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Dissertationen zum Thema „Infections à Burkholderia – Thérapeutique“
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Loupias, Pauline. „Synthèse et étude d'analogues de sidérophores à large spectre antibactérien“. Thesis, Amiens, 2020. http://www.theses.fr/2020AMIE0032.
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Ce travail de thèse a consisté à exploiter une nouvelle stratégie thérapeutique pour lutter contre Pseudomonas aeruginosa et Burkholderia pseudomallei, deux bactéries à Gram-négatif particulièrement préoccupantes. Alors que P. aeruginosa qui fait partie des bactéries ESKAPE est responsable de la majorité des infections nosocomiales, B. pseudomallei, anciennement classifiée dans le groupe de Pseudomonas, est impliquée dans la maladie de Whitmore et est considérée par les CDC comme une arme bioterroriste potentielle. Ces deux pathogènes possèdent des résistances naturelles et acquises à de nombreux antibiotiques par efflux ou via un défaut de perméabilité membranaire, ce qui rend les traitements difficiles. Devant cette urgence sanitaire, l'exploitation de la stratégie "Cheval de Troie", pour vectoriser les antibiotiques, peut permettre de restaurer leurs activités. Le fer constitue un micronutriment nécessaire à la survie des bactéries mais il est peu biodisponible du fait de sa faible solubilité dans l'eau. Pour l'acquérir, de nombreuses bactéries synthétisent des molécules de faible poids moléculaire, appelés sidérophores, capables de chélater le fer environnant. Les complexes formés sont alors reconnus spécifiquement par des récepteurs dépendants de TonB afin de transporter le fer au sein des bactéries. Selon leur type, les bactéries expriment différents récepteurs reconnaissant leurs sidérophores endogènes mais aussi des xénosidérophores ou des sidérophores synthétiques. L'utilisation de ces différents types sidérophores pour véhiculer un antibiotique ou un métal toxique tel que le gallium dans la bactérie a déjà conduit à des résultats prometteurs. Les objectifs de cette thèse étaient de synthétiser de nouveaux sidérophores de structure pipérazinique, de nouveaux conjugués sidérophore-antibiotiques et des complexes toxiques sidérophore-gallium. Des études physico-chimique et biologique ont aussi été menée afin de valider l'intérêt des structures choisies dans la chimiothérapie anti-infectieuseThis work consisted in exploiting a new therapeutic strategy to fight Pseudomonas aeruginosa and Burkholderia pseudomallei, two Gram-negative bacteria particularly concerning. While P. aeruginosa, which is part of the ESKAPE bacteria, is responsible for the majority of nosocomial infections, B. pseudomallei, formerly classified in the Pseudomonas group, is involved in Whitmore's disease and is considered by the CDC as a potential bioterrorist weapon. These two pathogens have natural and acquired resistance to many antibiotics by efflux or via a lack of membrane permeability, which makes treatment difficult. Facing this health emergency, the use of the "Trojan Horse" strategy to vectorize antibiotics can help restore their activities. Iron is a micronutrient necessary for the survival of bacteria, but it is not very bioavailable due to its low solubility in water. To acquire it, many bacteria synthesize molecules of low molecular weight, called siderophores, capable of chelating the surrounding iron. The complexes formed are then recognized specifically by TonB-dependent receptors in order to transport iron within bacteria. Depending on their type, bacteria express different receptors recognizing their endogenous siderophores but also xenosiderophores or synthetic siderophores. The use of these different kinds of siderophores to carry an antibiotic or a toxic metal such as gallium into the bacteria has already led to promising results. The objectives of this PhD were to synthesize new siderophores of piperazine structure, new siderophore-antibiotic conjugates and toxic siderophore-gallium complexes. Physico-chemical and biological studies were also carried out in order to validate the interest of the structures chosen in anti-infectious chemotherapy
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Biot, Fabrice. „Etude des mécanismes de résistance par efflux chez les burkholderia pathogènes“. Thesis, Aix-Marseille, 2012. http://www.theses.fr/2012AIXM5038.
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Burkholderia pseudomallei et Burkholderia mallei sont respectivement les agents biologiques responsables de la mélioïdose et de la morve. Pour déterminer si les échecs thérapeutiques étaient dus à l'émergence d'une résistance acquise durant le traitement antibiotique, nous avons sélectionné des souches de Burkholderia thailandensis, modèle d'étude, B. pseudomallei et B. mallei, avec différents antibiotiques : le chloramphénicol, la doxycycline et le triméthoprime-sulfaméthoxazole. Les Burkholderia ont montré qu'elles étaient capables de développer une multirésistance in vitro en réponse à chaque antibiotique utilisé dans le traitement oral de la mélioïdose ou de la morve. Pour comprendre les mécanismes de résistance impliqués, nous avons étudié les aspects moléculaires et génétiques de la résistance chez B. thailandensis par des méthodes protéomiques et transcriptomiques. Nous avons développé une méthode pour quantifier l'expression des gènes de pompes d'efflux par RT-PCR quantitative après normalisation sur plusieurs gènes de référence. Ces méthodes nous ont permis d'identifier la surproduction séquentielle de trois pompes d'efflux de type RND : BpeAB-OprB, AmrAB-OprA et BpeEF-OprC, toutes induites par le chloramphénicol ou la doxycycline chez les souches multirésistantes. L'étude de mutants déficients en pompe d'efflux nous a permis de mieux appréhender les relations étroites entre ces trois pompes et a confirmé que l'efflux actif était le principal mécanisme impliqué cette résistance induiteBurkholderia pseudomallei and Burkholderia mallei are respectively the causative agents of melioidosis and glanders. To determine whether treatment failures were due to the emergence of acquired resistance during antibiotic treatment, we selected strains of B. pseudomallei, B. mallei, and Burkholderia thailandensis, used as a study model of these two pathogenic bacteria, with structurally unrelated antibiotics: chloramphenicol, doxycycline and trimethoprim-sulfamethoxazole. We showed that Burkholderia were able to develop multidrug resistance in vitro in response to each of theses antibiotics used in the oral treatment of melioidosis and glanders. To understand the resistance mechanisms involved, we studied the molecular and genetic aspects of resistance in B. thailandensis by proteomic and transcriptomic methods. We have developed a method to quantify efflux pumps gene expression by quantitative RT-PCR after normalization with several reference genes. These methods allowed us to identify sequential overproduction of three RND efflux pumps: BpeAB-OprB, AmrAB-OprA and BpeEF-OprC, all induced by chloramphenicol or doxycycline in multiresistant strains. The study of mutants respectively defective in one of these efflux pumps has allowed us to better understand the close relationship between these three pumps and confirmed that active efflux acted as a major mechanism involved in the induced resistance
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Nahum, Joseph. „Thérapeutique des infections à Herpes simplex virus“. Paris 5, 1999. http://www.theses.fr/1999PA05P200.
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Nivoix, Yasmine. „Infections fongiques invasives : épidémiologie et optimisation thérapeutique“. Strasbourg, 2009. http://www.theses.fr/2009STRA2006.
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Pilatova, Martina. „Infections of Drosophila melanogaster with pathogens : Mycobacterium marinum and Burkholderia thailandensis“. Thesis, King's College London (University of London), 2012. https://kclpure.kcl.ac.uk/portal/en/theses/infections-of-drosophila-melanogaster-with-pathogens(e7aa5890-68d4-470d-8c16-58dbc6a7036a).html.
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The first part of this thesis focuses on infection of Drosophila with Mycobacterium marinum. Tuberculosis remains one of the most widespread infectious diseases in the world affecting approximately one third of the world’s population1. The bacterium that causes this serious affliction is Mycobacterium tuberculosis, a Biosafety Level 3 agent. This bacterium’s close relative, M. marinum, causes a tuberculosis-like disease in fish and frogs, but does not require special working conditions. In the fruit fly, Drosophila melanogaster, M. marinum prevents phagosomal acidification, permitting it to survive in fly macrophages. Drosophila is thus a genetically tractable model for the study of some stages of tuberculosis. To understand the pathology of M. marinum infection in the fly, I have analysed the potential role of several genes mainly by survival assays, quantification of antimicrobial peptide expression, and microscopy. A phenotype emerged in a macrophage-specific knockdown of the Drosophila phagocytic receptor Nimrod C3. The second part of this thesis focuses on infections of Drosophila with Burkholderia thailandensis. B. thailandensis is a Gram-negative bacterium closely related to Burkholderia pseudomallei, the causative agent of melioidosis. The study revealed that B. thailandensis was pathogenic in the fly; it activated the fly immune system and antimicrobial peptides were expressed. Despite the strong immune response, this infection is lethal and kills Drosophila within two days. This result suggests that the bacterium is resistant to antimicrobial peptides; similar findings have been reported in the case of the B. pseudomallei resistance to a human antimicrobial peptide in vitro. Overall, this work focuses on host factors involved in immunity to infection and the generation of pathology in intracellular bacterial infections. In each case, we have used pathogens closely related to serious human pathogens, with the aim of identifying conserved mechanisms of pathogenesis and immunity. Along the way, I have generated several experimental tools that will be useful both for the study of these specific infections and for the analysis of infection biology more generally.
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Delaunay, Isabelle. „La mucoviscidose : complications infectieuses pulmonaires : stratégies thérapeutiques médicale et chirurgicale, à propos de 4 observations d'adultes jeunes“. Caen, 1990. http://www.theses.fr/1990CAEN3097.
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Jeannot, Anne-Cécile. „Diagnostic des infections grippales par PCR temps réel“. Bordeaux 2, 2005. http://www.theses.fr/2005BOR2P040.
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Zupanc, Kauss Tina. „Intérêt thérapeutique et formulation galénique des polyphénols dans le traitement des infections et inflammations“. Bordeaux 2, 2007. http://www.theses.fr/2007BOR21501.
