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Dissertationen zum Thema „Fibrose – Inflammation“
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Meziani, Lydia. „Study of Interaction Between the Inflammatory Response and Radiation-Induced Fibrosis“. Thesis, Paris 11, 2015. http://www.theses.fr/2015PA11T041.
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La fibrose radio-induite (FRI) est une complication tardive de la radiothérapie souvent associée à une réponse inflammatoire chronique et à un infiltrat de macrophages. Aujourd’hui, les macrophages sont pressentis comme des médiateurs cellulaires important dans le processus de fibrose mais leur rôle n’a jamais été étudié dans le contexte de la FRI. Dans une précédente étude nous avions montré que l’irradiation (IR) induit une polarisation M1 des macrophages cardiaques après irradiation de souris ApoE-/- et est associée un score de fibrose élevé, ce qui suggérait que la polarisation des macrophages pourrait contribuer à la fibrogénèse radio-induite. Afin de valider cette hypothèse, nous avons cherché à caractériser le rôle des macrophages dans la FRI en utilisant un modèle classique de fibrose pulmonaire chez la souris C57Bl/6 induit après IR thoracique à 16Gy. Nous avons caractérisé les phénotypes et la fonction des macrophages alvéolaires (MA) et interstitiels (MI). Durant la phase précoce, les résultats montrent une déplétion des MA accompagnée de la sécrétion de CXCL1, MCP-1 et de MCSF. Cette déplétion est suivie d’une repopulation suite au recrutement et à la prolifération des monocytes/macrophages d’origine médullaire. La nouvelle population de MA présente une polarisation hybride accompagnée d’une augmentation simultanée de la sécrétion de cytokines Th1 et Th2. Durant la phase tardive les MI présentent une polarisation de type M2 accompagnée d’une diminution des cytokines Th1 et d’une augmentation de cytokines Th2 dans le lysat tissulaire. Nous avons ensuite cherché à caractériser la contribution des MA hybrides vs MI M2 dans le processus de fibrose. Nous avons montré que contrairement au MA hybrides, les MI M2 étaient capables d’induire l’activation des fibroblastes in vitro et l’expression de TGF-β1. De plus, la déplétion des MA hybrides avec une administration intranasale de clodronate exacerbe la FRI et induit l’augmentation de l’infiltrat de MI M2. Ensuite, nous nous somme interrogés à la contribution du processus de fibrose dans la polarisation des macrophages. Après 24h de coculture entre fibroblastes irradiés et macrophages pulmonaires non irradiés, une sécrétion de cytokines telles que M-CSF et TIMP-1 qui pourraient stimuler l’activation des fibroblastes est observée. De plus, l’inhibition de la FRI avec de la pravastatine montre que l’inhibition de la fibrose est accompagnée d’une augmentation des MI M1 et d’une diminution des MI M2 dans le poumon. En résumé, nos résultats montrent une contribution opposée des Macrophages Alvéolaires et des Macrophages Interstitiels dans le processus de fibrose radio-induite ainsi qu’une contribution du processus de fibrose dans le type d’activation des Macrophages interstitiels formant ainsi une boucle d’activation fibrogénique chroniqueRadiation-induced fibrosis (RIF) is a delayed complication of radiotherapy often associated with chronic inflammatory process and macrophage infiltration. Nowadays, macrophages are suggested to be important cellular contributors to fibrogenic process, but their implication in the context of RIF has never been investigated. In a previous study we have shown that irradiation (IR) induced the polarization of cardiac macrophages into M1 in ApoE-/- mice and was associated with a high fibrosis score in ApoE-/- mice, suggesting that macrophage polarization could drive tissue sensitivity to ionizing radiation. This observation prompted us to investigate the role of macrophages in RIF using a classical experimental model of lung fibrosis developed in C57Bl/6 mice after 16Gy thorax-IR. We profiled both alveolar macrophages (AM) and interstitial macrophages (IM). During the acute phase we found AM depletion associated with CXCL1, MCP-1 and M-CSF secretion, followed by a repopulation phase mediated by recruitment and proliferation of monocytes/macrophages from the bone marrow. Interestingly, the newly recruited AM exhibited a yet never described hybrid polarization (M1/M2), associated with the up-regulation of both Th1 and Th2 cytokines. At delayed times points, IM were M2-polarized and associated with downregulation of Th1 cytokines and upregulation of Th2 cytokines in tissue lysates. These results suggest a differential contribution of hybrid AM vs M2 IM to fibrogenesis. Interestingly, in contrast to activated hybrid AM, activated M2 IM were able to induce fibroblast activation in vitro mediated by an enhanced TGF-β1 expression. Therefore, specific depletion of hybrid AM using intranasal administration of clodrosome increased RIF score and enhanced M2 IM infiltration. We next evaluated if the fibrogenic process can in turn affect macrophage polarization. Interestingly, after coculture of irradiated fibroblast with non-irradiated pulmonary macrophages, secretion of cytokines such as M-CSF and TIMP-1, which can stimulate macrophage activation, was observed. Furthermore, RIF inhibition using pravastatin treatment showed that fibrosis inhibition was associated with a decrease in M2 IM accompanied by an increase in M1 IM, but had no effect on polarization of AM. These present study shows a dual and opposite contribution of alevolar versus intertitial macrophages in RIF and the contribution of the fibrogenic process to IM polarization, resulting thereby in a chronical fibrogenic loop
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Buonafine, Mathieu. „Rôle de la Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin dans les effets cardiovasculaires et rénaux de l'activation du récepteur minéralocorticoïde. Spécificité et mécanismes d’action“. Thesis, Paris 6, 2017. http://www.theses.fr/2017PA066216/document.
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L’activation du récepteur minéralocorticoïde par l’aldostérone joue un rôle majeur dans le remodelage cardiovasculaire en participant à l’hypertension, à la fibrose et à l’inflammation. Notre laboratoire a récemment mis en évidence le rôle critique de la Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin (NGAL), une nouvelle cible du MR, dans les effets délétères de son activation. Afin de mieux comprendre le rôle de NGAL dans ces effets, nous avons réalisé différents modèles profibrotiques chez des souris présentant une invalidation génique totale de NGAL ou une déplétion de NGAL dans leurs cellules immunitaires spécifiquement. Nos résultats démontrent un rôle primordial de la NGAL produite par les cellules immunitaires dans les lésions cardio-rénales induite par l’activation du MR. De plus, nos données suggèrent que le contexte inflammatoire pourrait être un élément déterminant de l’implication physiopathologique de NGALMineralocorticoid receptor (MR) activation by aldosterone plays a major role in cardiovascular remodeling by participating in hypertension, fibrosis and inflammation. Our group has recently evidenced a critical implication of the Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin (NGAL), a new target of the MR, in the deleterious effects of its activation. In order to better understand the role of NGAL in these effects, we carried out several models of fibrosis in mice presenting a genetic invalidation for NGAL or in mice lacking NGAL in their immune cells specifically. Our results demonstrate that NGAL produced by immune cells plays a pivotal role in MR mediated cardiac and renal damage. Furthermore, our data suggest that inflammatory context could represent a key factor in the pathophysiological implications of NGAL
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Robert, Sacha. „Caractérisation des signaux de danger et de la signalisation cellulaire dans le développement de la fibrose hépatique“. Thesis, Rennes 1, 2016. http://www.theses.fr/2016REN1B016/document.
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La voie de signalisation de l’inflammasome est impliquée dans plusieurs pathologies inflammatoires dont la fibrose pulmonaire et plus récemment, elle a été mise en lumière dans le développement de la fibrose hépatique. L’activation de ce complexe permet la maturation et la libération de la cytokine pro-inflammatoire IL-1β par les cellules immunitaires telles les macrophages, après reconnaissance de motifs bactériens ou de signaux de danger. L’objectif de cette thèse était de montrer les mécanismes moléculaires et cellulaires par lesquelles l’inflammasome est impliqué dans la fibrose hépatique. Par une première approche avec un hepatotoxique, le CCl4, chez la souris, nous avons observé que nos stratégies bloquantes de la signalisation de l’inflammasome ne permettent pas de faire le lien direct avec le développement de la fibrogénèse. Dans une seconde approche in vitro, nous avons montré que les fibroblastes hépatiques répondent à des médiateurs pro-inflammatoires comme l’IL-1β, le TNF-α et l’IL-8 par un déséquilibre de la balance MMP/TIMP favorable à la fibrolyse, une exacerbation de la réponse inflammatoire et la diminution de l’expression d’un marqueur d’activation des fibroblastes, l’α-SMA. Enfin, la mise en co-culture de ces fibroblastes avec différents macrophages a montré des effets similaires après activation de l’inflammasome par le LPS et les cristaux de MSU dans les cellules immunitaires, suggérant ainsi un rôle indirect de l’activation de l’inflammasome sur la réponse des fibroblastes hépatiques activésInflammasome pathway is implicated in several inflammatory diseases such as pulmonary fibrosis. Nowadays, several data exist and suggest the implication of this pathway in liver fibrosis development. Once activated, the inflammasone pathway leads to the production and the release of IL-1β, a pro-inflammatory cytokine, by immune cells such as macrophages. The aim of this thesis was to describe the molecular and the cellular mechanism underlining the implication of the inflammasome pathway in liver fibrosis development. To assess this hypothesis, we have firstly inhibited inflammasome pathway in CCl4 hepatotoxicity mouse model. However, this approach did not clearly establish the implication of this pathway in liver fibrosis development. Thus in a second part, we have used an in vitro approach and demonstrate that liver fibroblasts response to pro-inflammatory mediators such as IL-1β, TNF-α and IL-8, and lead to a change in MMP/TIMP balance. The changes conduce to fibrosolysis, an exacerbation of the inflammatory response and the decrease in the expression of α-SMA, an activation marker of fibroblasts. Finally, by co-culturing the fibroblasts with different macrophages, we showed similar effects after inflammasome activation by LPS and the MSU crystals in immune cells, suggesting an indirect role of the activation of inflammasome on the response of activated liver fibroblasts
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Jia, Huan. „Stratégies pharmacologiques pour la prévention de la fibrose intra-cochléaire“. Thesis, Montpellier 1, 2012. http://www.theses.fr/2012MON1T001.
