiques. Mots clés: résistance aux antibiotiques; changement de modèle; patients hospitalisés; rétrospective

Background: The escalating issue of bacterial resistance is a profound universal peril. This looming crisis has evolved from a mere forecast to a tangible reality globally. Urinary tract infections (UTIs) significantly influence antibiotic prescriptions in primary care, thus crucially impacting the selective pressure and the emergence of antibiotic-resistant bacteria. A profound comprehension of the microorganisms involved in UTIs and their resistance patterns is crucial, particularly in Daloa city, Côte d’Ivoire. This research aims to review the antibiotic resistance profiles of uropathogens isolated from patients in the Regional Hospital Center (CHR) of Daloa, Côte d’Ivoire from January 2019 to December 2022. Methodology: This was a descriptive cross-sectional study of 1,513 patients whose voided urine samples were received at the Bacteriology-Virology Laboratory of CHR for cyto-bacteriological examination and aerobic culture using standard microbiological protocols over a period of 4 years. Bacterial isolates were routinely identified by colony morphology, Gram staining reaction and conventional biochemical tests. The antibiotic susceptibility of the bacterial isolates was determined by the agar diffusion method and interpreted following the Antibiogram Committee of the French Society of Microbiology (CASFM) guidelines. Results: Of the 1,513 patient urine samples examined, 246 (16.3%) were positive for microbial organisms, 216 (14.3%) were positive for significant bacterial isolates, 9 (0.6%) were positive for fungi, and 21 (1.4%) were positive for ova of Schistosoma haematobium. Among the samples with significant bacteriuria, 91.2% were due to Gram-negative bacilli, 5.9% to Gram-positive cocci, and 2.9% to Gram-negative cocci. Escherichia coli was the most predominant bacterial pathogen, accounting for 73.2% of the isolates. Antibiotic susceptibility testing showed high in vitro resistance of the bacterial isolates to tested antibiotics, with Enterobacteriaceae exhibiting resistance rate between 56.0% for nalidixic acid (NAL) and 67.0% for amoxicillin/clavulanic acid (AMC). Pseudomonas aeruginosa isolates exhibited 50.0% resistance rate to ceftazidime (CAZ), ciprofloxacin (CIP), and ticarcillin (TIC) while Staphylococcus isolates demonstrated 100.0% resistance rate to ofloxacin (OFX), clindamycin (CMN), erythromycin, trimethoprim/sulfamethoxazole (SXT), and fusidic acid (FA). The extendedspectrum beta-lactamase (ESBL)-producing isolates were identified in 15.1% of the Enterobacteriaceae. Conclusion: The high prevalence of antibiotic resistant bacterial isolates from significant bacteriuria in our study highlights the pressing need for the formulation and implementation of strategies to address this potential public health menace. The findings of our study may be useful for healthcare authorities to plan strategic interventions that will assist in optimizing the management of bacteriuria and UTI in the city of Daloa. French title: Profils de résistance aux antibiotiques des isolats bactériens uropathogènes dans la région du Haut-Sassandra, Côte d’Ivoire de janvier 2019 à décembre 2022 Contexte: Le problème croissant de la résistance bactérienne constitue un grave péril universel. Cette crise imminente est passée d’une simple prévision à une réalité tangible à l’échelle mondiale. Les infections des voies urinaires (IVU) influencent considérablement les prescriptions d'antibiotiques en soins primaires, ayant ainsi un impact crucial sur la pression sélective et l'émergence de bactéries résistantes aux antibiotiques. Une compréhension approfondie des micro-organismes impliqués dans les infections urinaires et de leurs modèles de résistance est cruciale, en particulier dans la ville de Daloa, en Côte d’Ivoire. Cette recherche vise à examiner les profils de résistance aux antibiotiques des uropathogènes isolés chez les patients du Centre Hospitalier Régional (CHR) de Daloa, Côte d’Ivoire de janvier 2019 à décembre 2022. Méthodologie: Il s'agit d'une étude transversale descriptive portant sur 1513 patients dont les échantillons d'urine vidés ont été reçus au Laboratoire de Bactériologie-Virologie du CHR pour examen cyto-bactériologique et culture aérobie selon des protocoles microbiologiques standards sur une période de 4 ans. Les isolats bactériens ont été systématiquement identifiés par la morphologie des colonies, la réaction de coloration de Gram et les tests biochimiques conventionnels. La sensibilité aux antibiotiques des isolats bactériens a été déterminée par la méthode de diffusion sur gélose et interprétée selon les directives du Comité Antibiogramme de la Société Française de Microbiologie (CASFM). Résultats: Sur les 1513 échantillons d'urine de patients examinés, 246 (16,3%) étaient positifs pour les organismes microbiens, 216 (14,3%) étaient positifs pour des isolats bactériens significatifs, 9 (0,6%) étaient positifs pour des champignons et 21 (1,4%) étaient positifs pour ovules de Schistosoma haematobium. Parmi les échantillons présentant une bactériurie significative, 91,2% étaient dus à des bacilles à Gram négatif, 5,9% à des coques à Gram positif et 2,9% à des coques à Gram négatif. Escherichia coli était le pathogène bactérien le plus prédominant, représentant 73,2% des isolats. Les tests de sensibilité aux antibiotiques ont montré une résistance in vitro élevée des isolats bactériens aux antibiotiques testés, les Enterobacteriaceae présentant un taux de résistance compris entre 56,0% pour l'acide nalidixique (NAL) et 67,0% pour l'amoxicilline/acide clavulanique (AMC). Les isolats de Pseudomonas aeruginosa présentaient un taux de résistance de 50,0% à la ceftazidime (CAZ), à la ciprofloxacine (CIP) et à la ticarcilline (TIC), tandis que les isolats de Staphylococcus présentaient un taux de résistance de 100,0% à l'ofloxacine (OFX), la clindamycine (CMN), l'érythromycine, le triméthoprime/ sulfaméthoxazole (SXT) et l'acide fusidique (FA). Les isolats producteurs de bêta- lactamases à spectre étendu (BLSE) ont été identifiés chez 15,1% des Enterobacteriaceae. Conclusion: La forte prévalence d'isolats bactériens résistants aux antibiotiques provenant d'une bactériurie importante dans notre étude souligne le besoin urgent de formuler et de mettre en œuvre des stratégies pour faire face à cette menace potentielle pour la santé publique. Les résultats de notre étude pourraient être utiles aux autorités sanitaires pour planifier des interventions stratégiques qui contribueront à optimiser la gestion de la bactériurie et des infections urinaires dans la ville de Daloa.