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La réponse immune pro-inflammatoire peut parfois entraîner des processus pathologiques, comme la destruction de la matrice articulaire dans le cas de la polyarthrite rhumatoide ou une cachexie mortelle dans le cas de la trypanosomose africaine. Dans ces deux pathologies, des nouveaux traitements sont nécessaires pour une meilleure prise en charge des malades. Les flavonols, des molécules naturelles végétales peu toxiques, pourraient apporter cette alternative thérapeutique, mais leurs effets anti-inflammatoires et anti-parasitaires doivent être démontrés et/ou caractérisés. Notre travail consistait à évaluer le potentiel thérapeutique de deux flavonols : la quercétine et la rutine. Nous avons étudié leurs effets à des doses non toxiques pour les cellules humaines sur les médiateurs d'inflammation macrophagiques au niveau génomique et protéique. L'inhibition duTNFα, de l'IL1β et du NO a pu être mise en évidence in vitro. L'effet anti-inflammatoire a été confirmé in vivo sur un modèle d'arthrite chez le rat (un modèle proche de la polyarthrite rhumatoide humaine) où l'amélioration des scores cliniques et de la cachexie était corrélée à la diminution des marqueurs inflammatoires sériques. Par ailleurs, l'effet trypanocide de la rutine et de la quercétine a été démontré et étudié in vitro pour déterminer sa cinétque et les relations dose-réponse. De plus, l'effet trypanocide de la vitamine C a pu être démontré in vitro. Les études in vivo devront vonfirmer l'efficacité de ces molécules dans le cas de la trypanosomose africaine. Une première approche de développement galénique a été réalisée pour améliorer la biodisponibilité et donc les effets thérapeutiques des flavonolsImmune response can become a pathological process, leading to a joint matrix destruction in rheumatoid arthritis or to a chronic cachexia in African trypanosomosis. In both pathologies, new therapeutics are needed for a better patients care. Flavonols, non toxic vegetal compounds, could bring a therapeutic alternative in these diseases, but their anti-inflammatory and anti-parasitic effects should be proved and/or characterized. We evaluated therefore the therapeutic potential of two flavonols, quercetin and rutin, in view of their use in human medicine. The effects of non toxic doses of flavonols on macrophage inflammatory mediators' gene transcription and protein expression were studied. In vitro inhibition of TNFα? il1β and NO was also confirmed on rat adjuvant-induced arthritis model, showing a correlation between clinical signs of inflammation (clinical scores and cachexia) and serum inflammatory mediators. In addition, quercetin and rutin trypanocidal effects were demonstrated and the kinetics and dose-response relationship studied. Furthermore, the in vitro trypanocydal effect of vitamin C was highlighted. In vivo studies should confirm the effectiveness of these molecules in African trupanosomosis. A first galenic approach was also conducted in order to improve the bioavailability and consequent therapeutic effects of flavonols
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Berthelot, Philippe. „Exploration endoscopique et instrumentation thérapeutique comme sources d'infection respiratoire nosocomiale“. Saint-Etienne, 1993. http://www.theses.fr/1993STET6411.
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Maulner, Stéphanie. „Les endolysines de Clostridium difficile : Potentiel thérapeutique pour traiter les infections à C. difficile (ICD)“. Mémoire, Université de Sherbrooke, 2010. http://savoirs.usherbrooke.ca/handle/11143/4059.
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Clostridium difficile, un bacille à Gram positif anaérobie strict qui forme des spores, est un pathogène opportuniste responsable de simples diarrhées ou de colites pseudomembraneuses qui peuvent provoquer la mort. Le traitement de base réside en l'arrêt des antibiotiques qui ont détruit la flore de l'hôte et provoqué les symptômes, ou en la prescription de vancomycine et/ou de métronidazole. Malheureusement, l'efficacité de ces antibiotiques est variable et le nombre de rechutes est élevé. En outre, de plus en plus de souches deviennent résistantes aux antibiotiques. C'est pour cette raison qu'un besoin d'alternatives thérapeutiques s'est fait ressentir. Une des approches prometteuses est l'utilisation des endolysines, qui sont des enzymes hydrolytiques encodées par les bactériophages et qui se sont déjà révélées être efficaces contre plusieurs bactéries à Gram positif. Dans cette étude, nous avons démontré l'activité lytique d'endolysines encodées par des phages de Clostridium difficile sur des cellules vivantes. Différentes endolysines ont été clonées dans E. coli, exprimées et purifiées, puis leur activité a été vérifiée de plusieurs manières. Certains facteurs biochimiques propres à ces enzymes ont été étudiés, tels que les cofacteurs nécessaires pour une meilleure activité lytique, le pH optimal et le spectre d'efficacité sur différentes souches bactériennes. Finalement, l'étude de ces enzymes comme outil de diagnostic ou de biologie moléculaire est abordée. Les résultats de nos travaux indiquent que les endolysines PlyCD52 et PlyCD38-2 de C. difficile possèdent une faible activité lytique. L'activité des endolysines n'est pas influencée par les cofacteurs Tween 0,5%, Triton 0,1%, MgCl[indice inférieur 2] contrairement à l'EDTA qui inhibe celle-ci. Le pH optimum semble être compris entre 7 et 8,5 et ces enzymes agissent sur différentes souches de C. difficile à l'exception de la souche CD630. Malgré ces résultats encourageants, des travaux supplémentaires seront nécessaires afin de stabiliser les enzymes qui ont une forte tendance à précipiter et d'obtenir une meilleure activité.
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Arnaud, Isabelle. „Impact de recommandations locales pour la prise en charge des infections urinaires à l'hôpital“. Nantes, 2005. https://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show/show?id=f7424ffa-5de0-4700-86a2-377fcc95b799.
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L'objectif de ce travail était de tester l'efficacité de recommandations locales de prise en charge de la pathologie infectieuse urinaire, par une analyse de la qualité des presciptions effectuées et des écarts aux recommandations. Médecine polyvalente et Chirurgie urologique du CHU de Nantes ont participé à cette étude de type avant-après. 1086 cas ont été répertoriés. Globalement, la proportion de prescriptions conformes était de 23,3% ; elle diminuait significativement avec la diffusion des recommandations, passant de 30,4% à 15,7% (p=0,002). L'analyse des écarts doit conduire à générer des actions correctrices ciblées (par pathologie ou concernant les intervenants : spécialités, encadrement, formation). Les méthodologies d'amélioration des pratiques décrites dans la littérature apparaissent essentiellement linéaires et/ou séquentielles. Cependant, il ne semblerait pas exister a priori de procédure systématique garantissant un résultat, mais plutôt des actions ciblées à lancer en boucles successivesThe aim of this work was to assess the impact of local guidelines regarding the treatment of urinary tract infections, by analysing prescriptions quality and deviations from guidelines. The Medicine and Urology wards of the Nantes academic hospital participated to this before-and-after study. 1086 cases were collected. Overall, the ratio of correct prescriptions was 23,3% ; it was significantly reduced while guidelines were implemented (from 30,4% to 15,7% (p=0,002)). Deviations analyse is planned to generate targeted correcting actions (per pathology, or concerning physicians, coordination, education). Practise improvement methods as described in the literature look rather linear ; however, no systematic procedure seems to a priori insure any result ; running repeated targeted actions should probably be preferred
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Mesureur, Jennifer. „Réponse de l'hôte et virulence bactérienne durant une infection aiguë ou persistante causée par le complexe Burkholderia cepacia chez l'embryon de poisson-zèbre (Danio rerio)“. Thesis, Montpellier, 2015. http://www.theses.fr/2015MONTT024.
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Les bactéries appartenant au complexe Burkholderia cepacia (Bcc) provoquent des infections sévères chez les personnes atteintes de mucoviscidose. L'infection peut varier d'une forme asymptomatique à une forme plus aiguë pouvant entraîner une pneumonie nécrosante et une septicémie, connue sous le nom de syndrome cepacia. Afin d'étudier les infections causées par le Bcc, nous avons développé un nouveau modèle in vivo, l'embryon de poisson zèbre. Nous avons montré que B. cenocepacia K56-2 pouvait se répliquer dans les macrophages et causer une infection aiguë mortelle pour les embryons. En revanche, B. stabilis LMG14294 induit une infection persistante chez les embryons. Dans cette étude, nous avons montré que les macrophages jouaient un rôle-clé dans la multiplication de K56-2 et dans l'induction d'une réponse inflammatoire MyD88-dépendante, caractérisée par la surexpression des gènes codant pour Cxcl8 (ou IL-8) et l'IL-1b. En l'absence de macrophages, les bactéries sont incapables de se multiplier durant les premières 24h de l'infection, ce qui donne un avantage pour la survie des embryons. L'absence de MyD88 induit aussi l'augmentation de la survie des embryons infectés par K56-2. Mais de manière paradoxale, les bactéries se multiplient mieux chez les embryons myd88-/- mutants que chez les embryons sauvages. Ceci suggère que ce n'est pas le nombre de bactéries qui est important pour l'infection, mais que c'est la réponse inflammatoire excessive causée par cette infection qui entraîne la mort des embryons. Afin d'avoir une vision globale des changements d'expression des gènes de l'hôte durant l'infection, nous avons effectué une expérience de RNAseq. Comme attendu, l'infection aiguë se caractérise par une importante modulation du transcriptome de l'hôte qui augmente avec le temps. A l'opposé, l'infection persistante n'induit que très peu de changements. La réponse immunitaire innée, et en particulier la voie des TLR, ainsi que l'apoptose sont très fortement activées durant une infection aiguë. Pour sa part, B. stabilis module essentiellement les gènes codant pour le système du complément.Le rôle critique des macrophages lors d'une infection par Bcc chez les poissons zèbre est en accord avec les récentes observations cliniques. Ceci suggère que le stade intracellulaire de B. cenocepacia et la réponse inflammatoire qui s'ensuit peuvent être des cibles pour le développement de nouvelles thérapies permettant de lutter contre cette infectionBacteria belonging to the Burkholderia cepacia complex (Bcc) can cause chronic infection with periods of acute exacerbation and sometimes fatal necrotizing pneumonia (“cepacia syndrome”) in individuals with cystic fibrosis (CF), and are associated with poor prognosis. Here, we exploited the exciting possibilities for in vivo non-invasive imaging of Bcc infection in transparent zebrafish embryos, with an innate immune system with remarkable similarity to that of humans, and numerous genetic and genomic tools to study the role of host phagocytes and the innate immune response in the pro-inflammatory character of the infection.We show that macrophages play a critical role in intracellular multiplication of B. cenocepacia K56-2 and induction of a MyD88-dependent fatal inflammatory response, characterised by high levels of cxcl8 and il1b expression. Surprisingly, in sharp contrast to the situation found for infections with other pathogens including Mycobacterium marinum and Staphylococcus aureus, in the absence of macrophages, K56-2 survived but was unable to replicate in the first 24 h, which resulted in a significant pro-survival advantage to the host compared to wild type embryos that died within 2 to 3 days. The Toll-like receptor (TLR) pathway is a major arm of the cell-mediated innate immune response with MyD88 as a key adaptor protein involved in the production of pro-inflammatory cytokines. We found that the absence of MyD88 also provided a pro-survival effect to the embryos after infection with K56-2. Paradoxically, the bacteria replicated better in myd88-/- mutant than wild type embryos, suggesting that it is not bacterial burden per se, but the inflammatory response that kills the embryos. Interestingly, cxcl8 and il1b expression were not significantly induced during the first 7 hours in the myd88-/- mutant while a strong induction was seen in control embryos, suggesting that a Myd88-dependent inflammatory response during early macrophage stages significantly contributes to fatal infection.Next, we performed RNAseq to analyse global changes in host gene expression during acute and persistent infection induced by K56-2 and B. stabilis LMG14294 respectively. Whereas acute infection was characterised by strong modulation of host gene expression increasing over time, persistent infection showed modulation of only a small set of genes. TLR and apoptosis signaling pathways were amongst the strongly activated groups during acute infection, in line with the strong inflammatory character of K56-2. During persistent infection, the major differentially expressed gene set concerned genes encoding complement proteins. The critical role for macrophages in Bcc infection in zebrafish is in agreement with recent clinical observations. We suggest that the intracellular stages of B. cenocepacia and the ensuing inflammatory response are essential targets to explore for the development of new therapies to combat this infection
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Scaramozzino, Natale. „Flavivirus : étude d'une cible diagnostique, la région NS codant pour la polymérase et d'une cible thérapeutique, la protéase NS3 du virus Langat“. Université Joseph Fourier (Grenoble), 2002. http://www.theses.fr/2002GRE19004.
