Auswahl der wissenschaftlichen Literatur zum Thema „Gène CAV-3“

Les progrès du séquençage à haut débit permettent de rechercher simultanément des mutations sur plusieurs gènes pour explorer la prédisposition héréditaire au cancer du sein. Selon le gène, le niveau de risque et le spectre des cancers peuvent varier. Les dispositions spécifiques de prise en charge préconisées sont modulées en fonction des gènes, classés en : (1) très haut risque, tels les gènes BRCA1/2 suivant les recommandations de l’INCa 2017 ; (2) risque élevé ; (3) augmentation modérée : dans ce dernier cas, les mesures de surveillance sont similaires à la population générale. En l’absence de mutation, d’autres facteurs de risque peuvent intervenir et des scores professionnels être calculés. Cependant, selon les recommandations de la HAS 2014, l’histoire familiale prévaut : sur cette base, le dispositif national d’oncogénétique de l’INCa a mis en place un maillage national de réseaux de suivi des personnes à haut risque, présentant ou non des mutations. Enfin, de nouvelles voies thérapeutiques spécifiques s’ouvrent pour les personnes porteuses de mutations.

Les 3/4 des Trotteurs Français nés en 2003 ont des gènes étrangers issus des croisements réalisés avec le Standardbred américain depuis 1978. La part de gènes américains de ces chevaux est de 16 %, ce qui donne une proportion de 12 % de gènes américains pour l’ensemble de la population Trotteur Français. La diffusion des gènes américains s’est réalisée principalement par le 1/2 américain Florestan et ses produits (33 %). L’apport du pur américain Workaholic (et ses produits) ne représente que 17 %. C’est une introduction très différente de la holsteinisation de la race bovine Pie Noire car il n’y a pas de retour actuellement sur la race parentale étrangère et le taux de gènes étrangers ne s’est maintenu que par l’utilisation préférentielle des étalons porteurs de gènes étrangers par rapport aux purs français (31 produits annuels contre 13). Maintenant que l’introduction est achevée, le taux de gènes étrangers est stabilisé et généralisé, il perdure par accouplement des animaux croisés. Cette large diffusion contraste avec le faible nombre de fondateurs américains : 13 ancêtres suffisent à expliquer 99 % des gènes américains dans les Trotteurs Français ! L’influence du taux de gènes étrangers sur la performance (indice standardisé à un écart type de 20) est favorable et linéaire. Elle est plus importante sur le gain par départ à l’âge de 3 ans (2,2 points à 3 ans pour 10 % de gènes étrangers) qu’à 5 ans sur le gain total cumulé de la carrière (1,4 points) mais n’explique que 2 % de la variabilité.

Les calpaïnopathies sont des dystrophies musculaires des ceintures héréditaires, le plus souvent avec une transmission autosomique récessive (AR). Des formes autosomiques dominantes (AD) de présentation moins sévère sont de plus en plus rapportées. Les calpaïnopathies avec mutations autosomiques récessives du gène de la calpaïne 3(CAPN3)sont associées à la dystrophie musculaire des ceintures de type R1 (OMIM 253600) ou LGMD-2A, selon l’ancienne nomenclature. La LGMD-R1 est la plus fréquente de toutes les formes de LGMD, sa prévalence étant estimée entre 10 et 70 cas par million d’habitants. Il existerait ainsi entre 670 et 4 200 patients atteints de LGMD-R1 en France. Les patients présentent une myopathie proximale symétrique et axiale se manifestant entre la première et la deuxième décennie. L’évolution est variable. Le taux de Créatine-Phospho-Kinase sérique est élevé et il n’y a pas d’atteinte cardiaque. Au niveau thérapeutique, la forme autosomique récessive de calpaïnopathie se prête à des stratégies de remplacement de gène. La viabilité d’un transfert de calpaïne 3 médié par un AAV recombinant a été démontrée dans des modèles animaux et un passage en clinique est attendu dans les prochaines années. En attendant, des études d’histoire naturelle sont nécessaires afin de préparer les futurs essais cliniques.