Introduction : Les infections à Pseudomonas constituent un réel problème de santé publique mondiale.L'objectif de cette étude était de déterminer les espèces de Pseudomonas isolées de diverses secrétionsbiologiques ainsi que leur sensibilité aux antibiotiques. Matériel et méthodes : Il s'agit d'une étuderétrospective réalisée à l'Hôpital de l'Amitié Sino-Guinéenne de Juin 2014 à Juin 2018. Les cultures ont étéfaites sur milieux gélosés. L'identification bactérienne, les antibiogrammes et la détermination desconcentrations minimales inhibitrices (CMI) ont été faites à l'automate Vitek2 Compact 15. Résultats :Soixante-quinze souches de Pseudomonas ont été identifiées : Pseudomonas aeruginosa (44), de Pseudomonasluteola (15), Pseudomonas fluorescens (13), Pseudomonas mendocina (1), Pseudomonas oryzihabitans (1) etPseudomonas putida (1). L'âge moyen des patients était de 49,12±23,48 ans [18 jours-90 ans]. Le sexe-ratio(M/F) = 0,875. La majorité des souches étaient sensibles à l'imipénème (93,33%), l'amikacine (88,00%), lagentamicine (72,00%), la tobramycine (70,66%), piperacilline/tazobactam (70,66%), la ceftazidime (60,00%),céfotaxime (54,66%), à l'ofloxacine (57,33%) et la ciprofloxacine (58,66%). En revanche, ces souches étaientrésistantes à l'ampicilline (89,33%), triméthoprime/sulfaméthoxazole (89,33%), l'acide nalidixique (85,33%), lacéfalotine (77,33%), la ticarcilline (68,00%), la cefoxitine (64,00%), et la nitrofurantoine (57,33%). Des cas demulti-résistance aux antibiotiques ont été observés avec CMI élevées. Particulièrement, une souche dePseudomonas aeruginosa désignée N°64 était multi-résistante à tous les d'antibiotiques testés. Conclusion : Sixespèces de Pseudomonas ont été identifiées avec des phénotypes de multi-résistance aux antibiotiqueshabituellement utilisés en Guinée.

Background: Empirical use of antibiotics is a standard practice in the treatment of infections worldwide. However, its over utilization without subsequent culture and antibiotic susceptibility testing could be a major driver of resistance.Over reliance on empirical antibiotherapy is common in most developing countries where antibiotic policies and availability or utilization of clinical microbiology laboratory are suboptimal. A standardized approach to point prevalence survey (PPS) on antimicrobial use (AMU) in hospitals was employed to assess the antimicrobial prescribing practices in Federal Teaching Hospital Gombe (FTHG), Nigeria.Methodology: A PPS was conducted in April 2019 at FTHG by recruiting all in-patients present in the hospital on the day of survey. Data obtained from patients’ records included details of the type and indication for antibiotherapy. A customized online application developed by the University of Antwerp (www.global-pps.be) was used for data-entry, validation, analysis and reporting.Results: Of the total 326 patients who were on admission on the day of survey, 70.6% and 73.4% were on at least one antibiotic in adult and paediatric wards respectively. Most commonly used antibiotics include beta lactams such as cephalosporins (29.2%) and penicillins (22.8%), fluoroquinolones (12.4%), aminoglycosides (9.1%) and macrolides (3.4%). Among patients on antibiotics, route of administration was mainly parenteral (71.6%) while 44.8% were on more than one antibiotic. Overall, 91.3% of the antibiotic treatments were empirical with adults, children and neonates accounting for 96.4%, 77.6% and 100.0% respectively. Empirical antibiotic use is also high in medical wards (86.3%), surgical wards (89.9%) and intensive care unit (100.0%).Conclusion: There is predominance and over-reliance on empirical antibiotherapy in our hospital. It further exposes the poor utilization of clinical microbiology laboratory and the potential for development of antibiotic resistance with resultant increase in morbidity/mortality and poor patient safety. There is need for further studies to highlight the dangers of over-reliance on empirical antibiotherapy and herald improvement in development and implementation of antibiotic stewardship programme. Keywords: Empirical antibiotherapy, antimicrobial resistance, point prevalence survey, antimicrobial stewardship French title:L'antibiothérapie empirique comme moteur potentiel de la résistance aux antibiotiques: observations d'une enquêteponctuelle de prévalence de la consommation et de la résistance aux antibiotiques à Gombe, au Nigéria Contexte: L'utilisation empirique d'antibiotiques est une pratique courante dans le traitement des infections dans le monde entier. Cependant, sa surutilisation sans culture ultérieure ni test de sensibilité aux antibiotiques pourrait être un facteur majeur de résistance. Le recours excessif à l'antibiothérapie empirique est courant dans la plupart des pays en développement où les politiques d'antibiotiques et la disponibilité ou l'utilisation du laboratoire de microbiologie clinique sont sous-optimales. Une approche standardisée de l'enquête de prévalence ponctuelle (PPS) sur l'utilisation des antimicrobiens (AMU) dans les hôpitaux a été utilisée pour évaluer les pratiques de prescription d'antimicrobiens au Federal Teaching Hospital Gombe (FTHG), au Nigéria.Méthodologie: Un PPS a été réalisé en avril 2019 au FTHG en recrutant tous les patients hospitalisés présents à l'hôpital le jour de l'enquête. Les données obtenues à partir des dossiers des patients comprenaient des détails sur le type et l’indication de l’antibiothérapie. Une application en ligne personnalisée développée par l'Université d'Anvers (www.global-pps.be) a été utilisée pour la saisie, la validation, l'analyse et le reporting des données.Résultats: Sur les 326 patients au total qui étaient admis le jour de l'enquête, 70,6% et 73,4% prenaient au moins un antibiotique dans les services pour adultes et pédiatriques respectivement. Les antibiotiques les plus couramment utilisés comprennent les bêta-lactamines telles que les céphalosporines (29,2%) et les pénicillines (22,8%), les fluoroquinolones (12,4%), les aminosides (9,1%) et les macrolides (3,4%). Parmi les patients’ sous antibiotiques, la