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Les flavivirus sont des virus responsables d'une considérable morbidité et mortalité dans le monde en causant des encéphalites sévères, des fièvres hémorragiques, ainsi que des symptômes fébriles chez l'homme. L'absence de symptômes cliniques spécifiques pour une infection liée à un virus donné, et la présence simultanée de différents arbovirus dans une même région impose la nécessité de disposer d'un diagnostic de genre par PCR. Parmi les amorces proposées dans la littérature, une seule paire a permis la détection des différents flavivirus testés avec une sensibilité limite de 105 doses infectieuses. ML-1. La PCR semi-nichée développée au laboratoire utilise 2 nouvelles amorces et permet la détection des différents flavivirus avec une sensibilité de moins de 200 doses infectieuses. ML-1. Après le séquençage des produits amplifiés, la construction d'un dendrogramme permet d'orienter le diagnostic vers les principales espèces de flavivirus. Actuellement, il n'existe pas de traitement spécifique des infections à flavivirus. La protéase virale est une cible privilégiée pour ce type de thérapie. La protéase NS3 du virus Langat, virus utilisé comme modèle du virus de l'encéphalite à tiques, a été exprimée, purifiée et son activité enzymatique, sous sa forme recombinante, a été caractérisée. L'activité protéasique a été réalisée par hydrolyse de différents substrats peptidiques chromogéniques. Cette protéase virale clive in vitro les substrats comportant en position P1 un acide aminé basique tel l'arginine ou la lysine. Ces observations sont confirmées par l'étude comparative des sites de clivage naturels au sein de la polyprotéine des flavivirus. Cette protéase recombinante devrait pouvoir être utilisée pour le criblage de molécules antiprotéases utilisables dans le traitement des infections à flavivirusFlaviviruses are responsible for considerable morbidity and mortality and may cause severe encephalitis, hemorrhagic fever, hepatitis, and febrile symptoms in vertebrates, including humans (. . . ). Different p-nitroanilide substrates, defined on canonic sequences for their susceptibility to Ser-protease, were applied to the proteolytic assays of the protein. The highest values were obtained from substrates containing an Arg or Lys (amino acid) residue at the P1 position. This purification method will facilitate the future development of reliable testing procedures for anti-proteases directed to NS3 proteins
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Vuillemard, Catherine. „Traitement des mycoses ophtalmiques, stratégie thérapeutique des kératomycoses et des endophtalmies à candida et aspergillus“. Bordeaux 2, 1994. http://www.theses.fr/1994BOR2P074.
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Fattal, Elias. „Mise au point de nanoparticules et de liposomes chargés en ampicilline pour le traitement des infections intracellulaires“. Paris 11, 1990. http://www.theses.fr/1990PA114807.
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Desrosiers, Vincent. „Nouvelle avenue thérapeutique pour traiter une infection par le VIH-1“. Master's thesis, Université Laval, 2018. http://hdl.handle.net/20.500.11794/31388.
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Les macrophages jouent un rôle important dans l’infection par le virus d’immunodéficience humaine de type-1 (VIH-1) et sont suspectés d’être des réservoirs viraux, empêchant ainsi l’élimination complète du virus chez les individus infectés. Cinquante gènes ont été sélectionnés à la suite d’une étude transcriptomique comparant l’expression génique entre des cellules spectatrices (bystanders) ou infectées par le VIH-1. Parmi ces gènes, l’expression d’une enzyme impliquée dans le cycle du folate (Gamma-Glutamyl Hydrolase ; GGH), est augmentée rapidement à la suite de l’infection. Nous suggérons que dans les macrophages dérivés de monocytes (MDM), une concentration faible de folate pourrait jouer un rôle protecteur en limitant la disponibilité des nucléotides nécessaire au VIH-1 lors de l’infection. Notre modèle expérimental est basé sur l’identification de MDM productivement infectés par un clone moléculaire de tropisme R5 du VIH-1 exprimant tous les gènes viraux ainsi qu’une petite protéine murine membranaire (Heat Stable Antigen; HSA). Ce virus a servi à infecter des MDM transfectés avec de petits ARN interférents (siRNA) ou exposés à des inhibiteurs chimiques. Ces expériences ont permis d’observer l’effet de l’extinction génique de ces enzymes durant l’infection par le VIH-1. Après 3 à 18 jours avec le virus, le pourcentage de cellules productivement infectées est évalué par cytométrie en flux ainsi que par ELISA ciblant la capside virale (p24). La diminution de l’expression de certaines enzymes régulant le niveau de folate intracellulaire (ex. GGH, FPGS et MTHFR) fait augmenter le nombre de cellules productivement infectées par le virus. De plus, le traitement au Raltitrexed (RTX), un inhibiteur de la Thymidylate Synthase (TYMS), avant l’infection mène à un blocage de la réplication virale. Les résultats montrent donc que des interactions réciproques entre le virus et le cycle du folate pourraient être des éléments déterminants dans la susceptibilité des MDM à l’infection par le VIH-1.Macrophages plays an important role in HIV-1 infection. These cells are suspected to act as a viral reservoir preventing complete virus eradication in infected individuals. Following a transcriptomic study, fifty genes were selected based upon their differential expression between non-infected, infected and bystander populations. One of those genes, coding for Gamma-Glutamyl Hydrolase (GGH), an enzyme involved in folate metabolism, was upregulated rapidly after HIV-1 infection before returning to a basal state. We propose that in monocyte-derived macrophages (MDM), a low folate concentration may play a protective role by limiting nucleotide availability for HIV-1 during the process of infection. We have developed an experimental model based on MDM identification productively infected with a R5 tropism HIV-1 molecular clone expressing all viral genes and a small membrane murine protein (Heat Stable Antigen; HSA). This virus was used to infect MDM transfected with small interfering RNAs (siRNA) or exposed to chemical inhibitors. The purpose of those experiments was to assess the effect of genetic downregulation of important folate proteins during HIV-1 infection. Between 3 and 18 days post-infection, percentage of productively infected cells was evaluated with flow cytometry or ELISA targeting the viral capsid protein p24. Downregulation of important enzymes involved in intracellular folate retention (e.g. GGH, FPGS and MTHFR) increased the number of cells productively infected with HIV-1. Also, Raltitrexed (RTX), a specific inhibitor of Tymidylate Synthase (TYMS), was able to inhibit viral replication when used before infection. Those results show that an interplay between HIV-1 and folate cycle may play a decisive role in MDM susceptibility to virus infection.
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Roux, Annabel. „Place de la stavudine dans le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine“. Bordeaux 2, 1999. http://www.theses.fr/1999BOR2P093.
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Bonal-Saade, Catherine. „Infections congénitales à cytomégalovirus traitées par ganciclovir : à propos de deux observations“. Montpellier 1, 1995. http://www.theses.fr/1995MON11067.
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Wolf-Lissorgue, Marie-France. „Enquête de prévalence instantanée concernant l'infection et la thérapeutique anti-infectieuse à l'hôpital Broussais“. Paris 5, 1993. http://www.theses.fr/1993PA05P091.
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Batard, Éric. „Apport de l’expérimentation au traitement des infections graves par les cocci à gram positif : corrélations in vitro – in vivo“. Nantes, 2005. https://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show/show?id=78d9ed52-cc49-44f0-8777-7f52c7d75fba.
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Trois travaux distincts ont été réalisés. Premièrement, nous avons montré que la CMI de la télithromycine augmente si elle est mesurée en CO2 pour certaines souches de pneumocoque. Cet antibiotique reste actif dans le sepsis de souris sur les souches sensibles en air ambiant et intermédiaires en CO2. Deuxièmement, nous n’avons pas trouvé de corrélation entre CMI et activité de la teicoplanine dans le sepsis de souris vis-à-vis de 9 souches de S. Epidermidis, alors que nous avons montré une telle corrélation pour la ciprofloxacine vis-à-vis des mêmes souches. Troisièmement, nous n’avons pas constaté de synergie entre quinupristine-dalfopristine et gentamicine vis-à-vis de deux souches de S. Aureus, aussi bien in vitro que dans l’endocardite expérimentale de lapin. A partir de ces expérimentations est discutée la complexité de la relation entre activités in vitro et in vivo des antibiotiquesThree distinct experimentations were led. First, we showed that the MIC of telithromycin for some strains of pneumococcus is higher when measured in CO2 than in ambient air. Telithromycin remains active in the murine sepsis against strains which are susceptible in ambient air and intermediate in CO2. Second, we did not find a correlation between the MIC and in vivo activity of teicoplanin against 9 strains of S. Epidermidis, whereas we found such a correlation for ciprofloxacin against the same strains. Third, we have found no synergy between quinupristin-dalfopristin and gentamicin against S. Aureus, in vitro and in the rabbit endocarditis model. From this data, we discuss the complexity of the relation between in vitro and in vivo activities of antibiotics
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Perraud, Aurélie. „Etude d'un ligand de haute affinité pour l'intégrase du VIH-1 : structure et mécanisme d'inhibition in vitro et ex vivo de l'oligodeoxynucleotide 93del“. Bordeaux 2, 2006. http://www.theses.fr/2006BOR21377.
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L'infection par le Virus de l'Immunodéficience Humaine de type 1 (VIH-1) reste un grave problème qui nécessite le développement de nouveaux antirétroviraux. L'intégrase (IN) est une cible thérapeutique potentielle. Sélectionné par une stratégie combinatoire, l'oligodeoxynucléotide (ODN) 93del inhibe spécifiquement les activités in vitro de l'IN catalysées par des formes oligomériques distinctes de l'enzyme. En solution, l'ODN 93del se structure en quartet de G dimérique. Selon un modèle de docking moléculaire, il peut se loger dans la cavité formée par un tétramère d'IN. Comme cet oligomère est impliqué dans l'intégration, le tétramère d'IN devrait constituer la forme ciblée par les inhibiteurs dans la cellule infectée. L'ODN 93 del inhibe aussi les étapes très précoces du cycle de réplication ex vivo. Il pourra donc servir de base pour l'obtention de futurs inhibiteursHuman Immunodeficiency Virus type 1 (HIV-1) infection still remains a serious problem. Finding new antiretroviral is needed. Integrase (IN) is a potential therapeutical target. Selected by a combinatory strategy, oligodeoxynucleotide (ODN) 93del inhibits specifically in vitro activities of IN catalysed by different enzyme oligomeric forms. In solution, ODN 93del is structured in a dimeric G quartet. In a molecular docking model, it is able to fit in a cavity formed by a tetramer of IN. As integration is catalysed by this oligomer, IN tetrameric would be the target of inhibitors in infected cell. Moreover, 93del inhibits early steps of viral cycle ex vivo. Consequently, ODN 93del might be used as a model to find new inhibitors
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Hamel, Antoine. „Contributions cliniques et expérimentales à l'étude des infections ostéo-articulaires de l'enfant“. Nantes, 2008. https://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show/show?id=3b6abf04-b34c-4bc1-9331-23a7116d32df.