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L'implantation cochléaire reste à ce jour le seul moyen capable de restaurer la perception auditive chez les personnes présentant une surdité sévère ou profonde en échec d'appareillage conventionnel. Son principe repose sur la stimulation électrique directe des neurones auditifs de la cochlée par un faisceau d'électrode inséré dans l'oreille interne. Malgré les progrès réalisés dans le manufacturage des électrodes et dans la technique chirurgicale, le geste d'insertion du faisceau d'électrode demeure traumatique. Ce traumatisme est souvent responsable de la perte de l'audition résiduelle sur les fréquences graves et d'une réaction inflammatoire conduisant à une cicatrisation fibreuse. Cette réaction fibreuse est délétère à la fois pour le fonctionnement de l'implant, car augmentant l'impédance des électrodes, mais aussi pour l'audition résiduelle lorsqu'elle est préservée, limitant ainsi les possibilités de stimulation hybride électro-acoustique. Aussi les recherches actuelles tendent à réduire cette fibrose par des moyens pharmacologiques limités, utilisant un corticoïde (dexaméthasone), sans pour autant que son efficacité n'ait été démontrée de manière formelle in vitro ou in vivo. En outre, les cibles moléculaires visées lors de la réaction inflammatoire et fibrotique dans la cochlée n'étant pas clairement identifiées, il est difficile de savoir si cette approche thérapeutique est la plus adaptée. Dans ce travail nous avons donc mis au point des modèles in vitro de culture de tranche de cochlée et d'explant cochléaire de rat pour tester l'efficacité antifibrotique et la toxicité de plusieurs drogues, dont la dexaméthasone, mais aussi l'aracytine, antimitotique non ototoxique et d'utilisation sûre au contact du système nerveux central. Entre nos mains, il apparaît que la stratégie antimitotique par application d'aracytine était plus efficace contre la fibrose et moins toxique pour les cellules sensorielles que la dexamethasone. Dans une seconde partie de ce travail, nous avons utilisé deux modèles in vivo de fibrose cochléaire, à savoir : l'induction d'une labyrinthite immune à Keyhole Limpet Hemocyanin et l'implantation chronique d'un corps étranger intra-cochléaire. A nouveau, l'aracytine délivrée par pompe osmotique intracochléaire permettait de réduire significativement la fibrose dans le modèle de labyrinthite alors que l'effet de la dexamethasone n'était pas significatif. De même la préservation de l'audition était statistiquement meilleure dans le groupe des animaux traités par antimitotiques. Aussi seule l'aracytine a été testée dans l'autre modèle de corps étranger intracochléaire. Elle permettait également de réduire la fibrose observée dans la cochlée, sans effet toxique sur les neurones auditifs. Si la préservation de l'audition était impossible dans le groupe contrôle, l'audition sur les basses fréquences était conservée chez les animaux traités par aracytine. Enfin, les seuils de stimulation électrique capables de provoquer une réponse électrophysiologique par le potentiel évoqué auditif étaient significativement inférieurs dans le groupe traité par aracytine. Ainsi, nous avons pu montrer qu'une stratégie antimitotique était capable d'inhiber efficacement la fibrose dans la cochlée in vitro et in vivo, et ce avec une efficacité supérieure à la dexaméthasone. Nous recommandons donc d'envisager en pratique clinique l'utilisation de l'aracytine pour prévenir la fibrose cochléaire. De plus, ce travail souligne l'intérêt de mieux décortiquer les voies cellulaires conduisant à l'inflammation et à la fibrose cochléaire, de sorte à déterminer les meilleures cibles et molécules candidates. Ces mêmes molécules pourront être testées sur les modèles que nous avons mis au point afin de proposer de nouvelles alternatives thérapeutiques à la prévention de la fibrose cochléaireCochlear implantation is the only treatment capable of restoring the auditory pathways in patient suffering from severe to profound hearing loss with poor benefit from hearing aids. Its functioning relies on direct electric stimulation of primary auditory neurons through an electrode array inserted into the cochlea.Despite the advances in electrode design and surgical technique, the act of inserting the electrode array is still traumatic. These traumas result in the loss of residual hearing in low frequencies and provoke an inflammatory reaction leading to fibrous scarring. This fibrous reaction is deleterious to not only the implant performance by increasing the impedance of the electrodes, but also the preserved residual hearing which limit the possibilities of hybrid electro-acoustic stimulation.Current researches aim at limiting this fibrosis by drug application, such as corticosteroids. Therefore dexamethasone is frequently used, but its effectiveness has been only demonstrated formally in vitro or in vivo. Furthermore, the molecular targets set in the fibrotic and inflammatory reaction in the cochlea are not clearly identified, and it is unclear whether this therapeutic approach is best suited.In this study we have developed in vitro models of rat cochlear slice and cochlear explants culture to test the antifibrotic efficacy and toxicity of various drugs, including dexamethasone, but also aracytine, an antimitotic drug with very low ototoxicity which is safely used in contact with the central nervous system. In our hands, it appears that antimitotic aracytine is more effective against fibrosis and less toxic to the sensory cells than the anti-inflammatory drug dexamethasone.In the second part of this study, we used two in vivo models of cochlear fibrosis namely the KLH(keyhole limpet hemocyanin)-induced sterile labyrinthitis and the foreign-body-induced chronic labyrinthitis. Again, the intracochlear fibrosis in the model of KLH-induced labyrinthitis was signticantly reduced by the osmotic pump with aracytine, while the effect of dexamethasone was not significant. Also the preservation of the hearing was statistically better in the group of animals treated with this antimitotic drug. Consequently, aracytine was the only drug tested in the other model of foreign-body-induced labyrinthitis. Again, aracytine reduced fibrosis in the cochlea, without any toxic effects on auditory neurons. While the preservation of the hearing was not achieved in the control group, the low frequencies hearing was preserved in animals treated with aracytine. Finally, the thresholds of electrical stimulation eliciting auditory brainstem response recordings were significantly lower in the treated group by aracytine.Thus, we have shown that an antimitotic strategy was able to inhibit fibrosis effectively in the cochlea in vitro and in vivo, and this with a greater efficiency than dexamethasone. We therefore recommend considering in clinical practice the use of aracytine to prevent cochlear fibrosis. In addition, this study stresses the importance of analyzing the cellular pathways of cochlear inflammation and fibrosis, in order to determine the best targets and candidate molecules. These molecules could be tested on the models that we have developed in order to offer new therapeutic options to prevent cochlear fibrosis
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Chokr, Dina. „Monoacylglycerol Lipase, a new anti-inflammatory and anti-fibrogenic target in the liver“. Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2018. http://www.theses.fr/2018USPCC283.
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L'inflammation soutenue médiée par les macrophages est une force motrice de la progression et la résolution de la fibrose. La monoacylglycérol lipase (MAGL) est l'enzyme qui ralentit la dégradation des monoacylglycérols. C‟est une enzyme proinflammatoire qui métabolise le 2-arachidonoylglycérol, un ligand des récepteurs endocannabinoïdes, en acide arachidonique. Ici, nous avons étudié l'impact de la MAGL sur l'inflammation et la fibrose au cours des lésions hépatiques chroniques. Les souris présentant une invalidation globale ou myéloïde (Mye-/-) du gène codant pour la MAGL et exposées de manière chronique au tétrachlorure de carbone (CCl4) étaient plus résistantes à l'inflammation et à la fibrose que les souris sauvages (WT). De même, l‟inhibition pharmacologique de la MAGL avec le MJN110 réduit l'expression des gènes pro-inflammatoires et ralenti la progression de la fibrose chez les souris ayant subi à une ligature de la voie biliaire principale. De plus, MJN110, un inhibiteur de la MAGL, a accéléré la régression de la fibrose après l'arrêt de l'administration de CCl4. Les expériences in vitro ont montré que les macrophages exposés à MJN110 ou isolés de souris MAGL Mye-/- présentent une sécrétion réduite des cytokines et des chimiokines après stimulation par le LPS. Ces effets étaient indépendants du récepteur des cannabinoïdes CB2 puisqu‟ils sont conservés chez des souris déficientes pour ce récepteur. Ils sont dépendants de l'autophagie dans les macrophages car ils ne sont plus observés dans des macrophages isolés de souris présentant une délétion du gène codant pour ATG5 dans la lignée myéloïde. Inversement, une augmentation du flux autophagique est observée après invalidation génétique ou inhibition pharmacologique de la MAGL. Ces données suggèrent que la MAGL pourrait être une nouvelle cible immuno-métabolique dans le foie, et démontrent que les inhibiteurs de la MAGL pourraient être intéressants pour la prise en charge de la fibrose associée aux maladies chroniques du foieSustained inflammation originating from macrophages is a driving force of fibrosis progression and fibrosis resolution. Monoacylglycerol lipase (MAGL) is the rate limiting enzyme in the degradation of monoacylglycerols, and is a proinflammatory enzyme that metabolizes 2-arachidonoylglycerol, an endocannabinoid receptor ligand, into arachidonic acid. Here, we investigated the impact of MAGL on inflammation and fibrosis during chronic liver injury. Mice with either global or myeloid-specific (Mye-/-)invalidation of MAGL chronically exposed to carbon tetrachloride (CCl4) were more resistant to inflammation and fibrosis than wild type counterparts. Therapeutic intervention with MJN110 also reduced inflammatory gene expression and slowed down fibrosis progression in bile duct-ligated mice. Moreover, the MAGL inhibitor MJN110 accelerated fibrosis regression following discontinuation of CCl4 administration. In vitro, macrophages exposed to MJN110 or isolated from MAGL Mye-/- mice displayed reduced LPS-stimulated secretion of cytokines and chemokines. These effects were independent of the cannabinoid receptor CB2, as they were preserved in mice with myeloid specific deletion of CB2. They relied on macrophage autophagy, as they were lost in mice with myeloid-specific deletion of the autophagic gene ATG5, and associated with increased autophagic flux when MAGL was genetically or pharmacologically inhibited. These data unravel MAGL as a novel immunometabolic target in the liver, and demonstrate that MAGL inhibitors may show promising anti-fibrogenic effects during chronic liver injury
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Blirando, Karl. „Rôle des mastocytes dans le développement de la rectite radique in vivo et la réponse endothéliale à l’irradiation in vitro“. Thesis, Paris Est, 2011. http://www.theses.fr/2011PEST0080.