voie d'administration était principalement parentérale (71,6%) tandis que 44,8% prenaient plus d'un antibiotique. Dans l'ensemble, 91,3% des traitements antibiotiques étaient empiriques, les adultes, les enfants et les nouveau-nés représentant respectivement 96,4%, 77,6% et 100,0%. L'utilisation empirique d'antibiotiques est également élevée dans les services médicaux (86,3%), les services chirurgicaux (89,9%) et les unités de soins intensifs (100,0%).Conclusion: Il y a une prédominance et une dépendance excessive à l'antibiothérapie empirique dans notre hôpital. Il expose en outre la mauvaie utilisation du laboratoire de microbiologie clinique et le potentiel de développement d'une résistance aux antibiotiques avec une augmentation résultante de la morbidité/mortalité et une mauvaise sécurité des patients. Des études supplémentaires sont nécessaires pour mettre en évidence les dangers d'une dépendance excessive à l'antibiothérapie empirique et annoncer une amélioration dans le développement et la mise en œuvre d'un programme de gestion des antibiotiques. Mots clés: antibiothérapie empirique, résistance aux antimicrobiens, enquête ponctuelle de prévalence, gestion des antimicrobiens

Mon projet visait à décrire et caractériser l'émergence chez Mycobacterium tuberculosis de la résistance à la bédaquiline (BDQ). Dans une première étude, nous avons réalisé un test de fluctuation in vitro et adapté celui-ci pour la première fois in vivo dans des souris immunocompétentes et des souris immunodéprimées. Nous avons mis en évidence que l’immunodépression semblait augmenter le risque d’émergence de résistance mais cette augmentation ne serait pas due à une augmentation du taux de mutation mais à une hétérogénéité plus grande au sein de cette population avec des individus s’éloignant beaucoup des valeurs moyennes et hébergeant de grandes quantités de mutants. Dans un second travail, nous avons décrit le premier cas européen de sélection de résistance à la BDQ par mutation atpE. Enfin, nous avons réalisé une étude rétrospective de la sensibilité à la BDQ parmi toutes les souches MDR isolées en France entre 2018 et 2020. Une analyse génotypique et phénotypique a permis de mettre en évidence que des souches mutées sont classées phénotypiquement sensibles selon les critères actuels de l’OMS et que ces souches sont un mélange de souches sans augmentation de la CMI et de souches avec une minime augmentation de la CMI ne faisant pas classer la souche comme résistante. Pour conclure, nous avons montré que les travaux classiquement réalisés in vitro pour mesurer le taux de mutation ne donnent qu’une idée simplifiée de la complexité de l’émergence de la résistance in vivo. Nos travaux ont aussi montré qu’il est difficile avec les outils génotypiques et phénotypiques actuels de distinguer les souches de Mycobacterium tuberculosis sensibles des souches résistantes à la BDQ
The aim of my project was to describe and characterise the emergence of bedaquiline (BDQ) resistance in Mycobacterium tuberculosis. In a first study, we performed an in vitro fluctuation test and adapted it for the first time in vivo in immunocompetent and immunosuppressed mice. We found that immunosuppression appeared to increase the risk of resistance emergence, but this increase was not due to an increase in the mutation rate but to greater heterogeneity in this population, with individuals deviating significantly from the mean values and harbouring large numbers of mutants. In a second work, we described the first European case of selection for BDQ resistance by atpE mutation. Finally, we performed a retrospective study of BDQ susceptibility among all MDR strains isolated in France between 2018 and 2020. Genotypic and phenotypic analysis showed that mutated strains are classified as phenotypically susceptible according to the current WHO criteria and that these strains are a mixture of strains with no increase in MIC and strains with a minimal increase in MIC that do not classify the strain as resistant. In conclusion, we have shown that the work classically performed in vitro to measure mutation rate only gives a simplified idea of the complexity of the emergence of resistance in vivo. Our work has also shown that it is difficult with current genotypic and phenotypic tools to distinguish between Mycobacterium tuberculosis strains that are susceptible and those that are resistant to BDQ

Les infections dues aux bactéries gram-négatif multi résistantes en particulier la résistance aux carbapénèmes, représentent un problème majeur de santé publique. La hausse des taux de résistance à ces antibiotiques a conduit à la réutilisation de la colistine, comme alternative thérapeutique de dernier recours. Notre travail de thèse s'est concentré sur l'étude épidémiologique de la résistance aux antibiotiques d’isolats cliniques au Liban. Nos travaux se sont scindés en 4 chapitres, avec trois objectifs principaux; (i) l'étude des bactéries résistantes aux carbapénèmes, (ii) l'élucidation des mécanismes moléculaires de la résistance à la colistine (iii) l'émergence de bactéries à Gram-positif résistantes à la vancomycine. Initialement, une revue de la littérature sur l'épidémiologie et les facteurs de risque associés à l'infection bactérienne au cours de conflits armés et catastrophes naturelles en Asie et au Moyen Orient a été rédigée. Dans le deuxième chapitre nous avons cherché à voir l'effet du changement de traitement de la combinaison colistine-carbapénème à la colistine en monothérapie sur la résistance d’A. baumannii, en plus de la détection du blaVIM-2 codé par plasmide. Dans le troisième chapitre, nous avons détecté la propagation de bactéries gram-négatif résistantes à la colistine en raison de la mutation des (pmrA /pmrB, phoP/phoQ), ou mgrB. Enfin, nous détectons l'émergence du gène vanA d'E. faecium. Il serait nécessaire de mettre en place des enquêtes de surveillance de l’usage des antibiotiques pour éviter la propagation de souches résistantes à ces antibiotiques au Liban