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L'infection ostéo-articulaire de l'enfant constitue un challenge diagnostique et thérapeutique pour l'orthopédiste pédiatre, car elle peut être responsable de séquelles majeures. L’expérimentation animale a permis d’évaluer de nouvelles molécules actives contre les souches communautaires émergentes de Staphylococcus aureus résistantes à la méticilline et contre les souches émergentes résistantes à la vancomycine. La mise au point de nouveaux modèles d'infections a permis d’évaluer des modes d’administration des antibiotiques et d’évaluer des pratiques chirurgicales dans le traitement des infections osseuses avec et sans matériel. L'expérimentation animale et une étude clinique ont également permis d'évaluer le rôle de l’immobilisation dans le traitement des arthrites septiques de l'enfantBone and joint infection is a diagnostic and therapeutic challenge for pædiatric surgeon as it may be source of major functional sequellæ. Animal experimentation has contributed to evaluate new molecules active against community acquired methicillin resistant Staphylococcus aureus strains and against emerging vancomycin resistant Staphylococcus strains. Development of new animal models has led to evaluate different modes of antbiotics administration and to assess surgical pratices used for managment of bone infections, with or without orthopædic device. Animal experimentation and a clinical study have also contributed to clarify the role of immobilization in the treatment of septic arthritis in children
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Dufour, Nicolas. „Phagothérapie et pneumonies acquises sous ventilation mécanique à Escherichia coli : une approche thérapeutique possible? : aspects fondamentaux et éléments de faisabilité“. Sorbonne Paris Cité, 2015. http://www.theses.fr/2015USPCC259.
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D'année en année, la multi-résistance bactérienne aux antibiotiques gagne du terrain et l'utilisation thérapeutique des bactériophages (phages) apparaît comme une alternative crédible. Ce travail se propose d'étudier la faisabilité d'une approche thérapeutique par les phages pour la prise en charge d'une infection nosocomiale grave et fréquente en réanimation : la pneumonie acquise sous ventilation mécanique. Nous avons centré notre attention sur un des pathogènes couramment rencontré dans ce type d'infection respiratoire et particulièrement investi par le problème de l'antibiorésistance : Escherichia coli. A partir d'une large collection de souches (n=316) isolées des voies aériennes de patients ventilés, nous avons ainsi montré qu'il n'existait pas d'obstacle pratique à l'isolement d'une collection de phages capable de cibler un large éventail de souches puisqu'avec 5 phages, une couverture de 70 % était obtenue. Nous avons ensuite démontré expérimentalement l'activité thérapeutique de 2 phages dans un modèle murin de pneumonie létale avec une survie de 100 %. Enfin, nous nous sommes focalisés sur LM33-P1, un phage spécialisé n'infectant que les souches 025b, un sérotype problématique en termes d'antibiorésistance et pathogénicité. LM33-P I, dont la spécificité est apparue dépendante d'une interaction avec le LPS, s'est montré capable de lyser 74 % des souches 0256 testées et également efficace in vivo. Ces travaux apportent de nouvelles connaissances permettant d'envisager de façon crédible le développement de la phagothérapie pour le traitement et la prophylaxie des infections respiratoires à E. Coli dans le cadre de la ventilation mécanique, mais pas exclusivementYear after year, multi-drug resistant bacteria expand over the world and among alternative to antibiotics, phage therapy appears as one of the most promising approach. This work is dedicated to a feasibility approach in order to evaluate phage therapy potential in the most frequent and severe complication in the intensive care unit context: the ventilator-associated pneumonia. We focused on a commonly involved bacterium which is also highly affected by antibiotic resistance: Escherichia Starting from a large multicenter collection of strains (n=316) isolated from airways of mechanically ventilated patients, we showed that there was no practical impediment to get a phage collection able to target efficiently a large range of strains as we observed that 5 phages were able to cover 70% of the collection. We then experimentally demonstrated that two phages were able to rescue deadly infected mice in a murine pneumonia model. By using the bioluminescence imaging tool, we also observed that the kinetic of bacterial load decrease obtained with the phage treatment was as fast as the one obtained with a reference antibiotic. Finally, we concentrated on a specialized phage (LM33-P1) that turned out to be only able to infect 025b strains, a worrisome serotype in terms of antibiotic resistance and pathogenicity. LM33-P1 was able to lyse 74% of 025b strains and its specificity was shown to be LPS-dependent. We also demonstrated that this phage was biologically active in vivo. These results provide new knowledge allowing the consideration of phage therapy development in the field of respiratory infections due to E. Coh, in the context of mechanical ventilation but not only
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Morère, Lucie. „Modèles d’étude de nouvelles molécules anti-CMV dans le placenta“. Limoges, 2013. http://aurore.unilim.fr/theses/nxfile/default/5918fdc5-55ad-4723-8ba3-4ac184d40908/blobholder:0/2013LIMO310D.pdf.
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L’herpès virus de type 5 ou cytomégalovirus humain (CMVH) est la 1ère cause d’infection congénitale malformative. Dans le monde, 1 % des nouveau-nés sont infectés par ce virus. L’infection congénitale à CMVH est un problème de santé publique majeur en raison des séquelles sévères chez le foetus et le nouveau-né (microcéphalie, hépatomégalie, avortement spontané) et de l’absence de traitements. A ce jour, les mécanismes de transmission transplacentaire du virus de la mère au foetus restent encore à élucider. Il existe plusieurs molécules (ganciclovir, cidofovir, foscarnet, valaciclovir), actuellement utilisées pour traiter les maladies à CMV (rétinite, pneumonie. . ). Ce sont toutes des inhibiteurs de la polymérase virale pUL54, protéine indispensable à la réplication du virus dans la cellule hôte. Ces traitements deviennent souvent inefficaces suite à l’émergence de mutations de résistance et sont responsables de toxicités cellulaires, les rendant inutilisables chez la femme enceinte. Notre travail a consisté à développer deux modèles d’infection placentaire qui miment l’infection placentaire in situ : un modèle ex vivo et un modèle in vivo chez la souris. Ces modèles ont permis d’une part de suggérer une voie de propagation du virus dans les villosités flottantes du placenta, et d’autre part, de tester l’efficacité de sept nouvelles molécules anti-CMVH. Dans le but de réduire, voire d’éradiquer le virus dans les cellules et de diminuer la probabilité d’émergence de mutations de résistance, nous avons opté pour des combinaisons thérapeutiques de ces nouvelles molécules qui ciblent des stades différents de la réplication virale du CMVH. Six des sept molécules sélectionnées ont montré une forte capacité d’inhibition de l’infection CMVH in vitro et ex vivo. Les combinaisons thérapeutiques améliorent l’efficacité de chaque molécule administrée seule, et peuvent parfois conduire à une inhibition de l’infection de plus de 90 %. Nos résultats sont très encourageants et indiquent que la bithérapie serait une approche thérapeutique particulièrement intéressante à développer et étudier pour éradiquer le CMVH dans la cellule hôteHerpes virus type 5 or human cytomegalovirus (HCMV) is the first cause of congenital malformation infection. In the world, 1% of newborns are infected with this virus. Congenital HCMV infection is a major public health problem due to severe sequelae in the fetus and newborn (microcephaly, hepatomegaly, spontaneous abortion) and the absence of treatments. So far, mechanisms of transplacental transmission from mother to fetus remain to be elucidated. There are several molecules (ganciclovir, cidofovir, foscarnet, valaciclovir), currently used to treat CMV disease (retinitis, pneumonia. . ). These are all inhibitors of the viral polymerase pUL54, essential protein for virus replication in the host cell. These treatments often become ineffective due to the emergence of resistance mutations and are responsible for cellular toxicity, rendering them unsuitable for pregnant women. Our work consisted in develop two placental infection models that mimic in situ placental infection: an ex vivo model and an in vivo mouse model. These models on one hand mimic a way of spreading the virus in the floating villi of the placenta, and secondly, allowed to test the effectiveness of seven new anti-HCMV molecules. In order to reduce or eradicate the virus in cells and decrease the likelihood of emergence of resistance mutations, we opted for therapeutic combinations of these new molecules that target different stages of the viral replication of HCMV. Six of the seven selected molecules showed strong inhibition of HCMV infection in vitro and ex vivo capacity. Combination therapy improves the efficiency of each molecule administered alone, and can sometimes lead to an inhibition of infection of over 90%. Our results are very encouraging and show that the combination would be particularly interesting to study and develop therapeutic approach to eradicate HCMV in the host cell
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Alvarez, Eva. „Insertion de séquences peptidiques dans la protéine majeure de capside du papillomavirus de type 16 : application au ciblage pulmonaire de vecteurs dérivés et à la production d'un vaccin chimérique“. Tours, 2006. http://www.theses.fr/2006TOUR3310.
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Ma thèse a porté sur l’insertion de séquences peptidiques dans la protéine majeure de capside L1 de papillomavirus humains (HPV) avec comme applications, le développement d’un candidat vaccin prophylactique et thérapeutique anti-papillomavirus de type 16 et la modification du tropisme des pseudovirions d’HPV16 vers les cellules pulmonaires dans le but d’un traitement par thérapie génique de la mucoviscidose. Des protéines chimériques L1/E7 ont été produites afin de lutter contre le cancer du col de l’utérus et nous avons obtenu un candidat vaccin anti-papillomavirus qui protège les souris contre l’établissement d’une tumeur HPV positive. L’insertion dans la protéine L1 de trois séquences de ciblage des cellules pulmonaires, a permis d’augmenter l’internalisation des pseudovirions par les cellules pulmonaires, suggérant que l’insertion de séquences de ciblage permet de rediriger le tropisme des pseudovirionsMy thesis related to the insertion of peptide sequences of L1 capsid protein in human papillomavirus (HPV) with like applications, the development of a candidate prophylactic and therapeutic vaccine anti-papillomavirus of type 16 and the modification of the tropism of pseudovirions of HPV16 to treat the mucoviscidose by gene therapy. We have constructed HPV16 L1/E7 chimeric virus-like particles in order to fight against the cancer of the cervix and we obtained a candidate anti-papillomavirus vaccine which protects the mice against the establishment from a positive tumour HPV. Three sequences of targeting of the airway cells were introduced into the L1 protein in order to target the transfer of gene towards the airway cells. The chimeric virus-like particles see their internalisation increased by the airway cells, suggesting that the insertion of sequences retargeting the tropism of pseudovirions to airway cells
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Talbi, Patrice. „Macrolides et éradication de Hélicobacter pylori“. Bordeaux 2, 1994. http://www.theses.fr/1994BOR23066.
