Dissertationen: „Imagerie par résonance magnétique moléculaire“

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Charpigny, Delphine. „Quantification de nanoparticules à base d’oxyde de fer pour l’IRM moléculaire : approche basée sur la déconvolution du défaut de champ magnétique“. Lyon, INSA, 2011. http://theses.insa-lyon.fr/publication/2010ISAL0129/these.pdf.

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En Imagerie par Résonance Magnétique (IRM), il existe deux types d’agents de contraste : paramagnétiques, dits " positifs " et superparamagnétiques dits " négatifs " ou encore de " susceptibilité magnétique ". Les agents de contraste sont de plus en plus utilisés en IRM pour de nombreuses applications médicales (suivi cellulaire, marquage de l’inflammation, ciblage thérapeutique. . . ). Ils sont devenus un outil précieux pour l’aide au diagnostic. Localiser et quantifier les agents de contraste est donc devenu un enjeu majeur de l’IRM dite moléculaire. Dans ce travail de thèse, nous nous intéressons aux agents de contraste superparamagnétiques de type USPIO (Ultrasmall SuperParamagnetic Iron Oxyde particles). Nous proposons une quantification basée sur l’estimation de la susceptibilité magnétique. Cette démarche repose sur la déconvolution de la carte de défaut de champ magnétique induit par ces agents de contraste à travers la modification locale de la susceptibilité magnétique. Nous définissons la méthode SYMDEF qui implante un modèle déconvolutif régularisé par un filtre de type CLS (Constrained Least Squares). Cette approche redéfinit ainsi la quantification de ce type d’agent de contraste dans un cadre de restauration d’images. Nous présentons une analyse de la méthode SYMDEF en fonction des différents paramètres qui la régissent ainsi qu’une étude sur l’impact de l’écart entre un défaut de champ idéal et le modèle de défaut intégré à la méthode SYMDEF. La méthode SYMDEF est évaluée sur des cartes de défaut de champ magnétique de synthèse. Ces cartes ont été obtenues : en calculant théoriquement le défaut de champ à partir de modèles anatomiques et pathologiques que nous avons conçus ; à partir de la simulation d’images IRM de ces modèles en calculant soit la carte de gradient de susceptibilité (SGM), soit la carte de différence de phase. La méthode SYMDEF a également été testée sur des images IRM réelles in vitro et in vivo d’agrégats d’USPIOs. Les résultats obtenus mettent en évidence la faisabilité d’une telle méthode de quantification, sa robustesse notamment face au bruit ainsi que la qualité de la quantification de la susceptibilité magnétique induite par les agents de contraste dès lors que l’information de défaut de champ est donnée avec une bonne résolution spatiale
In magnetic resonance imaging (MRI), there are two types of contrast agents: paramagnetic, "positive" and superparamagnetic "negative" or the "magnetic susceptibility". Contrast agents are increasingly used in MRI for many medical applications (monitoring cell, marking inflammation, therapeutic targeting. . . ). They have become a valuable tool to aid diagnosis. Locate and quantify the contrast agents have become a major issue of the so-called molecular MRI. In this thesis, we focus on superparamagnetic contrast agents like USPIO (Ultrasmall Iron Oxide particles SuperParamagnetic). We propose quantification based on the estimation of the magnetic susceptibility. This approach is based on the deconvolution of the map of non-magnetic field induced by the contrast agent through the local change of magnetic susceptibility. We define the method that implements a model SYMDEF déconvolutif regulated by a filter type CLS (Constrained Least Squares). This approach redefines and quantification of this type of contrast agent within a framework of image restoration. We present an analysis of the method SYMDEF according to various parameters that govern it and a study on the impact of the difference between a lack of ideal field and model integrated with the default method SYMDEF. The method is evaluated on SYMDEF card default magnetic field synthesis. These maps were obtained: by calculating the defect field theory from anatomical and pathological models that we have designed, from the simulation of MR images of these models is by calculating the susceptibility gradient map (SGM) is the map of phase difference. SYMDEF method was also tested on real MR images in vitro and in vivo aggregates of USPIOs. The results demonstrate the feasibility of this method of quantification, including its robustness against noise and the quality of the quantification of the magnetic susceptibility induced by contrast agents as soon as the fault information of field given with good spatial resolution

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Quenault, Aurélien. „Apport de l'imagerie par résonance magnétique dans l'accident ischémique transitoire : imagerie moléculaire de l'inflammation et imagerie du système glymphatique“. Caen, 2015. http://www.theses.fr/2015CAEN3150.

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L’accident ischémique transitoire (AIT) est un épisode neurologique transitoire d’origine vasculaire, sans infarctus sur l’imagerie cérébrale. L’AIT est un signe d’alerte majeur d’accident ischémique cérébral. L’AIT nécessite donc une évaluation rapide pour prendre en charge ce risque. Cependant, son diagnostic reste difficile en raison des nombreux diagnostics différentiels. Il en résulte une perte de chances pour certains patients et une consommation inutile de ressources coûteuses pour d’autres. Il est donc nécessaire d’identifier de nouveaux outils et de nouvelles approches pour mieux comprendre la physiopathologie des AIT et mieux les évaluer. Nous avons mis au point un modèle préclinique d’AIT sur lequel, grâce à deux techniques non-invasives et semi-quantitatives d’imagerie par résonance magnétique (IRM), nous avons: i) mis en évidence un déficit du système glymphatique, un régulateur clef de l’apport et l’élimination de métabolites des espaces extra-cellulaires du parenchyme cérébral ; ii) développé l’imagerie moléculaire de la P-sélectine qui permet de révéler l’inflammation cérébrovasculaire après un AIT. L’imagerie du système glymphatique permettrait d’observer des anomalies tissulaires et pourrait améliorer l’évaluation des risques après un AIT. L’imagerie moléculaire de la P-sélectine permettrait d’identifier les territoires vasculaires à risque et les zones impactées par l’AIT. L’application clinique de ces résultats permettrait d’améliorer le diagnostic et la prise en charge dans le cadre des AIT
Transient ischemic attack (TIA) is a transient episode of neurological dysfunction caused by focal ischemia without acute infarction on brain imaging. TIA is major sign of ischemic stroke. Therefore TIA requires rapid assessment to evaluate and manage this risk. However, TIA diagnosis is difficult due to many differential diagnoses. This results in a waste of opportunity for some patients and unnecessary consumption of expensive resources for other. Therefore it is necessary to identify new tools and new approaches to understand the pathophysiology of AIT and for better evaluation. We have developed a preclinical model of TIA in which, thanks to two non-invasive and semi-quantitative techniques of magnetic resonance imaging (MRI) we have: I) shown a deficit of the glymphatic system, a key regulator of the exchanges of metabolites in the extracellular spaces of the brain parenchyma; ii) developed molecular imaging of P-selectin, which can reveal cerebrovascular inflammation after TIA. Imaging of the glymphatic system unmasks tissue abnormalities and may improve the risk assessment after TIA. Molecular imaging of P-selectin could identify vascular territories at risk and areas impacted by the ischemia. The clinical application of these results could improve diagnosis and management in the context of TIA

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Lebel, Réjean. „Imagerie moléculaire de la MMP-2“. Thèse, Université de Sherbrooke, 2012. http://hdl.handle.net/11143/6644.

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Les métalloprotéinases de matrice (MMPs) sont des enzymes impliquées dans la restructuration tissulaire et la migration cellulaire. La MMP-2, en particulier, a été reconnue comme biomarqueur de la progression ou du pronostic de plusieurs pathologies, comme l'arthrite, l'athérosclérose, l'infarctus et le cancer. Son rôle exact est mal caractérisé. Pour ces raisons, il est important de développer des outils pour nous permettre d'étudier la MMP-2 de manière spécifique et non invasive. Actuellement, il existe une grande quantité de sondes optiques (imagerie optique), d'agent de contrastes (imagerie par résonance magnétique) et de radiotraceurs (tomographie d'émission par positrons et tomographie d'émission monophotonique) ciblant les MMPs. Par contre, aucune de ces molécules ne permet de quantifier spécifiquement l'activité MMP-2, particulièrement envers la MMP-9 qui possède des substrats similaires. De plus, la plupart des études publiées sur le sujet sont incomplètes. Cette Thèse résume nos progrès dans le développement de molécules permettant de cibler spécifiquement et d'effectuer l'imagerie de la MMP-2. Toutes les molécules testées sont activées rapidement par la MMP-2 et se révèlent sélectives in vitro par rapport aux MMP- 3, MMP-7 et MMP-9. Tout d'abord, un agent de contraste (PCA2-switch) est évalué dans un modèle de tumeur sous-cutanée chez la souris et nous permet de différencier entre des tumeurs possédant des niveaux d'activité faible ou élevé de la MMP-2. Nous explorons ensuite une série de sondes fluorescentes activables, dont l'une permet l'obtention de résultats prometteurs in vitro (haut rendement de l'atténuation et haute spécificité d'activation par la MMP-2 par rapport à la MMP-9). Toutefois, cette sonde ne se révèle pas spécifiques in vivo - plutôt, toutes les sondes testées résultent en l'obtention d'une distribution similaire à la distribution d'une molécule contrôle (non spécifique). L'une des principales limitations du domaine de l'imagerie des MMPs est le manque de contrôle pour différencier la captation et l'activation spécifique de la captation non spécifique des molécules testées. La dernière section de cette Thèse inclut une étude de captation tumorale dans un modèle de tumeur sous-cutanée et de radiothérapie. Cette étude met en évidence l'implication de la captation non spécifique dans le signal observé en imagerie.

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Bonnard, Thomas. „Mise au point de microparticules polysaccharides injectables pour l'imagerie moléculaire de pathologies artérielles“. Thesis, Paris 13, 2014. http://www.theses.fr/2014PA132015/document.

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Les pathologies cardiovasculaires et leurs conséquences représentent actuellement un problème de santé publique majeur dont la prise en charge pourrait être considérablement améliorée par le développement de nouvelles méthodes de diagnostic non invasives. Ce projet doctoral vise à développer des microparticules polysaccharides injectables dans la circulation sanguine permettant l’imagerie moléculaire des pathologies artérielles. Grâce à un procédé d’émulsion-réticulation, nous avons synthétisé ces microparticules qui sont d’une part fonctionnalisées avec du fucoïdane afin de pouvoir cibler la P-Sélectine qui est une molécule d’adhésion exprimée au niveau de la paroi artérielle lésée, et d’autre part, conjuguées à des agents de contraste afin d’apporter un signal en imagerie. Nous avons alors développé 2 outils d’imagerie moléculaire propres à 2 modalités classiques d’imagerie médicale. Afin de suivre les microparticules en tomographie par émission monophotonique de positons (TEMP), nous les avons radiomarquées avec du technétium 99m et pour les détecter en imagerie par résonance magnétique (IRM), nous les avons chargées avec des nanoparticules d’oxyde de fer superparamagnétiques. Nous avons ensuite validé l’efficacité de ces 2 outils d’imagerie moléculaire avec des essais précliniques en imagerie in vivo chez le petit animal sur des modèles de pathologies artérielles. Les résultats obtenus sont très encourageants et ces 2 outils d’imagerie moléculaire ont un fort potentiel clinique pour le diagnostic des pathologies artérielles. Nous avons également observé que les microparticules migrent dans la paroi artérielle dégradée au niveau des pathologies étudiées. Cette propriété singulière pourrait s’avérer très intéressante pour les futurs travaux qui consisteront à utiliser ce support pour véhiculer des molécules thérapeutiques au cœur des différentes pathologies artérielles
Cardiovascular diseases and their consequences constitute nowadays a major health issue. Their treatment could be substantially improved with the development of new non invasive diagnostic techniques. The aim of this doctoral project is to develop injectable into blood stream polysaccharide microparticles that would permit molecular imaging of arterial pathologies. From an emulsion- crosslinking process, we synthesized these microparticles which are on the one hand functionalized with fucoidan to target P-Selectin which is expressed at damaged arterial wall, and on the other hand combined with contrast agents to bring an imaging signal. We developed 2 molecular imaging tools dedicated to 2 classical medical imaging modalities. In order to track the microparticles by single photon emission computed tomography, we radiolabeled them with technetium 99m and to detect them by MRI, we loaded them with superparamagnetic nanoparticles of iron oxide. We then have validated the efficiency of these 2 molecular imaging tools with preclinical studies of in vivo small animal imaging of arterial disease models. The obtained results are very promising and these 2 molecular imaging tools have a strong clinical potential for the diagnosis of arterial pathologies. We also have observed that the microparticles tend to migrate though the damaged arterial wall. This specific property could turn out to be very interesting for future works which will consist in using this technology to convey therapeutic molecules directly into the core of the arterial pathologies

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Robert, Rémy. „Recherche de biomarqueurs pour l'imagerie moléculaire de l'athérosclérose“. Bordeaux 2, 2006. http://www.theses.fr/2006BOR21324.

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Ce travail comprend deux volets principaux, et concerne le développement d'anticorps monoclonaux humains ayant un intérêt en cardiologie. La première partie concerne la production, la purification et l'analyse de fragments d'anticorps humains reconnaissant l'intégrine α llbβ3. La seconde partie décrit la sélection de scFvs humains spécifiques de la plaque d'athérome par phage display. Nous avons procédé à une sélection in vivo en injectant directement les phage-anticorps à un modèle de l'athérosclérose. Les scFvs ont été testés après le premier tour de sélection sur des extraits protéiques d'artères saines et athéromateusses. Cette approche soustractive au niveau protéique, nous a permis d'identifier deux anticorps spécifiques de protéines athéroscléreuses. Leur développement aurait une utilité : (1) en diagnostic en les conjuguant à des produits de contraste, de façon à marquer par IRM les lésions précoces (2) en thérapie génique pour un ciblage moléculaire amélioré
This thesis is divided in two parts. Its aim is the development of human monoclonal antibodies of cardiovascular interest. The first part involves the production, the purification and the biochemical analysis of human antibody fragments directed against the αIIbβ3 integrin. The second part described the in vivo selection by phage display of human scFvs targeting atherosclerotic lesions. We have screened in vivo the atherosclerotic plaques of this model with two different combinatorial libraries of human antibodies. Our strategy is based on a substractive screening with normal and atherosclerotic protein-coated filters, allowing the detection of scFvs after one round of in vivo biopanning. This substractive aproach has permitted us to isolate two scFvs specific to atherosclerotic proteins. The development of such antibodies could be useful : (1) in diagnosis for the early detection of atherosclerotic lesions by MRI, (2) in gene therapy, to improve the molecular targeting

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Beilvert, Anne. „Synthèse, caractérisation et évaluation in vitro et in vivo d'agents de contraste pour l'imagerie moléculaire du coeur lipidique de la plaque d'athérosclérose“. Paris 13, 2011. http://www.theses.fr/2011PA132004.

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L’objectif de mon projet de thèse est de développer des agents de contraste pour l’imagerie par résonnance magnétique ciblant le cœur lipidique dans la plaque d’athérosclérose. Imager et quantifier le cœur lipidique est un enjeu clinique majeur pour la détermination de la vulnérabilité de la plaque et donc l’évaluation des risques de rupture. La stratégie retenue consiste à mimer le comportement des lipoprotéines, en particulier l’apolipoprotéine A1 et son mimétique le D-4F qui se lie aux lipides par l’intermédiaire d’un cluster d’acides aminés aromatiques. La première partie de mon travail a consisté à valider cette stratégie en utilisant une structure micellaire couplée à de la tyrosine-O-méthylester comme plateforme d’imagerie du cœur lipidique. Cette approche a été validée chez l’animal dans un modèle de souris ApoE-/- sous régime hypercholestérolémique développant des plaques d’athérome. Dans la seconde partie de mon travail, nous avons utilisé un contrastophore paramagnétique construit sur une plateforme polysaccharidique versatile et aisément modifiable chimiquement. Plusieurs ligands ont été greffés sur cette plateforme : la tyrosine-O-méthylester, la trityrosine et le L-4F, énantiomère du D-4F. Les interactions des lipoprotéines, HDL et LDL, avec ces dérivés ont été mesurées par résonance plasmonique de surface, puis les produits ont été injectés chez la souris ApoE-/-. In vitro, le L-4F a présenté les interactions les plus fortes avec les lipoprotéines. In vivo, la prise de contraste du cœur lipidique avec le produit substitué par le L-4F s’est révélée équivalente à celle du produit substitué par la trityrosine. Nous avons donc démontré la possibilité de réaliser une imagerie moléculaire du cœur lipidique de la plaque d’athérosclérose à l’aide d’agents de contraste capables de mimer les interactions entre les lipoprotéines et les lipides
Imaging and quantifying the lipid core is a key to evaluate the risk of rupture of the atherosclerotic plaque. My goal is to develop MR contrast agent that will target the lipid core inside the atherosclerotic plaque. Our hypothesis is to mimic apolipoprotein A1 and mimetic D-4F behavior with lipids. D-4F is a soluble alpha helix peptide that binds to lipids via a cluster of aromatic amino acids. We believe that using a single aromatic amino acid or a combination of aromatic amino acids on a MR platform will efficiently target the lipid core. First, we developed a micellar platform functionalized with tyrosin-O-methylester. This compound was successfully tested in an ApoE-/- mouse model under western diet that develops atherosclerotic plaque. Then, we generalized this approach with a polysaccharide based MR contrast agent. Tyrosine-O-methylester was coupled to this platform as well as trityrosine and L-4F peptide. These compounds were evaluated first by surface plasmon resonance (SPR) on immobilized lipoproteins and then in the ApoE-/- mouse model. In vivo results indicate an enhancement in the atherosclerotic plaque and in the lipid core that validates our hypothesis

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Tassali, Nawal. „IRM moléculaire à base de xénon hyperpolarisé par laser“. Versailles-St Quentin en Yvelines, 2012. http://www.theses.fr/2012VERS0030.