Infections due to multidrug-resistant gram-negative bacteria especially the resistance to carbapenems, have become a major public health problem. This increase in resistance to antibiotics has led to the resuscitation of colistin, as a last-resort treatment option. Our PhD work focused on the epidemiological study of the antibiotic resistance of clinical isolates in Lebanon. This thesis is divided into 5 chapters with three main objectives; (1) the investigation of carbapenem-resistant bacteria in Lebanese hospitals. (2) the Elucidation of the molecular mechanisms of colistin-resistant bacteria in Lebanese patients, and (3) the emergence of vancomycin-resistant gram-positive bacteria in Lebanon. At the start of this thesis, we have prepared a literature review on the epidemiology and the risk factors associated with bacterial infection in conflict wounded and natural disaster in Asia and the Middle East. The second chapter aimed to see the effect of the shift of treatment from colistin-carbapenem combination to colistin monotherapy on the prevalence and resistance of A. baumannii, in addition to the detection of the plasmid-encoded blaVIM-2 gene. In the third chapter, we have detected the spread of colistin-resistant gram-negative bacteria due to mutation of the two-component systems (pmrA /pmrB, phoP/phoQ), or mgrB. We detect the emergence of vanA of Enterococcus faecium resistant to vancomycin. This observation confirms that colistin resistance in Gram-negative bacteria is indeed increasing. In conclusion, it appears necessary and urgent to set up surveys to monitor the use of antibiotics to prevent the spread of resistant strains in Lebanon

La disponibilité des antirétroviraux,ARV pour traiter les patients infectés par le VIH a été l’un des plus grands défis de santé publique ces dernières années. Actuellement, de nouveaux ARV sont en cours de développement ou déjà disponibles, comme les inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse de deuxième génération, les inhibiteurs d'intégrase et les inhibiteurs d’attachement (inhibiteurs d'entrée du virus dans la cellule). Cependant, le succès à long terme de ces traitements se heurte à plusieurs problèmes, dont l’émergence de souches résistantes du VIH aux ARV. Alors que les connaissances portent essentiellement sur le VIH-1 prévalent dans les pays du Nord, le sous-type B, la majorité des infections mondiales à VIH est causée par les sous-types non B, majoritairement présents dans les pays du Sud. L’accès aux ARV étant de plus en plus important dans les pays du Sud, il est donc important d’étudier les bases moléculaires de la résistance des VIH-1 de sous-type non-B. Dans une première partie de cette thèse, nous avons évalué la résistance primaire chez des patients infectés par le VIH dans deux contextes différents de prise en charge, au Sud (Mali) et au Nord (Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, France). Les résultats montrent une augmentation de la résistance primaire au cours du temps au Mali, probablement liée à un accès élargi aux ARV. Nous avons également observé une fréquence de mutations de résistance plus élevée chez les virus de sous-type non-B versus sous-type B. Dans la seconde partie de ce travail, nous avons caractérisé les profils de résistance génotypique chez des patients sous traitement de première ligne depuis au moins trois ans au Mali. Nous rapportons un niveau élevé de résistance aux inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse de première et de seconde génération. Enfin, dans la troisième partie de cette thèse nous nous sommes intéressés à l’étude du polymorphisme au niveau des codons nucléotidiques codant pour les acides aminés impliqués dans la résistance aux nouvelles molécules. Nous avons d’abord comparé la barrière génétique à la résistance entre les sous-types B et CRF02_AG pour la rilpivirine et l’étravirine, inhibiteurs de la transcriptase inverse de deuxième génération. Puis, nous avons comparé la barrière génétique entre le sous-type B et différents sous-types non B (C, D, CRF02_AG et CRF01_AE) pour l’inhibiteur d’attachement, BMS-626529.Les résultats montrent que la barrière génétique des sous-types non B est proche de celle du sous type B pour ces nouvelles molécules
The availability of antiretroviral therapies, ART to treat HIVinfected patients has been one of the greatest public health concerns in the recent years. Currently, new ART are under development or already available, such as non-nucleoside reverse transcriptase second-generation,integrase inhibitors and attachment inhibitors (inhibitors of viral entry into the cell). However, the long-term success of these treatments faces several challenges, including the emergence of resistances to ART. Also, while most available data being focused on the subtype B of HIV-1 (themost prevalent in northern countries), the majority of HIVcases worldwide are caused by the non-B subtypes, mostly in the South. Access to ARTin this part of the World is significantly and regularly increasing, and therefore highlights again the need to study the molecular basis of resistance of that subtype non-B of HIV-1.In the first part of this thesis, we evaluated the primary resistance withHIV infected patients in two different contexts of health care, South (Mali) and the North (Pitié-Salpêtrière, France). The results show an increase in primary resistance over time in Mali, probably due to an expanded access to ART in the country. We also observed a higher frequency of resistance mutations in virus non-B subtype compared to thesubtype B. In the second part of this work, we characterized the genotypic resistance profiles in patients that received first-line treatment for at least three years in Mali. We found a high level of resistance to non-nucleoside reverse transcriptase first and second generations. Finally, in the third part of this thesis we were interested in studying the nucleotide polymorphism of codons encodingamino acids involved in new drugsresistances. We first compared the genetic barrier to resistance between subtypes B and CRF02_AG for rilpivirine and etravirine, inhibitors of reverse transcriptase second generation. Then, we compared the genetic barrier between subtype B and different non-B subtypes (C, D, CRF01_AE and CRF02_AG) for the attachment inhibitor, BMS-626529. The results show that the genetic barrier of non-B subtypes is similar to those of subtype B for these new molecules