Due to regulation on the usage of synthetic antibiotics as a result of the development of resistance by microorganisms, the expression of Major Histocompatibility Complex (MHC) class II gene in three commercial strains of broiler chickens administered varying levels of ginger extract was investigated. Ninety each of Arbor acres Plus, Cobb 500 and Ross 308 were used in the experiment. The birds were randomly divided into three treatment groups, on breed basis, of 30 birds, designated as T1, T2, and T3. Each treatment per breed were further divided into 3 replicates of 10 chicks. The control was administered a leveled table spoonful of Oxytetracycline® in 2L of water as recommended by the manufacturer while 4% and 6% of aqueous ginger extract was given to treatment 2, and 3 birds, respectively via drinking water. A single phase diet (22.34% CP; 2948.05 ME kcal/kg) was fed to the birds for 8 weeks. Liver samples were collected at the end of the experiment, fixed in RNA Later, and used for the expression study. Results showed significant (P<0.05) effect of treatment on the expression of MHC complex class II gene of the birds. Arbor acres Plus, Cobb 500 and Ross 308 birds administered ginger extract expressed more of the gene compared to the control. For the breed effect, expression of MHC class II gene was better in Ross 308 strain (1.07 fold change) followed by Arbor acres plus (0.76 fold change) while Cobb 500 had the least (0.62 fold change). For the effect of varying ginger extract levels on the expression of MHC class II gene, it was observed to have been upregulated most in birds administered 4% ginger extract (1.26 FC), 6% ginger extract (1.19 FC), while the control (0% ) had the least value (0.00 FC). In conclusion, aqueous ginger extract could be used up to 6% in the drinking water of the three broiler chickens strains as it led to upregulation of the MHC class II gene expression which could help in conferring immunity to the birds against exogenous microbial infection. En raison de la réglementation sur l’utilisation d’antibiotiques synthétiques à la suite du développement d’une résistance par des micro-organismes, l’expression du gène de classe II du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) dans trois souches commerciales de poulets à griller administrées à des niveaux variables d’extrait de gingembre a été étudiée. Quatre-vingt-dix chacun des acres Arbor Plus, Cobb 500 et Ross 308 ont été utilisés dans l’expérience. Les oiseaux ont été divisés au hasard en trois groupes de traitement, sur la base de la race, de 30 oiseaux, désignés par T1, T2 et T3. Chaque traitement par race a ensuite été divisé en 3 répétitions de 10 poussins. Le témoin a reçu une cuillerée de table rase d’Oxytetracycline® dans 2L d’eau comme recommandé par le fabricant tandis que 4% et 6% d’extrait aqueux de gingembre ont été administrés aux oiseaux de traitement 2 et 3, respectivement via l’eau potable. Un régime à une seule phase (22,34 % de PB ; 2 948,05 ME kcal/kg) a été administré aux oiseaux pendant 8 semaines. Des échantillons de foie ont été prélevés à la fin de l’expérience, fixés ultérieurement dans l’ARN et utilisés pour l’étude d’expression. Les résultats ont montré un effet significatif (P<0,05) du traitement sur l’expression du gène du complexe CMH de classe II des oiseaux. Les oiseaux Arbor acres Plus, Cobb 500 et Ross 308 ayant reçu de l’extrait de gingembre ont exprimé plus de gène que le témoin. Pour l’effet de race, l’expression du gène CMH de classe II était meilleure dans la souche Ross 308 (changement de 1,07 fois) suivie par Arbor acres plus (changement de 0,76 fois) tandis que Cobb 500 avait le moins (changement de 0,62 fois). Pour l’effet de la variation des niveaux d’extrait de gingembre sur l’expression du gène du CMH de classe II, il a été observé qu’il avait été régulé positivement chez les oiseaux ayant reçu 4 % d’extrait de gingembre (1,26 FC), 6 % d’extrait de gingembre (1,19 FC), tandis que le contrôle (0% ) avait la valeur la plus faible (0,00 FC). En conclusion, l’extrait aqueux de gingembre pourrait être utilisé jusqu’à 6% dans l’eau potable des trois souches de poulets à griller car il a conduit à une régulation positive de l’expression du gène MHC de classe II qui pourrait aider à conférer une immunité aux oiseaux contre les infections microbiennes exogènes.