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L'imagerie par résonance magnétique (IRM) est une technique médicale incontournable permettant d'observer l' intérieur du corps de façon non invasive et non irradiante. L'IRM reste cependant connue pour souffrir d'une très faible sensibilité. Pour pallier cette limitation, une solution de choix est d’utiliser des espèces hyperpolarisées. Parmi les entités dont on peut augmenter la polarisation nucléaire et donc le signal RMN de plusieurs ordres de grandeur, le xénon se distingue par sa capacité à interagir avec son environnement proche, ce qui se traduit par une large gamme de déplacement chimique. L’objectif devient alors d’utiliser le xénon hyperpolarisé comme traceur. Le sujet de cette thèse porte sur le concept de sonde IRM 129Xe hyperpolarisé par laser pour la détection d’évènements biologiques. Dans cette approche, le xénon est vectorisé vers des cibles au moyen de systèmes hôtes fonctionnalisés puis détecté grâce à des séquences d’imagerie rapide. La conception et la mise au point d’un montage permettant la production de xénon hyperpolarisé par pompage optique par échange de spin sont décrites. Sont ensuite développées des études sur l’interaction du gaz rare avec de nouveaux cryptophanes susceptibles de constituer des molécules hôtes performantes. La mise en place de séquences IRM adaptées au caractère transitoire de l’hyperpolarisation et permettant l’utilisation optimale de l’échange du xénon dans les différents environnements est présentée. Des applications de biosondes IRM 129Xe pour la détection de cations métalliques et de récepteurs de surface cellulaire sont également décrites. Enfin, nos premiers résultats sur un modèle petit animal sont abordés
Magnetic Resonance Imaging (MRI) has a high importance in medicine as it enables the observation of the organs inside the body without the use of radiative or invasive techniques. However it is known to suffer from poor sensitivity. To circumvent this limitation, a key solution resides in the use of hyperpolarized species. Among the entities with which we can drastically increase nuclear polarization, xenon has very specific properties through its interactions with its close environment that lead to a wide chemical shift bandwidth. The goal is thus to use it as a tracer. This PhD thesis focuses on the concept of 129Xe MRI-based sensors for the detection of biological events. In this approach, hyperpolarized xenon is vectorized to biological targets via functionalized host systems, and then localized thanks to fast dedicated MRI sequences. The conception and set-up of a spin-exchange optical pumping device is first described. Then studies about the interaction of the hyperpolarized noble gas with new cryptophanes susceptible to constitute powerful host molecules are detailed. Also the implementation of recent MRI sequences optimized for the transient character of the hyperpolarization and taking profit of the xenon in-out exchange is described. Applications of this approach for the detection of metallic ions and cellular receptors are studied. Finally, our first in vivo results on a small animal model are presented

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Sirol, Marc. „Caractérisation de l'athérothrombose en imagerie par résonance magnétique : rôle de l'imagerie moléculaire pour l'évaluation de la plaque vulnérable“. Paris 7, 2007. http://www.theses.fr/2007PA077177.

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Les complications thrombotiques de la maladie athéromateuse représentent la première cause de mortalité dans les pays développés. L'IBM de haute résolution est devenue depuis peu l'une des modalités d'imagerie les plus prometteuses pour l'évaluation non invasive de l'athérothrombose. Elle a le potentiel de détecter et de caractériser les différents composants de la plaque d'athérome. L'imagerie moléculaire utilise des agents de contraste spécifiques des composants de la plaque, ayant une forte affinité pour une activité biologique. Au cours de notre travail, nous avons démontré les bénéfices de l'imagerie moléculaire par rapport à l'IRM de haute résolution. D'une part, la détection du thrombus est facilitée par l'injection d'un agent de contraste spécifique de la fibrine (EP-2104R) sur un modèle animal de thrombose carotidienne. D'autre part, l'IRM est facilitée par le Gadofluorine pour la détection et la caractérisation, du contenu en lipides et de la densité en néovaisseaux des plaques d'athérome avancées. L'imagerie moléculaire, fournit des informations déterminantes sur la présence d'une molécule clé de la vulnérabilité de la plaque in vivo. Elle permet en outre le dépistage des plaques d'athérome à un stade très précoce de leur formation. Cette technique appliquée à l'homme sera d'un apport diagnostique majeur. Elle devrait permettre d'identifier les patients à risque, offrant ainsi la possibilité d'une intervention thérapeutique préventive. De plus, l'imagerie moléculaire en IRM aidera à améliorer la stratification du risque des patients, en identifiant localement de manière fiable les plaques « actives », considérées comme instables
Despite advances in our understanding of the pathogenesis of atherosclerosis and its thrombotic complications remain the leading cause of mortality in Western societies. Identification of high-risk atherosclerotic lesions prone to rupture and thrombosis may greatly decrease the morbidity and mortality associated with atherosclerosis. High-resolution MRI has recently emerged as one of the most promising techniques for the non-invasive study of atherothrombotic disease, as it can characterize plaque composition and monitor its progression. The development of MRI contrast agents that specifically target components of the atherosclerotic plaque may enable non-invasive detection of high-risk lesions. This research focuses on the use of molecular imaging for the identification of high risk or vulnerable plaques in vivo. We demonstrated the ability of fibrin-targeted MR contrast agent (EP-2104R) for detection and age determination of carotid thrombus. In addition, Gadofluorine-enhanced MRI demonstrated its ability of identifying lipid-rich plaques as well as neovessel high density areas in vivo. We established the superiority of molecular imaging compared to high resolution MRI or contrast-enhanced MRI for plaque characterization. This technique allow for allow the identification of high-risk atherosclerotic lesions in-vivo, using a variety of molecules present in atherosclerotic plaques that may serve as targets for specific contrast agents. Ultimately, such agents may enable treatment of "high-risk" patients prior to lesion progression and occurrence of complications, and may allow for better stratification of "high-risk" plaque and "high-risk" patients

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Girard, Olivier Maciej. „Apport d’antennes miniatures en matériau supraconducteur en Imagerie par Résonance Magnétique du ciblage moléculaire et cellulaire chez le petit animal“. Paris 11, 2008. http://www.theses.fr/2008PA112037.

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L’Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) de petits modèles animaux devient un outil incontournable en recherche biomédicale pour la mise au point de moyens diagnostiques. Pour autant la spécificité de la technique doit être améliorée pour permettre une détection précoce de maladies dégénératives telles que le cancer. L’imagerie moléculaire au moyen d’Agents de Contraste (AC) ciblés est une voie de recherche de choix pour y parvenir. Ce mémoire présente une approche d’interface pluridisciplinaire de cette thématique. Un premier volet traite de la physique du contraste en IRM. Une étude théorique complète, validée expérimentalement, a permis de mettre en évidence l’existence d’un champ magnétique optimal de l’ordre de 1 à 1,5 T pour la détection des AC paramagnétiques ciblés. Dans un second temps l’utilisation d’antennes IRM de haute sensibilité, réalisées en matériau supraconducteur, est étudiée. L’interfaçage complet sur un appareil clinique 1,5 T est présenté. Pour contrôler leurs performances et améliorer la conception de ces antennes une méthode de caractérisation originale, tenant compte de la conduction nonlinéaire du courant au sein du matériau, est mise en oeuvre. Un dernier volet présente deux campagnes d’expérimentations in vivo réalisées sur des modèles de tumeurs humaines implantées chez la souris. Les premiers résultats n’ont pas permis de conclure sans réserve à la spécificité d’un produit développé par la société Guerbet, partenaire de cette thèse. Sur les bases des avancées méthodologiques présentées dans ce mémoire, l’utilisation d’un protocole optimisé devrait permettre à l’avenir des avancées significatives dans ce domaine
Magnetic Resonance Imaging (MRI) on small animal models is increasingly needed in biomedical research to develop new diagnostic means. However this technique suffers from a lack of specificity which is still to be improved to detect early degenerative diseases such as cancer. Molecular imaging using targeted Contrast Agents (CA) is a promising tool to reach this goal. We present hereby a cross-disciplinary work with this purpose. A first issue of this work deals with contrast physical principles involved in MRI. A theoretical study allows evidencing the presence of an optimal field strength (~1-1. 5 T) for paramagnetic targeted CA detection. This is validated experimentally. Highly sensitive detection coils made of superconductive material are presented and fully implemented in a clinical 1. 5 T MRI system. An original characterization method of such coils is developed to manage their performances and in order to be used as a tool for new coil designs. This method accounts for the nonlinear behavior of the material. Two in vivo experimental studies are presented in the last part of this work. They were performed on mouse-implanted human tumor models using a new generation of CA developed by Guerbet, a firm involved in this work. It was not possible to validate undoubtedly the specificity of this CA from these first results. However the methodological improvements of this work will allow rationalizing imaging protocols in the near future, and will lead to significant progress in this field of research

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Le, Bihan Denis. „Imagerie par résonance magnétique nucléaire des mouvements incohérents microscopiques : application à l'imagerie de la diffusion moléculaire et de la microcirculation dans le domaine biomédical“. Paris 11, 1987. http://www.theses.fr/1987PA112089.

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L'imagerie par Résonance Magnétique (IRM) est entrée récemment dans le domaine biomédical. Les images sont obtenues avec une haute résolution et une grande sensibilité. Cependant, la spécificité reste encore faible. Pour accroître les possibilités de l'IRM dans les domaines de la caractérisation tissulaire et des études fonctionnelles, nous avons développé un procédé d'imagerie destiné à visualiser et mesurer dans chaque voxel de l'image les mouvements incohérents microscopiques ("IVIM" Intra-Voxel Incoherent Motions). Ces mouvements sont la diffusion moléculaire, la microcirculation du sang dans le réseau capillaire et les écoulements de certains fluides comme le liquide céphalo-rachidien. Les principes de l’imagerie par Résonance Magnétique sont rappelés, puis les effets des mouvements IVIM sur les signaux de RMN sont analysés. Les études ont été réalisées sur un imageur de 0,5 Tesla, d'abord sur fantômes appropriés pour valider la méthode, puis avec des volontaires et des patients. Les limitations du procédé sont ensuite exposées. Enfin, l'apport de la méthode pour le d1agnostic médical est montré.

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Hamraoui, Khalid. „Contrôle quantique de la rotation moléculaire et de processus de Résonance Magnétique Nucléaire“. Thesis, Bourgogne Franche-Comté, 2019. http://www.theses.fr/2019UBFCK020/document.

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L’objectif de cette thèse est d’appliquer des méthodes de contrôle quantique pour manipuler la dynamique rotationnelle de molécules et améliorer l’efficacité de processus en résonance magnétique nucléaire.Ces techniques ont été utilisées théoriquement et expérimentalement pour contrôler l’orientation d’une molécule toupie symétrique à l’aide de champ THz. Cette étude a été généralisée à une grande distance d’interaction entre le champ et l’échantillon. Dans ce cas, la molécule ne peut plus être considérée comme isolée. Nous avons également montré jusqu'à quel point l’évolution temporelle du degré d’orientation pouvait être mise en forme. Des méthodes de contrôle optimal ont permis de déterminer le champ THz pour atteindre cet état à la fois à températures nulle et non-nulle. Un autre chapitre présente un nouvel algorithme d’optimisation pour les dynamiques périodiques. Cet algorithme est appliqué à la maximisation du SNR en RMN. Un dernier chapitre est dédié à un article de vulgarisation sur l’effet de la raquette de tennis. Cet effet géométrique peut être observé dans tout corps rigide suffisamment asymétrique
The goal of this thesis is to apply quantum control techniques to manipulate molecular rotation and to enhance the efficiency of processes in Nuclear Magnetic Resonance.These techniques have been used theoretically and experimentally to control the orientation of a symmetric top molecule by means of THz laser fields. This study has been extended to the case of a long interaction distance between the field and the sample. In this case, the molecule cannot be approximated as isolated. We have also shown the extend to which the time evolution of the degree of orientation can be shaped. Optimal control techniques were used to design the THz field which allows to reach the corresponding dynamics, both at zero and non zero temperatures. Another chapter proposes a new optimization algorithm in the case of periodic quantum dynamics. We apply this algorithm to the maximization of the SNR in NMR. A last chapter is dedicated to a popular paper about the tennis racket effect. This geometric effect can be observed in any asymetric rigid body

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Rouzet, François. „Développement de l'imagerie moléculaire du thrombus artériel“. Thesis, Paris Est, 2011. http://www.theses.fr/2011PEST1116.

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Le thrombus artériel, ou thrombus intra-luminal (ILT), est impliqué à des degrés divers dans la majorité des pathologies cardiovasculaires dégénératives. Actuellement, sa détection et sa caractérisation repose sur des techniques d'imagerie morphologique qui ne renseignent pas sur l'évolution possible du thrombus en relation avec son profil d'activités biologiques. Dans ce contexte, l'imagerie moléculaire du thrombus a 3 objectifs principaux : (1) la détection du thrombus initial et la recherche de localisations secondaires, (2) l'évaluation du potentiel évolutif du thrombus et de son impact sur les tissus environnants en relation avec son activité biologique, (3) l'évaluation précoce de l'efficacité thérapeutique (avant une modification morphologique). L'objectif de ce travail a été de développer des agents d'imagerie moléculaire des activités biologiques de l'ILT. En ce qui concerne l'activité proagrégante du thrombus artériel, nous avons mis en évidence le lien existant entre l'intensité du signal en Annexine A5 radiomarquée détecté in vivo et l'intensité de l'activité proagrégante dans un modèle d'endocardite infectieuse. Nous avons développé un nouveau traceur élaboré sur la base d'un ligand naturel et de haute affinité (le fucoïdan) de la P-sélectine exprimée par les plaquettes activées, puis validé sa capacité à détecter in vivo le thrombus artériel. En ce qui concerne l'activité plasminergique du thrombus artériel, nous avons utilisé l'aprotinine radiomarquée pour détecter la plasmine dans le thrombus anévrysmal humain ex vivo, puis entamé une collaboration pour optimiser son radiomarquage en utilisant un tag peptidique sans cystéine en position N-terminale. Parallèlement nous avons développé une nouvelle approche basée sur un inhibiteur peptidique conjugué à un agent chélateur bifonctionnel
Arteriel or intra-luminal thrombus (ILT) is involved to various degrees in most of the degenerative cardiovascular diseases. Its detection and characterization is currently based on morphological imaging techniques that do not provide information about its possible evolution in relation to biological activities profile. In this context, molecular imaging of thrombus has three main objectives: (1) detection of the initial thrombus and of secondary locations, (2) evaluation of the thrombus evolutive potential and its impact on surrounding tissues in relationship with its biological activity, and (3) early assessment of therapeutic efficacy (before morphological changes). The aim of this work was to develop molecular imaging agents of biological activities of ILT. Regarding the proaggregant activity, we demonstrated a relationship between annexin A5 signal intensity and vegetation proaggregant activity in a model of infective endocarditis. We also developed a novel P-selectin imaging agent based on a natural high affinity ligand (fucoidan), and validated its ability to detect ILT in vivo. Regarding the plasminergic activity of ILT, we used radiolabelled aprotinin to detect plasmin in human aneurysmal thrombus ex vivo; we also initiated a collaboration to optimize its radiolabelling using a cystein-free tag peptide in N-terminal position. In parallel we developed a new approach based on a peptide inhibitor conjugated with a bifunctional chelating agent

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Gauberti, Maxime. „Impact de la thrombolyse sur l'unité neurovasculaire : de l'imagerie moléculaire à la mise au point de nouvelles stratégies thrombolytiques“. Caen, 2012. http://www.theses.fr/2012CAEN3134.

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La thrombolyse par injection intraveineuse de l’activateur tissulaire du plasminogène (tPA) est le seul traitement autorisé de la phase aigüe des accidents vasculaires cérébraux (AVC) ischémiques. Les études cliniques ont montré que certains patients présentaient des thrombus résistants à la thrombolyse. De plus, la thrombolyse favorise la survenue d’hémorragies parenchymateuses et d’œdèmes. L’objectif de ce travail était d’étudier l’impact du tPA sur l’unité neurovasculaire afin de déterminer de nouvelles cibles thérapeutiques et diagnostiques pour améliorer l’efficacité de la thrombolyse. Nous avons montré que les thrombus résistants peuvent être lysés par l’utilisation de traitements qui ciblent l’interaction entre le récepteur plaquettaire GpIb et le facteur von Willebrand (VWF). Ainsi, nos données suggèrent que la N-Acétylcystéine et les inhibiteurs de l’interaction GpIb-VWF pourraient être utilisés comme traitement de la thrombose occlusive. D’autre part, en plus de ses effets délétères déjà décrits dans la substance grise, nous avons démontré pour la première fois que le tPA protège les oligodendrocytes et les neurones de l’apoptose, par un mécanisme dépendant de son domaine EGF. Par ailleurs, l’inhibition des effets délétères du tPA par un antagoniste des récepteurs NMDA permet d’élargir la fenêtre thérapeutique de la thrombolyse. Enfin, nous avons développé une méthode d’imagerie moléculaire de l’inflammation par IRM qui permettrait de sélectionner les patients qui pourraient bénéficier d’un traitement anti-inflammatoire suite à un AVC ischémique
Thrombolysis using tissue-type plasminogen activator (tPA) remains the only approved treatment of acute ischemic stroke. Clinical studies demonstrated that some patients present tPA-resistant thrombi. Moreover, thrombolysis increases the risk of intracranial hemorrhages and malignant oedema. The aim of the present work was to study the impact of tPA on the neurovascular unit, in order to unveil new therapeutic and diagnostic targets to improve thrombolysis efficiency. We demonstrated using that thrombus composition influences the sensitivity to tPA-induced thrombolysis. We also showed that these tPA-resistant thrombi could be disaggregated by targeting the GpIb-VWF interaction. Thus, our data suggest that inhibitors of GpIb-VWF interaction or N-Acetylcysteine (which can cleave the VWF) could be used to restore vessel patency after occlusive thrombosis. Besides its well described deleterious effects in the grey matter, we demonstrated for the first time that tPA protects oligodendrocytes and neurones from apoptotic cell death. This mechanism is driven by the EGF-like domain of tPA. Furthermore, we demonstrated that ketamine (a clinically used NMDA antagonist) increases the therapeutic window of thrombolysis by inhibiting the deleterious effects of tPA. Finally, we developed a molecular MRI method allowing to reveal the cerebrovascular inflammation associated with stroke. This method could be used to select individuals who could benefit from anti-inflammatory treatments

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Fournier, Antoine. „Imagerie par résonnance magnétique moléculaire et inflammation des barrières biologiques dans les modèles de sclérose en plaques“. Thesis, Normandie, 2017. http://www.theses.fr/2017NORMC410/document.