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La radiothérapie est utilisée seule ou en association avec la chimiothérapie dans le traitement de plus de 50% des cancers. En dépit des progrès techniques dans la balistique, l'irradiation des tissus sains entourant la tumeur et les effets secondaires qui lui sont associés sont une limite à la dose d'irradiation utilisée. Ces effets secondaires, lorsqu'ils concernent le tube digestif, ont un retentissement important sur la qualité de vie des patients et peuvent même engager leur pronostic vital. La compréhension des mécanismes impliqués dans le développement de ces lésions est donc un enjeu majeur dans l'identification de cibles thérapeutiques permettant leur prévention et leur traitement. Durant ma thèse nous avons étudié le rôle des mastocytes dans le développement de la rectite radique in vivo et dans la réponse endothéliale à l'irradiation in vitro. Nos résultats suggèrent un rôle délétère des mastocytes dans le développement de la rectite radique humaine et murine, notamment par l'influence de certains de leurs médiateurs tels que l'histamine et les protéases sur le phénotype des cellules musculaires lisses de la muscularis propria. Le ciblage de certains médiateurs mastocytaires pourrait représenter une nouvelle stratégie thérapeutique pour prévenir et/ou limiter les atteintes radiques digestives. D'autre part, nos travaux montrent que des médiateurs mastocytaires comme l'histamine peuvent exacerber la réponse inflammatoire de l'endothélium à l'irradiation par des mécanismes de signalisation impliquant l'activation de la voie p38 MAPKinase et du facteur de transcription NF-B. L'étude approfondie des voies de signalisation activées lors du développement des lésions radiques pourrait offrir de nouvelles possibilités thérapeutiques dans la gestion des dommages radiques aux tissus sainsRadiation therapy is used alone or in combination with chemotherapy in more than 50% of cancer treatments. Despite recent advances in treatment delivery such as dose-sculpting techniques, irradiation of healthy tissues surrounding the tumor and the associated side effects limit the radiation amount used. Those side effects when concerning the gastrointestinal tract, have profound repercussions on patient's quality of life and may even engage their vital prognosis. The comprehension of the mechanisms implicated in the development of these lesions is thus a major stake in the identification of therapeutic targets allowing their prevention and treatment. During my PhD, we studied the role of mast cells in the development of radiation proctitis in vivo and in the endothelial response to irradiation in vitro. Our results suggest that mast cells have a deleterious role in the development of human and murine radiation proctitis, in particular by the influence of some of its mediators such as histamine and proteases on the phenotype of the smooth muscle cells of the muscularis propria. Targeting mast cells'mediators may represent new therapeutic tools to prevent and/or limit digestive radiation damage. Other shares our work shows that mast cells mediators such as histamine can exacerbate the endothelial inflammatory response to irradiation by mechanisms involving the activation of the p38MAPKinase pathway and the transcription factor NF-B. The study of intracellular signaling pathways activated during radiation damage development may offer new therapeutic possibilities in the management of healthy tissues radiation damage
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Marchal, Pierre-Olivier. „Rôle de NOV/CCN3 dans différents modèles in vivo de néphropathies et pathologies cardiovasculaires“. Thesis, Paris 6, 2014. http://www.theses.fr/2014PA066321.
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La maladie rénale chronique (MRC) est un véritable problème de santé publique. Bien qu'elle puisse avoir plusieurs origines, celle-ci est caractérisée par le développement d'une inflammation chronique ainsi qu'une fibrose conduisant à une diminution progressive de la fonction rénale. Il est nécessaire de trouver de nouvelles cibles thérapeutiques pour arrêter la progression de cette pathologie. La protéine NOV/CCN3 a été identifiée comme étant une cible potentiellement intéressante. Dans cette étude, nous avons montré que dans un modèle in vivo de néphropathie obstructive, NOV avait un rôle proinflammatoire et profibrotique. Dans un autre modèle in vivo de néphropathie hypertensive, nous avons montré que NOV était régulée par l'Angiotensine II (AngII) et pouvait inhiber l'expression du récepteur AT1R de l'AngII et ainsi limiter les effets délétères de cette hormone. Bien que contradictoires, ces résultats montrent un rôle important de NOV au cours du développement des néphropathies indiquant que cette protéine peut avoir des effets opposés en fonction du contexte pathologique. Enfin, du fait de l'étroite relation entre NOV et l'AngII, nous avons montré que NOV était aussi régulée par cette hormone au niveau aortique et avait un effet proinflammatoire au niveau vasculaire dans des conditions d'hypertension. L'ensemble de nos résultats montrent un rôle important de NOV dans ces différents types de pathologies et que cette protéine pourrait être une cible intéressante pour traiter les néphropathies ou encore les pathologies cardiovasculairesChronic kidney disease (CKD) is a major public health problem. Regardless of the primary cause, CKD is characterized by the development of chronic inflammation and fibrosis leading to progressive decline of renal function and eventually end-stage renal disease (ESRD). Actually, regular hemodialysis and renal transplantation are the only available therapies for ESRD patients. Therefore, there is an urgent need for new therapeutically targets against this incurable disease. Recently, the NOV/CNN3 protein was shown to be an interesting candidate. In this study we have shown that, in obstructive nephropathy in mice, NOV has profinflammatory and profibrotic effects. In addition, we have shown in a mouse model of hypertensive nephropathy, that NOV was regulated by Angiotensin II (AngII) and could inhibit AT1R receptor expression to limit the deleterious effects of this hormone. These results show an important role of NOV during the development of two different types of nephropathies and may indicate that this protein can have model specific effects. Finally, we have shown that NOV itself was also regulated by AngII in the aorta and has proinflammatory effects in hypertensive conditions. Taken together our results show an important role of NOV in these different types of pathologies and that this protein could be a key player in the development of CKD as well as vascular diseases. Nevertheless, further investigations are still required to better characterize the precise role of NOV in these pathological contexts
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Jonas, Franziska. „Der Einfluss einer inhalativen Glutathiontherapie auf die Inflammation bei Patienten mit zystischer Fibrose“. Diss., Ludwig-Maximilians-Universität München, 2013. http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:19-156081.
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Bigé, Naïke. „Rôle de la Thrombospondine-1 et du récepteur CD47 dans le développement de la fibrose rénale“. Thesis, Paris 6, 2014. http://www.theses.fr/2014PA066705/document.
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La Thrombospondine-1 (TSP-1) représente l'un des principaux activateurs endogènes du TGF-?1 et possède des propriétés anti-angiogéniques et immunomodulatrices. L'un de ses récepteurs, le CD47, joue un rôle critique dans son effet anti-angiogénique et module l'inflammation. Après obstruction urétérale unilatérale (UUO), l'expression de la TSP-1 augmente, est corrélée à celle du TGF-?1 et du collagène III et décroît avec la réparation tissulaire qui accompagne la désobstruction urétérale. L'utilisation de souris knock-out pour la TSP-1 a permis de montrer qu'elle participe au développement des lésions tubulaires rénales en favorisant les altérations vasculaires et le recrutement des cellules inflammatoires. Cet effet pro-inflammatoire dépend, au moins en partie, du facteur chimiotactique MCP-1, de l'augmentation du rolling leucocytaire et de l'activation de la voie Th17. Les souris knock-out pour CD47 bénéficient également d'une protection tubulaire et vasculaire. Cependant, elles présentent une fibrose interstitielle accrue associée à une augmentation de l'expression de la TSP-1 et du TGF-?1 qui pourrait compromettre une éventuelle récupération rénale. L'étude préliminaire de modèles de néphroangiosclérose chez le rat et la souris révèle que la TSP-1 est surexprimée dans le parenchyme rénal au cours de l'hypertension artérielle. L'intensité de son expression est corrélée à la sévérité des lésions histologiques, suggérant son rôle physiopathologique. Ces résultats montrent que la TSP-1 et le récepteur CD47 participent au développement de la fibrose rénale et représentent donc des cibles thérapeutiques potentielles au cours des maladies rénales chroniquesThrombospondin-1 (TSP-1) is a major endogenous activator of TGF-β1 and has anti-angiogenic and immunomodulatory properties. One of its partners, receptor CD47, plays a critical role in its anti-angiogenic activity and also regulates inflammation. After unilateral ureteral obstruction (UUO), TSP-1 expression increases, correlates to TGF-β1 and collagen III expression and decreases with renal repair after desobstruction. Use of TSP-1 knock-out mice allowed us to demonstrate that TSP-1 favours renal injury by increasing vascular lesions and inflammatory cells recruitment. This pro-inflammatory effect depends, at least in part, on chemotactic factor MCP-1, increasing in leukocyte rolling and engagement of T cells in Th17 pathway. CD47 knock-out mice also benefit from tubular and vascular protection after UUO. However, they exhibit increased interstitial fibrosis associated with higher expression of TSP-1 and TGF-β1, which could compromise renal repair. Preliminary study of nephroangiosclerosis models in rats and mice revealed that TSP-1 expression is induced in renal tissue by arterial hypertension and is correlated to the severity of histological lesions, suggesting its physiopathological role. These results show that TSP-1 and CD47 are involved in renal fibrosis and that they represent potential therapeutic target in the management of chronic kidney disease
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Lodder, Jasper. „L’autophagie macrophagique protège contre l'atteinte hépatique et la fibrose au cours de la maladie alcoolique du foie“. Thesis, Paris Est, 2014. http://www.theses.fr/2014PEST0067.