RésuméLa distribution intracellulaire des micronutriments ainsi que leur absorption sont importantes pour les fonctions cellulaires. Dans certains cas la distribution des micronutriments ou des protéines associées est déterminée par des mécanismes liés à l'expression des gènes. La région 3' non traduite (3'UTR) de l'ARNm de la métallothioneine-1 détermine la localisation de ce message et, par conséquent, la localisation intracellulaire de la protéine qu'il code. En utilisant des cellules transfectées nous avons montré que la métallothioneine-1 est transportée vers le noyau ou elle exerce un rôle dans la protection contre le stress oxydant et les dommages causés à l'ADN. Quand l'apport nutritionnel en Se est limité, l'expression des sélénoproteines est altérée. Toutefois celle-ci n'est pas affectée de fac¸on identique pour toutes les sélénoproteines; le Se disponible étant utilisé de fac¸on prioritaire pour la synthèse de certaines d'entre elles. Cet ordre de priorité met en jeu des différences dans la traduction et la stabilité de leur ARNm qui sont sous le controle de séquences dans la région 3' non traduite. Potentiellement, des variations génétiques affectant ces mécanismes régulateurs peuvent moduler les besoins en nutriments. Des polymorphismes génétiques ont été décrits dans le 3'UTR des ARNm de deux sélénoproteines; l'un d'entre eux affectant la synthèse de la sélénoproteine correspondante. Ces exemples illustrent comment des approches moléculaires peuvent contribuer à accroître notre compréhension du métabolisme et des besoins en nutriments à différents niveaux. Premièrement, elles permettent d'étudier les effets régulateurs des gènes et de leurs produits. Ensuite, la compréhension de ces effets peut fournir un modèle pour étudier le métabolisme des nutriments au niveau cellulaire. Ainsi, lorsque des effets essentiels sont identifiés, la connaissance du génome humain et les bases de données sur les polymorphismes génétiques constituent des outils complémentaires pour définir l'étendue de la variation génétique des gènes revêtant une importance nutritionnelle. Enfin, la fonctionnalité de ces variations peut être définie et des sous-groupes de la population, possédant des besoins nutritionnels différents, peuvent etre identifiés.

Le locus de la caséine alphas1 caprine se distingue par un fort polymorphisme et surtout par le fait qu’il existe, entre allèles ou groupes d’allèles, de nettes différences de niveau de synthèse protéique. Les premiers travaux ont établi que ce polymorphisme était déterminé par un minimum de 7 allèles, correspondant à 4 niveaux de synthèse différents : les allèles A, B et C s’accompagnent d’un taux "fort" de caséine alphas1 (environ 3,6 g/l), l’allèle E d’un taux "moyen" (1,6 g/l), les allèles D et F d’un taux "faible" (0,6 g/l), l’allèle O étant un allèle nul (pas de caséine alphas1 chez l’homozygote). En 1985, les allèles E et F prédominaient largement dans les races laitières françaises Alpine et Saanen, ce qui expliquait, en partie, la faiblesse du taux protéique des laits dans ces races, limitant leur rendement fromager, et posait la question de l’intérêt et des modalités d’une sélection en faveur des allèles "forts". Chacun des variants "faibles" se caractérise par la délétion d’une séquence d’acides aminés (résidus 59 à 95 dans F, 59 à 69 dans D, 14 à 26 dans G) qui résulte, tout au moins pour F et G, d’une anomalie d’épissage des ARN messagers. Dans le cas de l’allèle F, cette anomalie paraît due à la délétion d’un nucléotide, dans le cas de l’allèle G à une substitution nucléotidique. La diminution du niveau de synthèse constatée avec l’allèle E semble imputable à une insertion de 458 nucléotides dans le dernier exon du gène. La subdivision B1 de l’allèle "fort" B est le type originel de l’espèce. Les allèles à taux réduit sont donc des mutants défectifs. L’étude des performances en fermes de la descendance de 5 boucs hétérozygotes au locus alphas1-Cn a mis en évidence des différences de taux protéique conformes aux estimations ci-dessus (environ 2,5 g/kg entre les allèles A et F, 2 g/kg entre A et E). Ce polymorphisme n’a pas d’effet sur la quantité de lait produite ; mais on observe, par contre, des différences significatives inattendues, pour le taux butyreux, entre l’allèle A, et les allèles E et F. Globalement, l’allèle A a, par rapport à l’allèle F, un effet significatif sur la quantité totale de matière protéique par lactation, mais non sur la quantité de matière grasse. L’analyse des propriétés physico-chimiques des laits de chèvres homozygotes pour les 3 allèles principaux (A, E, F) confirme les effets du génotype sur le taux de caséine et sur le taux butyreux, et révèle en outre des effets significatifs sur le diamètre des micelles et leur degré de minéralisation calcique, inférieurs dans les laits A/A. Ces observations expliquent les différences constatées dans l’aptitude des laits à la coagulation par la présure, supérieure pour les laits A/A. Les écarts les plus importants concernent la fermeté maximale du gel (A/A>E/E>F/F) et sa vitesse de raffermissement (A/A>E/E et F/F), les laits de type A/A ayant, en moyenne, un temps de prise intermédiaire entre celui des laits E/E (plus long) et F/F (plus court). Des essais de fabrication traditionnelle de fromages du type Pélardon des Cévennes ont mis en évidence de nettes différences de rendement fromager corrigé : + 7,4 % entre les laits A/A et E/E, + 14,8 % entre les laits A/A et F/F, les variations saisonnières de rendement suivant celles de la matière fromagère utile (TP + TB). Des différences de fermeté des fromages (A/A>E/E>F/F) constatées par des mesures instrumentales, ont été confirmées par un jury de dégustation. Selon ce même jury, le goût de chèvre tend à être moins prononcé dans des fromages fabriqués à partir de laits A/A. Dans les races laitières européennes, on observe, selon les cas, une prépondérance des allèles "forts" A et B, de l’allèle moyen E ou de l’allèle faible F. Ce dernier prédomine dans les races Alpine et Saanen françaises et italiennes ainsi que dans la population Corse. Dans les races Alpine et Saanen, les allèles "forts" sont quasi absents chez les chèvres à index ou taux protéique faible, mais sont majoritaires en race Alpine (0,72) ou fréquents en race Saanen (0,42) chez les sujets à index ou taux protéique fort. En race Alpine, la fréquence de l’allèle A a nettement augmenté au cours des années précédentes chez les mâles de testage (environ 0,5 en 1992) et les boucs améliorateurs (0,6). En race Saanen, l’allèle E reste prédominant, mais la fréquence de l’allèle A s’accroît également. Les apports et les prolongements scientifiques de ce travail ainsi que les perspectives d’application à la sélection sont discutés.

