Auswahl der wissenschaftlichen Literatur zum Thema „Fluorinated foldamers“

The development and the use of fluorinated polyproline-type II (PPII) foldamers are still underexplored. Herein, trifluoromethyl pseudoprolines have been incorporated into polyproline backbones without affecting their PPII helicity. The ability...

Novel fluorinated foldamers based on aminomethyl‐1,4‐triazolyl‐difluoroacetic acid (1,4‐Tz‐CF2) units were synthesized and their conformational behaviour was studied by NMR and molecular dynamics. Their activity on the aggregation of the human islet amyloid polypeptide (hIAPP) amyloid protein was evaluated by fluorescence spectroscopy and mass spectrometry. The fluorine labelling of these foldamers allowed the analysis of their interaction with the target protein. We demonstrated that the preferred extended conformation of homotriazolamers of 1,4‐Tz‐CF2 unit increases the aggregation of hIAPP, while the hairpin‐like conformation of more flexible heterotriazolamers containing two 1,4‐Tz‐CF2 units mixed with natural amino acids from the hIAPP sequence reduces it, and more efficiently than the parent natural peptide. The longer heterotriazolamers having three 1,4‐Tz‐CF2 units adopting more folded hairpin‐like and ladder‐like structures similar to short multi‐stranded β‐sheets have no effect. This work demonstrates that a good balance between the structuring and flexibility of these foldamers is necessary to allow efficient interaction with the target protein..

Oligomers of the achiral α‐aminoisobutyric acid (Aib) adopt a 310 helical conformation in which the screw‐sense preference can be controlled by a single chiral residue. The use of the fluorinated residue α‐Trifluoromethylalanine (α‐TfmAla) revealed a unique way to both induce and measure the screw‐sense preference of such oligomers acting as 19F NMR probe. This work proposes a systematic study of the effect of this fluorinated chiral inducer on the helical screw‐sense preference of poly‐Aib oligomers. The impact of the position of the fluorinated residue into pentamers (N‐terminal, central or C‐terminal) as well as the nature of the C‐terminal capping of the peptides was thoroughly studied in light of complete structural analysis. A deeper understanding of the fluorine effect was achieved confirming the unique ability of α‐TfmAla as a helical screw‐sense controller.

Natural membrane receptors are proteins that can report on changes in the concentration of external chemical messengers. Messenger binding to a receptor produces conformational changes that are relayed through the membrane into the cell; this information allows cells to adapt to changes in their environment. Artificial membrane receptors (R)‐1 and (S)‐1 are helical α‐aminoisobutyric acid (Aib) foldamers that replicate key parts of this information relay. Solution‐phase 19F NMR spectroscopy of zinc(II)‐capped receptor 1, either in organic solvent or in membrane‐mimetic micelles, showed messenger binding produced an enrichment of either left‐ or right‐handed screw‐sense; the chirality of the bound messenger was relayed to the other receptor terminus. Furthermore, in situ production of a chemical messenger in the external aqueous environment could be detected in real‐time by a racemic mixture of receptor 1 in micelles. The hydrolysis of insoluble anhydrides produced carboxylate in the aqueous phase, which bound to the receptors and gave a distinct 19F NMR output from inside the hydrophobic region of the micelles.

Natural membrane receptors are proteins that can report on changes in the concentration of external chemical messengers. Messenger binding to a receptor produces conformational changes that are relayed through the membrane into the cell; this information allows cells to adapt to changes in their environment. Artificial membrane receptors (R)‐1 and (S)‐1 are helical α‐aminoisobutyric acid (Aib) foldamers that replicate key parts of this information relay. Solution‐phase 19F NMR spectroscopy of zinc(II)‐capped receptor 1, either in organic solvent or in membrane‐mimetic micelles, showed messenger binding produced an enrichment of either left‐ or right‐handed screw‐sense; the chirality of the bound messenger was relayed to the other receptor terminus. Furthermore, in situ production of a chemical messenger in the external aqueous environment could be detected in real‐time by a racemic mixture of receptor 1 in micelles. The hydrolysis of insoluble anhydrides produced carboxylate in the aqueous phase, which bound to the receptors and gave a distinct 19F NMR output from inside the hydrophobic region of the micelles.