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La maladie alcoolique du foie et la stéatopathie métabolique figurent parmi les principales causes de morbi-mortalité dans les pays occidentaux en raison d'une accumulation progressive d'une fibrose dans le foie. Il n'existe à ce jour aucune molécule sûre et efficace dont l'effet antifibrosant ait formellement été démontré chez l'homme. Les macrophages du foie jouent un rôle central dans la pathogenèse de la fibrose hépatique en produisant des cytokines pro inflammatoires et fibrogéniques qui favorisent l'activation des cellules fibrogéniques du foie. L'autophagie est un processus de dégradation lysosomale qui présente des propriétés anti-inflammatoires en inhibant la production des cytokines pro-inflammatoires.Dans une première étude, nous démontrons que des souris invalidées pour le gène ATG5 dans la lignée myéloïde (Atg5Mye-/-) traitées par le CCl4, produisent une fibrose hépatique aggravée par rapport aux souris sauvages. En outre, les souris Atg5Mye-/- présentent une augmentation de l'atteinte hépatocytaire, du recrutement de cellules inflammatoires (monocytes et neutrophiles) et de la production des cytokines IL-1α et IL-1β. De plus, l'expression des marqueurs fibrogéniques est augmentée dans les myofibroblastes exposés à un milieu conditionné de macrophages ATG5-/- traités par le LPS par comparaison au milieu conditionné de macrophages sauvages. Ces effets sont reversés près prétraitement du milieu conditionné de macrophages ATG5-/- avec des anticorps neutralisant l'IL-1α et l'IL-1β. Enfin, l'administration simultanée d'un antagoniste de l'IL-1R1 aux souris Atg5Mye-/- traitées par le CCl4, atténuée l'atteinte hépatique et la fibrose, suggerant que les propriétés anti-inflammatoires et anti-fibrogéniques dans le foie de l'autophagie macrophagique sont influencés par l'IL-1α et l'IL-1β.Dans un deuxième temps, nous avons montré que les souris invalidées pour le récepteur CB2 dans les cellules myéloïdes (CB2Mye−/−) exprimaient fortement des gènes pro-inflammatoires et déclaraient une stéatose hépatique lors de l'induction alcoolique en comparaison aux souris sauvages. L'activation du récepteur CB2 par JWH-133 augmente l'autophagie des macrophages du foie chez les souris ayant reçu une alimentation alcoolisée, alors que cette autophagie est inhibée pour les souris CB2Mye−/− dans les mêmes conditions d'alimentation. Sur des cultures de macrophages péritonéaux, nous avons montré que JWH-133 limite l'induction des gènes inflammatoires provoquée par le LPS dans les macrophages péritonéaux sauvages, sauf pour les cellules déficientes en ATG5-, suggérant que les effets anti-inflammatoires et anti-stéatogènes du récepteur CB2 sont médiés par l'autophagie. En effet, les agonistes du récepteur CB2 pourraient jouer un rôle protecteur contre l'inflammation du foie et la stéatose induites par l'alcool chez l'individu sauvage, mais pas chez les souris ATG5Mye−/−.Ces résultats i) présentent l'autophagie des macrophages comme un nouveau processus anti-inflammatoire qui régule la fibrose hépatique et ii) identifient le récepteur CB2 comme un régulateur de l'autophagie dans les macrophages, qui protège de la stéatose induite par l'alcool par inhibition de l'inflammation hépatiqueAlcohol abuse and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) are leading causes of liver-related morbi-mortality in Western countries that may lead to accumulation of fibrosis in the liver. Efficient treatments are lacking and there is currently no molecule approved for the treatment of liver fibrosis. Hepatic macrophages play a pivotal role in the initiation and perpetuation of the inflammatory response in fatty liver disease and in progression to fibrosis. Autophagy is a lysosomal degradation pathway that limits the production of pro-inflammatory cytokines. The aim of my thesis was to explore the contribution of macrophage autophagy on alcohol-induced liver injury and fibrosis.In a first study, we show that mice invalidated for the autophagy-gene ATG5 in myeloid cells (Atg5Mye-/- mice) develop exacerbated fibrosis as compared to WT littermates in response the hepatotoxin CCl4. Moreover, Atg5Mye-/- mice produce higher hepatic levels of IL-1α and IL-1β, and show enhanced inflammatory cell recruitment associated with exacerbated liver injury. Hepatic myofibroblasts exposed to the conditioned medium of macrophages from Atg5Mye-/- mice displayed increased profibrogenic gene expression, which could be blunted by neutralizing IL-1α and IL-1β in the conditioned medium of Atg5-/- macrophages. Finally, administration of an IL-1R1 antagonist to Atg5Mye-/- mice exposed to carbon tetrachloride blunted liver injury and fibrosis, revealing that the deleterious effects of macrophage autophagy invalidation are mediated through IL-1α/β.In a second study, we generated mice invalidated for CB2 receptor (CB2Mye−/− mice) in myeloid cells. These mice showed enhanced alcohol-induced pro-inflammatory gene expression and hepatic steatosis as compared to WT littermates. Conversely, mice administered JWH-133 show reduced alcohol-induced liver injury. Activation of the CB2 receptor by JWH-133 increased macrophage autophagy in the livers of alcohol-fed mice, whereas autophagy was inhibited of alcohol-fed CB2Mye−/− mice. In cultured peritoneal macrophages, JWH-133 reduced the induction of inflammatory genes by LPS in WT peritoneal macrophages, but not in ATG5-deficient cells, suggesting that the anti-inflammatory and anti-steatogenic effects of the CB2 receptor are mediated through autophagy. Indeed, the CB2 agonist could protect against alcohol-induced liver inflammation and steatosis in WT, but not in ATG5Mye−/− mice.These results uncover macrophage autophagy as a novel anti-inflammatory pathway that regulates liver fibrosis, and identify CB2 receptor in macrophages as regulator of autophagy that protects from alcohol-induced steatosis by inhibiting hepatic inflammation. Exploiting macrophage autophagy may therefore be an interesting novel target in the treatment of chronic liver disease
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Gonzalez, Julien. „Implication de la chimiokine CCL7 dans le développement de la fibrose tubulointerstitielle rénale“. Toulouse 3, 2010. http://thesesups.ups-tlse.fr/1931/.
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Les reins sont des organes impliqués dans l'homéostasie de l'organisme par leur fonction d'élimination. Les pathologies affectant le rein conduisent à une perte de sa fonction. De nos jours, il n'existe pas de moyen thérapeutique efficace pour en stopper la progression. Les traitements actuels ne permettent que de ralentir cette perte de fonction mais n'évitent pas l'apparition d'une insuffisance terminale qui n'a pour autres alternatives que la dialyse ou la transplantation. La fibrose tubulointerstitielle caractérisée par l'accumulation de protéines matricielles dans l'espace situé entre les tubules rénaux, est corrélée à la perte de fonction rénale. Schématiquement elle se décompose en trois phases : inflammation, apparition de myofibroblastes et accumulation de matrice extracellulaire. La phase inflammatoire initiale est induite par l'expression de chimiokines. Ces petites cytokines aux propriétés chimiotactiques attirent les cellules immunitaires du sang vers le tissu rénal et sont donc à l'origine de l'inflammation. Il existe une cinquantaine de chimiokines réparties en quatre familles qui médient leurs effets par des récepteurs couplés aux protéines G. Parmi toutes ces protéines, nous nous sommes intéressés à la chimiokine CCL7. CCL7 ou MCP-3 peut activer les récepteurs CCR1, CCR2 et CCR3 et antagoniser le CCR5. Nous avons caractérisé les effets de CCL7 dans la fibrose tubulointerstitielle induite par obstruction urétérale unilatérale. Pour cela, des animaux sauvages ou invalidés pour CCL7 ont été obstrués. Trois jours après obstruction, l'absence de CCL7 conduit à la diminution de l'inflammation, des myofibroblastes et de la fibrose alors qu'à huit jours, elle est sans effet sur l'inflammation et les myofibroblastes mais conserve son effet sur l'accumulation de matrice extracellulaire. Ces résultats sont confirmés par des études in vitro montrant que le traitement de cellules épithéliales tubulaires humaines mène à une surexpression de collagène. Enfin, à huit jours, les marqueurs des lymphocytes T régulateurs, immunosuppresseurs sont augmentés chez les animaux invalidés pour CCL7Renal disease severely affects whole body haemostasis as the kidney plays an important role in the elimination of waste products. The currently used drugs only slow down kidney disease and in most cases do not avoid progression to end-stage renal disease. The degree of tubulointerstitial fibrosis, characterized by extracellular matrix protein accumulation in the tubulointerstitium, is strongly correlated to the future loss of kidney function. Schematically, the development of tubulointerstitial fibrosis can be divided in three steps: inflammation, myofibroblasts accumulation and excessive extracellular matrix expression. Early phases of the inflammatory step involve the induction of chemokine expression. These small cytokines with chemoattractant properties induce recruitment of white blood cells from the blood to the tissue and are at the origin of inflammation. Currently, almost fifty different chemokines have been identified which mediate most of their effects by binding to G-protein coupled receptors. In this study, we identify chemokine CCL7 as a new player in the development of tubulointerstitial fibrosis with differential effects in the early- and late-stages of unilateral ureteral obstruction (UUO)-induced fibrosis. CCL7 (or MCP-3) can activate the chemokine receptors CCR1, CCR2 and CCR3 and antagonize CCR5. At an early stage, three days after UUO, the absence of CCL7 reduced renal inflammatory cell infiltration, expression of profibrotic cytokines TGF( and CTGF and myofibroblast markers. In parallel the expression of the ECM protein fibronectin was significantly lower in mice lacking CCL7, while type I and III collagen expression was not modified. In contrast, at a later stage, 8 days after UUO, the absence of CCL7 was without effect on inflammation or myofibroblast accumulation but decreased the expression of CTGF and type I collagen, suggesting uncoupling between inflammation and the fibrotic response. In vitro studies confirmed these results suggesting that CCL7 can directly induce a fibrotic response via induction of CTGF and TGF(. In addition, at this late stage the absence of CCL7 induced the increase of markers of anti-inflammatory regulatory T cells
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Denaes, Timothé. „Rôle de l'autophagie macrophagique dans la maladie alcoolique du foie et la fibrose hépatique“. Thesis, Paris Est, 2015. http://www.theses.fr/2015PESC0029.