Cryptococcus neoformans et les levures du genre Candida sont fréquemment impliqués dans les infections fongiques opportunistes chez les personnes vivant avec le VIH (PVVIH). Les données sur l'épidémiologie moléculaire et la sensibilité de ces levures aux antifongiques sont rares au Cameroun. Les objectifs de ce travail ont été (i) d'obtenir et caractériser génétiquement les isolats de Cryptococcus et de Candida issus des PVVIH à Yaoundé, (ii) d'étudier leur profil de sensibilité à divers antifongiques, (iii) d'étudier l'activité antifongique des extraits de 3 plantes médicinales (Terminalia mantaly, Terminalia catappa et Monodora tenuifolia). Vingt-cinq souches de C. neoformans et 317 isolats Candida dont 113 C. albicans ont été isolés respectivement de 171 et 402 PVVIH à l'Hôpital Central de Yaoundé. Ces isolats ont été identifiés sur la base de leurs caractères phénotypiques, biochimiques, par spectrométrie de masse et par PCR quantitative. La diversité génétique de 150 isolats (25 prélèvement initiaux et 125 colonies) de C. neoformans a été réalisée par séro-génotypage, PCR-RFLP et polymorphisme de séquences microsatellites. La diversité génétique des 113 isolats de C. albicans a été réalisée par génotypage et par analyse du polymorphisme de séquences microsatellites. La recherche des espèces du complexe C. albicans s'est effectuée par amplification du gène Hwp1. La sensibilité des isolats de C. neoformans aux antifongiques (posaconazole, voriconazole, ketoconazole, itraconazole, fluconazole, amphotéricine B et 5-fluorocytosine) a été évaluée par microdilution en milieu liquide grâce au kit « Sensititre YeastOne® ». Le protocole CLSI M27-A3 été utilisé pour l'étude de la sensibilité des isolats de C. albicans à l'amphotéricine B, au fluconazole, au ketoconazole et à l'itraconazole. L'étude de l'activité antifongique des extraits de plantes s'est déroulée en 3 étapes : (i) screening préliminaire avec détermination de la concentration minimale inhibitrice (CMI) des extraits bruts, (ii) fractionnement bio-guidé, (iii) étude des interactions synergiques dans les combinaisons de ces subfractions. C. neoformans var grubii est la seule espèce de cryptocoque isolée des liquides céphalorachidiens. Quinze espèces de Candida ont été isolées et C. albicans reste l'espèce majoritaire. C. africana a été isolée et identifiée pour la première fois au Cameroun. La diversité génétique des isolats de C. neoformans a montré 14 types moléculaires, et 24% de patients étaient infectés par deux types moléculaires différents. Le génotype A est majoritaire dans les isolats de C. albicans et 65 types moléculaires différents ont été observés. L'analyse du polymorphisme du gène Hwp1 a permis de définir de nouveaux génotypes (H1-H6). Les souches de C. neoformans sont sensibles aux antifongiques testés. Une souche présente une sensibilité réduite à la 5-fluorocytosine et une autre au fluconazole. Des isolats issus du même patient peuvent présenter des sensibilités différentes aux antifongiques testés. Les isolats de C. albicans présentent une sensibilité aux antifongiques similaire à celle décrite dans la littérature. Il a été montré qu'il existe une relation entre la sensibilité à l'itraconazole et le génotype H chez les isolats de C. albicans (p-value <0,05). Les extraits de plantes présentent des activités inhibitrices contre les levures testées. Les fractions obtenues par fractionnement bio-guidé ont permis l'amélioration de l'activité de 7 extraits. La combinaison de ces subfractions a donné une combinaison synergique et fongicide dérivée de T. mantaly et de M. tenuifolia. En conclusion, ce travail apporte de nouvelles données sur la compréhension de l'épidémiologie moléculaire et de la sensibilité des isolats de C. neoformans et de Candida aux antifongiques à Yaoundé. L'étude des extraits de plantes semble être une voie prometteuse dans le développement de thérapies antifongiques alternatives
Cryptococcus neoformans and Candida species are the main causative agents of yeast opportunistic infections among HIV infected persons. However, information on molecular their epidemiology and antifungal susceptibility are scarce in Cameroon. The main objective of this work was to study the genetic diversity and the antifungal susceptibility against antifungal drugs and plant extracts of C. neoformans and Candida isolates from Yaoundé HIV patients. C. neoformans (25) and Candida (317 among which 113 C. albicans) Isolates were obtained, from 171 and 402 HIV patients at the Yaoundé Central Hospital respectively. They were identified by phenotypic and biochemical characters, by mass spectrometry and quantitative PCR. The genetic diversity of 150 C. neoformans isolates (25 initial isolates and 125 colonies) was carried out by serotyping, microsatellite length polymorphism and PCR-RFLP. The genetic diversity of the 113 C. albicans isolates was performed by genotyping and microsatellite length polymorphism. The identification of C. albicans complex species was achieved by PCR amplification of the Hwp1 gene. The antifungal susceptibility testing of C. neoformans against posaconazole, voriconazole, ketoconazole, itraconazole, fluconazole, amphotericin B and 5-fluorocytosine was carried out by the broth microdilution test using the « Sensititre YeastOne® » kit. The CLSI M27-A3 protocol was used for the determination of the C. albicans isolate's susceptibility against amphotericin B, ketoconazole, fluconazole and itraconazole which are frequently used in Cameroon. The antifungal activity of extracts from Terminalia mantaly, Terminalia catappa and Monodora tenuifolia was performed by a preliminary screening with the determination of minimal inhibitory concentrations (MIC) of crude extracts. Selected extracts were therefore submitted to the bio-guided fractionation. Selected