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Sourbé, Alain. „A propos d'un cas de maladie de Verneuil traité par disulone“. Bordeaux 2, 1989. http://www.theses.fr/1989BOR25023.
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Solas, Caroline. „Facteurs pharmacologiques impliqués dans l'échec thérapeutique aux inhibiteurs de la protéase du VIH-1“. Aix-Marseille 2, 2006. http://www.theses.fr/2006AIX22954.
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Boulègue, Cyril. „Synthèse d'analogues peptidiques de la chimiokine RANTES : une nouvelle approche dans le traitement des infections par VIH. Etude méthodologique des synthèses stéréosélectives de thiazolines“. Montpellier 2, 2000. http://www.theses.fr/2000MON20161.
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Ce travail est scinde en deux parties distinctes l'une portant sur la synthese d'analogues de la chimiokine rantes et l'autre sur une etude methodologique de syntheses stereoselectives de thiazolines. Pour infecter les cellules cibles, le vih a besoin de se lier conjointement en plus du marqueur de surface cd4 a un corecepteur appele recepteur aux chimiokines (ccr et cxcr). Le recepteur ccr5, recepteur des chimiokines mip-1, mip-1 et rantes est connu comme etant le corecepteur principal du vih presentant un tropisme pour les macrophages. Ainsi, la conception de nouveaux antagonistes du recepteur aux chimiokines ccr5 pourrait aboutir a une nouvelle approche therapeutique anti-sida. Sur la base de donnees structurales issues de la modelisation des sites probables d'interaction entre rantes et ccr5 et des etudes deja realisees sur d'autres chimiokines, nous avons realise la synthese de plusieurs analogues peptidiques cycliques, lineaires et ramifies. Ces analogues miment les regions de rantes pouvant etre impliquees dans son interaction avec ccr5. Les thiazolines sont des motifs structuraux presents dans de nombreux composes naturels biologiquement actifs. Ces composes permettent egalement l'elaboration de precurseurs de peptides aldehydiques qui sont connus comme etant de puissants inhibiteurs naturels de cysteyl et seryl proteases ou encore des intermediaires utilises en synthese peptidique comme agents de ligation. Apres avoir recense les differentes methodes de synthese existantes pour l'elaboration de thiazolines chirales, nous avons consacre une partie de ce travail a l'etude de methodes pouvant permettre une obtention rapide et stereoselective de thiazolines. Pour cela, nous avons reevalue des methodes enoncees dans la litterature qui font appel a la cyclisation de -mercaptoamides. Ces methodes chimiquement productives ne permettent cependant pas d'assurer un controle de la chiralite de maniere reproductible.
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Lachat, Joy. „Identification des facteurs de résistance aux peptides antimicrobiens et de colonisation de l’insecte Riptortus pedestris chez la bactérie symbiotique Burkholderia insecticola“. Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2019. http://www.theses.fr/2019SACLS274.
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L’insecte phytophage Riptortus pedestris, appartenant au sous-ordre des Hétéroptères, est un ravageur notoire de cultures agricoles en Asie du sud-est qui se nourrit préférentiellement de plants de soja. Cette punaise est associée à une bactérie symbiotique du genre Burkholderia nommée Burkholderia insecticola, localisée dans une région spécifique de l’intestin de l’insecte appelée la région M4. Cette région M4, organisée en cryptes, constitue l’organe symbiotique dans lequel le symbiote prolifère de manière extracellulaire. Cette interaction favorise la croissance et le développement de la punaise. Récemment, il a été montré que Riptortus produit des peptides antimicrobiens au sein des cryptes, appelés “crypt-specific cysteine-rich peptides” ou peptides CCR pour lesquels le symbiote est particulièrement résistant. Il a été proposé que les peptides antimicrobiens de l’hôte,incluant les peptides CCR, participent à la colonisation spécifique de l’organe symbiotique par B. insecticola. Dans ce travail, une approche Tn-seq a été utilisée pour identifier les gènes bactériens impliqués dans la résistance aux peptides antimicrobiens et dans la symbiose. Dans un premier temps, la robustesse de la méthode Tn-seq a été évaluée en identifiant le génome essentiel de B. insecticola. Puis dans un second temps, les facteurs bactériens impliqués dans la résistance aux peptides antimicrobiens ont été caractérisés via une approche gènes-candidats et l’approche Tn-seq. Dans une dernière partie, une expérience de Tn-seq in vivo a permis d’évaluer l’ampleur du goulot d’étranglement sur la population symbiotique lors de l’infection de l’organe symbiotique et d’identifier les facteurs symbiotiques impliqués dans la colonisation de R. pedestrisThe phytophagous insect Riptortus pedestris, belonging to the Heteroptera suborder, is a notorious crop pest in South-Eastern Asia which feeds preferentially on soybean plants. This bean bug is associated with a bacterial symbiont, a specific Burkholderia species named Burkholderia insecticola, located in the M4 region of the insect’s midgut. This M4 region is organized in crypts and constitutes the symbiotic organ where the symbiont proliferates extracellularly. This interaction promotes the growth and the development of the bean bug. Recently, it was demonstrated that Riptortus produces antimicrobial peptides in the midgut crypts called crypt-specific cysteine-rich peptides (CCR) for which the bacterial symbiont demonstrates a high resistance profile. It was proposed that host antimicrobial peptides, including the CCR peptides, contribute to the specific colonization of the symbiotic organ by B. insecticola. In this work, a Tn-seq approach was used to find bacterial fitness genes involved in antimicrobial peptide resistance and symbiosis. First, the robustness of the Tn-seq method was assessed by identifying the essential genome of B. insecticola. Second, the bacterial factors for antimicrobial peptide resistance were characterized, based on both a candidate-gene and the Tn-seq approach. Finally, a Tn-seq in vivo experiment was performed to reveal the infection bottleneck effect on the symbiotic population and to identify the bacterial symbiosis factors for the colonization of R. pedestris
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El, Dassouki Zeina. „Ciblage thérapeutique de l'oncoprotéine virale Tax dans les Leucémies/Lymphomes T de l'adulte (ATL) associées au retrovirus HTLV-I“. Paris 7, 2014. http://www.theses.fr/2014PA077093.
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L'ATL est une prolifération tumorale de cellules lymphoïdes T matures activées ; cette maladie est caractérisée par un mauvais pronostic, du fait d'une resistance importante à la chimiothérapie conventionnelle. L'oncoprotéine TAX joue un rôle primordial dans la prolifération et la transformation des lymphocytes infectées par HTLV-1. Notre équipe a montré que l'arsenic synergise avec l'interferon pour induire dans les cellules leucémiques infectées, un arrêt du cycle cellulaire, une apoptose massive ainsi qu'une dégradation proteosomique spécifique de TAX. Cette dégradation semble être à la base de l'élimination des cellules initiatrices de leucémie (CIL) et l'éradication de l'ATL. Néanmoins, les mécanismes moléculaires du ciblage de TAX par l'arsenic/IFN restaient élusifs. Mon projet de thèse a eu pour objectif d'élucider ces mécanismes. Dans mon travail de thèse, nous avons confirmé, pour la première fois, que la survie des lignées cellulaires dérivées d'ATL est dépendante de l'expression continue de TAX indiquant la contribution majeure de la dégradation de cette oncoprotéine dans la réponse thérapeutique. De plus, la dégradation de TAX sous l'effet de l'arsenic/IFN est due à sa sumoylation et à son ubiquitination séquentielle, médiées par PML et RNF4 respectivement. Ces résultats ont permis de proposer un modèle sur l'effet de l'arsenic/IFN sur les modifications post-traductionnelles de TAX et les enzymes qui y sont impliqués. Par conséquent, le renforcement des CNS suivi par la dégradation des protéines symoylées pathogènes, par un traitement ciblé, pourrait avoir un large intéret thérapeutiqueThe HTLV-1 TAX Transactivator initiates transformation in adult T-cell leukemia/Lymphoma (ATL), a highly aggressive chemotherapy-resistant malignancy. The arsenic/Interferon combination, which triggers degradation of the tax oncoprotein, selectively precipates apoptosis of ATL cell lines and cures TAX-driven murine ATL. Yet, the role of tax loss in ATL response is disputed and the molecular mechanisms driving degradation remain elusive. Here we demonstrate that ATL-derived cells are addicted to continuous tax expression, implying that tax degradation underlies clinical responses to the arsenic/interferon combination in mice and patients. The latter enforces PML nuclear body (NB) formation and partner protein recruitment. In arsenic/interferon-treated ATL cells, TAX is recruited onto NBS, undergoes PML-dependent hyper-sumoylation by SUMO2/3,but not SUMO1, ubiquitination by RNF4 and proteasome-dependent degradation. Thus arsenic/Interferon is a targeted therapy of ATL, enforcing NB formation by arsenic/Interferon therapy could have broad therapeutic value to destroy pathogenic sumoylated proteins
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Gauchet, Aurélie. „Les déterminants psychosociaux de l'observance thérapeutique chez les personnes infectées par le VIH : représentations et valeurs“. Metz, 2005. http://docnum.univ-lorraine.fr/public/UPV-M/Theses/2005/Gauchet.Aurelie.LMZ0501_1.pdf.