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La maladie alcoolique du foie est une cause majeure de morbi-mortalité dans les pays industrialisés. Elle regroupe un large spectre de lésions histologiques allant de la stéatose à l'hépatite alcoolique, la fibrose et son stade ultime, la cirrhose. Les macrophages résidents du foie, les cellules de Kupffer, jouent un rôle central dans la pathogenèse de la maladie alcoolique du foie via la production de médiateurs inflammatoires qui favorisent la stéatose, la progression vers l'hépatite alcoolique et l'activation des mécanismes de fibrogenèse. L'autophagie est un processus de dégradation lysosomale des composants cellulaires essentiel à l'homéostasie cellulaire. Des études récentes indiquent que l'autophagie présente des propriétés anti-inflammatoires dans les macrophages.Dans une première étude, nous avons généré des souris invalidées pour le gène de l'autophagie, ATG5, spécifiquement dans les cellules de la lignée myéloïde (ATG5Mye-/-) et nous les avons exposé à une modèle de fibrose hépatique induite par une administration chronique de tétrachlorure de carbone (CCl4). Les souris ATG5Mye-/- présentent une exacerbation des taux hépatiques d'IL-1α et d'IL-1β, de l'atteinte hépatocytaire et de la fibrose hépatique par comparaison aux souris sauvages. De plus, l'exposition de myofibroblastes à un milieu conditionné de macrophages isolés de souris ATG5Mye-/- et traités par le LPS augmente leur propriétés fibrogéniques par comparaison aux myofibroblastes incubés avec le milieu conditionné de macrophages sauvages. Ces effets sont bloqués en présence d'anticorps neutralisants l'IL-1α et l'IL-1β. Enfin, le traitement des souris ATG5Mye-/- exposées au CCl4 avec un antagoniste du récepteur de l'IL-1 réduit l'atteinte et la fibrose hépatique. Ces résultats démontrent que l'autophagie macrophagique est un processus anti-inflammatoire régulant l'atteinte et la fibrose hépatique par un mécanisme dépendant de l'IL-1α et de l'IL-1β.Dans une seconde étude, nous avons montré que les souris invalidées pour le récepteur des cannabinoides CB2 dans les cellules de la lignée myéloïde, soumises à une alcoolisation chronique, présentent une augmentation de l'expression hépatique des marqueurs inflammatoires et de la stéatose par comparaison aux souris sauvages. De plus, le traitement de souris sauvages exposées à l'alcool avec un agoniste du récepteur CB2, le JWH-133, réduit l'inflammation et la stéatose hépatique. Enfin, le l'activation du récepteur CB2 induit l'autophagie dans les macrophages et les effets anti-inflammatoires et anti-stéatogènes du récepteur CB2 sont absents dans les macrophages invalidés pour ATG5 et chez les souris invalidées pour ATG5 dans les cellules de la lignée myéloïde (ATG5Mye-/-) et soumises à l'alcool. Ces résultats démontrent que l'autophagie macrophagique contrôle les effets anti-inflammatoires et anti-stéatogènes du récepteur CB2 au cours de la maladie alcoolique du foie.L'ensemble de ces résultats met en évidence le rôle bénéfique de l'autophagie macrophagique au cours de la fibrose hépatique et de la maladie alcoolique du foie. L'utilisation de molécules ciblant l'autophagie macrophagique pourrait donc constituer une nouvelle stratégie pour le traitement de la fibrose hépatique et de la maladie alcoolique du foieSummary not transmitted
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Corbel, Le Poulain Marianne. „Implication des metalloproteinases (mmp-2 et mmp-9) au cours du developpement de l'inflammation et de la fibrose pulmonaire chez la souris (doctorat : biologie)“. Rennes 1, 2000. http://www.theses.fr/2000REN1B054.
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Le, Guilcher Camille. „Rôle du récepteur purinergique P2X4 dans l'activation des myofibroblastes au cours de la fibrogenèse hépatique“. Thesis, Sorbonne université, 2018. http://www.theses.fr/2018SORUS570.
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La fibrose hépatique, résultante commune de toutes les hépatopathies chroniques, est caractérisée par une accumulation excessive de composants matriciels produits par les myofibroblastes hépatiques (MFH) consécutive à une inflammation prolongée. Sans traitement, elle est associée à une morbidité et une mortalité élevées. L'adénosine triphosphate (ATP) extracellulaire et ses récepteurs constituent un puissant réseau de signalisation dans le processus cicatriciel. Bien que le récepteur purinergique P2X4 (P2X4R) soit fortement exprimé dans le foie, ses fonctions au cours de la fibrose hépatique n'ont jamais été étudiées. L'expression du P2X4R augmente avec la sévérité des maladies hépatiques humaines et murines et son invalidation génétique protège les souris de la fibrose hépatique après ligature de la voie biliaire et après un régime déficient en méthionine et choline. L'invalidation génétique ou pharmacologique du P2X4R dans les MFH humains et murins réduit leur activation, ainsi que leurs propriétés fibrogéniques (inflammation, remodelage matriciel, contraction, adhésion, migration). De plus, le P2X4R régule l'entrée du calcium impactant l'exocytose lysosomale d'ATP, la sécrétion, et la transcription des facteurs fibrogéniques des MFH. Enfin, nos données montrent que l'antagonisme du P2X4R dans la fibrose débutante stoppe l'accumulation de collagène et de MFH et donc, protège le foie de la fibrogenèse. Le P2X4R est associé à des effets profibrogéniques dans le foie, notamment via la régulation de l'activation des MFH. Nos données suggèrent également que l'antagonisme du P2X4R pourrait être une piste potentielle pour le traitement des maladies chroniques hépatiquesLiver fibrosis is the common scarring reaction associated with chronic liver injury, characterized by excessive accumulation of extracellular matrix (ECM) components. It is associated with high morbidity and mortality, and there’s no available treatment so far. ECM is mainly produced by hepatic myofibroblasts (hMF) upon prolonged liver inflammation. Extracellular adenosine triphosphate (ATP) and its receptors constitute a powerful signaling network in inflammation and tissue remodeling processes. Although the P2X4 purinergic receptor (P2X4R) is highly expressed in the liver, its functions have never been investigated during liver fibrogenesis. Expression of P2X4R increased with the severity of human and mouse liver diseases, and its genetic silencing protected mice from collagen deposit as well as hMF accumulation, after bile duct ligation or methionine and choline-deficient diet feeding. P2X4R silencing also impaired expression of matrix remodeling mediators. In human and mouse hMF, it also downregulated their activation as well as their fibrogenic properties (inflammation, matrix remodeling, contraction, adhesion, migration) whereas profibrolytic molecules are upregulated. Moreover P2X4R regulates calcium entry in hMF, impacting on ATP lysosomal exocytosis and on pro-fibrogenic secretory profile and transcription in hMF. Our results further suggest that P2X4R antagonism in early fibrosis blunted hMF and collagen accumulation and thus, protected liver from fibrosis. P2X4R activation is critical for hMF to sustain their activated fibrogenic phenotype. These new results suggest that targeting P2X4R may be of interest in the treatment of liver fibrotic diseases
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Pessoa, Fernanda Gallinaro. „Papel da eritropoetina na atenuação da fibrose miocárdica“. Universidade de São Paulo, 2014. http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5131/tde-26082014-110630/.