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L'élaboration de nouvelles stratégies pour la détection de l'activité de la sclérose en plaques (SEP) est importante pour améliorer le diagnostic et le suivi de cette pathologie. Pour cela, nous avons utilisé des microparticules d'oxyde de fer (MPIO) couplées à un anticorps spécifique de la protéine P-sélectine ou de MAdCAM-1. Durant cette thèse, nous avons démontré que l’IRM moléculaire spécifique de la P-sélectine est capable de détecter les événements pathologiques qui se déroulent dans la moelle épinière de modèles murins de SEP chronique et récurrente-rémittente. De façon intéressante, nous montrons ici que cette technique d'IRM peut prédire l'apparition des poussées et des récupérations dans l’EAE. De plus, nous avons démontré que l’IRM moléculaire de MAdCAM-1 est capable de détecter l’inflammation intestinale dans des modèles de pathologies intestinales et de SEP. Les techniques novatrices d'IRM développées dans cette étude pourraient apporter de nouvelles avancées dans le diagnostic et le pronostic des rechutes de la SEP en ciblant l'activation vasculaire. Enfin, nous rapportons dans la dernière partie de cette thèse que le système glymphatique existe également dans le parenchyme de la moelle épinière de la souris. Dans l’EAE, l’activité de ce système est réduite dans la moelle épinière mais pas dans le cerveau ou le cervelet. Cette altération est associée à l'accumulation de cellules inflammatoires dans l'espace péri-vasculaire, à la désorganisation de l'AQP4 et entraine une forte augmentation du volume ventriculaire. Ces perturbations pourraient contribuer à la physiopathologie de la SEP. Nos résultats sont très prometteurs pour l'élaboration de nouvelles stratégies thérapeutiques
Developing new strategies to detect disease activity in multiple sclerosis (MS) is essential to improve the diagnosis and follow-up of this pathology. To this aim, we used microparticles of iron oxide (MPIO) coupled to an antibody specific to the P-selectin or MAdCAM-1 protein. In this thesis, we establish that molecular MRI specific to P-selectin protein is able to detect the pathological events that take place in the spinal cord of chronic and relapsing-remitting models of MS in mice. Interestingly, we show here that this MRI technique can predict the apparition of relapses and recoveries in EAE. Moreover, we demonstrate that MRI specific to MAdCAM-1 protein is able to detect the gut inflammation that takes place in models of bowel diseases or MS. The innovative MRI techniques developed in this study could bring new advances in the diagnosis and prognosis of MS relapses by targeting gut inflammation. In the last part of this work, we report that the glymphatic system also exists in the spinal cord parenchyma of the mouse. In EAE, the activity of this system is reduced in the spinal cord but not in the brain or cerebellum. This alteration is associated to inflammatory cell accumulation within the perivascular space, AQP4 disorganization and leads to a large increase of ventricular volume. These disruptions could contribute to the MS pathophysiology. Our results hold significant promise for the development of new therapeutic strategies

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Richard, Sophie. „Elaboration de nanoplateformes bimodales pour l’imagerie moléculaire des cancers“. Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2015. http://www.theses.fr/2015USPCD099.

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Le diagnostic précoce des cancers et le développement de la médecine personnalisée constituent des défis majeurs à l’heure actuelle. Ces enjeux exigent le développement de nouveaux outils capables de cibler des biomarqueurs pertinents afin de permettre un diagnostic à l’aide des techniques d’imagerie. L’objectif de ces travaux est d’élaborer de nouveaux agents de contraste innovants pour l’imagerie moléculaire des cancers. Pour ce faire, des nanoplateformes d’oxyde de fer fonctionnalisées avec de l’acide caféique et couplées à un anticorps marqué par un fluorophore ont été élaborées. Ces nanoplateformes ont été caractérisées grâce à différentes techniques et évaluées in vitro et in vivo. Une optimisation a été effectuée en utilisant des chaines PEG et un nouvel anticorps. L’ensemble de ces travaux a permis d’obtenir de agents de contrastes IRM de type T₂ ciblant les récepteurs à endothélines. A l’aide d’une nouvelle voie de synthèse, des nanoparticules d’oxyde de fer de tailles variables ont été développées et couplées à un peptide permettant le ciblage de la néoangiogenèse : le cycloRGD. Ces nanoparticules se sont révélées être d’excellents agents de contraste IRM de type T₂ conduisant un ciblage passif. Des nanoparticules à luminescence persistante ont également été synthétisées. Ces nanoplateformes, de 6 nm, offrent l’avantage de limiter l’absorption de la luminescence par les tissus et d’éviter l’excitation in situ, limitant ainsi l’autofluorescence des tissus. Enfin, l’association de ces deux types de nanoparticules à été étudié, conduisant à l’obtention de nanoparticules bimodales alliant imagerie IRM et luminescence persistante
Early diagnosis of cancer and development of personalized medicine is a major challenge. These issues require the development of new tools which are able to target relevant biomarkers in order to access of diagnostic using imaging techniques. The objective of this work is to develop new contrast agents for molecular imaging of cancers. To this aim, the functionalized iron oxide nanoplateformes with caffeic acid were synthesized and coupled to an antibody labeled with a fluorophore. These nanoplateformes were characterized by different techniques and evaluated on in vitro and in vivo conditions. An improvement was made with the use of PEG chains and a novel antibody. Results of this work is the obtention of a T₂ MRI contrast agents targeting endothelin receptor. Using a new wayof synthesis, different sizes of iron oxide nanoparticles have been developed and coupled to apeptide for targeting the neoangiogenesis : the cycloRGD. These nanoparticles have proven to be excellent T₂ MRI contrast agents managing a passive targeting. Persistent luminescence nanoparticles were also synthesized. These 6 nm nanoparticles offer the advantage of limiting the absorption of luminescence by the tissues and prevent the excitation in situ, limiting the autofluorescence of the tissues. Finally, the combination of these two types of nanoparticles has been studied to obtain bimodal nanoparticles combining MRI and persistent luminescence imaging

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Robert, Fabrice. „Etude chez le rat, de l'influence de la masse moléculaire sur la pharmacocinétique de polymères Dextran-Dota-Gadolinium utilisés comme produits de contraste en imagerie par résonance magnétique“. Paris 5, 1997. http://www.theses.fr/1997PA05P146.

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Bonnet, Samuel. „Ciblage moléculaire de l'athérosclérose par des nanoparticules fonctionnalisées avec des anticorps humains : développement et applications d'un protocole d'IRM paramétrique chez le petit animal“. Thesis, Bordeaux, 2019. http://www.theses.fr/2019BORD0436.

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La rupture de la plaque athéromateuse est la cause d'environ 70% des attaques cardiaques soudaines et souvent mortelles. Les lésions athéroscléreuses sont des épaississements focaux riches en lipides dans les parois des artères. Développer un (ou des) agent de contraste ciblant est d'un intérêt clinique crucial pour évaluer les composants à l’origine du risque de rupture. L'imagerie moléculaire nécessite des sondes hautement sensibles et spécifiques constituées de ligands pour le ciblage. Les ligands sont ici des fragments d’anticorps humains recombinants (scFv) qui sont fonctionnalisés sur des nanoparticules multimodales chargées (1) d'oxyde de fer pour l'imagerie par résonance magnétique (IRM) non-invasive et (2) de fluorophores dans le proche infrarouge (PIR) pour l'imagerie de fluorescence au niveau tissulaire et cellulaire. Les particules à base d’oxyde de fer (USPIOs) sont employées en IRM pour leurs propriétés superparamagnétiques qui induisent localement (au niveau des tissus d’accumulation) un hyposignal. Ces particules sont aussi caractérisées par leur capacité à diminuer les valeurs tissulaires d’un paramètre physique temporel appelé T2*. L’évaluation quantitative de l’accumulation des USPIOs au sein de la plaque d’athérome par IRM paramétrique est depuis une dizaine d’années un champ d’investigation en plein essor. Bien que la recherche pré-clinique en imagerie moléculaire soit très active dans le domaine de la conception de sondes dédiées à l’athérosclérose, elle nécessite en parallèle le développement et la validation de protocoles d’imagerie paramétrique robustes chez le petit animal. L’objectif de cette thèse a été de développer des outils d’imagerie permettant la caractérisation pré-clinique de la plaque d’athérome chez le petit animal (protocole d’imagerie et agents de contraste ciblants). La première phase du projet a permis la synthèse et la caractérisation de différents agents de contraste multimodaux (IRM/PIR). Dans un second temps, un travail a été consacré à la production d’anticorps humains recombinants spécifiques de la plaque d’athérome (scFv). Dans une optique de démarche qualité s’inspirant de la méthode « Six Sigma », un protocole d’imagerie paramétrique par IRM a ensuite été développé et validé afin de permettre une caractérisation robuste du T2* de la plaque d’athérome chez des souris ApoE-/-. Au cours d’une dernière étape, les scFv produits ont été fonctionnalisés sur les USPIOs par différentes voies de greffage. La cinétique d’accumulation des agents de contraste ciblant a finalement été étudiée in vivo chez la souris ApoE-/- à partir du protocole d’imagerie validé
The project will address the problem of unstable atherosclerotic plaque rupture, which is the mechanistic cause of about 70 % of all sudden and often fatal heart attacks. Atherosclerotic lesions are lipid-rich focal thickenings in the walls of the arteries. Engineering targeted contrast agents to assess the components that underlie the risk of rupture is of crucial interest. Molecular imaging requires highly sensitive and specific probes grafted with ligands for targeting. Here single chains fragments variables of human antibodies (scFv) are proposed as specific ligands to functionalize multi-modal nanoparticles loaded with (1) iron oxide for non-invasive in vivo magnetic resonance imaging (MRI) and (2) Near InfraRed (NIR) fluorophores for fluorescence imaging at the tissular and cellular level. Iron oxide-based particles (USPIOs) are used in MRI for their superparamagnetic properties which locally induce (in the tissues where they accumulate) an hyposignal. These particles are also characterized by their ability to reduce the tissue values of a temporal physical parameter called T2 *. The quantitative evaluation of the accumulation of USPIOs in atheroma plaque by parametric MRI has been a growing field of investigation for about ten years. Although the pre-clinical research of new molecular imaging probes dedicated to atherosclerosis is very active, it also requires the development and validation of robust parametric imaging protocols dedicated to small animals. The aim of this thesis was to develop imaging tools allowing the preclinical characterization of atheromatous plaque in small animals (imaging protocol and targeting contrast agents). The first part of the project allowed the synthesis and characterization of different multimodal contrast agents (MRI / PIR). In a second step, work has been devoted to the production of recombinant human antibodies specific for atheroma plaque (scFv). In a quality state of mind approach inspired by the "Six Sigma" method, a parametric MRI imaging protocol was developed and validated to allow a robust characterization of the T2 * values of atheromatous plaque in ApoE-/- mice. In a final step, the scFv products were functionalized on the USPIOs by different grafting pathways. Thanks to the validated imaging protocol, the accumulation of targeting contrast agents into the atheroma plaque during time was finally assessed in vivo in ApoE-/- mice

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Montagne, Axel. „L'activateur tissulaire du plasminogène dans le système nerveux central : de la neuroprotection à l'imagerie moléculaire“. Caen, 2012. http://www.theses.fr/2012CAEN3137.

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La fibrinolyse par injection intraveineuse de l’activateur tissulaire du plasminogène (tPA) est actuellement le seul traitement autorisé dans la phase aiguë des accidents vasculaires cérébraux (AVC) de type ischémique. Néanmoins, de nombreuses études expérimentales plaident pour un effet pro-excitotoxique du tPA sur les neurones. Par des études expérimentales, nous avons démontré que le tPA avait des effets pro-neurotoxiques en interagissant avec les récepteurs extrasynaptiques de type NMDA contenant la sous-unité GluN-2D. Nous montrons que, lors de la thrombolyse, l’utilisation combinée d’antagonistes (UBP145 ou mémantine) ciblant spécifiquement les récepteurs NMDA impliqués dans la pro-excitotoxicité du tPA pourrait être une stratégie adjonctive efficace. L’imagerie moléculaire permet de révéler et d’analyser, à un stade précoce, des manifestations moléculaires accompagnant certaines pathologies que l’imagerie conventionnelle ne révèle souvent que trop tardivement. Parmi les méthodes contemporaines d’imagerie médicale, l’IRM offre l’avantage unique d’être non-invasive et de fournir une grande résolution spatiale. De ce constat, nous avons développé et optimisé l’imagerie moléculaire de l’activation endothéliale à l’aide d’un agent de contraste ciblant des molécules associées à l’inflammation, en particulier la molécule d’adhésion VCAM-1. Nos travaux montrent qu’il est possible d’évaluer l’inflammation du système nerveux central de manière non-invasive, semi-quantitative et avec une grande sensibilité. Cette approche pourrait permettre de sélectionner les patients les plus à même de bénéficier d’un traitement anti-inflammatoire dans la phase subaiguë de l’AVC
Fibrinolysis with intravenous tissue plasminogen activator (tPA) is currently the only approved treatment in the acute phase of stroke. However, many experimental studies plead for a pro-excitotoxic effect of tPA on neurons. Through experimental studies, we demonstrated that tPA has pro-neurotoxic effects by interacting with GluN-2D-containing extrasynaptic NMDA receptors. We show that, during thrombolysis, the use of antagonists (UBP145 or memantine) specifically targeting NMDA receptors involved in the pro-excitotoxic effect of tPA would be an efficient adjunctive strategy. Molecular imaging allows early revealing and analyzing molecular events accompanying diseases that conventional imaging often evidences too late. Among contemporary methods of imaging, MRI has the unique advantage to be non-invasive and to provide a high spatial resolution. From this observation, we developed and optimized molecular imaging of endothelial activation with a contrast agent targeting molecules associated with inflammation, especially VCAM-1. Our works show that it is possible to evaluate inflammation of the central nervous system (CNS) with non-invasive and semi-quantitative manners, and a high sensitivity. This approach would allow selecting patients the most likely to benefit of anti-inflammatory treatment in the subacute phase of ischemic stroke

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Lapert, M. „Développement de nouvelles techniques de contrôle optimal en dynamique quantique : de la Résonance Magnétique Nucléaire à la physique moléculaire“. Phd thesis, Université de Bourgogne, 2011. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00639508.

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L'objectif de cette thèse est d'appliquer la théorie du contrôle optimal à la dynamique de systèmes quantiques. Le premier point consiste à introduire dans le domaine du contrôle quantique des outils de contrôle optimal initialement développés en mathématique. Cette approche a ensuite été appliquée sur différent types de systèmes quantiques décrit par une grande ou une petite dimension. La première partie du manuscrit introduit les différents outils de contrôles utilisés avec une approche adaptée à un public de physiciens. Dans la seconde partie, ces techniques sont utilisées pour contrôler la dynamique des spins en RMN et IRM. La troisième partie s'intéresse au développement de nouveaux algorithmes itératifs de contrôle optimal appliqués au contrôle par champ laser de la dynamique rotationnelle des molécules linéaires en phases gazeuse ainsi qu'au développement d'une stratégie de contrôle simple permettant de délocaliser une molécule dans un plan. La quatrième partie traite le contrôle en temps minimum d'un condensat de Bose-Einstein à deux composantes. La dernière partie permet de comparer qualitativement et quantitativement les différentes méthodes de contrôle optimal utilisées. Les seconde et troisième parties ont également bénéficier de l'implémentation expérimentale des solutions de contrôle optimal obtenues.

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Rucher, Guillaume. „Imagerie moléculaire des lésions d'athérosclérose vasculaires et valvulaires chez la souris“. Thesis, Normandie, 2019. http://www.theses.fr/2019NORMC401/document.

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Les lésions d’athérosclérose sont une des causes majeurs du développement de pathologies cardiovasculaires. Cette pathologie chronique à l’origine inflammatoire est caractérisée par des mécanismes moléculaires et cellulaires complexes. L’activité de minéralisation retrouvée au sein des lésions est un critère clé de l’avancée de la maladie. A l’aide d’un modèle murin d’athérosclérose accélérée et de travaux d’optimisation technique, nous avons exploré la faisabilité de l’exploitation de l’imagerie par tomographie à émission de positons au fluorure de sodium associée à l’imagerie à résonance magnétique de la pathologie dans un modèle murin d’athérosclérose accélérée. Dans ce travail nous avons mis en évidence une activité de minéralisation précoce et soutenue associée à un statut inflammatoire plus avancé chez les animaux insuffisants rénaux. Ajouté à cela, nous avons mis en place un nouveau modèle murin de rétrécissement aortique calcifié par irradiation localisée
Atherosclerosis lesions are a leading cause of cardiovascular events. Atherosclerosis is a chronic inflammatory disease including complex molecular and cellular mechanisms. Mineralization process within the atherosclerosis lesions is a key feature of the disease development. Using a mouse model of accelerated atherosclerosis and imaging optimisation study, we showed the feasability of sodium fluoride positron emission tomography combined to magnetic resonance imaging to assess molecular activity in a mouse model of accelerated atherosclerosis. We showed that uremic animals had an early and sustained mineralization activity associated to an advanced inflammatory state. Furthermore, we developped a new mouse model of calcified aortic stenosis using targeted radiation exposure

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Lapert, Marc. „Développement de nouvelles techniques de contrôle optimal en dynamique quantique : de la Résonance Magnétique Nucléaire à la physique moléculaire“. Phd thesis, Université de Bourgogne, 2011. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00728830.

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L'objectif de cette thèse est d'appliquer la théorie du contrôle optimal à la dynamique de systèmes quantiques. Le premier point consiste à introduire dans le domaine du contrôle quantique des outils de contrôle optimal initialement développés en mathématique. Cette approche a ensuite été appliquée sur différent types de systèmes quantiques décrit par une grande ou une petite dimension. La première partie du manuscrit introduit les différents outils de contrôles utilisés avec une approche adaptée à un public de physiciens. Dans la seconde partie, ces techniques sont utilisées pour contrôler la dynamique des spins en RMN et IRM. La troisième partie s'intéresse au développement de nouveaux algorithmes itératifs de contrôle optimal appliqués au contrôle par champ laser de la dynamique rotationnelle des molécules linéaires en phases gazeuse ainsi qu'au développement d'une stratégie de contrôle simple permettant de délocaliser une molécule dans un plan. La quatrième partie traite le contrôle en temps minimum d'un condensat de Bose-Einstein à deux composantes. La dernière partie permet de comparer qualitativement et quantitativement les différentes méthodes de contrôle optimal utilisées. Les seconde et troisième parties ont également bénéficier de l'implémentation expérimentale des solutions de contrôle optimal obtenues.

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Renard, Emma. „Conception d’agents d’imagerie moléculaire et théranostiques pour la détection et la thérapie ciblée de cancers“. Thesis, Bourgogne Franche-Comté, 2020. http://www.theses.fr/2020UBFCK029.