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Avec l'arrivée des antiprotéases utilisées en trithérapie depuis 1996, les patients vont devoir apprendre à vivre avec leur VIH et entrer dans une maladie chronique. De nombreux articles vont alors montrer l'importance de l'observance thérapeutique (respect des prescriptions médicales) chez les personnes séropositives. Nous souhaitons montrer dans cette étude l'importance en particulier des déterminants psychosociaux de l'observance. Cette recherche réalisée en 2002, réunie 127 patients VIH (âgés de 18 à 65 ans) qui ont participé à une enquête par questionnaire lors de leur consultation trimestrielle à l'hôpital de Metz. Les sujets devaient répondre à une échelle de compliance (Tarquinio, Fischer, Grégoire, 2000), un questionnaire de représentation de la maladie (IPQ, Weinman), un questionnaire de représentation du traitement (BMQ, Horne), une échelle de valeurs (Fischer, 2002), une échelle de satisfaction au traitement et une fiche signalétique. Nous avons procédé à des analyses multidimensionnelles (ACP, régressions multiples, et équations structurales), afin de mettre en évidence les variables principales sous-jacentes aux échelles. Les résultats révèlent que les déterminants psychosociaux tels que les croyances des patients, leurs valeurs, les facteurs environnementaux et la relation médecin-malade, sont des éléments qui influencent l'observance thérapeutique. Les facteurs principaux en lien direct avec l'observance des patients, sont leurs croyances par rapport au traitement, la satisfaction du traitement, la confiance accordée au médecin, le soutien social, la durée du traitement et de la maladie et la communication sincère. Ces résultats sont consistants avec la théorie du modèle de Leventhal sur l'autorégulation de la maladie, et permettrons aux médecins d'ajuster leurs conseils et les traitements en tenant compte de ces différents déterminants psychosociaux, afin d'améliorer l'observance des patients VIHIn 1996 with the apparition of tritherapy, patients have to learn to live with their HIV and so with a chronic illness. Many publications have shown the importance of compliance (respect of medical prescription) with HIV patients. This study intends showing to which extent the compliance is influence by social and psychological variables significant. This research executed in 2002, gathered 127 HIV patients (aged from 18-65 years) which have filled up a questionnaire at the occasion of their quaterly consultation at the Metz Hospital (France). The subjects had to answer a French Compliance Scale (Tarquinio, Fisher Grégoire, 2000), the Illness Perception Questionnaire (IPQ, Weinman), the Belief Medical Questionnaire (BMQ, Horne), a French Value System Scale (Fischer), a treatment satisfaction scale and sociodemographic variables. We made multidimensional analyses (PCA : Principal Component Analysis ; Multiple Regression Analysis, and Structural Equation), in order to show the principal variables subjacent to scales. Results reveal that the social and psychological variables significant as patients'believes, their values, environmental factors and physician-patient relation, influence compliance. The principal variables which affect compliance are patients' believes about treatment, satisfaction about treatment, confidence beside the physician, social support, duration of treatment and illness, and truthful communication. The results of this study will give to the physicians the possibility to adjust their advices and the treatments in taking into account those social and psychological variables significant, in order to increase the compliance of HIV patients
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Daguzan, Charline. „Analyse des propriétés antivirales des lymphocytes T Vgamma9Vdelta2 humains : potentiel immuno-thérapeutique au cours des infections par le cytomégalovirus humain“. Thesis, Toulouse 3, 2015. http://www.theses.fr/2015TOU30241/document.
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Le traitement de cellules par des aminobisphosphonates (ABP) induit une accumulation intracellulaire de molécules activatrices des lymphocytes T Vy9Vd2 (IPP, ApppI). Alors que ces lymphocytes ne semblent pas naturellement activés lors d'une infection par le cytomégalovirus humain (HCMV), le laboratoire a mis en évidence l'existence d'une action synergique entre le HCMV et les ABP sur leur activation. Ma thèse a eu pour objectif d'analyser le mécanisme de cette synergie et d'évaluer le potentiel immuno-thérapeutique des ABP dans le cadre d'une infection HCMV. Nous avons montré qu'après sensibilisation par des ABP in vitro, des cellules infectées sont fortement activatrices des T Vy9Vd2. Les fibroblastes traités par des ABP activent la production d'IFN-y par les T Vy9Vd2 mais pas la production de TNF. L'infection de ces fibroblastes par le HCMV induit une augmentation de la production d'IFN-y et stimule la production de TNF par des T Vy9Vd2. Cette activation a été observée avec des lymphocytes T Vy9Vd2 établis en lignées cellulaires mais aussi avec des cellules Vy9Vd2 isolées directement de sang périphérique. De plus, cette augmentation de production de cytokines est observée avec différentes souches virales (souche de laboratoire et isolats cliniques) et différents types cellulaires permissifs pour HCMV. Nous avons également montré que l'infection par le HCMV entraine une surproduction d'IPP et d'ApppI dans les cellules cibles traitées aux ABP, ce qui explique en partie l'augmentation de la sécrétion de cytokines par les T Vy9Vd2. Enfin, nous avons mis en évidence que ces T Vy9Vd2 sont capables de limiter la réplication et la production virale suite à un traitement par des ABP, tout en préservant les cellules non infectées. Selon nos études, cette activité antivirale implique la production des cytokines IFN-y et TNF et non l'activité cytotoxique des T Vy9Vd2. Par conséquent, mes travaux de thèse fournissent une preuve de concept pour une application thérapeutique des ABP dans le cadre d'une infection par le HCMVAminobisphosphonates (ABP) treatment of cells induces intracellular accumulation of molecules (IPP, ApppI) which stimulate human Vy9Vd2 T cells. Although these lymphocytes do not appear naturally activated during human cytomegalovirus (HCMV) infection, the laboratory demonstrated a synergistic effect of HCMV and ABP on Vy9Vd2 T cell activation. My PhD thesis aimed to analyze the mechanism of this synergy and evaluate the immunotherapeutic potential of ABP in the context of HCMV infection. After ABP treatment of cells in vitro, we showed that HCMV-infected cells strongly activated Vy9Vd2 T cells. ABP-treated fibroblasts activate Vy9Vd2 T cells to produce IFN-y but not TNF. The HCMV infection of these fibroblasts stimulates TNF secretion and an increased production of IFN-y, indicating that Vy9Vd2 cells can sense HCMV infection. Increased cytokine production was observed with Vy9Vd2 T cell lines and "fresh" Vy9Vd2 directly isolated of blood. Moreover, Vy9Vd2 T cell activation was observed with most HCMV strains (laboratory strains or clinical isolates) and different HCMV-permissive cells. We also showed that HCMV infection induces an overproduction of IPP and ApppI in ABP-treated cells, which explains in part the increased cytokine production by Vy9Vd2 T cells. At last, we demonstrated the capacity of Vy9Vd2 T cells to limit viral replication and production after ABP treatment while preserving uninfected cells. Our experiments indicate that this antiviral activity involves IFN-y and TNF secretion by Vy9Vd2 T cells but not their cytotoxicity activity. Consequently, my work provides a proof of concept of the therapeutic potential of ABP in the context of HCMV infection
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Alhanout, Kamel. „Evaluation de l'activité antimicrobienne de nouveaux composés aminostéroïdiens dans le contexte de la mucoviscidose“. Thesis, Aix-Marseille 2, 2010. http://www.theses.fr/2010AIX22954/document.
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Les dérivés aminostéroïdiens (DASs) comme la squalamine et ses analogues ont démontré une activité antimicrobienne évaluée in vitro contre des bactéries et des champignons de référence et jamais contre des souches cliniques et/ou multi résistantes. Il a été montré que la squalamine agit contre des bactéries à Gram négatif en perturbant l’intégrité de leur membrane externe. Au contraire, son mécanisme contre les bactéries à Gram-positif n’a pas été étudié. Ainsi, l’objectif de ce travail a été d’évaluer d’une part l’activité antimicrobienne in vitro de la squalamine et de dérivés aminostéroïdiens (DAS 1-2, Figure 1) contre un panel de souches cliniques de bactéries et de champignons filamenteux isolés des crachats des patients atteints de mucoviscidose et des levures impliquées dans des fongémies, et d’autre part de mieux comprendre leur mécanisme d’action vis-à-vis des bactéries à Gram-positif et à Gram-négatif. Nous avons trouvé que les DASs possèdent une activité antibactérienne intéressante qui était d’autant plus importante que la bactérie est non mucoïde et/ou sensible à la colistine laissant supposer qu’une corrélation existe entre l’activité des DASs et celle de la colistine vis-à-vis des bactéries à Gram-négatif. Malgré cette corrélation, les DASs ont été plus actifs contre les bactéries à Gram-positif suggérant la présence de deux mécanismes d’action différents à l’égard des deux groupes de bactéries. Alors que les agents antifongiques classiques ont montré des activités hétérogènes vis-à-vis des champignons filamenteux et des levures testés d’une manière dépendante de l’espèce, les DASs ont présenté des activités homogènes indiquant que ces molécules possèdent un mécanisme d’action différent e ceux rapporté avec les antifongiques classiques. Ainsi, nous données préliminaires ont indiqué que la squalamine induit une rupture de la membrane de levures par, probablement, un effet "mécanique". L’analyse du mécanisme d’action antibactérien de la squalamine a montré que cette molécules agit en perturbant l’intégrité de bactéries à Gram-négatif d’un mécanisme comparable à celui d’un détergeant et en dépolarisant la membrane des bactéries à Grampositif conduisant à la rupture totale de cette membrane et au drainage de la matière cytoplasmique. Finalement, la faisabilité d’une forme galénique aérosol contenant un composé aminostéroïdien a été démontréeAminosterol derivatives (ASDs) such as squalamine and its analogs have demonstrated an interesting in vitro antimicrobial activity evaluated against bacterial and fungal reference strains and never against clinical and / or multiresistant pathogens. It was shown that squalamine acts against Gram-negative bacteria by disrupting the integrity of their outer membrane. Instead, its mechanism of action against Gram-positive bacteria has never been studied. Thus, the aim of this study was firstly to evaluate in vitro antimicrobial activity of squalamine and two synthesized ASDs (ASD 1-2, Figure 1) against a panel of clinical strains of bacteria and filamentous fungi isolated from sputum of cystic fibrosis patients and yeasts involved in fungemia, and secondly to better understand their mechanism of action against Gram-positive and Gram-negative bacteria. We found that ASDs possess an interesting in vitro antibacterial activity which was more important against non-mucoid and/or colistin sensitive strains suggesting that a correlation exists between the activity of ASDs and that of colistin against Gram-negative bacteria. Despite this correlation, ASDs were more active against Gram-positive bacteria indicating the presence of two different mechanisms of action against both groups of bacteria. While classical antifungal agents showed heterogeneous activities against tested filamentous fungi and yeasts specie-dependent manner, ASDs presented homogeneous activities indicating that these molecules may possess a mechanism of action different from those reported with conventional antifungals. Thus, our preliminary data indicated that squalamine induced the disruption of yeast membrane, probably via a "mechanical" effect. Analysis of the antibacterial mechanism of action of squalamine has shown that this molecule acts by disrupting the integrity of bacterial membrane of Gram-negative bacteria via a detergent-like mode of action and by depolarizing the membrane of Grampositive leading to a total disruption of this membrane. Finally, the suitability of one of our compounds to be integrated in an aerosol formulation has been demonstrated
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Dulin, Jacqueline. „Traitement des infections urinaires chez la personne agée : élaboration et évaluation d'un protocole d'antibiothérapie“. Bordeaux 2, 1994. http://www.theses.fr/1994BOR2P002.
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Procureur, Pascale. „Infections virales et radicaux libres oxygénés : intérêt du sélénium comme antioxydant“. Bordeaux 2, 1997. http://www.theses.fr/1997BOR2P035.