Dans le muscle squelettique, des invaginations du sarcolemme appelées cavéoles et leur composant principal Cav-3 seraient impliqués dans la formation des tubules transverses, des structures musculaires permettant de propager le potentiel d'action dans la fibre musculaire. Pourtant, ce mécanisme demeure à ce jour inconnu. L’importance des cavéoles et de Cav-3 est accentuée par l’existence de défauts dans l’organisation et la fonction des cavéoles dans le cas de cavéolinopathies, des maladies neuromusculaires autosomiques dominantes dues à des mutations dans le gène CAV-3 et dont les mécanismes physiopathologiques sont à ce jour incompris. L’objectif de mon projet était de comprendre le rôle des cavéoles dans la formation précoce des tubules-T. Une technique de microscopie corrélative combinant de la fluorescence à super résolution et de la microscopie électronique sur répliques de métal a permis d’examiner en détails les composants moléculaires des cavéoles et des tubules-T dans des myotubes extensivement différenciés. J’ai ainsi montré l'organisation des cavéoles sur des plateformes de Bin1 formant ainsi une nouvelle structure en anneaux semblant optimiser la tubulation de la membrane afin d’initier la formation des tubules-T. Ces anneaux ainsi que la tubulation des membranes par Bin1 sont altérés dans le cas de défauts d’expression de Cav-3 et dans les myotubes de patients cavéolinopathes. Mes travaux suggèrent que les anneaux de cavéoles constituent le site d’initiation des tubules-T et apportent les bases d’une caractérisation de la biogénèse des tubules-T dans le muscle squelettique et dans la physiopathologie des cavéolinopathies
In skeletal muscle, invaginations of the sarcolemma called caveolae and their main component Cav-3 are thought to be involved in the formation of transverse tubules. T-tubules are muscle structures that allow the action potential to be propagated into the muscle fibre. However, the mechanism linking them together remains unknown. The importance of caveolae and Cav-3 is accentuated by the existence of defects in the organisation and function of caveolae in caveolinopathies, autosomal dominant neuromuscular diseases due to mutations in the CAV-3 gene, the pathophysiological mechanisms of which are still not understood. The objective of my project was to understand the role of caveolae in the early formation of T-tubules. A correlative microscopy technique combining super-resolution fluorescence and electron microscopy on metal replicas was used to examine in detail the molecular components of caveolae and T-tubules in extensively differentiated myotubes. I showed the organisation of caveolae on Bin1 platforms forming a novel ring structure that appears to optimise membrane tubulation in the initiation of T-tubule formation. These rings and Bin1-mediated membrane tubulation are impaired in Cav-3 expression defects and in myotubes from caveolinopathic patients. My work suggests that caveolae rings are the site of T-tubule initiation and provides the basis for characterising T-tubule biogenesis in skeletal muscle and in the pathophysiology of caveolinopathies