subfractions were submitted to combination assays. C. neoformans var grubii was the lonely Cryptococcus species isolated in cerebrospinal fluids. Fifteen Candida species were isolates from mucosae with C. albicans remaining the most frequent. C. africana has been isolated for the first time in Cameroon. C. neoformans and C. albicans provided 14 and 65 major molecular types respectively. It was also found that a patient can be infected by 2 different molecular types of C. neoformans. C. albicans genotype A was the most frequent. The PCR amplification of the Hwp1 gene allowed the identification of a novel molecular profile among the C. albicans complex and named H (H1-H6). C. neoformans isolates were susceptible to the tested drugs. However, one isolate exhibited reduced susceptibility to fluconazole and one another to 5-fluorocytosine. C. albicans isolates expressed various susceptibility profiles similar to what described in the literature. Furthermore, there was a relationship between the H-typing and the antifungal susceptibility of C. albicans isolates against itraconazole (p-value<0.05). T. mantaly, T. catappa and M. tenuifolia extracts exhibited antifungal activity against tested yeasts. Bioguided fractionation allowed improves of the antifungal activity from crude extracts to subfractions. Synergism was observed, and the most active combination from T. mantaly and M. tenuifolia was also fungicidal on tested yeasts. Conclusively, the present work brings new tools for the comprehension and the better management of C. neoformans and Candida infections among Yaoundé HIV positive patients. The antifungal resistance emergence of yeasts isolates could be compensated by the development of a new antifungal medicine from subfractions combinations of T. mantaly and M. tenuifolia

La disponibilité des antirétroviraux,ARV pour traiter les patients infectés par le VIH a été l’un des plus grands défis de santé publique ces dernières années. Actuellement, de nouveaux ARV sont en cours de développement ou déjà disponibles, comme les inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse de deuxième génération, les inhibiteurs d'intégrase et les inhibiteurs d’attachement (inhibiteurs d'entrée du virus dans la cellule). Cependant, le succès à long terme de ces traitements se heurte à plusieurs problèmes, dont l’émergence de souches résistantes du VIH aux ARV. Alors que les connaissances portent essentiellement sur le VIH-1 prévalent dans les pays du Nord, le sous-type B, la majorité des infections mondiales à VIH est causée par les sous-types non B, majoritairement présents dans les pays du Sud. L’accès aux ARV étant de plus en plus important dans les pays du Sud, il est donc important d’étudier les bases moléculaires de la résistance des VIH-1 de sous-type non-B. Dans une première partie de cette thèse, nous avons évalué la résistance primaire chez des patients infectés par le VIH dans deux contextes différents de prise en charge, au Sud (Mali) et au Nord (Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, France). Les résultats montrent une augmentation de la résistance primaire au cours du temps au Mali, probablement liée à un accès élargi aux ARV. Nous avons également observé une fréquence de mutations de résistance plus élevée chez les virus de sous-type non-B versus sous-type B. Dans la seconde partie de ce travail, nous avons caractérisé les profils de résistance génotypique chez des patients sous traitement de première ligne depuis au moins trois ans au Mali. Nous rapportons un niveau élevé de résistance aux inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse de première et de seconde génération. Enfin, dans la troisième partie de cette thèse nous nous sommes intéressés à l’étude du polymorphisme au niveau des codons nucléotidiques codant pour les acides aminés impliqués dans la résistance aux nouvelles molécules. Nous avons d’abord comparé la barrière génétique à la résistance entre les sous-types B et CRF02_AG pour la rilpivirine et l’étravirine, inhibiteurs de la transcriptase inverse de deuxième génération. Puis, nous avons comparé la barrière génétique entre le sous-type B et différents sous-types non B (C, D, CRF02_AG et CRF01_AE) pour l’inhibiteur d’attachement, BMS-626529.Les résultats montrent que la barrière génétique des sous-types non B est proche de celle du sous type B pour ces nouvelles molécules
The availability of antiretroviral therapies, ART to treat HIVinfected patients has been one of the greatest public health concerns in the recent years. Currently, new ART are under development or already available, such as non-nucleoside reverse transcriptase second-generation,integrase inhibitors and attachment inhibitors (inhibitors of viral entry into the cell). However, the long-term success of these treatments faces several challenges, including the emergence of resistances to ART. Also, while most available data being focused on the subtype B of HIV-1 (themost prevalent in northern countries), the majority of HIVcases worldwide are caused by the non-B subtypes, mostly in the South. Access to ARTin this part of the World is significantly and regularly increasing, and therefore highlights again the need to study the molecular basis of resistance of that subtype non-B of HIV-1.In the first part of this thesis, we evaluated the primary resistance withHIV infected patients in two different contexts of health care, South (Mali) and the North (Pitié-Salpêtrière, France). The results show an increase in primary resistance over time in Mali, probably due to an expanded access to ART in the country. We also observed a higher frequency of resistance mutations in virus non-B subtype compared to thesubtype B. In the second part of this work, we characterized the genotypic resistance profiles in patients that received first-line treatment for at least three years in Mali. We found a high level of resistance to non-nucleoside reverse transcriptase first and second generations. Finally, in the third part of this thesis we were interested in studying the nucleotide polymorphism of codons encodingamino acids involved in new drugsresistances. We first compared the genetic barrier to resistance between subtypes B and CRF02_AG for rilpivirine and etravirine, inhibitors of reverse transcriptase second generation. Then, we compared the genetic barrier between subtype B and different non-B subtypes (C, D, CRF01_AE and CRF02_AG) for the attachment inhibitor, BMS-626529. The results show that the genetic barrier of non-B subtypes is similar to those of subtype B for these new molecules