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Malgré des avancées considérables dans la détection et le traitement du cancer, cette maladie est à ce jour la deuxième cause de décès dans le monde. Ce projet de thèse a eu pour buts de concevoir et optimiser des agents d’imagerie pour le diagnostic et/ou la thérapie de divers cancers.Le premier axe de cette thèse a porté sur l’élaboration d’un agent d’imagerie bimodale TEP/fluorescence peptidique capable de cibler les récepteurs à la neurotensine, NTS1, surexprimés dans certains cancers. L'imagerie TEP permettrait une détection efficace des tumeurs et de leurs métastases, tandis que l'imagerie par fluorescence faciliterait l'évaluation des marges tumorales durant la chirurgie. Plusieurs composés ont été synthétisés, marqués au gallium-68 et étudiés en préclinique sur un modèle de cancer du pancréas. Des résultats très prometteurs ont été obtenus pour un des composés, faisant de lui un bon candidat pour le diagnostic et l’aide à la chirurgie du cancer du pancréas.Le second axe de recherche a été consacré à la conception d’un radiotraceur TEP ciblant NTS1. Une molécule nommée [177Lu]Lu-IPN01087 est actuellement évaluée dans des essais cliniques pour la radiothérapie ciblée et l'identification d'un compagnon diagnostic faciliterait la sélection des patients éligibles pour cette approche. Nous avons synthétisé et évalué in vivo sur un modèle de cancer colorectal différents radiotraceurs marqués au gallium-68, mettant en avant un potentiel candidat pour le diagnostic par imagerie TEP de cancers surexprimant NTS1.Enfin, la dernière partie de cette thèse est consacrée à l’élaboration d’un agent d’imagerie théranostique TEMP/PDT ciblant le récepteur EGFR. L’imagerie TEMP permettrait de diagnostiquer et stadifier les patients, tandis que la sonde PDT permettrait l’assistance à la chirurgie et la destruction des cellules tumorales. L’emploi d’une plateforme trivalente, la dichlorotétrazine, nous a permis d’introduire un agent chélatant l’indium-111 et un photosensibilisateur via une réaction de bioconjugaison site-spécifique sur un nanobody. Le conjugué obtenu a ensuite été évalué in vitro puis l’étude de la biodistribution et de l’efficacité de la thérapie photodynamique a été réalisée en préclinique
Despite significant advances in cancer detection and treatment, cancer is now the second leading cause of death worldwide. The aim of this thesis project was to design and optimize imaging agents for the diagnosis and/or therapy of various cancers.The first axis of this thesis focused on the development of a bimodal PET/fluorescence imaging agent capable of targeting neurotensin NTS1 receptors overexpressed in certain cancers. PET imaging would allow efficient detection of tumors and their metastases, while fluorescence imaging would facilitate the evaluation of tumor margins during surgery. Several compounds were synthesized, labelled with gallium-68 and studied in preclinical studies in a pancreatic cancer model. Very promising results were obtained for one compound, making it a good candidate for the diagnosis and fluorescence guided surgery of pancreatic cancer.The second line of research was devoted to the design of a PET radiotracer targeting NTS1. A molecule named [177Lu]Lu-IPN01087 is currently being evaluated in clinical trials for targeted radiotherapy. The identification of a diagnostic companion agent would facilitate the selection of patients eligible for this therapy. We synthesized and evaluated in vivo, in a colorectal cancer model, different gallium-68 labelled tracers, highlighting a potential candidate for the diagnosis by PET imaging of NTS1 overexpressing cancers.Finally, the last part of this thesis focused on the development of a theranostic SPECT/PDT imaging agent targeting the EGFR receptor. SPECT imaging would allow the diagnosis and staging of patients, while the PDT probe would facilitate the surgical resection of the tumor and eradication of cancer cells. We used a trivalent platform, dichlorotetrazine, that allowed us to introduce an indium-111 chelating agent and a photosensitizer via a site-specific bioconjugation reaction on a nanobody. The resulting conjugate was evaluated in vitro and the biodistribution and efficacy of the photodynamic therapy were investigated in preclinical studies

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Canovas, Coline. „Développement de stratégies de bioconjugaison innovantes : Application à l’élaboration d’agents d’imagerie moléculaire“. Thesis, Bourgogne Franche-Comté, 2018. http://www.theses.fr/2018UBFCK058.

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L’élaboration d’agents de ciblage pour le diagnostic du cancer repose sur le couplage d’une molécule imageante à un vecteur, souvent une protéine, capable de cibler spécifiquement les tissus cancéreux. Cette étape de bioconjugaison peut se révéler complexe et très délicate à contrôler. En effet, les protéines vectrices sont constituées d’un grand nombre de fonctions chimiques, potentiellement réactives, qui peuvent interférer lors du greffage. Ces travaux de thèse ont pour finalité l’élaboration de stratégies de bioconjugaison sélective innovantes afin de faciliter la préparation des agents d’imagerie moléculaire.Nos efforts ont notamment abouti à la mise au point d’une approche simple et efficace permettant la modification d’une protéine par un fluorophore, au moyen d’une réaction de bioconjugaison site-spécifique. Grâce à cette technique, il est possible d’obtenir des agents fluorescents proche infrarouge en une seule étape.Nous nous sommes également intéressés à la conception d’agents imageants bimodaux nucléaires/fluorescents vectorisés. Cette génération de traceurs possède un fort potentiel dans le domaine de l’imagerie médicale. Cependant, leur synthèse requiert le couplage de deux molécules imageantes à la protéine, ce qui rend l’étape de bioconjugaison particulièrement critique. Nous avons répondu à cette problématique par la mise au point de stratégies permettant la double modification site-spécifique de protéines. Les approches développées sont basées sur l’utilisation d’une plateforme trifonctionnelle, la dichlorotétrazine, et sont ainsi très versatiles. Nous avons pu obtenir et tester en préclinique, plusieurs agents imageants bimodaux nucléaires/optiques.Ce mémoire présente également l’élaboration d’un radiotraceur capable de détecter le cancer de la prostate par ciblage spécifique de la PSMA. Les résultats prometteurs obtenus lors de l’évaluation préclinique de ce composé, métallé au cuivre-64, en font un candidat intéressant pour le diagnostic du cancer de la prostate par tomographie par émission de positons chez l’homme
The preparation of targeted imaging agents suitable for cancer diagnostic involves the coupling of an imaging probe to a vector, generally a protein, able to specifically target cancerous tissues. Unfortunately, this bioconjugation step is often problematic. Indeed, proteins present a large variety of reactive functions that can potentially interfere with the coupling reaction. The purpose of this work is the design of innovative selective bioconjugation strategies that can facilitate the synthesis of molecular imaging agents.Our research led to the development of a simple and efficient approach allowing the modification of a protein with a fluorophore by using a site-specific bioconjugation reaction. Thanks to this technique, it is possible to obtain near infrared fluorescent agents in a single step.We also focused our work on the design of bimodal nuclear/fluorescent imaging tracers based on protein vectors. These bimodal imaging agents show high potential for numerous medical applications. However, their synthesis requires the coupling of two distinct imaging molecules to the protein, which makes the bioconjugation step even more challenging. In this context, we developed different strategies suitable for the site-specific dual-modification of proteins. These approaches are based on a highly modular trifunctional platform, dichlorotetrazine. Several bimodal nuclear/optical imaging agents were obtained and shown convenient in vivo diagnostic properties.This thesis also presents the elaboration of a new PSMA-specific radiotracer able to detect prostate cancer. The promising results obtained during the preclinical evaluation of this compound labeled with copper-64, make it an interesting candidate for the diagnosis of prostate cancer by positron emission tomography in human

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Jahanbin, Tania. „Conception et développement in vitro d'agents de contraste hautement efficace en IRM : apport de la dynamique moléculaire sur le signal RMN“. Toulouse 3, 2014. http://thesesups.ups-tlse.fr/2566/.

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L'objectif du travail de thèse est de concevoir et développer 2 classes d'agent de contraste (AC) intrinsèquement efficace en IRM. La première classe comprend le Gd (III)-méso-tétra (4-pyridyl) porphyrine (Gd (TPyP)) macromoléculaire. Son efficacité a été comparé avec deux produits de référence : la Mn(III)-méso-tétra(4-sulfonatophenyl)porphyrine (Mn(III)TSPP), et Fe(II)-méso-tétra(N-methylpyridinium)porphyrine (Fe(II)TMPyP) à de deux champs magnétiques de 20 MHz et 60 MHz. En particulier, la relativité r1 la plus grande est obtenue pour le complexe Gd(TPyP) (24 mM-1s-1à 60 MHz) soit une efficacité au moins 6 fois plus importante que pour les complexes de Gd conventionnels. Afin d'améliorer sa biocompatibilité médicale, sa solubilité de l'eau, et augmenter son efficacité en IRM, la Gd-porphyrine a été conjuguée avec les nanoparticules de chitosan. Ainsi, une valeur de 38 mM-1s-1 à 60 MHz 9 fois plus élevée que celle de Dota-Gd a été obtenue dans l'eau. Dans la 2ème partie de la thèse, nous avons développé le concept de greffage de Mn dopé à la surface de nanoparticules ZnS afin d'améliorer l'accessibilité de l'eau au moment magnétique du Mn. Les nanoparticules ont une relaxivité r1 variant de 21. 57 à 74. 12 mM-1s-1 pour un taux de Mn passant de 0. 1 à 0. 3, par rapport au produit commercial Mn DPDP (r1=2. 8 mM-1. S-1 à 42 MHz). Par la suite, l'influence de la granulométrie de Mn0. 3Zn0. 7S sur son efficacité a été étudiée. Leur r1 a diminué de 74. 12 à 42. 81 mM-1s-1 avec l'augmentation de la dimension particulaire. Pour expliquer le mécanisme, une simulation numérique de la dynamique moléculaire de l'eau au voisinage des nanoparticules de MnZnS a été développée. Les résultats de la simulation de la structure cristalline de MnZnS sont concordent avec les valeurs expérimentales par la cristallographie aux rayons X. Le modèle a été amélioré en incluant un effet de la concentration variable au Mn dans un environnement aqueux
The objective of this thesis is design and development of two types of MRI contrast agents (CA) with high efficiency, including macromolecule and nanoparticles. The first substance is Gd(III)-meso-tetra(4-pyridyl)porphyrin (Gd(TPyP)). Its efficiency has been compared with two metalloporphyrin compounds, Mn(III)-meso-tetra(4-sulfonatophenyl) porphyrin (Mn(TSPP)) and Fe(II)-meso-tetra(N-methylpyridiniumyl)porphyrin (Fe(TMPyP)) in presence of two magnetic field of 20 and 60 MHz. Among the metallated porphyrins, Gd(TPyP) exhibits the highest r1 of 24 mM-1s-1 (6-fold higher compared to r1 of Gd-DOTA). In the next step, Gd(TPyP) has been conjugated to chitosan nanoparticles in order to improve its biocompatibility and water solubility. The small water-soluble Gd(TPyP)-conjugated chitosan nanoparticles (~40 nm) show higher (56%) r1 of 38 mM-1. S-1 at 3T than the one of Gd(TPyP) in ethanol and 9-fold greater than r1 of Gd-DOTA. The second complex developed as CA is MnxZn1-xS ( 0. 1 =x=0. 3) nanoparticles while the majority of Mn atoms localized on/ or close to the surface of ZnS nanoparticles to enhance their efficiency as MRI CA. Mn:ZnS nanoparticles exhibits higher r1 compared with the one of commercial Mn-DPDP (r1=2. 8 mM-1s-1 at 42 MHz), which significantly increases from 20. 34 to 75. 5 mM-1s-1 with Mn content in the range of 0. 1-0. 3. Thereafter, effect of particle size on relaxivity of Mn0. 3Zn0. 7S has been investigated. We observed that r1 decreases with increasing particle size due to decreasing the surface to volume ratio from 75. 5 to 42. 81 mM-1s-1. In order to obtain the insight through the relaxivity of Mn:ZnS nanoparticles, computational technique has been carried out to predict the interaction and dynamic of Mn:ZnS and solvent (water) via molecular dynamic simulations (MDs). Thereby, MnxZn1-xS with different dopnat contents ( 0. 1 =x=0. 3) has been modeled via MDs. We achieved to reproduce the crystal structure of MnZnS precisely, within a few percent of experimental values. The study has been completed successfully by adding MnZnS nanoparticles in aqueous solution

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Gargam, Nicolas. „Banc microfluidique d’histologie IRM pour la modélisation in vitro du marquage moléculaire : effet du choix du marqueur et du champ magnétique sur les seuils de détection“. Thesis, Paris 11, 2012. http://www.theses.fr/2012PA112118.

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Dans la foulée des avancées en médecine nucléaire, l’imagerie moléculaire par résonance magnétique a pris son essor ces dernières années car elle constitue un enjeu contemporain en vue d’améliorer le diagnostic et le suivi thérapeutique de pathologies comme le cancer ou la maladie d’Alzheimer. Cependant, cette technique d’imagerie médicale souffre à la fois de la petite quantité de récepteurs disponibles in vivo et de la faible sensibilité de l’IRM pour la détection d’agents de contraste exogènes. De ce fait, la littérature montre un intérêt croissant pour le développement de nouveaux agents de contraste pouvant porter plusieurs milliers de contrastophores et de nouvelles techniques sont nécessaires pour évaluer l’efficacité de ces derniers. Ainsi, lorsqu’un agent de contraste fonctionnalisé est injecté in vivo, ce dernier va subir de nombreux processus biochimiques (extravasation, fixation spécifique sur les récepteurs, internalisation dans les cellules…) qui peuvent rendre les mécanismes de prise de contraste difficile à appréhender. De ce fait, nous avons développé une nouvelle méthode in vitro d’observation cellulaire permettant de caractériser les agents de contraste par IRM en modélisant expérimentalement certains des mécanismes ayant lieu in vivo, tout en s’affranchissant des problèmes liées à l’expérimentation sur petit animal (résolution, Rapport signal sur bruit, reproductibilité inter-animale,…). Notre approche a reposé sur la conception d’un dispositif de microhistologie par IRM qui permet de détecter une monocouche de cellules d’une dizaine de microns d’épaisseur dans un environnement microfluidique. Après avoir totalement caractérisé notre méthode avec des cellules ayant internalisé un agent de contraste commercial (Dotarem), nous l’avons utilisé pour évaluer la capture dynamique d’un nouvel agent de contraste développé à Guerbet : une émulsion paramagnétique fonctionnalisée avec des peptides RGD destinée à l’imagerie de l’angiogénèse tumorale. Dans un canal microfluidique, nous avons préparé une monocouche confluente de cellules endothéliales et appliqué un flux d’agent de contraste au-dessus de ces dernières. Par IRM, nous avons pu réaliser un suivi dynamique de la capture de l’agent de contraste par les récepteurs membranaires des cellules. En plus de démontrer la spécificité de l’agent de contraste comme le font les méthodes traditionnelles, notre technique nous a permis d’évaluer les constante cinétiques d’association et de dissociation et la constante d’affinité de l’agent de contraste pour les récepteurs dans des conditions physiologiques proches de celles existant in vivo, notamment en termes de disposition des cellules et de la vitesse et de la concentration de l’agent de contraste
Following the recent advances in nuclear medicine, magnetic resonance imaging has rapidly become an emerging technique for molecular imaging since it constitutes a contemporary issue for the improvement of the diagnosis and the post-treatment follow-up of pathologies such as cancer and Alzheimer’s disease. However, this technique suffers from both the weak amount of in vivo receptors and the low sensitivity of MRI for the detection of exogenous contrast agents. Thus, the literature shows an increasing interest for the development of novel contrast agents which can carry several thousands of contrastophores and new techniques are needed to evaluate the efficiency of these contrast agents. Indeed, when a targeted contrast agent is injected intraveneously, many biochemical process can occur simultaneously (extravasation, specific binding on receptors, internalization inside cells, …), which can make the contrast uptake mechanisms difficult to investigate. Hence, we developed a new method of cellular observation allowing to characterize the contrast agent by MRI, by imitating some of the in vitro mechanisms that occur in vivo. Using this technique, we also avoided problems that are linked to the experimentation on small animal in terms of resolution, signal to noise ratio and inter-animal reproducibility.Our approach was based on the design and fabrication of a microhistological device that allows to detect a living cells’ monolayer - whose thickness is above 10 microns - in a microfluidic environment. After having fully characterized our method with cells that had internalized a commercial contrast agent (Dotarem), we used it to evaluate the dynamic uptake of a new contrast agent developed and synthetized in Guerbet : a paramagnetic nanoemulsion functionalized with RGD peptides to target the avb3 integrins that play a capital role in the tumor angiogenesis process. In a microfluidic channel, we prepared an endothelial cell monolayer and applied a flow of contrast agent over the cell layer. We were able to follow-up by MRI the uptake of the contrast agent by the cell surface receptors. Besides demonstrating the specificity of the contrast agent as well as traditional in vitro techniques, our technique provides an additional information level since it is able to evaluate the kinetic constants and the affinity of the contrast agents toward the receptors. These experiments were done under physiological conditions close to the ones existing in vivo in terms of cell arrangement, concentration and flow velocity of the contrast agent

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Gao, Bo. „Conception et synthèse de nouveaux cryptophanes pour des applications en l'imagerie moléculaire par RMN du xénon“. Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2016. http://www.theses.fr/2016SACLS283/document.