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Pitel, Pierre-Hugues. „Approche immunologique et parasitologique de l'épidémiologie des infections émergentes bovines et équines A NEOSPORA sp. Et SARCOCYSTIS NEURONA en Basse-Normandie“. Caen, 2004. http://www.theses.fr/2004CAEN3085.
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Nos travaux en sérologie et en biologie moléculaire ont permis de mettre en évidence le rôle majeur de Neospora caninum dans la pathologie abortive chez l'espèce bovine en France, en particulier dans l'ouest du pays. Si l'ensemble du cycle biologique naturel de ce parasite n'est pas encore totalement élucidé, nos résultats confortent l'hypothèse d'une intervention de la faune sauvage dans la transmission et/ou le rôle de réservoir pour Neospora caninum dans notre pays. Nos résultats confirment aussi l'existence de troubles neurologiques associés à la détection d'ADN parasitaire dans le LCR d'un veau. Il semble aussi que ce parasite intervienne comme agent abortif dans une moindre mesure dans l'espèce équine. Des travaux supplémentaires sont nécessaires afin de pouvoir différencier les deux espèces de Neospora sp. Présentes chez le cheval. Son rôle dans le syndrome EPM reste en revanche très faible selon nos résultats. Nos travaux font par contre apparaître de nombreux chevaux présentant des anticorps dirigés contre des protéi͏̈nes de Sarcocystis neurona bien que l'oppossum soit absent du continent européen.
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Fontanet, Isabelle. „L'infection materno-fœtale : approche épidémiologique des unités de pathologie néonatale du Centre Hospitalier Régional de Bordeaux, approche thérapeutique (1992-1995)“. Bordeaux 2, 1996. http://www.theses.fr/1996BOR23032.
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Duran, Ségolène. „Symptômes et difficultés ressentis chez les patients infectés par le VIH initiant une multithérapie antirétrovirale et impact sur l'observance thérapeutique“. Aix-Marseille 2, 2002. http://www.theses.fr/2002AIX20666.
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Alfonso-Candela, Géma. „Etude de l'observance thérapeutique chez les patients infectés par le VIH sous traitement antiretroviral au centre Hospitalier de la Basse-Terre“. Antilles-Guyane, 2010. http://www.theses.fr/2009AGUY0313.
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Introduction: Nous avons élaboré une étude observationnelle de cohortes, dans laquelle nous évaluons les différents facteurs influençant l'observance chez les patients VIH sous traitement antirétroviral, ainsi que le pourcentage de non-observance et d'échec thérapeutique des patients suivis au Centre Hospitalier de la Basse-Terre, en Guadeloupe. Méthodes: L'enquête a porté sur 138 patients sous traitement antirétroviral depuis au moins 6 mois, qui ont répondu à un questionnaire d'auto-évaluation des facteurs facilitateurs et des barrières à l'observance. Résultats: Le pourcentage de non-observance a été estimé à 29,71 % et l'échec thérapeutique retrouvé était de 45,65%. Différents facteurs démographiques, culturels et sociaux que nous évaluons expliquent cet échec. Conclusion: La compréhension des facteurs associés à l'observance afin de pouvoir l'augmenter est devenue un enjeu majeur de la recherche tout comme la promotion des interventions d'éducation thérapeutique pour faire connaître aux patients leur maladie et leur traitement, non seulement au moment de l'initiation de celui-ci mais aussi pendant toute la durée du traitementIntroduction: We prepared a study observational troops, in whom we evaluate the various factors that influence the observance within the framework of the patients HIV and their antiretroviral treatment. As weil as the percentage of nonobservance and therapeutic failure of the patients followed to the Hospital of Basse-Terre, Guadeloupe. Methods: the investigation related to 138 patients under antiretroviral treatment at least for 6 months, which answered a questionnaire of self-evaluation of the factors facilitators and barriers the observance. Results : The percentage of not-observance was estimated at 29,71 % and the found therapeutic failure was 45,65%. Various demographic factors, cultural and social that we evaluate explain this failure. Conclusion: To understand the factors associated with the observance in order to be able to increase it became a major stake of research like promoting the interventions of therapeutic education to make known with the patients their disease and their treatment, not only at the moment of initiation of the treatment but also throughout all treatment
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Dreffier, Christelle. „Administration pulmonaire d'immunoglobulines dans le cadre de la prophylaxie des infections respiratoires du combattant : étude chez la souris infectée par influenza A de l'intérêt de formulations liposomales“. Paris 11, 2004. http://www.theses.fr/2004PA114801.
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L'administration pulmonaire d'immunoglobulines est efficace contre les infections respiratoires et permet de répondre à une situation de prévention d'urgence, mais son effet est de courte durée. L'objet de cette thèse a été de déterminer dans quelle mesure le recours à des formulations liposomales pourrait prolonger l'efficacité prophylactique des Ig. Des études physico-chimiques de caractérisation des interactions Ig / liposomes ont montré que les IgG s'adsorbent sur les liposomes de manière non saturable et induisent la déstabilisation des vésicules au-delà d'un ratio seuil Ig / lipide, phénomènes certainement dus à l'adsorption préférentielle d'agrégats d'Ig. Les études in vivo menées chez la souris infectée par Influenza A après administration par nébulisation endotrachéale de formulations d'IVIG ont montré une efficacité moindre des Ig vectorisées par rapport aux Ig libres, probablement due à une clairance macrophagique accrue des liposomes recouverts d'agrégats d'Ig en surfacePulmonary administration of immunoglobulins is efficient against respiratory infections and can be used in urgent prevention situation, but is of short effect. The aim of this work was to determine how liposomal formulations would be able to prolong the prophylactic efficiency of Ig. Physico-chemical studies allowed to characterize Ig / liposomes interactions and showed that IgG adsorption onto liposomes was not saturable and induced vesicle destabilization above a threshold Ig / lipid ratio, probably in relation with the preferential adsorption of Ig aggregates. In vivo studies in mice infected by Influenza A and receiving IVIG formulations by endotracheal nebulization showed a lower efficiency of the liposome associated Ig than the free Ig one, likely due to an enhanced macrophagic clearance of the liposomes presenting Ig aggregates on their surface
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Bottalico, Fabrice. „Antibiothérapie de première ligne du sujet adulte fébrile en aplasie prolongée : évaluation de l'association empirique céfépime-tobramycine en hématologie maligne, à propos de 140 cas“. Bordeaux 2, 1999. http://www.theses.fr/1999BOR2M030.
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Desfarges, Sébastien. „Transport intracellulaire et intégration du VIH-1 : implication de l'intégrase rétrovirale“. Bordeaux 2, 2007. http://www.theses.fr/2007BOR21485.
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L'intégrase (IN) du VIH-1 est une enzyme clé catalysant l'insertion de l'ADN proviral par une réaction d'intégration. Dans cette étude, nous avons montré que cette enzyme exprimée en tant que seule protéine rétrovirale dans la levure S. Cerevisiae est suffisante pour réaliser une intégration complète de l'ADN contenant deux extrémités LTR virales dans le génome nucléaire. Grâce à ce modèle, nous avons montré que RAD51 impliquée dans le processus de recombinaison homologue (HR) inhibe l'activité d'intégration catalysée par l'IN autant in vitro que dans la levure. De plus, les bases moléculaires du transport intracellulaire du complexe de transcription inverse (RTC) sont peu connues. Dans la levure, nous avons montré que l"IN s'accumule au niveau du centre organisateur des microtubules (MTOC) avant d'être importée dans le noyau. Une analyse cinétique des mouvements de l'IN montrent que l'IN et Stu2p, une protéine associée aux microtubules, migrent ensemble vers la périphérie du noyau suivie de son import nucléaire. La dépolymérisation des microtubules par du nocodazole ou l'expression de l'IN dans une souche déficiente de Dyn2p (chaîne légère de la dynéine, homologue de LC8 humain) empêche l'accumulation de l'IN à proximité de l'enveloppe nucléaire, inhibe son import nucléaire et son activité d'intégration. Nous avons par la suite confirmé que le mécanisme de transport de l'IN retrouvé dans les cellules humaines T, cellules cibles du VIH-1 est similaire à celui observé dans la levure. Ce résultat suggère que l'IN pourrait jouer un rôle important dans le transport du RTC viral. Pour vérifier cette hypothèse dans un contexte viral, nous avons infecté des cellules HeLa exprimant le récepteur CD4 avec des pseudo-virus VIH fluorescents soit avec l'IN sauvage soit avec l'IN mutée. En comparant le transport du RTC vers la périphérie du noyau, nous avons pu conclure que l'IN est impliqué dans ce processus de transportHIV-1 integrase (IN) is the key enzyme catalyzing the proviral DNA integration step. In this study, we have shown that HIV-1 IN expressed as the sole retroviral protein in budding yeast S. Cerevisiae was sufficient to catalyze the complete integration of a DNA containing two viral LTRs into the nuclear genome. IUsing this model, we demonstrated the RAD51 dependent pathway of homologous recombination (HR) down regulates the integration activities catalyzed by IN both in vitro and in yeast. Moreover, the molecular bases of the HIV-1 retrotranscription complex (RTC) intracellular trafficking are still poorly understood. We report in yeast that IN accumulates at the Microtubule Organization Center (MTOC) before being imported into the nucleus A kinetic of IN movement in cells revealed that IN and Stu2p, a microtubule associated protein, co-migrated towards the nuclear periphery followed its nuclear import. Microtubules depolymerisation by nocodazole or IN expression in a Dyn2p deficient strain (dynein light chain 2, homologue to human LC8) prevented accumulation of IN near the nuclear envelope, inhibited its transport into the nucleus thereby blocking integration activity. Then, we confirmed that the transport mechanism of IN in human T cells, an HIV-1 permissive cell line, and yeast are very similar. Further these findings suggest that IN may play a role in the intracellular translocation of the RTC. To verify the obtained results in the viral context, we infected CD4-expressing HeLa cells with fluorescently labelled HIV pseudo-viruses. We used HIV pseudo-viruses either with wt IN or with mutated IN. Comparing the transport of the RTC toward the nuclear periphery we showed that IN mediated this translocation
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Capdevila, Xavier. „Intérêt du lavage broncho alvéolaire pour le diagnostic et la conduite thérapeutique des pneumonies bactériennes associées à la ventilation mécanique“. Montpellier 1, 1991. http://www.theses.fr/1991MON11087.
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Milhavet, Ollivier. „Conversion de la protéine du prion : approches thérapeutiques et fonctionnelles“. Montpellier 2, 2000. http://www.theses.fr/2000MON20149.