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Introdução: No processo de remodelamento miocárdico ocorre hipertrofia de miócitos e deposição exacerbada de colágeno no interstício, promovendo alteração na geometria e na função do coração. A eritropoetina (EPO) tem sido amplamente estudada nesse cenário, pois exerce efeitos cardioprotetores. Objetivo: Avaliar o papel da EPO na atenuação do remodelamento estrutural, geométrico e funcional do coração, em modelo experimental de infarto do miocárdio. Materiais e Métodos: Estudados 60 ratos Wistar machos divididos em 4 grupos (Controle; Controle+EPO; Infartado; Infartado+EPO). A fração do volume de colágeno intersticial do ventrículo esquerdo (FVCI-VE) e do ventrículo direito (FVCI-VD) foi determinada em cortes histológicos, corados com picrosirus red utilizando-se o programa QWIN Image Processing and Analysis Software (Leica Microsystems Cambridge Ltd.). Essas mesmas lâminas e o software foram utilizados para a medida do tamanho da área de infarto. A análise anatômica e funcional foi realizada por ecocardiograma, avaliando-se a fração de encurtamento do VE (FE) e o diâmetro diastólico do VE (DDVE). Para o estresse oxidativo, dois kits comerciais foram utilizados na determinação da glutationa e do ADMA. A sobrecarga ventricular, apoptose e inflamação foram realizadas por PCR, em tempo real. Na avaliação da angiogênese, utilizamos a técnica de imunohistoquímica. A análise hematológica foi realizada por exames laboratoriais para dosagem de hemoglobina e hematócrito. Resultados: A FVCI-VE (%) foi maior nos grupos infartados em relação aos grupos controles (p < 0,001), e atenuada pela EPO (p < 0,001, IAM vs IAM+EPO) (CT = 0,76 ± 0,21; CT+EPO = 0,63 ± 0,15; IAM+EPO = 1,43 ± 0,92; IAM= 3,47 ± 2,5). A FVCI-VD (%) também foi maior nos infartados em relação aos grupos controles (CT = 0,60 ± 0,2; CT+EPO = 0,83 ± 0,3; IAM+EPO = 1,01 ± 0,55; IAM = 1,60 ± 1,15) (p < 0,001), mas sem diferença estatística quando comparados os grupos IAM vs IAM+EPO. A EPO não influenciou o tamanho do IAM. Os grupos infartados tiveram piora na fração de encurtamento em relação aos controles (CT = 45,65% ± 6,4; CT+EPO = 40,81% ± 4,44; IAM+EPO = 17,32% ± 6,01 e IAM = 20,11% ± 9,49) (p < 0,001), mas sem proteção da EPO. Os grupos infartados também tiveram maior dilatação do VE (p < 0,001) (CT = 0,73 ± 0,06; CT+EPO = 0,74 ± 0,05; IAM+EPO = 0,81 ± 0,09; IAM = 0,87 ± 0,11) sem atenuação da EPO. Os marcadores de estresse oxidativo, ADMA e glutationa, não evidenciaram ação da EPO nessa via. No que se refere à sobrecarga ventricular, o gene BNP apresentou maior expressão nos grupos infartados, em relação aos controles, porém não foi atenuado pela EPO (p = 0,103). Com relação à apoptose, os genes Bcl-2 e p53 mostraram-se mais expressos nos grupos infartados em comparação aos controles (p < 0,05), mas o Bcl-2 não foi ativado e nem o p53 inibido pela EPO. Os genes estudados na avaliação da inflamação foram TNF-alfa, TGF-beta1 e Ccr-5, também não demonstraram efeito anti-inflamatório da EPO. A semiquantificação da angiogênese pela marcação do VEGF também não apresentou diferença significativa entre os grupos (p = 0,95). A análise da hemoglobina e do hematócrito apresentou diferença significativa em relação aos grupos tratados ou não com EPO (p = 0,003 e p = 0,001), respectivamente. Conclusões: EPO atenuou significativamente o acúmulo de colágeno intersticial, mas não protegeu o coração quanto à dilatação, à disfunção e à sobrecarga ventricular neste modelo. Na fase crônica do infarto, avaliada neste estudo, a EPO não modulou as vias da apoptose, estresse oxidativo e inflamaçãoIntroduction: The process of myocardial remodeling include inappropriate collagen deposition in the interstitium developing an overall process of structural and geometric remodeling of the heart. Erythropoietin (EPO) may have a cardioprotective effects including inflammatory and oxidative stress modulation. Objective: The aim of this study was to assess the role of EPO upon structural, geometric and functional remodeling at the heart. Materials and Methods: 60 Wistar rats were divided into 4 groups: Control, Control+EPO, Infarcted, Infarcted+EPO. Interstitial collagen volume fraction in the left (LV-ICVF) and right ventricle (RV-ICVF) was quantified by videomorphometry using a QWIN Image Processing and Analysis Software (Leica Microsystems Cambridge Ltd.). These same slides and software were also used to measure the size of the infarct area. The analyzed echocardiographic parameters were the left ventricle shortening fraction (LVFS) and diastolic diameter (LVDD). For oxidative stress, two commercial kits were used in to quantify ADMA and glutathione. RT-PCR was used to assess ventricular overload, apoptosis and inflammatory cytokines. For angiogenesis we used immunohistochemistry and hematological analysis was performed by laboratory tests for hemoglobin and hematocrit. Non parametric analysis was performed and p <=0.05 was considered significant. Results: LV-ICVF (%) was greater in the infarcted groups compared to controls (p < 0.001), and attenuated by EPO (p = 0.05, MI vs MI+EPO) (CT = 0.76 ± 0.20; CT+EPO = 0.62 ± 0.16; MI+EPO = 1.22 ± 0.86; MI = 3.80 ± 2.6). The RV-ICVF (%) was also greater in the infarcted groups compared to controls (CT = 0.60 ± 0.2; CT+EPO = 0.82 ± 0.28; MI+EPO = 1.02 ± 0.58; IAM = 1.62 ± 1.20) (p = 0.007) but without statistical difference between MI vs MI+EPO. Regarding infarct size we did not observe any difference. The infarcted groups had a worsening shortening fraction compared to controls (CT = 45.65% ± 6.4; CT+EPO = 40.81% ± 4.44; MI+EPO = 17.32% ± 6.01 and MI = 20.11% ± 9.41) (p < 0,001), but without EPO protection. The infarcted groups also showed increased LV dilation (p < 0.001) (CT = 0.73 ± 0.06; CT+EPO = 0.74 ± 0.05; MI+EPO = 0.81 ± 0.08; MI = 0.90 ± 0.11) without EPO attenuation. Oxidative stress markers ADMA and glutathione did not show EPO action in this pathway. The BNP that evaluate ventricular overload, presented increased expression in infarcted groups (p = 0.04), but not attenuated by EPO (p = 0.103). The genes of apoptosis Bcl-2 and p53 were more expressed in infarcted groups when compared to controls (p < 0.05), but Bcl-2 was not activated and p53 inhibited by EPO. For Inflammation just 3 genes exhibit expression with statistical differences between groups (TGF-beta1, TNF-alfa, and CCr-5), but it did not show the EPO anti-inflammatory effect. The semi-quantification of angiogenesis by VEGF expression also did not show statistically significant differences between groups (p = 0.95).The analysis of hemoglobin and hematocrit presented significant differences compared to groups treated or not with EPO (p = 0.003 and p = 0.001), respectively. Conclusions: EPO significantly attenuated the accumulation of interstitial collagen, but it did not reflected in the protection of the heart dilation or dysfunction and oxidative stress, ventricular overload, apoptosis and inflammation of gene expression in this model
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Jonas, Franziska [Verfasser], und Mathias [Akademischer Betreuer] Griese. „Der Einfluss einer inhalativen Glutathiontherapie auf die Inflammation bei Patienten mit zystischer Fibrose / Franziska Jonas. Betreuer: Mathias Griese“. München : Universitätsbibliothek der Ludwig-Maximilians-Universität, 2013. http://d-nb.info/1034474839/34.
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Chêne, Charlotte. „Optimisation de l'efficacité et de la tolérance du trioxyde d'arsenic (ATO) dans les maladies fibro-inflammatoires“. Electronic Thesis or Diss., Université Paris Cité, 2022. http://www.theses.fr/2022UNIP5081.