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Entre tous les techniques de l’imagerie, imagerie par résonance magnétique (IRM) offre plusieurs avantages en raison de sa faible invasivité, son innocuité et sa résolution spatiale en profondeur, mais souffre d'une mauvaise sensibilité. Pour résoudre ce problème, différentes stratégies ont été proposées, y compris l'utilisation de l’espèce hyperpolarisée comme ¹ ² ⁹ Xe.Le xénon est un gaz inerte avec un nuage d'électrons polarisable qui est très sensible à son environnement chimique. Sa capacité d'être hyperpolarisé permet d'obtenir un gain significatif de la sensibilité. Néanmoins, le xénon n'a aucune spécificité à une cible biologique, par conséquent, il a besoin d’être encapsulé et vectorisée. Des cages moléculaires différentes ont été proposées et nous sommes particulièrement intéressés à cryptophane qui est l'un des meilleurs candidats pour l’encapsulation du xénon.Dans ce contexte, l'objectif de cette thèse est de concevoir des nouveaux cryptophanes qui peuvent être utilisés comme les plates-formes moléculaires pour construire des nouvelles bio-sondes de ¹ ² ⁹ Xe IRM utilisables pour l'imagerie in vivo. Pour cette raison, ces cryptophanes devraient être hydrosoluble et mono-fonctionnalisable.Dans cette thèse, le polyéthylène glycol (PEG) est utilisé pour améliorer la faible solubilité de la cage moléculaire hydrophobe. Il y a également une discussion systématique des façons de casser la symétrie des cryptophanes et les stratégies différentes ont été tentées pour synthétiser cryptophanes mono-fonctionnalisé.En conséquence, plusieurs cryptophanes PEGylés et mono-fonctionnalisés ont été obtenus et leurs propriétés d'encapsulation du xénon ont été testées
Among all the imaging techniques, magnetic resonance imaging (MRI) offers several advantages owing to its low invasiveness, its harmlessness and its spatial in-depth resolution but suffers from poor sensitivity. To address this issue, different strategies were proposed, including the utilization of hyperpolarizable species such as ¹ ² ⁹ Xe.Xenon is an inert gas with a polarizable electronic cloud which leads to an extreme sensitivity to its chemical environment. Its capacity of being hyperpolarized makes it possible to obtain a significant gain of sensitivity. Nevertheless, xenon has no specificity to any biological target therefore it needs to be encapsulated and vectorized. Different molecular cages were proposed and we are particularly interested in cryptophane which is one of the best candidates for xenon encapsulation.In this context, the objective of this thesis is to design new cryptophanes which can be used as molecular platforms to construct novel ¹ ² ⁹ Xe MRI biosensors usable for in vivo imaging. To meet this demand, these cryptophanes should be mono-functionalizable and enough soluble in water.In this thesis, the polyethylene glycol (PEG) group is used to improve the poor solubility of the hydrophobic molecular cage. And there is a systematic discussion of how to break the symmetry of cryptophanes and different strategies were attempted to synthesize mono-functionalized cryptophanes.As a result, several PEGylated mono-functionalized cryptophanes were obtained and their properties for encapsulating xenon were tested

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Soustelle, Lucas. „Imagerie de la myéline par IRM à temps d'écho ultracourt“. Thesis, Strasbourg, 2018. http://www.theses.fr/2018STRAD009/document.

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L'évaluation non-invasive de la myéline dans la substance blanche du système nerveux central est fondamentale pour le suivi de pathologies telles que la sclérose en plaques. La myéline est majoritairement constituée de lipides et de protéines : du fait des nombreuses interactions dans ces macromolécules, les temps de relaxation transversale sont très courts (T2 < 1 ms), rendant indétectables ces signaux par des séquences conventionnelles. Les méthodes standards d’imagerie par RMN pour la caractérisation de la myéline reposent sur la modélisation des interactions entre les protons aqueux et la structure myélinisée. Néanmoins, la sélectivité et la robustesse de ces méthodes indirectes peuvent être remises en cause. Les séquences à temps d’écho ultracourt (UTE – TE < 1 ms) permettraient de faire l’acquisition directe des signaux issus de la matrice semi-solide de la myéline. Le développement de telles méthodes pour la mise en contraste positif et sélectif de la myéline sur système préclinique est l’objet de cette thèse. La validation de chacune des méthodes a été menée sur modèle murin ex vivo en confrontant des animaux sains et démyélinisés. Les résultats à partir des méthodes UTE montrent une sélectivité significative à la démyélinisation, suggérant l’adéquation de la technique pour l'évaluation de la myéline dans la substance blanche
Non-invasive evaluation of white matter myelin in the central nervous system is essential for the monitoring of pathologies such as multiple sclerosis. Myelin is essentially composed of lipids and proteins: because of the numerous interactions between these macromolecules, the transverse relaxation times are very short (T2 < 1 ms), and their signals are undetectable using conventional sequences. Standard MRI methods for the characterization of myelin rely on the modeling of the interactions of aqueous protons with myelinated structures. Nonetheless, the selectivity and robustness of such indirect methods are questionable. Ultrashort echo time sequences (UTE – TE < 1 ms) may allow to directly detect the signals arising from the semi-solid spin pool of myelin. The main objective of this thesis consists in developing such methods in order to generate a positive and selective contrast of myelin using a preclinical imaging system. Validation of each method was carried out using an ex vivo murine model by confronting healthy and demyelinated animals. Results show a significant selectivity of the UTE methods to demyelination, suggesting that the technique is promising for white matter myelin monitoring

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Flores, Robin de. „Altérations structurales, fonctionnelles et moléculaires des sous-champs hippocampiques et de leurs réseaux dans le vieillissement normal et la maladie d’Alzheimer“. Caen, 2016. http://www.theses.fr/2016CAEN1019.

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Les progrès des techniques de neuroimagerie ont permis de mieux appréhender les processus physiopathologiques et s’avèrent particulièrement prometteurs au regard du diagnostic précoce de la maladie d’Alzheimer (MA). Les objectifs de cette thèse étaient de mieux caractériser l’atteinte structurale, fonctionnelle et moléculaire des sous-champs hippocampiques et de leurs réseaux au cours de la maladie d’Alzheimer et du vieillissement normal (VN) via une approche de neuroimagerie multimodale. Dans un premier temps, nous avons étudié l’atrophie des sous-champs hippocampiques au cours du vieillissement normal et de la MA à l’aide d’une méthode de délimitation manuelle. Puis nous avons évalué la validité d’une méthode permettant de segmenter automatiquement les sous-champs hippocampiques (FreeSurfer). Ces analyses ont montré un profil d’atteintes particulier au cours du VN et de la MA, tandis que la méthode FreeSurfer ne semblait pas adaptée pour estimer précisément le volume de ces structures. Nos travaux suggèrent également que la pratique d’activités physiques ou cognitives semble avoir un effet bénéfique sur le volume des sous-structures hippocampiques particulièrement sensibles au VN. Dans un second temps, nous nous sommes intéressés à la connectivité fonctionnelle qu’entretiennent les sous-champs hippocampiques avec le reste du cerveau, avant d’évaluer leurs atteintes à un stade pré-démentiel de la MA. Nos résultats ont permis de mettre en avant différents réseaux spécifiques, ainsi que leur altération fonctionnelle à un stade pré-démentiel de la MA. De plus, nos résultats ont montré une hiérarchie dans l’atteinte de ces réseaux par la pathologie tau au cours de la MA
Recent advances in neuroimaging techniques allow to better understand the pathophysiological processes of Alzheimer's disease (AD) and are particularly promising for early diagnosis. The objectives of this thesis were to better characterize the structural, functional and molecular alterations of the hippocampal subfields and their associated networks in Alzheimer's disease and normal aging using in vivo multimodal neuroimaging. First, we evaluated the structural hippocampal subfields alterations in normal aging (NA) and AD using a manual delineation method developed in our laboratory. We then evaluated the validity of the automatic segmentation algorithm implemented in FreeSurfer. These analyses showed specific structural changes in NA and AD, while the FreeSurfer method appeared inappropriate to estimate hippocampal subfield volumes. In addition, our work suggests that the practice of physical or cognitive activities have a beneficial effect on hippocampal substructures particularly sensitive to NA. Secondly, we evaluated the specific intrinsic functional connectivity of hippocampal subfields with the rest of the brain, before assessing their alterations in a pre-dementia stage of AD. Our results highlighted the specificity of hippocampal subfield networks and their functional alterations in early AD. In addition, our results showed a hierarchy in the progression of tau pathology within hippocampal subfield networks over the course of AD

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Salaam, Jeremy. „Sondes magnetogènes à base de Fe(II) répondantes à un analyte chimique par changement de spin électronique“. Thesis, Lyon, 2020. http://www.theses.fr/2020LYSEN075.

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Cette thèse traite de molécules à base de Fe(II) capables d’un passage de spin sous l’action d’un analyte en solution, utilisées dans le domaine de l’imagerie moléculaire, notamment l’IRM (Imagerie par Résonance Magnétique). Depuis plusieurs années, la communauté scientifique autour de l’IRM a pris conscience de deux problématiques importantes : la faible sensibilité de l’IRM et la toxicité des agents de contrastes utilisés pour l’améliorer. Notre équipe répond à ces deux problématiques en développant des sondes magnétogènes spécifiques à un analyte biologique et supposées moins toxiques. Dans ce but, l’élaboration d’une méthodologie fiable permettant le greffage d’unités sulfonates en périphérie de complexes de coordination, et offrant un gain de solubilité et de compatibilité avec les milieux biologiques, a été réalisé. Puis, elle a été appliquée à un système de sonde déjà établi dans l’équipe afin d’augmenter son pH d’activation. En élargissant ces unités décoratives en périphérie a d’autre fonctions, une série de dérivés a été synthétisé, afin d’en extraire une tendance dans les performances d’activation du système en milieu acide.Dans le but de trouver un système de sonde s’activant à pH physiologique, deux complexes ont été synthétisés, portant des motifs d’activation nouveaux. La caractérisation poussée et l’étude d’activation de ces complexes ont offert de nouvelles données précieuses à équipe dans sa compréhension des concepts moléculaires et leur optimisation.La biocompatibilité in cellulo des systèmes développés a été explorée par l’étude de leur toxicité et de leur pénétration cellulaire. Un projet d’activation enzymatique dans l’estomac de rats, et première tentative de preuve de concept in vivo de l’équipe, a pu être initié. Les manipulations préliminaires s’avèrent prometteuses pour la suite du projet.Enfin, l’écart de signal IRM des objets chimiques synthétisés, écart entre la sonde avant rencontre avec son analyte et après, sont inédits dans le domaine. Ces résultats sont encourageants pour le développement d’une sonde suffisamment sensible pour permettre l’application à des expériences d’imagerie moléculaire de routine
This thesis deals with Fe(II) based molecules capable of a spin switch by interacting with an analyte in solution, which are used in the field of molecular imaging, in particular MRI (Magnetic Resonance Imaging). For several years now, the scientific community around MRI has become aware of two important issues: MRI’s low sensitivity and the toxicity of the contrast agents used to improve it. Our team responds to these two drawbacks by developing magnetogenic probes that are specific to a biological analyte and supposedly less toxic.For that purpose, the development of a reliable methodology allowing the incorporation of sulfonate units on the periphery of coordination complexes, offering a solubility and compatibility increase in biological media, was carried out. Then it was applied to a probe system already established in the team in order to increase its pH of activation. By expanding these peripheral decorative units to other functional groups, a series of derivatives have been synthesized, in order to extract a trend in the activation performance of the system in acidic conditions.With the aim of finding a system operating at physiological pH, two complexes were synthesized, carrying new activation motifs. The extensive characterization and activation studies of these complexes provided valuable data for the team in its understanding and optimization of the probe’s design.The in cellulo biocompatibility of the developed systems has been explored by studying their toxicity and their cellular absorption.An enzymatic activation project in the stomach of laboratory animals (rat), and the team's first in vivo proof of concept attempt, has been initiated. The preliminary manipulations are promising for the rest of the project. Finally, the difference in the MRI signal of the synthesized chemical objects, the difference between the probe before its encounter of the analyte and after, is unprecedented in the field. These results are encouraging for the development of a probe sensitive enough to allow application to routine molecular imaging experiments

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Pépin, Jérémy. „Développement de l’imagerie métabolique par IRM-CEST : application à la maladie de Huntington“. Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2018. http://www.theses.fr/2018SACLS032/document.

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La maladie de Huntington (MH) est une maladie neurodégénérative héréditaire qui affecte le cerveau. Cette maladie est caractérisée par des signes cliniques tels que la dépression, la démence ainsi que des troubles moteurs s’aggravant au fil du temps. Ces déficiences sont dues à une augmentation anormale de la taille des répétitions CAG dans le gène codant la protéine huntingtine. Celle-ci s’accumule dans les cellules cérébrales et entraine leur mort. Des études antérieures ont démontré que le profil métabolique mesuré en spectroscopie RMN ¹H pouvait être altéré chez les patients atteints de cette maladie ainsi que des atrophies majeures de certaines structures du cerveau. Des hypothèses impliquant des défauts du métabolisme énergétique ont été avancées pour expliquer en partie la physiopathologie de la maladie. Les acteurs du métabolisme pourraient ainsi constituer des biomarqueurs d’intérêt. A l'aide d'une modalité d'IRM prometteuse appelée CEST (Chemical Exchange Saturation Transfer : Transfert de Saturation par Echange Chimique) il est possible de détecter des protons labiles faiblement concentrés qui sont classiquement indétectables en IRM. Il devient ainsi possible de cartographier in vivo la distribution de métabolites comme le glutamate (qui est un neurotransmetteur) ou le glucose (qui est le carburant des cellules) qui sont potentiellement impliqués dans les maladies neurodégénératives. Les développements méthodologiques effectués lors de cette thèse ont ensuite été appliqués à des modèles de rongeurs de la maladie de Huntington (souris KI140, souris R6/1, rats BACHD) afin d'identifier les biomarqueurs potentiels de la pathologie et d'évaluer la pertinence de ces méthodes IRM innovantes. L’ensemble de ces résultats et des méthodes mises en place durant cette thèse montrent le potentiel de l’imagerie CEST pour l’étude des maladies neurodégénératives
Huntington's disease (HD) is a inherited neurodegenerative disease affecting the brain. This disease is characterized by clinical symptoms such as psychiatric, cognitive and motor disorders worsening over time. These deficiencies are due to an abnormal increase in the size of the CAG repeats in the gene encoding the huntingtin protein. Thisaccumulates in the brain cells and causes their death. Previous studies have shown that the metabolic profile measured in ¹H NMR spectroscopy can be altered in patients with this disease as well as major atrophy of certain structures of the brain. Hypotheses involving defects in energy metabolism have been advanced to explain partially the pathophysiology of the disease. The metabolic actors could thus be biomarkers of interest. Using a promising MRI modality called Chemical Exchange Saturation Transfer (CEST), it is possible to detect low-concentrated labile protons that are classically undetectable in MRI. It thus becomes possible to map in vivo the distribution of metabolites such as glutamate (which is a neurotransmitter) or glucose (which is the fuel of cells) which are potentially involved in neurodegenerative diseases. The methodological developments carried out during this thesis were then applied to rodent models of Huntington's disease (KI140 mice, R6/1 mice, BACHD rats) in order to identify potential biomarkers of the pathology and to evaluate the relevance of these innovative MRI methods. All of these results and methods implemented during this thesis show the potential of CEST imaging for the study of neurodegenerative diseases

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Vaillant, Solenne. „Suivi in vivo de cellules immunitaires par imagerie multimodale“. Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2019. http://www.theses.fr/2019SACLS021/document.

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De récents résultats d’études cliniques ont démontré l’efficacité de l’immunothérapie chez des patients atteints de cancer. Ce type de thérapie consiste à traiter les cellules cancéreuses en stimulant les défenses immunitaires du patient. Le but de ce projet de thèse est de mettre au point un biomarqueur d’efficacité de cette thérapie, afin d’une part de mieux comprendre les mécanismes biologiques mis en jeu, et d’autre part d’avoir un indicateur précoce et non-invasif de réponse du patient à l’immunothérapie. Pour ce faire, deux techniques d’imagerie (IRM et TEP) ont été utilisées comme outils de suivi in vivo de la biodistribution de différentes populations de cellules immunitaires. La première étape de ce travail a été d’établir différents protocoles de marquage des cellules immunitaires. Pour l’approche TEP, les cellules immunitaires ont été marquées avec du Zirconium 89 ; quant à l’IRM, deux techniques de marquage ont été étudiées : la première utilise des nanoparticules de fer, l’autre des micelles chargées en Fluor 19. Après validation de leur non-toxicité, la sensibilité de chaque marquage a été évaluée in vitro dans un premier temps, puis in vivo dans un deuxième temps, permettant ainsi d’étudier la biodistribution des cellules immunitaires après différents types d’injections. Le marquage au Zirconium 89 a ensuite été testé sur différents modèles animaux d’immunothérapies (par exemple PD1/PDL1). Enfin, les marquages directs ne permettant pas un suivi optimal des cellules à long terme, une approche de marquage cellulaire utilisant des gènes rapporteurs a été envisagée. Il s’agissait de modifier le génome des cellules immunitaires afin qu’elles puissent exprimer une enzyme (par exemple la thymidine kinase virale HSV1-TK) ou un transporteur (tel que le transporteur d’iode NIS) permettant l’internalisation d’un traceur radioactif in vivo, et de pouvoir ainsi réaliser un marquage indirect des cellules
Recent clinical trial results have demonstrated the efficacy of immunotherapy in cancer patients. This type of therapy involves treating cancer cells by stimulating the patient's immune defenses. The aim of this thesis project is to develop a biomarker of efficacy for this therapy, in order to better understand the biological mechanisms involved, and to have an early and non-invasive indicator of the patient’s response to immunotherapy. To do this, two imaging techniques (MRI and PET) were used as in vivo monitoring tools for the biodistribution of different populations of immune cells. The first step of this work was to establish different protocols for labeling immune cells. For the PET approach, the immune cells were labeled with Zirconium 89; and for MRI, two labeling techniques were studied: the first uses iron nanoparticles, and the other uses micelles loaded with Fluorine 19. After validation of their non-toxicity, the sensitivity of each labeling was evaluated in vitro, then in vivo in a second step, thus making it possible to study the biodistribution of the immune cells after different types of injections. The labeling with Zirconium 89 was then tested on different animal models of immunotherapies (PD1/PDL1 for example). Finally, since direct markings do not allow optimal cellular monitoring in the long term, a cell labeling approach using reporter genes has been considered. It involved modifying the genome of the immune cells so that they could express an enzyme (for example the viral thymidine kinase HSV1-TK) or a transporter (such as the NIS iodine transporter) allowing the internalization of a radioactive tracer in vivo, and thus be able to carry out indirect labeling of the cells

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Nunes, Dourado de Carvalho Victor. „Dipolar order relaxation (T1D) in myelin : a combined inhomogeneous MT (ihMT) MRI and Jeener-Broekaert NMR approach“. Thesis, Aix-Marseille, 2020. http://www.theses.fr/2020AIXM0195.