Lors de la primo-infection, la plupart des patients infectés par le VIH-1 développent des anticorps neutralisants autologues dirigés contre la glycoprotéine d’enveloppe virale. Ces anticorps exercent une pression de sélection conduisant à l’apparition de variants d’échappement. Nous avons montré que cette pression de sélection se répercute à l’échelle populationnelle, le VIH-1 en tant qu’espèce s’étant adapté au cours de l’épidémie à la réponse immunitaire de la population humaine en devenant de moins en moins sensible aux anticorps neutralisants. Cette adaptation du VIH‐1 a un impact sur les propriétés fonctionnelles de l’enveloppe. Nous avons ainsi observé une augmentation de l’infectivité associée à une augmentation de la cinétique d’entrée des virus qui circulent actuellement. Les virus contemporains montrent également une plus grande résistance à l’enfuvirtide, un inhibiteur de fusion, associée à une meilleure utilisation du co-récepteur CCR5 ainsi qu’une résistance accrue à l’inhibiteur du CD4 M48U1. L’ensemble de nos résultats est en faveur d’une adaptation progressive de l’espèce virale du VIH-1 à son hôte au cours de l’épidémie
Most of HIV-1 infected patients develop autologous neutralizing antibodies against the viral envelope glycoprotein during primary infection. These antibodies exert a selective pressure that leads to the selection of escape variants. We showed that HIV-1 evolved at the population level towards an enhanced resistance to antibody neutralization over the course of the epidemic, subsequently to the selective pressure exerted by the individual autologous neutralizing antibodies responses. This antigenic drift has an impact on the functional properties of the viral envelope. We showed an increasing infectivity associated with an increasing entry kinetic of the most recently transmitted viruses. The contemporary viruses are also more resistant to the inhibitor of fusion enfuvirtide, related to a better use of the CCR5 co-receptor as well as a progressive increasing resistance to the CD4 inhibitor M48U1. Together our results are in favor of a progressive adaptation of HIV-1 species to humans over the course of the epidemic

La résistance aux antibiotiques est considérée comme une menace majeure pour la santé publique mondiale. Le traitement des infections à germe résistant est plus difficile et conduit à des modifications de l’organisation des soins avec une augmentation des durées de séjour, de la morbidité et de la mortalité. L’évaluation du poids économique de la résistance aux antibiotiques pourrait éclairer les décideurs sur les priorités d’action à mener en termes de prévention, de recherche et de prise en charge. L’objectif général de cette thèse est d’évaluer l’impact économique de la résistance aux antibiotiques à partir des données du Système National des Données de Santé (SNDS). L’utilisation du SNDS permet d’identifier de façon exhaustive les patients hospitalisés atteints d’une infection bactérienne, suivis ou non par les professionnels libéraux ou en structure adaptée. Le suivi des séjours hospitaliers avec les consultations en médecine de ville rend possible la reconstitution des parcours de soins et les coûts qui y sont associés. La population étudiée concerne l’ensemble des patients hospitalisés présentant une infection bactérienne aiguë (regroupé en 13 sites infectieux). Dans un premier travail, nous nous sommes intéressés au coût hospitalier, du point de vue du payeur. Une étude cas-témoins appariés a permis d’estimer un surcoût hospitalier attribuable à la résistance de 110 millions € en 2015 et une extrapolation conduit à un surcoût de 290 millions €. Dans un second temps, nous nous sommes concentrés sur les conséquences à 12 mois d’une hospitalisation à germe résistant aux travers de quatre études : (1) Pour les patients ayant eu une infection à germe résistant, une analyse de séquence a permis d’identifier cinq parcours hospitaliers types. Les parcours hospitaliers les plus longs étaient observés suite à une infection ostéo-articulaire et une mortalité élevée concernait principalement les infections du cœur et du médiastin ou des voies respiratoires basses ; (2) La dépense ambulatoire étudiée par une approche de double différence, a montré que la surconsommation attribuable à la résistance aux antibiotiques était faible et limitée au premier mois qui suit une hospitalisation ; (3) La consommation de ressources hospitalières mesurée par la durée d’hospitalisations (en jours) attribuable à l’antibiorésistance est augmentée pour deux secteurs : en séjours hospitaliers en soins de courte durée pour infection et en hospitalisation à domicile ; (4) le surcoût hospitalier attribuable à la résistance aux antibiotiques l’année qui suit l’hospitalisation initiale a été estimé à 618 € [IC95% 419 ; 817] par patient. À travers 5 indicateurs économiques, cette thèse a mise en évidence que l’antibiorésistance provoque un coût substantiel pour l’assurance maladie