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La maladie du greffon contre l'hôte (Graft-versus-Host Disease: GvHD) et la sclérodermie systémique (Ssc) sont deux pathologies pro-inflammatoires pouvant toucher différents organes tels que la peau, les poumons, l'appareil digestif. La gravité des atteintes et le manque de traitement efficace conduisent à l'engagement du pronostic vital des patients. Il a été démontré dans plusieurs études qu'un dérèglement du système immunitaire est responsable de la réponse inflammatoire exacerbée et chronique qui induit la fibrose. Le trioxyde d'arsenic (ATO) est un agent anti-cancéreux utilisé dans le traitement des leucémies promyélocytaires aiguës chez l'homme. Depuis plusieurs années, l'ATO est également étudié en recherche clinique pour ses propriétés anti-inflammatoires et immunosuppressives, dans la GvHD et le lupus systémique érythémateux. Les résultats encourageants ouvrent des perspectives d'utilisation de ce traitement dans de nouvelles indications. Cependant, malgré la validation de son efficacité, l'ATO peut présenter des effets secondaires transitoires décrits chez certains patients. Nous soutenons la thèse que l'association d'un cation divalent, de type Fenton/Fenton-like, à une dose réduite d'ATO pourrait permettre de diminuer la posologie du traitement. Ainsi les effets secondaires seraient limités tout en conservant le potentiel thérapeutique de l'ATO. Dans une première étude, l'ATO a été associé à 8 cations divalent pour évaluer in vitro l'efficacité du traitement sur la production d'espèces réactives de l'oxygène (H2O2) et sur la viabilité de cellules tumorales humaines (HL-60) et murines (A20). Le cuivre a été retenu (CuCl2) comme étant le cation divalent le plus approprié, car appliqué en co-traitement avec l'ATO à faible dose, il potentialise la viabilité et l'induction du stress oxydatif dans les 2 types de cellules en culture. Une réaction lymphocytaire mixte a ensuite été réalisée in vitro afin de mimer la réponse immunitaire de la GvHD. Le co-traitement ATO faible dose + Cu2+, en diminuant la prolifération des splénocytes, a permis de confirmer le choix du Cu2+. Nous avons ensuite évalué l'effet de ce co-traitement in vivo. Dans un modèle murin de GvHD, nous avons observé une diminution des signes cliniques de la maladie, fibrose cutanée et pulmonaire, ainsi que de l'atteinte digestive, de l'activation et du recrutement des cellules du système immunitaire. Le traitement par ATO faible dose + Cu2+ n'a pas eu d'effet sur la croissance tumorale dans un modèle murin de lymphome B. Dans une seconde étude, le co-traitement a été utilisé dans un modèle murin de Ssc induite par des injections répétées d'HOCl. Comme dans la GvHD murine, le co-traitement a limité le développement de la maladie. Nos mesures montrent que ATO faible dose + Cu2+ induit une augmentation du stress oxydatif dans les fibroblastes murins, une altération de la réponse immunitaire, aboutissant à une diminution significative des signes cliniques de la Ssc. L'ensemble de ces travaux montrent que l'effet de l'ATO est potentialisé par le Cu2+ qui permet de diminuer les doses habituellement utilisées. Ce travail ouvre des perspectives d'applications cliniques utilisant l'ATO associé à un cation divalent dans le traitement de maladies pro-inflammatoiresGraft-versus-Host Disease (GvHD) and systemic sclerosis (Ssc) are two pro-inflammatory pathologies that can affect different organs such as skin, lungs, the digestive tract. The severity of the diseases and the lack of effective treatment lead to the commitment of the patient's vital prognosis. It has been demonstrated in several studies that a dysregulation of the immune system is responsible for the exacerbated and chronic inflammatory response that induces fibrosis. Arsenic trioxide (ATO) is an anticancer agent used in the treatment of acute promyelocytic leukemia in humans. For several years, ATO has also been studied in clinical research for its anti-inflammatory and immunosuppressive properties, in GvHD and systemic lupus erythematosus. The encouraging results open up prospects for the use of this treatment in new indications. However, despite validation of its efficacy, ATO may present transient side effects described in some patients. We support the thesis that the association of a Fenton/Fenton-like divalent cation with a lower dose of ATO could allow to reduce its dosage. Thus the side effects would be limited while maintaining the therapeutic potential of the ATO. In a first study, ATO was associated with 8 divalent cations to evaluate in vitro the efficacy of the treatment on the production of reactive oxygen species (H2O2) and on the viability of human tumor cells (HL-60) and murine (A20). Copper was selected (CuCl2) as the most appropriate divalent cation, because when applied as a co-treatment with ATO at low dose, it potentiated the viability and the induction of oxidative stress in the 2 cell types. A mixed lymphocyte reaction was then performed in vitro to mimic the immune response observed in GvHD. Low-dose ATO + Cu2+ co-treatment, by reducing splenocyte proliferation, confirmed the choice of Cu2+. We then evaluated the effect of this co-treatment in vivo. In a mouse model of GvHD, we observed a decrease in clinical signs of the disease, cutaneous and pulmonary fibrosis, as well as digestive involvement, activation and recruitment of cells of the immune system. Treatment with low dose ATO + Cu2+ had no effect on tumor growth in a mouse model of B lymphoma. In a second study, the co-treatment was used in a mouse model of Ssc induced by repeated injections of HOCl. As in GvHD mice, the co-treatment limited the development of the disease. Low-dose ATO + Cu2+ increased oxidative stress in murine fibroblasts, impaired immune response, resulting in a significant decrease in clinical signs of Ssc. These works have demonstrated that the effect of ATO is potentiated by Cu2+, allowing to reduce the doses usually used. This work opens perspectives for clinical applications using ATO associated with a divalent cation in the treatment of pro-inflammatory diseases
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Guerrot, Dominique. „Mécanismes proinflammatoires et progression de la fibrose rénale dans les néphropathies hypertensive et obstructive“. Paris 6, 2011. http://www.theses.fr/2011PA066500.
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Vila, Isabelle. „Rôle du toll-like receptor 4 (TLR4) immun dans le développement de la fibrose du tissu adipeux“. Toulouse 3, 2013. http://thesesups.ups-tlse.fr/2122/.
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Ce manuscrit est principalement axé sur le rôle du Toll-like Receptor 4 (TLR4) immun dans le développement de la fibrose du tissu adipeux. Récepteur de l'immunité innée dont le ligand naturel est le lipopolysaccharide (LPS), le TLR4 a été impliqué dans la fibrogenèse de différents tissus tels que le foie et le rein. Afin de mettre en évidence les mécanismes de genèse de la fibrose dans le tissu adipeux, nous avons travaillé avec des souris C3H/HeJ, modèle de mutation ponctuelle/perte de fonction du TLR4 et leurs contrôles C3H/HeOuJ. L'utilisation d'un régime hyperlipidique, inducteur d'inflammation et de fibrose dans ce modèle, ainsi que l'utilisation d'une expérience d'irradiation/reconstitution de moelle osseuse, nous a permis d'identifier le rôle clé du TLR4 immun dans la mise en place de la fibrose adipeuse. Nous avons également montré l'apparition d'une dysfonction lipolytique du tissu adipeux accompagnée d'une importante mort adipocytaire avec l'apparition de cette fibrose. En deuxième partie de ce manuscrit, nous avons regardé la régulation des lipases du muscle squelettique au cours d'un régime gras in vivo. Une précédente publication du laboratoire, dans un modèle in vitro, a montré le rôle néfaste pour le signal insulinique d'une dérégulation de l'expression des deux principales lipases de la lipolyse, via l'accumulation de diacylglycérols (DAG). Dans ce contexte nous avons voulu vérifier ces résultats in vivo. Pour cela nous avons mis des souris C3H/HeOuJ en régime standard ou en régime riche en lipides durant 4 semaines. L'étude de différents acteurs de la voie de l'insuline ainsi que des lipases musculaires nous a permis de confirmer les résultats in vitro précédemment obtenus dans un modèle in vivoIn a first part, the study focuses on the implication of the immune Toll-like Receptor 4 (TLR4) in adipose tissue fibrosis. The natural ligand of this innate immunity receptor is lipopolysaccharide (LPS). In many studies, TLR4 was involved in fibrogenesis in various tissues such as liver and kidney. To highlight the mechanisms of fibrogenesis in adipose tissue, we worked with C3H/HeJ mice which carry a missense mutation in the TLR4 gene and C3H/HeOuJ as controls. The use of a high fat diet, inducing inflammation and fibrosis in this model, as well as an irradiation/bone marrow reconstitution experiment, which allowed us to identified the key role of the immune TLR4 in the genesis of adipose tissue fibrosis. We also showed the appearance of a lipolytic adipose tissue dysfunction accompanied by adipocyte death with the appearance of adipose tissue fibrosis. In the second part of this thesis, we looked at the regulation of skeletal muscle lipases during a high fat diet in mice. A previous publication of the laboratory, done in an in vitro model, showed the negative impact on insulin signaling of the dysregulation of the expression of two major lipases, though diacylglycerol (DAG) accumulation. In this context we wanted to verify these results in vivo. We used C3H/HeOuJ mice on standard diet or high fat diet for 4 weeks. The study of different actors in insulin signaling and muscle lipases has allowed us to confirm in vivo results previously obtained
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Bellière, Julie. „Inflammation associée à l'agression rénale aiguë : contribution de la polarisation macrophagique, visualisation de VCAM-1 en imagerie moléculaire“. Toulouse 3, 2014. http://thesesups.ups-tlse.fr/2505/.
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L'agression rénale aigüe (ARA) secondaire à la rhabdomyolyse est une situation fréquente, mais les données histologiques sont rares, et la physiopathologie est surtout attribuée à la toxicité de la myoglobine. Nous avons fait l'hypothèse que cette entité nosologique pouvait impliquer des macrophages (MØ), polarisés vers le phénotype M1 (pro-inflammatoire) ou M2 (réparateur). Dans un modèle murin, nous avons phénotypé les MØ rénaux. A J2, des R1 (F4/80loCD11bhi) sont recrutés, alors qu'à J8, des R2 (F4/80hiCD11b+) réparateurs deviennent dominants. Une étude transcriptionnelle sur cellule unique révèle que R1 et R2 sont dans un état de polarisation mixte et co-expriment des marqueurs M1 et M2. La déplétion des MØ par le clodronate liposomal (CL) réduit la mortalité des souris, et indique que les R1 jouent un rôle clé dans l'évolution de la pathologie via la sécrétion de composants de la matrice extra-cellulaire et de chimiokines. La myoglobine per se entraîne la production de chimiokines par les cellules rénales et les MØ, et polarise ces derniers. A 7 mois, alors que la fonction rénale est quasi-restaurée, on note une fibrose rénale, qui est partiellement réduite par le CL. Ces données indiquent: l'existence de lésions infra-cliniques de fibrose rénale à distance d'une rhabdomyolyse et le rôle pronostique déterminant des MØ inflammatoires. En parallèle, nous avons pu appliquer une technique non-invasive de mesure de l'inflammation endothéliale à l'étude de différents modèles d'ARA en ciblant VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1) par imagerie moléculaire. Ce travail établit l'importance des phénomènes inflammatoires dans l'ARA, qu'elle soit d'origine immune ou nonRhabdomyolysis is a frequent cause of acute kidney injury (AKI). The toxic effect of myoglobin was thought to be the main factor involved in this disease. Since macrophages (MØ) have been suspected to populate the kidney after rhabdomyolysis, we set out to investigate their role and polarization status, whereby MØ are classified as either M1 (pro-inflammatory) or M2 (wound-healing). Diverse renal MØ phenotypes were observed in a mouse model: two days after rhabdomyolysis, R1 (F4/80loCD11bhi) were dominant. By day 8, R2 (F4/80hiCD11b+) became dominant. Liposomal clodronate (CL)-mediated MØ depletion indicated that the early infiltration of R1 was deleterious. Transcriptionally regulated targets, such as chemokines and extra-cellular matrix components were identified and verified to be expressed in a MØ-dependent manner. Via single-cell analysis R1 and R2 were shown to express both M1 and M2 markers. Inflammatory processes seemed to be directly favoured by myoglobin since it induced in vitro tubular cells to secrete chemokines and MØ to change their polarization status. Early CL-mediated MØ depletion improved kidney repair and mouse survival. Seven months after rhabdomyolysis, the fibrotic lesions were significantly reduced in the CL-treated group, suggesting that early MØ depletion limits long-term injuries. We also performed a study to assess the interest of detecting endothelial inflammation during AKI via enhanced molecular imaging targeting VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1). This non-invasive technology appears to be a relevant approach
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Mezni, Imen. „Évaluation d'un marqueur précoce de la dysfonction chronique du greffon rénal : la PCR urinaire de l'ARNm de la Vimentine“. Thesis, Sorbonne université, 2018. http://www.theses.fr/2018SORUS088.