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Les encephalopathies spongiformes transmissibles (est), encore appelees maladies a prions, sont un groupe d'affections neurodegeneratives dont les plus connues sont la maladie de creutzfeldt-jakob chez l'homme, et l'encephalopathie spongiforme bovine ou maladie de la vache folle chez l'animal. L'hypothese etiologique actuelle suggere que l'agent infectieux de ces affections est represente par une proteine appelee prp s c (pour forme scrapie de la proteine du prion). La prp s c correspond a une forme alteree d'une proteine normale appelee prp c (pour forme cellulaire de la proteine du prion) dont la fonction est a ce jour inconnue. Le passage de la prp c a la prp s c representait l'element essentiel du mecanisme pathogenique des est. Nos objectifs etaient d'etudier la conversion pathologique de la prp et ses consequences en culture cellulaire ainsi que les reponses therapeutiques envisageables. Ainsi, nous avons pu etudier le mecanisme d'action de l'amphotericine b et du rouge congo dans des modeles genetiques et infectieux des est en culture cellulaire. Par ailleurs, nous avons developpe une approche peptidique originale afin d'inhiber la conversion de la prp c en prp s c. Par la suite, notre travail nous a conduit a etudier le role de la prp et les consequences de sa conversion pathologique dans les mecanismes de defense contre le stress oxydant. Apres avoir montre que des cellules infectees par l'agent de la scrapie etaient plus sensibles au stress que des cellules temoins, nous avons poursuivi nos investigations sur une possible voie de transduction du signal impliquant la prp.
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Préau, Marie. „Evaluation psychosociale de la qualité de vie des patients infectés par le VIH“. Aix-Marseille 1, 2004. http://www.theses.fr/2004AIX10077.
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Ce travail de thèse vise à montrer ce qu'une évaluation psychosociale peut apporter à la compréhension de la subjectivité de la qualité de vie des patients infectés par le VIH. L'évaluation de la qualité de vie permet de comprendre les liens entre efficacité thérapeutique et évaluation subjective du traitement et d'appréhender de manière plus précise la façon dont les gens vivent et se soignent. Ce travail confronte la variation de la qualité de vie à la variation d'un ensemble de paramètre sociaux et psychosociaux identifiés comme des composantes du système qu'est l'évaluation subjective. Les différentes analyses se sont appuyées sur les données d'une enquête transversale et des deux cohortes APROCO et MANIF 2000, de patients initiant une multithérapie antirétrovirale pour la première et de patients contaminés par usage de drogue pour la seconde. Nous avons tout d'abord effectué une description précise de la qualité de vie. Ensuite, nous avons identifié des variations de la qualité de vie selon la variation de paramètres relatifs à l'identité personnelle tels que la mise en cause de la corporéité par la survenue d'effets secondaires des traitements, l'orientation temporelle et le sentiment de contrôle. Dans un second temps, l'analyse des données empiriques a permis de mettre en évidence l'ancrage sociétal de l'évaluation de la qualité de vie de par le rôle de l'entourage social, des soignants et du contexte social. Enfin, dans un dernier temps, nous nous sommes penché sur les nouveaux enjeux de la pratique thérapeutique, en étudiant les interactions entre qualité de vie et observance au traitement ainsi que l'impact déterminant de la santé mentale sur la progression clinique de l'infection à VIH.
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Soloy, Jean-Charles. „Prise en charge de l'infection à VIH en milieu carcéral. Exemple de la maison d'arrêt de Bordeaux-Gradignan. Etude de la population concernée entre 1987 et 1994“. Bordeaux 2, 1997. http://www.theses.fr/1997BOR2M081.
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Pacheco, Nieva Yovana. „Réponse immune cellulaire et thérapie de l'infection par le VIH“. Nantes, 2010. https://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show/show?id=59e1f838-c420-42d8-b4a6-49b9bf87c144.
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Pendant le traitement antirétroviral de l'infection par le VIH, différents cas d'échecs thérapeutiques peuvent survenir, dans ce travail nous nous sommes intéressés à deux aspects de cet échec: D'une part la grande variabilité du VIH permet au virus d'échapper aux médicaments antirétroviraux et peut être à l'origine d'un échec virologique. Il a été observé que plusieurs mutations de résistances sont localisées au sein des épitopes reconnus par les CTL, suggérant que la réponse immune peut avoir un effet sur les virus résistants. Afin d’étudier cette question, nous avons évalué, la réponse cytotoxique dirigée contre l’épitope RT181-189 chez 34 patients HLA-A2+ séropositif pour le VIH. Cet épitope comprend la mutation M184V, responsable de la résistance virale à la Lamivudine. Chez la majorité des patients en échec virologique sous Lamivudine la réponse contre cet épitope n'est pas présente alors qu'elle est fréquente chez les patients naïfs de traitement. Une étude détaillée sur les facteurs influençant le développement de la réponse à cet épitope a été effectuée. Par ailleurs, chez certains patients la reconstitution du compartiment CD4 n’est pas complète, il s'agit d'un échec immunologique. Dans ce cadre nous avons comparé les effets de trois cytokines (IL-2, IL-7, IL-15) et d'un agoniste de l'IL-15 RLI, sur les CD4+ et CD8+ des patients pour évaluer leur possible rôle thérapeutique dans la reconstitution de l'immunocompétence. Nos résultats montrent que la réponse proliférative des patients à l'IL-7 est préservée chez les patients VIH+ même chez ceux dont le taux de CD4 est faible. L'IL-15 et le RLI induisent une prolifération efficace de la population CD4 effecteur mémoireDuring HIV infection antiretroviral tritherapy efficiently inhibits viral replication and restores CD4 counts in infected patients. Nevertheless treatment failure may occur. In this work, we investigated two different aspects of this problem : Firstly, HIV sequence variability may provoke the emergence of resistant viruses leading to virological failure. The fact that many drug resistance mutations in HIV fall within CTL epitopes suggests that the immune response play a role in inhibiting resistant virus. In order to address this question we analyzed the response against the RT181-189 epitope covering the Lamivudine resistance mutation, M184V in 34 HLA-A2+ HIV+ infected patients. We found that RT181-189 is frequently recognized by ART Naive patients and poorly recognized by patients with virological failure under Lamivudine treatment. Both viral load and viral sequence polymorphism were associated with the presence of a CTL response against RT181-189. Secondly, some patients may undergo immunological failure; the recovery of CD4+ T-cell counts is incomplete despite complete suppression of viral replication. The aim of our study was to compare the effects of IL-2, IL-7, IL-15 and an agonist of IL-15, RLI, on CD4+ and CD8+ lymphocytes from HIV-infected patients, in order to evaluate the therapeutic potential of these molecules on immune reconstitution. Overall our results indicate that the proliferative response of CD4+ T-cells to IL-7 is preserved, even in patients with low CD4+ T-cell counts, and that both IL-15 and RLI can induce homeostatic proliferation of CD4+ effector-memory T-cells. In, RLI did not show greatly increased potency compared to native IL-15
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Badiou, Stéphanie. „Dyslipidémie chez le sujet infecté par le virus de l'immuno-déficience humaine : caractérisation, influence des traitements antirétroviraux et approche thérapeutique“. Montpellier 1, 2003. http://www.theses.fr/2003MON13512.
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Devant l'allongement de la durée de vie des patients VIH+ traités par HAART, le suivi des complications métaboliques liées aux traitements ARV apparaît indispensable. Ces principales complications, incluant la lipodystrophie, l'insulino-résistance et les dyslipidémies, sont des facteurs de risque cardiovasculaire dont l'impact en terme d'incidence d'accidents cardiovasculaires chez le sujet VIH+ reste à définir. A l'heure actuelle, la période de recul d'utilisation des traitements ARV, et en particulier des IP, est trop faible pour établir de telles données. On peut, cependant, considérer que la prise en charge thérapeutique des dyslipidémies occupera une place importante dans la prévention du risque cardiovasculaire chez le sujet VIH+.
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Matougui, Nada. „Development and characterization of antimicrobial peptides loaded lipid nanocapsules to treat bacterial infections“. Thesis, Angers, 2017. http://www.theses.fr/2017ANGE0069.
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La multiplication des résistances aux antibiotiques constitue une grave menace qui nécessite de nouvelles stratégies antimicrobiennes. Le but de ce travail est d'étudier le potentiel des nanocapsules lipidiques (NCLs) pour l'administration de peptides antimicrobiens (PAMs). Les premiers travaux ont porté sur le développement et l'optimisation de NCLs chargées en PAMs. Différentes stratégies d’association ont été testé (adsorption à la surface ou encapsulation dans le coeur de NCLs). Les résultats ont démontré une efficacité d'association comprise entre 20 et 40%, lorsque les peptides sont adsorbés à la surface et plus de 80%,lorsqu’ils sont encapsulés. La deuxième partie s’est concentrée sur l'évaluation de l’activité des complexes PAMs et NCLs ainsi que leur stabilité vis-à-vis des protéases. Les résultats ont montré que l'adsorption entraîne une potentialisation de l'activité antimicrobienne des PAMs, associée à une protection partielle contre la dégradation enzymatique. Inversement, l’encapsulation des PAMs montre une meilleure stabilité aux enzymes, corrélée à une efficacité d'encapsulation supérieure sans amélioration de l'activité antimicrobienne in vitro. Dans une troisième partie, les mécanismes impliqués dans les interactions LNC/PAM ainsi que l'interaction du complexe avec un modèle de membrane bactérienne ont été étudiés. Il a été montré que la structure et la flexibilité des PAMs aux interfaces solide-liquide gouverneraient l'adsorption des peptides à la surface des NCLs, entrainant un changement de leur comportement avec les membranes bactériennes. L’ensemble de ces résultats démontre le potentiel prometteur des NCLs en tant que vecteur de PAMsThe rapid increase in drug-resistant infections presents an acute problem in the healthcare sector, generating interest in novel antimicrobial strategies. The aim of this work is to explore the potential of lipid nanocapsules (LNCs) for Antimicrobial peptides (AMPs) delivery. Firstly, the experiments were focused on the development and optimization of AMP-loaded LNCs. Different strategies were investigated to deliver AA230,LL37 and DPK060 using LNCs (peptides adsorption atthe surface or encapsulated in the core of modified LNCs). The results demonstrated an association efficiency of 20 to 40%, when peptide is adsorbed, and over 80% encapsulation efficiency, when peptides are encapsulated. The second part concerned the study ofthe influence of peptides loading on their activity and stability against proteases. The results showed that peptides adsorption induced a potentiation of the antimicrobial activity of the native peptides, with a partial protection against proteolytic degradation. Conversely, peptides encapsulation allowed better peptide stability, correlated with higher encapsulation efficiencies and a preservation of the in vitro antimicrobial activity. In a third part, the mechanisms involved in LNC/AMP interactions and the complex interaction with model bacterial membrane have been evaluated. It has shown that structure and flexibility at solid-liquid interfaces govern peptide adsorption on the surface of the LNCs, which in turn is expected to change LNCs properties and interaction with bacterial membranes. Taken together, these results demonstrate the potential of LNCto deliver AMPs as an alternative anti-infective therapy