Le terme foldamère désigne tout oligomère capable de se replier en une structure conformationnellement stable en solution. Parmi eux, les foldamères peptidiques semblent particulièrement intéressants pour répondre à plusieurs défis rencontrés avec les peptides en chimie médicinale, tels que leur trop grande flexibilité et leur faible stabilité in vivo. Le caractère structuré des foldamères peut ainsi s’avérer être un atout dans le développement de nouveaux peptides d’intérêt biologique interagissant avec des protéines ou des membranes (Peptides de Pénétration Cellulaire, CPPs ou Peptides AntiMicrobiens, AMPs). En particulier, les foldamères de type hélice polyproline II (PPII), bien que constituant l’une des structures secondaires les plus répandues, sont encore peu étudiés en comparaison des hélices α et des feuillets β, même si des exemples de la littérature montrent déjà leur potentiel dans la conception de foldamères CPPs et AMPs efficaces. En parallèle, l’intégration d’atomes de fluor dans des molécules biologiquement actives est devenue une approche courante en chimie médicinale. Cette stratégie est motivée par les propriétés uniques de l’atome de fluor, qui peuvent stabiliser certaines conformations, moduler l’hydrophobie ou encore être utilisé comme sonde RMN 19F par exemple.L’objectif de ces travaux de thèse est de combiner ces deux domaines prometteurs de la chimie médicinale en développant des foldamères fluorées de type PPII, qui restent encore largement sous-exploités pour des applications biologiques. Plusieurs séries de foldamères fluorés ont ainsi été obtenues. Une première série de composés entièrement hydrophobes a permis de démontrer, grâce à des analyses RMN, CD et de diffraction aux rayons X, que l’incorporation de pseudoprolines trifluorométhylées, CF3ΨPro, au sein d’oligomères de proline ne perturbait pas la structuration en hélice PPII. Ces foldamères fluorés se sont avérés plus hydrophobes que leurs analogues non fluorés, tout en étant aussi stables vis-à-vis de la dégradation enzymatique et non-cytotoxiques, permettant ainsi d’envisager leur utilisation pour des applications biologiques. Des charges cationiques ont ensuite été introduites conduisant à trois nouvelles séries de foldamères amphipathiques. Des techniques de DSC et de RMN 19F ont révélé, pour l’une d’entre elles, la capacité à interagir avec des mimes de membranes. Enfin, la conception de dix foldamères fluorés candidats inhibiteurs de l’agrégation de la protéine amyloïde α-synucléine a été réalisée. Pour ce faire, les oligomères de proline ont été fonctionnalisés de façon rationnelle afin d’optimiser les interactions peptides-protéines
The term foldamer refers to any oligomer with the ability to fold into a conformationally stable structure in solution. Among them, peptide-based foldamers appear to be particularly interesting as a response to several issues raised by peptides in medicinal chemistry, such as their high flexibility and low in vivo stability. The structured nature of foldamers can therefore prove to be an asset in the development of new peptides of biological interest, able to interact with proteins or membranes (Cell Penetrating Peptides, CPPs or AntiMicrobial Peptides, AMPs). In particular, polyproline helix II (PPII) foldamers, although one of the most widespread secondary structures, are still less studied than α-helices and β-sheets, despite examples in the literature already showing their potential in the design of efficient CPPs and AMPs foldamers. In parallel, the integration of fluorine atoms into biologically active molecules has become a common approach in medicinal chemistry. This strategy is motivated by the unique properties of the fluorine atom, which can stabilize certain conformations, modulate hydrophobicity or be used as a 19F NMR probe, for example.The aim of this thesis work is to combine these two promising areas of medicinal chemistry by developing PPII-type fluorinated foldamers, which are still largely under-exploited for biological applications. Several series of fluorinated foldamers have been obtained. A first series of fully hydrophobic compounds demonstrated, through NMR, CD and X-ray diffraction analyses, that the incorporation of trifluoromethylated pseudoprolines, CF3ΨPro, within proline oligomers did not disrupt PPII helix structure. These fluorinated foldamers were found to be more hydrophobic than their non-fluorinated analogues, yet equally stable against enzymatic degradation and non-cytotoxic, enabling them to be considered for biological applications. Cationic charges were then introduced, leading to three new series of amphipathic foldamers. DSC and 19F NMR techniques revealed the ability of one series to interact with membrane mimetics. Finally, the design of ten fluorinated foldamers inhibiting the aggregation of the amyloid protein α-synuclein was carried out. To this end, proline oligomers were functionalized in a rational manner to optimize peptide-protein interactions