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Le transfert d’aimantation inhomogène (ihMT) est une technique IRM qui permet d’accéder in vivo au contenu de myéline dans le système nerveux central. La technique ihMT met en évidence des effets d’ordre dipolaire pondérés par le temps de relaxation dipolaire, T1D. T1D est modulé par la dynamique moléculaire, fournissant néanmoins une sensibilité plus accrue aux processus liés aux mouvements lents. Accéder aux valeurs de T1D représente une nouvelle voie d’investigation dans la caractérisation des tissus biologiques et des pathologies associées. IhMT est hautement spécifique de la myéline, et pourrait être utilisée in vivo pour aider au diagnostic et au suivi des patients atteints de sclérose en plaques. Des expériences ont suggéré l’existence de plusieurs composantes T1D dans les tissus myélinisés probablement due à une mobilité moléculaire hétérogène. Une méthode de RMN, technique Jeener-Broekaert, a été utilisée dans ce travail afin de mieux appréhender la relaxation T1D dans les membranes. Avec cette séquence, une relaxation T1D multi-composante a été observé dans des membranes lipidiques synthétiques, simulant la myéline. Ce travail propose un nouveau modèle quantitatif ihMT permettant de considérer plusieurs composantes T1Ds. Des cartes T1D quantitatives ont ainsi été générées. L’application du modèle proposé a permis de révéler l’existence de deux composantes T1Ds, une courte de l’ordre de 500 μs et une longue de l’ordre de 10 ms, dans la moelle épinière de rat. La mesure combinée de T1D par RMN JB et IRM ihMT permettra de caractériser plus précisément les composantes de composition, structure et dynamique moléculaire des membranes contribuant au signal ihMT
Inhomogeneous magnetization transfer (ihMT) is a MRI technique that enables accurate measurement of myelin content in the central nervous system in vivo. ihMT highlights the dipolar order effects and is weighted by the associated relaxation time T1D. T1D is modulated by molecular dynamics, however it provides additional sensitivity to slow motional processes. Hence assessing T1D is important to add new information to characterize biological tissues and associated pathophysiology. ihMT and other MRI techniques can be used to evaluate myelin in vivo, and help diagnosis and follow-up of multiple sclerosis patients. New experiments have suggested that myelinated tissues and membranes would exhibit multiple T1D components probably due to a heterogeneous molecular mobility and relatively slow magnetization mixing mechanisms. To better understand T1D relaxation, the presented work uses a NMR method, the Jeener-Broekaert sequence. With this sequence, multi-T1D relaxation was observed on synthetic lipid membranes, surrogate models of myelin. This work proposes a new ihMT model with two dipolar order reservoirs and associated T1Ds. Quantitative T1D maps were generated. Implementation of the proposed model found short and long T1D on the order of 500 μs and 10 ms, respectively, in fixed rat spinal cord. Combining NMR and MRI assessments of T1D may help understand what states of myelin, in terms of composition, structure and molecular dynamics, contribute to the ihMT signal in vivo

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Gondrand, Corentin. „Étude chémobiologique de sondes magnétogènes et fluorogènes pour l'imagerie moléculaire“. Thesis, Lyon, 2016. http://www.theses.fr/2016LYSEN070/document.

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Cette thèse de doctorat traite de la conception et de l’évaluation de sondes magnétogènes et fluorogènes pour la détection in vivo d’activités enzymatiques.Des molécules capables d’acquérir un moment magnétique à partir d’un état diamagnétique et en réponse à l’action d’une enzyme seraient d’un grand intérêt pour l’imagerie moléculaire par résonance magnétique. Deux exemples de telles sondes magnétogéniques avaient été mis au point précédemment, l’un pouvant opérer en conditions physiologiques, l’autre nécessitant une acidification du milieu pour devenir paramagnétique. En préparant de nouveaux analogues du premier exemple, j’ai pu trouver une molécule dont la fragmentation a lieu trois fois plus rapidement que la molécule originale. J’ai ensuite travaillé à la conception de sondes dérivées du deuxième exemple et répondant à des activités enzymatiques ; de telles molécules permettraient de réaliser la quantification in vitro d’une activité enzymatique à des fins diagnostiques. À ce titre, j’ai participé à l’élaboration de deux preuves de concept de dispositifs dédiés à la mesure du temps de relaxation longitudinale de micro-volumes. J’ai enfin entamé le développement de nouveaux complexes s’inspirant du second exemple mais capables de fonctionner dans le milieu biologique.Le deuxième volet de mes travaux porte sur la réalisation de sondes fluorogènes précipitantes pour des activités glycosidases. Une sonde pour la leucine aminopeptidase profitant des propriétés exceptionnelles de stabilité, de luminescence et de solubilité du fluorophore ELF®-97 avaient démontré une grande efficacité pour marquer rapidement des cellules HeLa. J’ai mis au point une nouvelle architecture de sondes qui permet le ciblage de glycosidases via l’utilisation d’un tandem d’espaceurs cyclisants. Deux sondes ont été préparées, l’une pour la beta-galactosidase, l’autre pour la cellulase. La première a prouvé son bon fonctionnement pour marquer les cellules exprimant l’enzyme en bénéficiant d’une grande sensibilité. La seconde a pu être utilisée pour quantifier l’activité cellulase sécrétée par des levures, avec l’objectif d’obtenir un moyen économiquement intéressant de produire du bioéthanol à partir des déchets végétaux
This PhD thesis deals with the design and evaluation of magnetogenic and fluorogenic probes for the in vivo detection of enzyme activities.Molecules capable of switching from a diamagnetic to a paramagnetic state in response to an enzyme stimulus would be of great interest for molecular magnetic resonance imaging. Two examples of such magnetogenic probes had been designed in a previous work : one can operate in physiological conditions, whereas the other needs an acidification of the water medium to become paramagnetic. I prepared new analogues of the first probe ; one molecule displayed fragmentation three times faster than the original compound. Then I designed and synthesized probes derived from the second example and responsive to enzyme activities ; such molecules are suitable for the in vitro quantification of enzyme biomarkers for diagnosis purposes. I participated to the conception of two proofs of concept of devices dedicated to the measurement of longitudinal relaxation times in micro-volumes. Finally, I started the development of a new family of molecules inspired by the second example but able to work at the physiological pH.I also worked on precipitating fluorogenic probes for the detection of glycosidase activities. A former probe for leucine aminopeptidase, based on the exceptional characteristics of the fluorophore ELF-97 in terms of solubility, luminescence and stability, had demonstrated great efficiency to label live HeLa cells. I designed a new architecture of probes responding to glycosidases via an original tandem of selfimmolative spacers. Two probes have been prepared, one targets beta-galactosidase and the second detects cellulase. The first probe performed a fast and sensitive labelling of beta-galactosidase-expressing cells. The second molecule was employed successfully to quantify the cellulase activity secreted by yeasts, which will be useful for the high-throughput screening of yeasts capable of producing bioethanol from vegetal waste

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Delebarre, Thaddée. „Development of fast and robust metabolic imaging in humans at high magnetic field“. Electronic Thesis or Diss., université Paris-Saclay, 2024. http://www.theses.fr/2024UPAST001.

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L'imagerie par résonance magnétique du transfert de saturation par échange chimique (IRM CEST) représente un outil puissant pour l'étude du métabolisme, offrant une résolution temporelle et spatiale supérieure ainsi qu'une sensibilité accrue par rapport à la spectroscopie par résonance magnétique. L'IRM CEST permet la détection indirecte de certains métabolites grâce à l'interaction entre leurs protons et ceux de l'eau. Le CEST peut cartographier le glucose, le glutamate et la créatine, qui sont des métabolites importants impliqués dans les cancers et les maladies neurodégénératives et musculosquelettiques, ce qui en fait un outil de bio-imagerie prometteur. Le développement rapide de l'IRM à haut champ magnétique (≥7 T) au cours des dernières décennies a grandement bénéficié au CEST, ouvrant la voie à de nouvelles applications et suscitant ainsi un intérêt croissant.L'objectif de cette thèse est de développer l'IRM CEST dans un contexte clinique, en tirant pleinement parti des champs magnétiques élevés pour augmenter la robustesse et la vitesse des acquisitions CEST. Pour ce faire, nous nous concentrons sur deux objectifs principaux. Le premier est de développer la méthode d'imagerie CEST dans un environnement clinique, en surmontant les limitations pratiques associées aux scanners IRM cliniques à haut champ, notamment les contraintes strictes du débit d'absorption spécifique (DAS) et des hétérogénéités de champ (B1) des RadioFréquences (RF).Pour atteindre ce premier objectif, une séquence CEST en transmission parallèle a été mise au point. La transmission parallèle utilise une antenne d'émission RF multicanal, qui peut être contrôlée indépendamment pour réduire l'hétérogénéité B1. En utilisant la transmission parallèle, nous avons mis en œuvre une stratégie d'acquisition qui nous a permis de produire des images CEST avec trois fois moins d'hétérogénéité B1, et deux fois plus rapidement que l'état de l'art de la littérature.Le deuxième objectif est d'évaluer la performance du CEST, pondérée en glucose et glutamate, dans la détection et la caractérisation du vieillissement normal et pathologique. Une étude clinique a été réalisée, impliquant des volontaires sains jeunes et âgés ainsi que des patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Les résultats ont montré que le CEST peut détecter les variations globales de glutamate et de glucose dans le cerveau associées au vieillissement. L'acquisition et l'exploitation de données provenant de patients atteints de la maladie d'Alzheimer sont, eux, toujours en cours.En conclusion, cette thèse a permis de développer des méthodes CEST à haut champ et d'évaluer leurs performances dans l'étude du vieillissement. Ces résultats ouvrent des perspectives encourageantes pour l'utilisation du CEST comme biomarqueur de la maladie d'Alzheimer et d'autres maladies neurodégénératives
Chemical Exchange Saturation Transfer Magnetic Resonance Imaging (CEST MRI) represents a powerful tool for the study of metabolism, offering superior temporal and spatial resolution as well as increased sensitivity compared to Magnetic Resonance Spectroscopy (MRS). CEST MRI enables the indirect detection of certain metabolites through the interaction between their labile protons and those of bulk water. CEST can map glucose, glutamate, creatine, which are important metabolites involved in cancers, and neurodegenerative and musculoskeletal diseases, representing therefore a promising bioimaging tool. The rapid development of high magnetic field MRI ((≥7 T) in recent decades greatly benefits CEST, opening up new applications and generating growing interest.The aim of this thesis is to develop CEST MRI in a clinical context, taking full advantage of high magnetic fields to increase the robustness and speed of CEST acquisitions. To this end, we focus on two main objectives. The first is to develop the CEST imaging method in a clinical environment, overcoming the practical limitations associated with high-field clinical MRI scanners, notably the strict constraints of Specific Absorption Rate (SAR) and RadioFrequency (RF) field heterogeneities (B1).To achieve this first objective, a parallel transmission CEST sequence was developed. Parallel transmission uses a multi-channel RF transmit antenna, which can be controlled independently to reduce B1 heterogeneity. Moreover, parallel transmission also allows optimized energy management using virtual observation points (a strategy developed in the laboratory) By making use of parallel transmission we have implemented an acquisition strategy which allowed us to produce CEST images with three times less B1 heterogeneity, and two times faster than compared to the state of the art literature reports.The second objective is to evaluate the performance of CEST, glucose, and glutamate weighted, in detecting and characterizing normal and pathological aging. A clinical study was carried out, involving young and elderly healthy volunteers as well as Alzheimer’s disease (AD) patients. The results showed that CEST can detect global variations in glutamate and glucose in the brain associated with aging. The acquisition and exploitation of data from AD patients is still in progress.In conclusion, this thesis has enabled the development of high-field CEST methods and the evaluation of their performance in the study of aging. These results open up encouraging prospects for the use of CEST as a biomarker of AD and other neurodegenerative diseases

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Picot, Audrey. „Develοpment οf a theranοstic agent fοr micrοthrοmbοsis during ischemic strοke“. Electronic Thesis or Diss., Normandie, 2024. http://www.theses.fr/2024NORMC418.

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De nouvelles études suggèrent que l'accident vasculaire cérébral ischémique est fréquemment associé à la formation de microthrombi dans la microcirculation corticale. Ces microthrombi sont associés à une augmentation de la taille de la lésion, à un déclin cognitif et à la démence. Il est difficile de prendre en charge ces microthrombi car les méthodes d'imagerie actuelles ne permettent pas de les détecter. Pour y remédier, un nouvel agent théranostique a été développé, les IO@PDA@tPA, combinant des microparticules d'oxyde de fer (IO) enrobées de polydopamine (PDA) et conjuguées avec l’activateur tissulaire du plasminogène (r-tPA). Ce nouvel agent a montré son efficacité in vitro, non seulement sur la lyse de caillots, mais également sur les espèces réactives de l'oxygène qui sont significativement moins exprimées par les neurones soumis à une privation d'oxygène et de glucose. In vivo, l'administration des IO@PDA@tPA à un quart de la dose standard de r-tPA a permis la visualisation et la dégradation des microthrombi, détectées par imagerie par résonance magnétique (IRM) pondérée en T2*. Ce traitement a réduit de manière significative la taille de la lésion et favorisé la recanalisation 24 heures après le début de l'AVC. Dans un modèle d'AVC ischémique chez la souris hyperglycémique, les IO@PDA@tPA ont montré une efficacité similaire à celle du r-tPA sans augmenter le risque hémorragique, une complication courante du r-tPA libre. De plus, une récupération fonctionnelle complète a été observée cinq jours après l'AVC. Ainsi, les IO@PDA@tPA représentent un outil théranostique prometteur pour cibler les microthrombi cérébraux, réduire la dose de r-tPA nécessaire et les effets secondaires associés
There is emerging evidence suggesting that ischemic stroke is frequently associated with the formation of microthrombi in downstream microcirculation. These microthrombi are associated with increased lesion size, cognitive decline, and dementia. Unfortunately, these microthrombi are difficult to detect with current imaging methods. To address this, a novel theranostic agent was developed, IO@PDA@tPA, combining iron oxide microparticles (IO) coated with polydopamine (PDA) and conjugated with recombinant tissue-type plasminogen activator (r-tPA). This agent exhibits in vitro clot lysis activity and reduces reactive oxygen species in neurons under oxygen-glucose deprivation. In vivo, administration of IO@PDA@tPA at one-quarter of the standard r-tPA dose enabled microthrombi visualization and degradation as detected by T2*-weighted magnetic resonance imaging (MRI). This treatment significantly reduced lesion size and promoted recanalization 24 hours after stroke onset. In a hyperglycemic mouse model of IS, the agent showed similar efficacy compared to r-tPA without increasing hemorrhagic risk, a common complication of free r-tPA. Additionally, full functional recovery was observed within five days post-stroke. Thus, IO@PDA@tPA represents a promising theranostic tool for targeting cerebral microthrombi, reducing the required r-tPA dose and associated side effects

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Goursaud, Suzanne. „Étude de l'activation endothéliale post-hémorragie sous-arachnoïdienne : apport à la compréhension de la physiopathologie de l'ischémie cérébrale retardée“. Electronic Thesis or Diss., Normandie, 2024. http://www.theses.fr/2024NORMC403.

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L’hémorragie sous-arachnoïdienne (HSA) est une pathologie neurovasculaire grave responsable d’une morbi-mortalité élevée et qui requiert le plus souvent une admission en soins intensifs. L’ischémie cérébrale retardée (ICR) est une complication qui survient chez 30% des patients dans les jours qui suivent l’HSA. L’ICR peut être fatale, et est le plus souvent à l’origine de séquelles fonctionnelles et/ou cognitives invalidantes. La physiopathologie de l’ICR n’est pas élucidée et sa prise en charge reste actuellement limitée. Nous avons pu conclure, à l’issue de notre étude expérimentale chez la souris et d’une revue de la littérature, au fait qu’aucun modèle expérimental murin ne satisfait actuellement aux critères diagnostiques d’ICR chez l’homme, ce qui rend la recherche dans ce domaine difficile. La phase précoce dite d’early brain injury comprend un ensemble de mécanismes impliqués dans la survenue d’ICR. Cette phase précoce est difficile à caractériser avec les outils standards, alors qu’elle constitue pourtant un facteur pronostic du devenir neurologique. Des études récentes ont montré que l’activation endothéliale jouerait un rôle clé dans la survenue d’ICR. L’approche diagnostique grâce à de nouveaux outils d’imagerie moléculaire permettant de caractériser cette activation endothéliale a constitué notre dernier objectif de ce travail. L’utilisation de l’imagerie par résonance magnétique (IRM) moléculaire et l’imagerie à particules magnétiques (IPM) sur un modèle d’HSA chez la souris, associée à des explorations conventionnelles ont donc permis de mettre en lumière une phase d’activation endothéliale précoce associée à la phase d’early brain injury. Nous avons également constaté l’expression et le relargage concomitants du facteur von Willebrand (VWF), témoignant d’un mécanisme de thromboinflammation. Ces résultats permettent de caractériser des mécanismes précoces impliqués dans la survenue d’ICR, ce qui ouvre des perspectives cliniques diagnostiques et thérapeutiques
Subarachnoid hemorrhage (SAH) is a serious neurovascular pathology that most often requires admission to intensive care, because it causes high morbidity and mortality. Delayed cerebral ischemia (DCI) is one of the main complications, which occurs in 30% of patients in the following days after SAH. DCI can be fatal, but is most often the leading cause of functional and/or cognitive disabilities. The pathophysiology of DCI is not elucidated and its treatment are currently limited. Following a review of the literature, we were able to highlight that no experimental murine SAH model currently meets the diagnostic criteria for DCI in humans, which makes research with poor clinical relevance. Early brain injury (EBI) includes several mechanisms involved in the occurrence of DCI. This early phase is a major predictor of clinical outcome, which is difficult to characterize with standard imaging tools. Recent studies have shown that endothelial activation plays a key role after SAH in the occurrence of DCI. Diagnosis approach using new molecular imaging devices to characterize this endothelial activation was the main objective of our work. Using molecular magnetic resonance imaging (MRI) and magnetic particle imaging (MPI), we highlighted an early endothelial activation associated with EBI post-SAH in mice. Using standard methods, we were able to observe the concomitant expression and release of von Willebrand factor (VWF), illustrating the existence of thrombo-inflammatory response at the acute phase. These data make it possible to characterize EBI and its early mechanisms involved in the occurrence of DCI, which offers promising clinical perspectives

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Mutlu, Justine. „Connectivité fonctionnelle au repos : relation avec la topographie et la propagation des atteintes structurales, fonctionnelles et moléculaires dans la maladie d'Alzheimer“. Thesis, Normandie, 2017. http://www.theses.fr/2017NORMC005/document.

