Auswahl der wissenschaftlichen Literatur zum Thema „Hidradénite suppurée“

L’hidradénite suppurée (HS) est une dermatose inflammatoire chronique affectant 1% de la population française. Les lésions se présentent sous forme d’abcès et de fistules très douloureux dans les zones riches en poils notamment les aisselles et la zone périnéale. L’HS est la maladie dermatologique avec la plus faible qualité de vie. En effet, les patients HS présentent une souffrance psychologique importante se traduisant par une honte vis-à-vis de leurs lésions, une isolation sociale et le développement d’états dépressifs. De nos jours, les traitements proposés ne permettent pas la guérison mais seulement une amélioration des symptômes. L’HS est communément décrite comme une maladie atteignant le follicule pileux. En effet, l’occlusion du follicule entraînerait sa rupture et la dissémination de bactéries et de kératine dans le derme initiant une inflammation qui deviendrait chronique. Notre équipe s’intéresse aux cellules de la gaine externe du follicule pileux que l’on nomme ORS pour Outer Root Sheath cells. Nous avons montré que les ORS isolées à partir de patients HS (ORS-HS) présentaient un phénotype pro-inflammatoire se traduisant par la sécrétion spontanée de deux chimiokines, CXCL10 et CCL5. Le but de ma thèse était d’identifier les mécanismes moléculaires et cellulaires à l’origine du phénotype pro-inflammatoire des ORS-HS. Nous avons posé l’hypothèse qu’une dérégulation du cycle cellulaire des ORS entraînerait un stress réplicatif et une accumulation d’ADN cytoplasmique qui induirait la production d’IFN de type I via STING. L’analyse transcriptomique des ORS-HS a mis en évidence une signature IFN de type I et une dérégulation des gènes du cycle cellulaire. L’étude clonotypique des ORS-HS confirme une augmentation du potentiel de prolifération des ORS-HS. De plus, l’analyse par cytométrie de flux des populations des cellules du follicule pileux a révélé l’absence de la population cellules souches quiescentes CD200+ CD34- CD49f+ CytoK15high en faveur des cellules progénitrices prolifératives CD200+ CD34- CD49f+ CytoK15lowchez les patients HS. La capacité augmentée de prolifération des ORS-HS nous a conduit à analyser leur cycle cellulaire. Nous avons montré une accumulation d’ORS-HS en phase S. Afin de déterminer si cette accumulation était lié à un stress réplicatif, nous avons étudié la vitesse de la fourche de réplication de l’ADN. Nous avons observé une altération de la vitesse de la fourche de réplication de l’ADN et une activation spontanée de la voie ATR-CHK1, voie activée lors des dommages à l’ADN, dans les ORS-HS. Des études récentes ont montré que les dommages à l’ADN menaient à la formation de micronuclei qui en se dissociant libéraient l’ADN dans le cytosol et activaient le senseur STING. Les ORS-HS présentaient plus de micronuclei et une accumulation d’ADN cytosolique comparés aux ORS-HD. L’étude des ORS-HS transfectées par des siRNA dirigés contre STING et IFI16, montre une diminution des transcrits de l’IFNb. Ces résultats suggèrent l’implication de la voie IFI16/STING dans la signature IFN de type I des ORS-HS. Nos résultats révèlent qu’un défaut de l’homéostasie des HFSC serait le primum movens de la maladie et initierait une boucle inflammatoire. Le stress réplicatif des ORS-HS, les dommages à l’ADN ainsi que la voie STING seraient impliqués dans ce mécanisme. L’inflammation pourrait également contribuer à la perturbation de l’homéostasie des HF-SC ce qui créerait un cercle vicieux inflammatoire. Durant notre étude, nous avons remarqué l’existence de deux groupes de patients : un groupe présentait un stress réplicatif et une activation des voies de dommages à l’ADN élevé alors que l’autre groupe était plus faible pour ces deux paramètres. Il serait intéressant de définir de nouveaux biomarqueurs permettant de distinguer ces deux groupes de patients afin de proposer des thérapies ciblées
Role of hair follicle stem cells in hidradenitis suppurativa physiopathologyHidradenitis suppurativa (HS) is a chronic inflammatory dermatosis which affects 1% of the French population. Lesions are painful and characterized by abcesses, fistulaes and malodorous discharges. They appear in hair rich skin areas like the armpits, the pubis and the buttock. HS causes a high extent of emotional and physical distress, as well as social embarrassment, isolation and depression, making it the common dermatosis which leads to the most severe impairment of quality of life. As most treatments have been unsatisfactory, and as there are many recurrences, HS remains difficult to cure.HS appears to be a primary abnormality in the pilosebaceous-apocrine unit, which leads to follicular occlusion, perifollicular cyst development which traps commensal microbes, and rupture into the dermis. Our team focused on hair follicle cells and especially Outer Root Sheath Cells (ORS). We previously showed that ORS isolated from hair follicle of HS patients (HS-ORS) spontaneously secrete IP10 (CXCL10) and RANTES (CCL5). The aim of my thesis is to characterize molecular and cellular mechanisms involved in this pro-inflammatory phenotype of HS-ORS. We hypothesized that cell cycle deregulation in the ORS leads to replication stress and accumulation of cytoplasmic ssDNA, inducing IFN synthesis involved in the establishment of chronic inflammation.First, we performed a transcriptomic analysis of HS-ORS, which revealed an interferon signature and an alteration of cell cycle pathways. Colony-forming efficiency assay of ORS showed a much higher colony-forming ability of HS-ORS compared to healthy donor (HD)-ORS. We highlighted the loss of quiescent hair follicle stem cell population described as CD200+ CD34- CD49f+ CytoK15high cells and an increased number of proliferating cells in HS patients. The increased number of proliferating ORS cells in HS patients led us to analyse their cell-cycle distribution. The percentage of ORS in S phase was increased in HS patients. We next asked whether this was due to increased replication stress, which is defined as a global perturbation of the DNA replication program altering the speed of replication forks and activating the ATR-CHK1 pathway. We observed that the progression of replication fork was severely altered in HS-ORS. Moreover, the ATR-CHK1 pathway was spontaneously activated in HS-ORS cells. Recent evidence indicates that micronuclei formation is increased upon DNA damage and their rupture exposes DNA to cytosolic nucleases and activates the STING pathway. We observed an accumulation of ssDNA and micronuclei in the cytoplasm of HS-ORS. Thus we analyzed STING pathway. In HS patients, ORS lacking STING expressed reduced levels of IFN-β transcripts compared to ORS transfected with a scramble siRNA. Lastly, we revealed that STING activation was mediated by the DNA binding protein IFI16.We report the first mechanistic analysis of the etiology of HS in the hair follicle stem cells (HF-SC) compartment. Our results suggested that modifications of HF-SC homeostasis are the primum movens to initiate an inflammatory loop. Replicative stress leads to genomic DNA damage triggering inflammatory response through IFI16-STING pathway. Inflammation could also contribute to the perturbation of HF-SC homeostasis which perpetuates the inflammatory circle. Future work will focus on mechanisms which lead to quiescence loss of HF-SC. During our study, we noticed two groups of HS patients: one with high replicative stress and DNA damage activation and another with moderate replicative stress and DNA damage activation. It would be of interest to define new biomarkers to distinguish these two groups of patients in order to propose personalized treatment