Les oligomères d’acide α aminoisobutyrique (Aib) sont connus pour se structurer en hélices 310 stables. Ces oligomères présentent un ratio 1:1 d’hélice gauche et droite résultant du caractère achiral de l’Aib. Par introduction d’un résidu chiral nommé contrôleur au sein de la chaîne peptidique, un sens d’hélicité préférentiel gauche ou droit est induit. Le sens d’hélicité est alors attribué par dichroïsme circulaire et peut être quantifié par l’intermédiaire d’un reporteur RMN présent dans la chaîne peptidique. Ces systèmes ont fait l’objet de nombreuses études pour rendre compte de la capacité des résidus chiraux étudiés à stabiliser la structure secondaire des foldamères et induire le meilleur excès d’hélicité possible. La nature du contrôleurs (tertiaire ou quaternaire), leur stéréochimie, leur localisation dans la chaîne peptidique ou encore leur nombre font partie des paramètres qui ont été particulièrement étudiés. La capacité des reporteurs RMN (1H, 13C ou 19F) à rendre compte du sens préférentiel d’hélicité a également été étudié. En parallèle, l'atome de fluor s’est imposé comme un élément clé en chimie organique ces dernières années, dès lors incontournable dans l'industrie pharmaceutique. L'introduction d'atomes de fluor permet de moduler les propriétés biophysiques et chimiques des biomolécules. Par ailleurs, les groupements fluorés peuvent induire des contraintes conformationnelles mais aussi être utilisés comme sonde RMN du fluor 19F pour l’étude de systèmes dynamiques.L'objectif de cette thèse est d’étudier l’impact du fluor dans de nouvelles architectures moléculaires incorporant chaque énantiomère de l’α trifluorométhylalanine (α TfmAla) afin de contrôler leur structure secondaire et également de quantifier l’impact conformationnel du résidu fluoré chiral par RMN du fluor 19F. En s'appuyant sur l'expertise du groupe dans la synthèse d'acides aminés fluorés et leur incorporation dans des peptides, trois séries d’oligomères d’Aib fluorés ont été rationnellement conçues. La première série a été conçue pour étudier le caractère bimodal du groupement fluoré. L’incorporation d’une seule α TfmAla à différentes positions au sein d’un tétramère d’Aib a permis de rendre compte du contrôle exercé par ce résidu fluoré mais aussi, de quantifier par utilisation de la RMN du fluor 19F la force/magnitude de ce contrôle. La seconde série avait pour objectif d’évaluer le caractère coopératif (match) ou non-coopératif (mismatch) d’une paire de résidus α TfmAla chiraux lorsque ces derniers sont incorporés à chaque extrémité d’un chaîne oligomérique d’Aib. Enfin, la troisième série correspond à des architectures dites « super hélice 310 » capables d’induire une face fluorée. Pour ce faire, les résidus α TfmAla chirales ont été introduits tous les trois résidus d’un heptapeptide afin de respecter la symétrie axiale des hélices 310 qui comportent 3 résidus par tour. Les études conformationnelles ont été menées par des expériences de RMN, de dichroïsme circulaire et par résolution cristallographique aux rayons X. Les résultats ont permis de mettre en lumière la versatilité et le caractère bimodale de l’α TfmAla comme inducteur et reporteur d’hélicité dans des oligomères d’Aib
Α-Aminoisobutyric acid (Aib) oligomers are known to adopt stable 310 helices. These oligomers exhibit a 1:1 ratio of left- and right-handed helices due to the achiral nature of Aib. By introducing a chiral residue known as controller into the peptide chain, a preferential screw-sense either left- or right-handed is induced. The helical screw-sense is then determined by circular dichroism and can be quantified using an NMR reporter incorporated in the peptide chain. These systems have been extensively studied to assess the ability of chiral residues to stabilize the secondary structure of foldamers and induce the highest helical excess. The nature of the controllers (tertiary or quaternary), their stereochemistry, their position in the peptide chain, and their number are among the parameters that have been particularly investigated. The ability of NMR reporters (1H, 13C or 19F) to assess the preferential screw-sense has also been studied. Meanwhile, fluorine has become a key element in organic chemistry in recent years and is now indispensable in the pharmaceutical industry. The introduction of fluorine atoms allows modulation of the biophysical and chemical properties of biomolecules. In addition, fluorinated groups can induce conformational constraints and can also be used as 19F fluorine NMR probes for the study of dynamic systems.The aim of this thesis is to study fluorine impact into new molecular architectures incorporating each enantiomer of α trifluoromethylalanine (α TfmAla) in order to control their secondary structure and also to quantify the conformational impact of the chiral fluorinated residue by 19F fluorine NMR. Based on the group expertise in the synthesis of fluorinated amino acids and their incorporation into peptides, three series of fluorinated Aib oligomers were rationally designed. The first was designed to study the bimodal nature of the fluorinated group. Incorporating a single α TfmAla at different positions within an Aib allowed to demonstrate the control exerted by this fluorinated residue and to quantify the strength/magnitude of this control using 19F NMR spectroscopy. The second series aimed to evaluate the cooperative (match) or non-cooperative (mismatch) nature of a pair of chiral α TfmAla residues when incorporated at each end of an Aib oligomeric chain. Finally, the third series consists of so-called "super 310 helix" architectures capable of inducing a fluorinated face. To achieve this, chiral α TfmAla residues were introduced every three residues in a heptapeptide to maintain the axial symmetry of the 310 helices, which comprise 3 residues per turn. Conformational studies were carried out using NMR, circular dichroism, and X-ray crystallographic resolution experiments. The results highlighted the versatility and bimodal nature of α TfmAla as a fluorinated chiral inducer and reporter of helicity in Aib oligomers