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L’amélioration des techniques d’imagerie cérébrale a permis de grandes avancées dans la compréhension et la prédiction des mécanismes physiopathologiques de la Maladie d’Alzheimer (MA). Récemment, des travaux ont émis l’hypothèse d’une neurodégénérescence transneuronale selon laquelle les maladies neurodégénératives cibleraient des réseaux fonctionnels spécifiques où elles apparaitraient et se propageraient. Cette thèse visait à tester cette hypothèse dans le cadre de la MA en étudiant les liens entre la connectivité fonctionnelle au repos et les atteintes structurales, métaboliques et moléculaires. Un premier volet a été consacré à la caractérisation des atteintes fonctionnelles, structurales et métaboliques au sein des réseaux ventral et dorsal du cortex cingulaire postérieur (CCP) dans le Mild Cognitive Impairment (MCI) et la MA. Cette étude transversale a suggéré une vulnérabilité plus précoce (dès le stade de MCI) du réseau ventral en atrophie et en connectivité fonctionnelle au repos tandis que l’hypométabolisme était présent dans les deux réseaux chez les MCI et les MA. Le second volet a permis d’évaluer l’influence de la connectivité spécifique (de la région la plus atteinte) versus de la connectivité globale (d’une région avec le reste du cerveau, particulièrement élevée dans les régions hubs) sur la topographie et la propagation de l’atrophie, de l’hypométabolisme et des dépôts amyloïdes sur 18 mois dans la MA. Cette étude longitudinale a révélé que l’atrophie apparaitrait et se propagerait via la connectivité spécifique en évitant les régions hubs qui sont davantage vulnérables à l’hypométabolisme et aux dépôts amyloïdes
Advances in neuroimaging techniques have allowed considerable improvement of the understanding and the prediction of the pathophysiological processes of Alzheimer’s disease (AD). Recent findings suggested a transneuronal spread hypothesis of neurodegeneration according to which neurodegenerative disease would target specific functional networks among which it would appear and spread. This thesis aimed at assessing this hypothesis in AD by studying the relationships between resting-state functional connectivity and structural, metabolic and molecular alterations. Firstly, we identified the functional, structural and metabolic alterations within the ventral and the dorsal posterior cingulate cortex (PCC) networks in Mild Cognitive Impairment (MCI) and AD. This transversal study suggested an early vulnerability (since the MCI stage) of the ventral network regarding atrophy and resting-state functional connectivity disruptions while hypometabolism concerned both ventral and dorsal networks in MCI and AD patients. Secondly, we assessed the relative influence of the specific connectivity (of the region the most disrupted) versus the global connectivity (of one region with the rest of the brain, especially high in hub regions) on the topography and the propagation of atrophy, hypometabolism and amyloid deposition over 18 months in AD. This longitudinal study revealed that atrophy would appear and propagate through the specific connectivity by avoiding hub regions which would be more vulnerable to the hypometabolism and amyloid deposition

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Chapellet, Laure. „Conception et synthèse de nouvelles plateformes moléculaires de type cryptophane. Application à l’encapsulation du xénon et de cations métalliques en solution aqueuse“. Thesis, Lyon, École normale supérieure, 2015. http://www.theses.fr/2015ENSL1050/document.

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Les cryptophanes sont des récepteurs moléculaires qui présentent des propriétés de complexation intéressantes vis-à-vis de nombreux substrats. Ces quinze dernières années, les cryptophanes ont fait l’objet de beaucoup d’études portant sur leur utilisation pour l’obtention de biosondes pour l’IRM du xénon hyperpolarisé. De très nombreux progrès ont été réalisés, et des études in vivo semblent à présent envisageables, à condition de parvenir à synthétiser les biosondes en larges quantités. Plus récemment, un champ d’application parallèle s’est développé. Celui-ci porte sur la complexation des cations métalliques monovalents en solution aqueuse au sein de cryptophanes polyphénoliques. Ceci laisse envisager des applications pour la dépollution des eaux contaminées par des cations Cs+ ou Tl+. Cependant, ici encore, l’un des enjeux majeurs est la synthèse de larges quantités de cryptophanes présentant les caractéristiques recherchées. Les travaux réalisés au cours de cette thèse traitent de la conception et de la synthèse de nouvelles plateformes moléculaires pour l’obtention de biosondes au xénon hyperpolarisé et pour la complexation des cations métalliques monovalents Cs+ et Tl+. Les voies de synthèse mises au point permettent l’obtention de quantités appréciables d’un ensemble de nouvelles plateformes hydrosolubles pour chacune de ces applications. Les propriétés d’encapsulation de ces molécules hôtes envers leur substrat de prédilection ont été étudiées par RMN des noyaux encapsulés, par dichroïsme circulaire ou encore par titrage calorimétrique. Dans chaque cas, les nouvelles plateformes remplissent les caractéristiques recherchées et ouvrent la voie aux applications visées
Cryptophanes are molecular receptors known for their complexation properties of various substrates. Over the last fifteen years, cryptophanes were the subject of numerous studies for they can be used to obtain biosensors for xenon MRI. This field has experienced significant growth and advances to the point were in vivo applications are now envisioned, provided that large amounts of biosensors can be synthesized. More recently, polyphenolic cryptophanes have been studied for their ability to encapsulate monovalent metallic cations like Cs+ and Tl+ in aqueous solution. This could lead to applications for depollution of contaminated water sources but would require, once again, the synthesis of large amounts of cryptophanes.The work carried out during this thesis focus on the conception and the synthesis of new molecular platforms that could either be used to obtain new hyperpolarized xenon biosensors or to encapsulate monovalent metallic cations as Cs+ and Tl+. Synthetic routes have been developed to produce good amounts of a variety of new hydrosoluble molecular platforms designed for each application. The encapsulation properties of these new host molecules were studied through NMR of the encapsulated nucleus, circular dichroism or isothermal calorimetry. In each case, the new platforms meet the expected requirements thus opening the door for the envisioned applications

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Malikidogo, Kyangwi Patrick. „Agents de contraste pour la détection quantitative du Zn(II) par IRM“. Thesis, Orléans, 2017. http://www.theses.fr/2017ORLE2074.

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L’Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) est classiquement utilisée pour l’obtention d’images anatomiques et fonctionnelles. L’émergence de l’imagerie moléculaire, qui cherche à visualiser des modifications biochimiques apparaissant de manière plus précoces que les changements morphologiques, nécessite l’utilisation de sondes spécifiques du processus à détecter. Cela a conduit à la conception de nouveaux agents de contraste IRM « intelligents » à base de Gd(III). La détection du Zn(II) reste un enjeu important du fait de son rôle dans les processus physiologiques et son implication dans diverses pathologies. Un des problèmes majeurs à surmonter est sa quantification. Dans cette perspective, nous avons développé des sondes bimodales variant uniquement par la nature du Ln(III) : Gd(III) pour l’IRM (technique responsive) et 165Er(III) pour la tomographie par émission monophotonique(technique quantitative). Ces sondes sont composées d’un complexe de Ln(III) à base de pyridine relié à un motif DPA (dipicolylamide) ou DPA modifié pour la complexation du Zn(II) via un espaceur.Nous nous sommes d’abord attachés à optimiser la réponse des complexes de Gd(III) au Zn(II). Nous avons augmenté la stabilité thermodynamique des complexes de Ln(III) par ajout d’une fonction carboxylate sur le ligand. Cette famille de complexes répond au Zn(II) en présence de HSA (Albumine sérique humaine) par modification du temps de corrélation rotationnel. Nous avons ensuite réalisé une étude structurale afin de rationaliser les paramètres importants pour optimiser la réponse au Zn(II) en présence de HSA et/ou la sélectivité, en particulier vis-à-vis du Cu(II). Nous avons également développé une famille de molécules répondant à la présence de Zn(II) par variation modeste du nombre d’hydratation q.Finalement nous avons pu valider l’utilisation de l’165Er(III) pour la détection quantitative in vitro de Zn(II)
Magnetic Resonance Imaging (MRI) has long been devoted to obtain anatomical and functional images. Recently the development of molecular imaging, which seeks to obtain biochemical and physiopathological information, requires the use of a probe specific to the molecular event to be detected. This has led to the development of new “smart” Gd(III)-based contrast agents.Zn(II) detection remains of prime importance due to its implication in biological processes and diseases. One of the major challenges is its quantitative detection. To this aim, we have developed an approach based on bimodal probes which differs only by the Ln(III) used : Gd(III) for MRI (responsive technique) and 165Er(III) forsingle photon emission computed tomography (quantitative technique). These probes are based on apyridine-Ln(III) unit linked to a DPA (dipicolylamide) motif for Zn(II) complexation through a spacer.First, we have optimized the Zn(II) response of the Gd(III) complexes. We have improved the thermodynamic stability of the Ln(III) complexes by adding a carboxylate function to the ligand. This family of complexes respond to Zn(II) in the presence of HSA (Human Serum Albumin) by changes of the rotational correlation time. We have then performed a structural study to point out important parameters to optimize the Zn(II)response and/or the selectivity, especially versus Cu(II). We have also developed a family of molecules responding to Zn(II) by modest variation of the hydration number q. Finally, we validated the use of 165Er(III) for the in vitro quantitative detection of Zn(II)

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Boucher, Marianne. „Magnetosomes used as biogenic MRI contrast agent for molecular imaging of glioblastoma model“. Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2016. http://www.theses.fr/2016SACLS234/document.

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Ces travaux de thèse s'inscrivent dans le contexte de l'imagerie moléculaire, qui vise à adapter les traitements de pathologies à la variabilité de chaque patient, grâce à l'imagerie de biomarqueurs cellulaires ou moléculaires. En particulier, l'imagerie par résonance magnétique (IRM) couplée a des nanoparticules d’oxyde de fer innovantes pourrait permettre de relever un tel défi.Cette thèse se concentre sur l'étude d'une nouvelle classe d'agents de contraste à base d'oxyde de fer pour l'IRM à haut champ magnétique. En effet, les magnétosomes sont des vésicules d’oxyde de fer produites naturellement par des bactéries appelées bactéries magnétotactiques. De telles bactéries synthétisent ces vésicules magnétiques et les alignent comme l'aiguille d'une boussole, ce qui facilite leur navigation dans les sédiments. Ces bactéries produisent donc des magnétosomes aux propriétés magnétiques exceptionnelles: 50 nm de diamètre, mono-cristallin, mono-domaine magnétique et avec une haute magnétisation à saturation. De plus, une grande variété de souches bactériennes existent dans la nature, et produisent, avec une grande stabilité, des magnétosomes dont la taille, la forme, et le contenu chimique, sont déterminés génétiquement. Enfin, les magnétosomes sont naturellement porteurs d'une membrane bi-lipidique dont le contenu est également déterminé génétiquement. Récemment, le contenu protéique de la membrane des magnétosomes a été mis à jour, ouvrant la voie à la fonctionnalisation de cette dernière par fusion des gènes codant pour des protéines présentes abondamment à la membrane avec ceux codant pour un peptide d’intérêt.Ainsi, l'utilisation de ces micro-organismes pour produire des agents de contraste innovants et fonctionnalisés pour l'imagerie moléculaire par IRM, et les applications qui en découlent, ont été étudiées pendant cette thèse. La production et l'ingénierie des magnétosomes a été réalisée par nos collègues du Laboratoire de Bioénergétique Cellulaire (LBC, CEA Cadarache), et sera présentée et discutée. Des magnétosomes sauvages ont d'abord été caractérisés en tant qu'agents de contraste pour l'IRM. De tel magnétosomes présentent des propriétés contrastantes très intéressantes pour l'IRM, ce qui a été validé à la fois in vitro puis in vivo. L'étude de faisabilité de la production d'un agent de contraste pour l'imagerie moléculaire par IRM en une seule étape, à l'aide des bactéries magnétotactiques, a été réalisée sur un modèle de souris porteur de glioblastome. Sachant par la littérature que les cellules tumorales sur-expriment les intégrines anb3, et que ces dernières peuvent être ciblées par le peptide RGD, il a été choisi de produire des magnétosomes exprimant le peptide RGD à leur membrane. L'affinité de tels magnétosomes pour les cellules tumorales U87 a été vérifiée in vitro, et démontré in vivo par IRM puis cross-validé par histologie
This work takes place in the context of molecular imaging, which aims at tailoring medical treatments and therapies to the individual context by revealing molecular or cellular phenomenon of medical interest in the less invasive manner. In particular, it can be acheived with MRI molecular imaging using engineered iron-oxide contrast agent.This PhD thesis focuses on the study of a new class of iron-oxide contrast agent for high field MRI. Indeed, magnetosomes are natural iron-oxide vesicles produced by magnetotactic bacteria. These bacteria synthesized such magnetic vesicles and ordered them like a nano-compass in order to facilitate their navigation in sediments. This explains why magnetosomes are awarded with tremendous magnetic properties: around 50 nm, mono-crystalline, single magnetic domain and high saturation magnetization. Furthermore, a wide variety of bacterial strains exist in nature and size and shape of magnetosomes are highly stable within strain and can be very different between strains. Finally, magnetosomes are naturally coated with a bilipidic membrane whose content is genetically determined. Lately, researchers have unravelled magnetosomes membrane protein contents, opening the way to create functionnalized magnetosomes thanks to fusion of the gene coding for a protein of interest with the gene coding for an abundant protein at magnetosomes membrane.A new alternative path using living organisms to tackle the production of engineered high effciency molecular imaging probes have been investigated with magnetotactic bacteria in this PhD. The production and engineering of magnetosomes have been carried out by our partner, the Laboratoire de Bio-energétique Cellulaire (LBC, CEA Cadarache), and will be presented and discussed. We then characterized magnetosomes as contrast agent for high field MRI. We showed they present very promising contrasting properties in vitro, and assessed this observation in vivo by establishing they can be used as effcient blood pool agent after intravenous injection. Afterward, we applied the concept of producing engineered MRI molecular imaging probes in a single step by bacteria, to a mouse model of glioblastoma. Knowing that tumor cells can be actively targeted through anb3 integrins by RGD, we produced RGD functionnalized magnetosomes. We started from showing these RGD magnetosomes have a good affnity for U87 cell in vitro, prior to demonstrate it in vivo on orthotopic U87 mouse model. This in vivo affnity being fnally cross-validated with histology

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Clement, Alexandra. „La caractérisation de la mutation IDH1R¹³²H dans un modèle de gliome humain de haut grade par imagerie multimodale, une étude translationnelle in vitro et in vivo“. Thesis, Université de Lorraine, 2020. http://www.theses.fr/2020LORR0213.

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L’intégration des paramètres moléculaires dans la classification des gliomes par l’OMS en 2016, particulièrement la mutation IDH1R¹³²H, a un réel impact diagnostique. Cette mutation est associée à un meilleur pronostic mais les mécanismes physiopathologiques sous-jacents à son expression sont encore mal connus. Ce travail propose une approche par imagerie multimodale intégrant de l’IRM multiparamétrique et de la TEP multitraceurs multiparamétrique pour la caractérisation non invasive de cette mutation dans les gliomes. Des cellules de gliome de haut grade humain (U87-MG) exprimant ou non la mutation IDH1R¹³²H (IDH1+ ; IDH1-) par la méthode CRISP/Cas9 ont été étudiées en culture cellulaire (in vitro), dans un modèle préclinique de rat après une greffe orthotopique (in vivo) et après dissection (ex vivo). In vitro, les tumeurs IDH1+ ont montré de faibles niveaux d’expression des intégrines αvβ3 et des récepteurs TSPO considérés comme des marqueurs biologiques d’agressivité dans les voies de l’angiogenèse et de l’inflammation tumorale. In vivo, ces tumeurs IDH1+ présentaient une néo-vascularisation plus dense mais davantage fonctionnelle, similaire à un réseau vasculaire cérébral sain en IRM (4.7T). Les variations des spectres par résonance magnétique corroboraient ces résultats faisant état d’un profil en métabolites moins agressif pour ces tumeurs exprimant la mutation IDH1R¹³²H. La combinaison des paramètres statiques et dynamiques en TEP avec une diminution de la fixation et une pente plus prononcée en TEP au [⁶⁸Ga]NODAGA-(RGDyK)₂, ainsi qu’une diminution de la fixation en TEP à la [¹⁸F]DPA-714 dans les tumeurs IDH+, ciblant respectivement les intégrines αvβ3 et les récepteurs TSPO permettait d’obtenir de bonnes performances diagnostiques dans la discrimination de la mutation IDH1R¹³²H. Ex vivo, l’analyse spectroscopique retrouvait un profil de métabolites moins agressif. Cette étude translationnelle, démontrant l’intérêt de l’imagerie multimodale et multiparamétrique, associe l’expression de la mutation IDH1R¹³²H à un profil tumoral de moindre agressivité dans des cellules de gliome de haut grade humain. Cette étude pilote, après validation sur des cultures de cellules primaires humaines, pourrait conduire à une étude clinique d’imagerie multimodale pour la caractérisation non invasive de la mutation IDH1R¹³²H
The integration of molecular parameters in the classification of gliomas by the WHO in 2016, particularly IDH1R¹³²H mutational status, has significant diagnostic impact. This mutation is associated with a better prognosis but the physiopathological mechanisms underlying its expression remain poorly understood. Our work evaluates a multimodal imaging approach integrating multiparametric MRI and multiparametric multitracer PET to non-invasively characterize this mutation in gliomas. High grade human glioma cells (U87-MG) expressing or not the IDH1R¹³²H mutation (IDH1+ ; IDH1-), constructed using CRISP/Cas9 were studied in cell culture (in vitro), in a preclinical rat model after stereotactic grafting (in vivo) and after autopsy (ex vivo). In vitro, IDH1+ tumors expressed low levels of integrins αvβ3 and TSPO receptors which are considered to be biological markers of aggressiveness involving angiogenesis and tumor inflammation pathways. In vivo, MRIs (4.7T) of these IDH1+ tumors showed areas of high vascular densities which were characterized by functional neo-vascularizations, comparable to healthy cerebral vascular networks. Magnetic resonance spectra variations confirmed these results and revealed a less aggressive metabolite profile for these IDH1+ tumors. The combination of static and dynamic PET parameters with decreased uptake and a pronounced decrease in the PET slope of [⁶⁸Ga]NODAGA-(RGDyK)₂, as well as decreased PET uptake of [¹⁸F]DPA-714 in IDH1+ tumors, targeting αvβ3 integrins and TSPO receptors, yielded good diagnostic performances to discriminate the IDH1R¹³²H mutation. Ex vivo, spectroscopic analyses indicated less aggressive metabolic profile. This translational study demonstrates the benefits of multimodal and multiparametric imaging, and associates expression of the IDH1R¹³²H mutation, in high-grade human glioma cells with a less aggressive tumor profile. Validation of results from this pilot study in human primary cell cultures, may lead to a clinical multimodal imaging study to non-invasively characterize the IDH1R¹³²H mutation

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Magnin, Rémi. „Développements précliniques de nouveaux outils utilisant les ultrasons transcraniens guidés par IRM haut champ pour la délivrance de médicaments dans le cerveau et la stimulation non invasive de circuits neuronaux“. Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2016. http://www.theses.fr/2016SACLS037/document.