Antimicrobial resistance (AMR) is a major threat to global public health, makes infections more difficult to treat, and potentially jeopardizes medical progress and innovation. AMR is also associated with higher morbidity and mortality. Assessing the economic burden of AMR could highlight priorities in prevention, research and management for decision-makers. The main objective of this Ph.D. dissertation is to assess the economic impact of AMR in France based on data from the National Health Data System (SNDS) database. SNDS contains patient-level medical data and inpatient and outpatient care costs reimbursed by national health insurance. We thus used SNDS to analyse care pathways and associated costs among a population that included all hospitalized patients with acute bacterial infection (classified into 13 infectious sites). First, we investigated the hospital cost from the payer's perspective. Through a matched case-control design, we estimated an additional hospital cost of €110 million caused by AMR in 2015, with an extrapolation showing that the overall cost could reach €290 million. Second, we focused on the effects at 12 months of hospitalization with AMR. In this context, four studies were developed. (1) For patients with resistant infections, a sequence analysis identified five distinct hospital pathways. Longest hospital stays were observed for bone and joint infections, whereas patients with heart and mediastinum infections or lower respiratory tract infections had higher mortality rates. (2) Ambulatory expenditure was studied using a difference-in-difference approach and we showed a low overconsumption due to AMR, limited to the first month following hospitalization. (3) Hospital resource consumption measured by duration of hospitalization due to AMR was increased in acute care hospital stays for infection and in hospitalization at home. (4) Additional hospital cost due to antibiotic resistance during the year following initial hospitalization was estimated at €618 [IC95% 419; 817] per patient. In conclusion, using five economic criteria this Ph.D dissertation has shown that AMR bears a substantial cost burden on the French public health insurance system

The spread of healthcare-associated infections (HAIs) and multi-drug resistance in healthcare networks is a major public health issue. Evaluating the role of inter-facility patient transfers that form the structure of these networks may provide insights on novel infection control measures. Identifying novel infection control strategies is especially important for multi-drug resistant pathogens such as Carbapenemase-producing Enterobacteriaceae (CPE) due to limited treatment options. The increasing use of inter-individual contact and inter-facility transfer network data in mathematical modelling of HAI spread has helped these models become more realistic; however, they remain limited to a few settings and pathogens. The main objectives of this thesis were two-fold: 1) to better understand the structure of the healthcare networks of France and their impact on HAI spread dynamics; and 2) to assess the role of transfers on the spread of CPE in France during the 2012 to 2015 period. The French healthcare networks are characterized by centralized patient flows towards hubs hospitals and a two-tier community clustering structure. We also found that networks of patients with HAIs form the same underlying structure as that of the general patient population. The number of CPE episodes have increased over time in France and projections estimate that the number of monthly episodes could continue to increase with seasonal peaks in October. The general patient network was used to show that, since 2012, patient transfers have played an increasingly important role over time in the spread of CPE in France. Multiple spreading events of CPE linked to patient transfers were also observed. Despite subtle differences in the flows of patients with an HAI and the general patient population, the general patient network may best inform novel infection control measures for pathogen spread. The structure of healthcare networks may help serve as a basis for novel infection control strategies to tackle HAIs in general but also CPE in particular. Key healthcare hubs in large metropoles and key patient flows connecting hospital communities at the local and regional level should be considered in the development of coordinated regional strategies to control pathogen spread in healthcare systems
La propagation des infections nosocomiales (IN), notamment liées aux bactéries multi-résistantes, au sein du réseau des hôpitaux, est un grand enjeu de santé publique. L’évaluation du rôle joué par les transferts inter-établissements des patients sur cette propagation pourrait permettre l’élaboration de nouvelles mesures de contrôle. L’identification de nouvelles mesures de contrôle est particulièrement importante pour les bactéries résistantes aux antibiotiques comme les entérobactéries productrices de carbapenemase (EPC) pour lesquelles les possibilités de traitement sont très limitées. L’utilisation des données de réseaux de contact inter-individus et de transferts inter-établissement dans la modélisation mathématique ont rendu ces modèles plus proches de la réalité. Toutefois, ces derniers restent limités à quelques milieux hospitaliers et quelques pathogènes. La thèse a eu pour objectifs de 1) mieux comprendre la structure des réseaux hospitaliers français et leur impact sur la propagation des IN ; et 2) évaluer le rôle des transferts sur la propagation des EPC.Les réseaux hospitaliers français sont caractérisés par des flux de patients vers des hubs et par deux niveaux de communautés des hôpitaux. La structure du réseau de transfert des patients présentant une IN n’est pas différente de celle du réseau général de transfert des patients. Au cours des dernières années, le nombre d’épisode d’EPC a augmenté en France et les prédictions prévoient une poursuite de cette augmentation, avec des pics de saisonnalité en octobre. Ce travail a également montré que, depuis 2012, les transferts de patients jouent avec les années un rôle de plus en plus important sur la diffusion des EPC en France. Des évènements de propagation multiple liée aux transferts sont également de plus en plus souvent observés.En conséquence, la structure du réseau des hôpitaux pourrait servir de base pour la proposition des nouvelles stratégies de contrôles des IN en général, et des EPC en particulier. Les hôpitaux très connectés des grandes métropoles et les flux des patients entre les communautés locale et régionale doivent être considérés pour le développement de mesures de contrôle coordonnées entre établissements de santé