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La Barrière Hémato-Encéphalique (BHE) représente aujourd’hui un obstacle majeur pour le développement de nouveaux traitements des pathologies cérébrales puisqu’elle empêche le passage de la majorité des agents thérapeutiques vers le cerveau. Afin de contourner cet obstacle, une technique proposée dans les années 2000 a montré son potentiel pour perméabiliser la BHE de façon non-invasive, locale et transitoire grâce à l’utilisation conjointe de microbulles circulantes et d’ultrasons focalisés, permettant une augmentation significative de la quantité de molécules délivrée aux tissus cérébraux. Ce protocole peut néanmoins présenter des risques (œdèmes, micro-hémorragies) qu’il est possible de maîtriser grâce à un bon contrôle du faisceau acoustique. A ce titre, l’imagerie par résonance magnétique (IRM) représente un outil de choix permettant à la fois de planifier la procédure, puis de la suivre et enfin d’étudier ses effets grâce à l’utilisation d’agents de contraste et de séquences d’imagerie quantitative (relaxométrie T1 / T2). Durant cette thèse, nous avons développé de nouveaux outils permettant l’étude de la perméabilisation de la BHE chez le rongeur. Dans un premier temps, nous avons développé et validé un système motorisé compatible IRM, permettant de déplacer le transducteur ultrasonore à l’intérieur d’un scanner préclinique à 7T, avec un rétro-contrôle en temps réel du faisceau ultrasonore sur la base des images IRM de la force de radiation acoustique (MR-ARFI). Nous avons montré que ce dispositif permettait de réaliser l’ensemble du protocole de perméabilisation de BHE guidé par IRM en choisissant la structure anatomique à traiter de façon reproductible. Nous avons également montré qu’il pouvait être utilisé pour délivrer des molécules sur des régions étendues du cerveau selon des trajectoires arbitrairement programmées. Dans une seconde partie de cette thèse, nous avons réalisé plusieurs études en vue d’étudier l’innocuité de la technique. Nous avons mis en évidence l’influence de certains paramètres acoustiques sur l’efficacité du protocole (pression acoustique, temps de cycle), puis nous avons réalisé une étude histologique des dommages engendrés par une perméabilisation chez des animaux sains pour plusieurs pressions acoustiques, entre 0 et 14 jours post-ultrasons. Enfin, dans une troisième partie, nous avons étudié la diffusion de différents agents de contraste paramagnétiques dans les tissus cérébraux suivant une perméabilisation focale de la BHE. Nous avons montré que cette technique permettait d’obtenir des mesures précises de la tortuosité des tissus cérébraux de façon non-invasive et que cette tortuosité n’était pas modifiée par les ultrasons, contrairement à ce qui est observé suite à une injection intracérébrale
By preventing most of the molecules from penetrating the brain in sufficient quantitiy, the Blood Brain Barrier represents a major obstacle for the development of new therapeutic drugs for brain diseases. A new technique introduced in the early 2000’s combining focused ultrasound and circulating microbubbles has however shown promising results, allowing to induce a local and transient permeabilization of the BBB in a non-invasive manner, thus significantly improving the amount of drugs delivered to the Central Nervous System (CNS). However, this protocol may present some risks (oedema, small hemorrages) which can be avoided by a good control of the acoustic beam properties. To do so, Magnetic Resonance Imaging (MRI) represents a very useful tool since it allows planning, monitoring and following the permeabilization effects by using MRI contrast agents and quantitative imaging sequences (T1/T2 relaxometry). During this PhD, we worked on developing new tools for the study of ultrasound induced BBB permeabilization in rodents. The first part of this work consisted in developing a MR compatible motorized device, allowing the displacment of the ultrasound transducer within a 7T preclinic MRI scanner, with a realtime feedback on the acoustic beam position thanks to MR Acoustic Radiation Force Imaging (MR-ARFI). We have shown that this system allowed performing a full BBB permeabilization protocol under MR-guidance, with an accurate and reproducible choice of the targeted anatomical structure. This system was also used to deliver drugs along arbitrary trajectories over extended regions of the brain. Another part of the work was dedicated to study and improve the safety of the procedure. The influence of different acoustic parameters (acoustic pressure, duty cycle) on the permeabilization efficacy was studied, as well as histologic investigations of short and mid-term effects of BBB permeabilization for different acoustic pressures on healthy rats. Finally, we investigated the diffusion process of contrast agents within the brain tissues following BBB permeabilization. We have shown that this technique allowed accurate measurements of brain tissues tortuosity in a non-invasive way, and found that the tortuosity was not modified by the ultrasound application

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Chabran, Eléna. „Étude des bases cérébrales de la maladie à corps de Lewy par IRM multimodale“. Thesis, Strasbourg, 2019. http://www.theses.fr/2019STRAJ088.

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Deuxième pathologie neurodégénérative cognitive la plus fréquente après la maladie d’Alzheimer (MA), lamaladie à corps de Lewy (MCL) demeure pourtant mal connue et constitue encore aujourd’hui un réelchallenge, à la fois sur les plans clinique et scientifique et en matière de santé publique. L’imagerie parrésonance magnétique (IRM), technique non invasive et multimodale, constitue une approche particulièrementprometteuse pour enrichir la compréhension des mécanismes cérébraux sous-jacents à cette maladie. Dans lecadre de ce travail de thèse, nous nous sommes intéressés aux modifications cérébrales fonctionnelles,structurelles et microstructurelles survenant chez les patients MCL aux stades précoces, comparés à despatients MA et des sujets sains âgés, et à leur liens avec certains symptômes-clés de la MCL tels que lesfluctuations cognitives. Les études réalisées comprenaient des analyses de connectivité fonctionnelle au coursd’un paradigme visuoperceptif et à l’état de repos, des analyses morphométriques, ainsi que des analysesquantitatives multiparamétriques. Les résultats obtenus mettent en évidence chez les patients MCL aux stadesprécoces des perturbations de la connectivité fonctionnelle au repos entre le réseau de saillance, le réseau pardéfaut et les réseaux attentionnels, probablement secondaires à des dysconnexions précoces à l’intérieur duréseau de saillance. Ces changements de connectivité, associés à des modifications subtiles du volume dematière grise au sein du système cholinergique, pourraient contribuer à l’émergence des fluctuationscaractérisant la MCL. Enfin, les patients MCL présentent des anomalies de diffusion au sein de la substancegrise dans les régions frontales et le cortex cingulaire antérieur, et de la substance blanche dans les régionsoccipitales et pariétales, susceptibles de favoriser les anomalies de connectivité fonctionnelle
Despite being the second most common cognitive neurodegenerative disorder after Alzheimer’s disease (AD),dementia with Lewy bodies (DLB) is still poorly understood and represents a major scientific, clinical andpublic health problem. Magnetic resonance imaging (MRI), as a non-invasive and multimodal technique,constitutes a promising approach to improve the understanding of the underlying cerebral bases of thisdisease. In this thesis project we addressed the functional, structural and microstructural cerebral changes inpatients in the early stages of DLB compared with AD patients and healthy elderly subjects. We alsoinvestigated the links between these changes and some key-symptoms of DLB such as cognitive fluctuations.For that purpose, we combined functional connectivity analyses during a visual-perceptual paradigm andduring resting-state, morphometric analyses and quantitative multiparametric analyses. DLB patients showedsignificant functional connectivity disturbances between the salience network, the default mode network andattentional networks, that could arise from early disconnections within the salience network. Theseconnectivity changes, along with subtle grey matter volume reductions in regions of the cholinergic system,could contribute to the fluctuations characterizing DLB. In addition, we found gray matter diffusion changesin frontal regions and in the anterior cingulate cortex, associated with white matter diffusion changes inparietal and occipital regions in DLB patients, that could contribute to the functional connectivityabnormalities

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Sezille, Caroline. „Universalité et diversité de la perception olfactive humaine : approches psychophysique, moléculaire et neurobiologique“. Thesis, Lyon 1, 2014. http://www.theses.fr/2014LYO10184.

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Dans une société allant de l'avant et voulant couper avec son côté animal, la perception olfactive a été jugée inutile et limitée à sa plus simple expression. Il n'est donc pas étonnant que la perception olfactive soit une des dimensions de notre univers sensoriel les plus difficiles à appréhender. Cette thèse de doctorat étudie la perception des odeurs chez l'Homme. La recherche s'est centrée sur deux aspects importants de l'odorat : la valence hédonique de l'odeur (son caractère agréable ou désagréable) et la qualité de l'odeur (par exemple, son caractère floral ou fruité). L'olfaction a également pour caractéristique d'être très variable d'un individu à l'autre. En effet, bien que certaines odeurs soient perçues de la même manière par la majorité de la population, de nombreuses autres sont perçues de manière très différente entre individus. Ainsi, le principal objectif de la thèse a été d'apporter des éléments d'explication des facteurs déterminant la variabilité interindividuelle dans la perception qualitative et hédonique des odeurs. Sans aller jusqu'à une explication totalement déterministe selon laquelle la perception olfactive serait « inscrite dans la molécule », les résultats de cette thèse renforcent ainsi l'idée que la perception hédonique et qualitative de l'odeur est construite à travers une hiérarchie de traitements débutant par l'association d'une structure moléculaire bien précise (ou d'un attribut particulier) et d'un ensemble de récepteurs olfactifs. L'expression différentielle de ces récepteurs olfactifs selon les individus et les populations, ainsi que l'apprentissage par simple exposition ou par acquisition d'une expertise, coloreront alors de manière personnelle la valence et la qualité perçue des odeurs, conduisant ainsi à une hétérogénéité interindividuelle en matière de perception olfactive
In a society moving forward and wanting to cut with his animal side, olfactory perception has been judged unnecessary and limited to its simplest expression. Unsurprisingly, olfactory perception was found to be one of the most difficult dimensions to understand in our sensory universe. This dissertation examines the perception of odors in humans. The research effort has been focused on two important aspects of smell: the hedonic valence of odor (ie the pleasantness or unpleasantness of the sample) and odor quality (eg, its floral or fruity note). Olfaction is also known to be highly variable from one individual to another. Indeed, although some odors are perceived in the same way by the majority of the population, many others are perceived very differently between individuals. Thus, the main objective of the research was to provide some explanation on important factors of inter-individual variability in the qualitative and hedonic perception of odors. Without making the complete deterministic claim that olfactory perception is "written in the molecule", the results in this dissertation reinforce the idea that the hedonic and qualitative perceptions of smell are built through a hierarchy of treatments starting with the combination of molecular structure (or of a particular structural attribute) and a very specific set of olfactory receptors. The difference in expression of these olfactory receptors as individuals and populations, as well as learning by mere exposure or acquisition of expertise will then color in a personal way the valence and perceived quality of odors, leading to inter-individual heterogeneity in olfactory perception

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Shi, Da. „Préparation et caractérisation de microbulles fonctionnelles stabilisées par des fluorocarbures et décorées de nanoparticules dendronisées : évaluation comme agents du contraste bimodaux pour l'IRM et l'imagerie par ultrasons“. Thesis, Strasbourg, 2019. http://www.theses.fr/2019STRAF053.

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Cette Thèse vise à préparer et caractériser des microbulles fonctionnelles stabilisées par un fluorocarbure gazeux et décorées des nanoparticules magnétiques dendronisées. L’influence du mode d’introduction du perfluorohexane sur les monocouches de phospholipides, ainsi que sur les propriétés des microbulles, a été évaluée. Les comportements en monocouches de Langmuir de dendrons, ainsi que des mélanges de dendrons et de phospholipides ont été étudiés.Les interactions fluor-fluor qui s’établissent entre le gaz fluoré et le groupe terminal fluoré des dendrons promeuvent l’adsorption des nanoparticules dendronisées à l’interface air/eau. Des microbulles petites et stables décorées de nanoparticules dendronisées ont été préparées. Ces microbulles magnétiques ont été évaluées en tant que agents de contraste bimodaux pour l’IRM et pour l’imagerie par ultrasons sur un modèle murin, en collaboration avec l’Universitätklinikum de Freiburg. Ce travail a été soutenu par INTERREG V (Nanotransmed)
This Thesis focuses on the preparation and characterization of microbubbles stabilized with a fluorocarbon gas and decorated with dendronized magnetic nanoparticles. The impacts of perfluorohexane exposure mode on Langmuir monolayers formed by phospholipids and on the properties of microbubbles were evaluated. The behaviours of Langmuir monolayers formed by dendrons and of the mixtures of dendrons and phospholipids were investigated. The attractive fluorine-fluorine interactions that develop between the fluorocarbon gas and the fluorinated terminal group prompt the adsorption of nanoparticles grafted with dendrons to the air/water interface. Small and stable microbubbles decorated with dendronized iron oxide nanoparticles were prepared. The magnetic microbubbles were examined as bimodal contrast agents for MRI and ultrasound imaging on a murine model in collaboration with the Universitätklinikum in Freiburg. This work was supported by the INTERREG V (Nanotransmed)

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Giret, Simon. „Nanoparticules de silice hybride à empreinte moléculaire comme transporteur pH-sensible de principes actifs“. Thesis, Montpellier, Ecole nationale supérieure de chimie, 2014. http://www.theses.fr/2014ENCM0006.

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Ce travail de thèse s'inscrit dans le cadre de la recherche contre le cancer, l'un des enjeux majeurs de notre société. L'objectif est d'optimiser l'action des principes actifs notamment en réduisant leurs effets secondaires chez le patient. Pour cela nous souhaitons développer des nanotransporteurs siliciques pH-sensibles capables de s'accumuler spécifiquement dans les tumeurs solides grâce à l'effet EPR.Les travaux présentés dans ce manuscrit décrivent donc la synthèse de nouveaux dérivés actifs du 5-Fluorouracile capables de former un complexe via liaisons H avec un précurseur de silice hybride possédant un motif de reconnaissance moléculaire de type triazine. Ce complexe piégé dans le solide grâce au procédé sol-gel permet alors de créer les systèmes autonomes et pH-contrôlés de délivrance de dérivé actif sans relargage prématuré. Ces systèmes, évalués in-vitro sur des cellules de cancer du sein, présentent des cytotoxicités très importantes.Les résultats encourageants obtenus laissent envisager des évaluations in-vivo de nos systèmes. Dans ce sens, nous améliorons donc actuellement nos nanomachines en introduisant un cœur d'oxyde de fer permettant le suivi par imagerie IRM et de confirmer ainsi leurs actions sur des tumeurs solides
This thesis is part of the research against cancer, one of the major challenges for our society. The objective is to optimize the action of active compounds by reducing side effects for the patient. For this we want to develop pH-sensitive silicic nanocarriers able to accumulate specifically in solid tumors through the EPR effect.The work detailed in this manuscript describes the synthesis of new 5-Fluorouracil derivatives anticancer drugs able to complex via H-bonds hybrid silica precursor with triazine molecular recognition motif. This complex trapped in the solid through sol-gel process is then used to create autonomous and pH-controlled drug delivery system with non-premature release. These systems, evaluated in-vitro on breast cancer cells, have significant cytotoxicity.The encouraging results obtained suggest in-vivo experiments for our systems. For that, we are currently improving our nanomachines by introducing a heart of iron oxide for MRI imaging and confirm their efficiency on solid tumors

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Trillaud, Hervé. „Imagerie fonctionnelle du rein par résonance magnétique“. Bordeaux 2, 1996. http://www.theses.fr/1996BOR28439.

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Vignaux, Olivier. „Imagerie tissulaire myocardique par résonance magnétique nucléaire“. Paris 5, 2002. http://www.theses.fr/2002PA05CD05.

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L'exploration par imagerie d'un patient ayant une pathologie cardiaque connue ou suspectée devrait inclure idéalement une étude globale du coeur associant morphologie et fonction ainsi qu'une caractérisation du tissu myocardique afin de rechercher son éventuel remplacement par une cicatrice, des substances ou des tissus anormaux, évaluer sa perfusion, et en cas d'ischémie déterminer sa viabilité. La caractérisation tissulaire repose sur le fait que certains phénomènes tissulaires (fibrose, inflammation, œdème, dépôts lipidiques) induisent une modification des temps de relaxation en Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) et donc de l'intensité du signal du tissu myocardique. L'IRM permet également l'étude tridimensionnelle des anomalies globales ou segmentaires de la contractilité, conséquences possibles de ces phénomènes tissulaires, ainsi que l'étude de la perfusion myocardique et de la viabilité myocardique grâce à l'utilisation de produits de contraste spécifiques (complexes de gadolinium). L'objectif de ce travail a été de démontrer les possibilités de caractérisation tissulaire et d'analyse fonctionnelle de l'IRM pour l'exploration non-invasive du myocarde. Ces propriétés d'imagerie tissulaire du myocarde ont été appliquées à l'ischémie myocardique et à certaines myocardiopathies spécifiques
Magnetic Resonance Imaging of myocardical tissue. In patients with known or suspected cardiac desease, an "all-in-one" cardiac imaging modality should theoretically include morphological and functional analysis of the heart, but also information on myocardical tissue in order to detect its infiltration by abnormal tissues or substances and to study its perfusion and viability in ischemic disease. The specific magnetic properties with changes of relaxations times (and thereby increased or decreased signal intensities) induced by some tissues such as fatty infiltration, fibrosis, edema or inflammation allow a characterization of the myocardical tissue. Magnetic Resonance (MR) imaging also offers the potential for a complete functional study of the myocardium including contractility as well as perfusion and viability using cotrasts agents (Gadolinium-DTPA). The aim of this work was to demonstrate the ability of MR imaging to non-invasively characterize myocardical tissue and to assess its function. MR capacities of imaging the myocardical tissue have been applied to myocardical ischemia and to some specific cardiomyopathies

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Kuhne, Francois. „Tumeurs choroïdiennes et imagerie par résonance magnétique“. Bordeaux 2, 1988. http://www.theses.fr/1988BOR25277.

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Serres-Cousiné, Olivier. „Imagerie par résonance magnétique de l'endométriose pelvienne“. Montpellier 1, 1990. http://www.theses.fr/1990MON11003.

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Dissertationen zum Thema „Imagerie par résonance magnétique moléculaire“

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