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La dysfonction chronique du greffon est la cause majeure d’échec en transplantation rénale, que son mécanisme soit immunologique ou non. Lorsque l’épithélium tubulaire rénal subit des changements phénotypiques épithéliaux (CPE), évocateurs de transition épithélio-mésenchymateuse (TEM) et associés au développement de lésions irréversibles de fibrose interstitielle et d’atrophie tubulaire, l’évolution se fait vers la diminution de la fonction rénale et de la perte du greffon. Nous avons étudié le phénotype de l’épithélium tubulaire rénal par immunohistochimie et par la mesure dans les urines des ARN messagers de la vimentine, CD45, GAPDH et Uroplakine 1a par RT-PCR. Nous avons comparé les greffes avec donneurs cadavériques et celles avec donneurs vivants et nous avons évalué les performances diagnostiques de la RT-PCR dans les urines pour le diagnostic de CPE chez les patients greffés, ayant une biopsie rénale de surveillance à 3 mois et une biopsie sur indication particulière. Nous avons montré que le score de TEM sur la biopsie de surveillance et l’évolution de la fonction rénale sont meilleurs chez les greffés à partir de donneur vivant, comparé à ceux ayant un greffon de donneur cadavérique. La valeur de l’ARNm de la vimentine et CD45 rapportée à l’uroplakine 1a est corrélée avec le score de vimentine en immunomarquage dans les biopsies de surveillance. Ces biomarqueurs pourraient être utilisés comme un outil non invasif pour surveiller la fibrogénèse dans le greffon rénal. Ce test pourrait être utilisé pour le dépistage précoce des pathologies fibrosantes du greffon rénal. Une étude transcriptomique indépendante a été réalisée, confirmant l’intérêt de la normalisation des ARN messagers par l’ARNm de l’uroplakine, et montrantChronic graft dysfunction is the major cause for end-stage renal failure after renal transplantation, both through immune and non-immune mechanisms. When the renal tubular epithelium undergoes epithelial phenotypic changes (EPC), reminiscent of epithelial mesenchymal transition (EMT), and associated with interstitial fibrosis and tubular atrophy, the prognosis is poor with a diminution of renal function and graft loss. In this prospective study. We studied the renal epithelial phenotype by immunohistochemistry and measured mRNA in urine of vimentin, CD45, GAPDH and uroplakin 1a by RT-PCR. We compared grafts from living donors and those from deceased donors. We evaluated the diagnostic performance of RT-PCR on urine for the diagnosis of epithelial phenotypic changes in transplant patients, with renal biopsy surveillance at 3 months and a biopsy on particular indication. We have shown that the EMT score on renal biopsy surveillance and the evolution of graft renal function were better in the patients from living donors than in those from cadaveric donors. The value of the mRNA of vimentin and CD45 relative to the uroplakin is correlated with the score in vimentin immunostaining in routine biopsies. These biomarkers could be used as a noninvasive tool to monitor the renal graft fibrogenesis. This test could be used for early detection of fibrotic diseases of the kidney transplant. In an independant study, the transcriptome in urine was analyzed, and it was found that normalization of mRNA with uroplakin mRNA was useful, and that EPC were associated with immune and inflammatory profiles
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Hammes, Thais Ortiz. „Efeito do probiótico Lactobacillus Rhamnosus GG sobre fibrose hepática em modelo de hepatopatia colestática crônica em ratos“. reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRGS, 2015. http://hdl.handle.net/10183/143408.
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Introdução: Fibrose hepática é a resposta cicatricial a lesões celulares agudas ou crônicas do fígado. Produtos derivados do intestino podem chegar ao fígado através da veia porta e mediar resposta inflamatória via receptores TLR4. O aumento de citocinas inflamatórias induz a ativação de células estreladas, fibroblastos periportais e células de Kupffer. A ativação destas células estimula a secreção de TGFβ e a deposição excessiva de colágeno. Assim, a modulação da microbiota intestinal com uso de probióticos poderia reduzir a inflamação e fibrogênese hepática. Objetivo: Avaliar o efeito do Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) sobre a fibrose hepática em modelo de hepatopatia colestática crônica em ratos. Métodos: Ratos Wistar (n = 29) adultos machos (299,89g ± 42,89 g) foram submetidos a ligadura de ducto biliar (BDL) ou a manipulação de ducto biliar comum sem ligadura (Ctrl). Após 14 dias, os grupos foram novamente divididos para receber gavagens durante 14 dias: os grupos Ctrl e BDL receberam 1 ml de PBS e os grupos Ctrl-P e BDL-P, 1 ml de PBS contendo 2,5 × 107 UFC de LGG. A eutanásia ocorreu 5 dias após o término do tratamento quando foram coletados amostras de sangue e fígado. Resultados: A ligadura de ducto biliar promoveu redução no peso e na albumina plasmática acompanhado da elevação das provas de disfunção hepatobiliar em comparação aos grupos controle. O tratamento com LGG não alterou os parâmetros séricos ou o peso corporal dos animais. Não houve diferença na atividade de superóxido dismutase (SOD) entre os grupos. A atividade de catalase (CAT) e os níveis de sulfidrilas foram significativamente menores no grupo BDL em relação aos controles. O tratamento com LGG mostrou uma tendência ao aumento dos níveis de sulfidrilas. A razão SOD/CAT foi maior no grupo BDL em relação aos controles e o tratamento com LGG preveniu este desequilíbrio. O tratamento com LGG mostrou uma tendência a redução da razão SOD / CAT. A expressão gênica de Tlr4, Tnfα e Il6 e os níveis de IL1β foram maiores no grupo BDL em relação ao controle. O tratamento com LGG atenuou parcialmente a elevação de IL1β e Tlr4. O grupo BDL-P teve redução da expressão gênica de Il6 em relação ao grupo BDL. A expressão gênica de Tgfβ foi maior no grupo BDL em comparação ao Ctrl. A expressão de metaloproteinases 2 e 9 foi significativamente maior nos grupos BDL e BDLP, sem diferença em relação ao tratamento com LGG. A deposição de colágeno e a reação ductular avaliado pelo conteúdo de citoqueratina 7 (CK7) foi maior nos animais submetidos a ligadura de ducto biliar. O tratamento com LGG reduziu significativamente a deposição de colágeno e conteúdo de CK7 no fígado em comparação com grupo de BDL. Conclusão: O tratamento com LGG foi capaz de reduzir a fibrose hepática, a reação ductular e a expressão gênica de Il6 em modelo de hepatopatia colestática crônica em ratos.Introduction: Liver fibrosis is a wound-healing response to acute or chronic cellular liver injury. Gut-derived products can reach the liver through the portal vein and mediate inflammatory response via TLR4. The increase of inflammatory cytokines induces the activation of stellate cells, periportal fibroblasts and Kupffer cells. The activation of these cells stimulates the secretion of TGFβ and the excessive collagen deposition. Thus, modulation of gut microbiota using probiotics could reduce inflammation and hepatic fibrogenesis. Aim: To evaluate the effect of Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) on liver fibrosis in a model of cholestatic liver disease in rats. Methods: Adult male (n = 29) Wistar rats (299.89 g ± 42.89 g) were subjected to bile duct ligation (BDL) or the manipulation of common bile duct without ligation (Ctrl). After 14 days, groups were again divided to receive gavagens during 14 days: Ctrl and BDL groups received 1 ml of PBS and Ctrl-P and BDL-P groups, 1 ml of PBS containing 2.5 × 107 CFU of LGG. Euthanasia occurred five days after the end of the treatment when were collected samples of blood and liver tissue. Results: The bile duct ligation promoted a reduction in body weight and plasma albumin levels followed by an increase of liver dysfunction parameters in comparison to control groups. LGG treatment did not change serum analyses or body weight of animals. There was no difference in superoxide dismutase activity (SOD) between groups. The catalase activity (CAT) and sulfhydryl levels were significantly lower in the BDL group compared to controls. Treatment with LGG showed a tendency to increase sulfhydryl levels. The SOD / CAT ratio was higher in BDL group compared to controls and treatment with LGG prevented this imbalance. Treatment with LGG showed a tendency to decrease SOD / CAT ratio. The gene expression of Tlr4, Tnfα and Il6 and IL1β levels were higher in the BDL group compared to the control. Treatment with LGG partially attenuated the increase of IL1β and Tlr4. The BDL-P group had decreasing in Il6 gene expression compared to the untreated group. The gene expression of Tgfβ was higher in the BDL group compared to the Ctrl. The expression of metalloproteinases 2 and 9 was significantly higher in BDL and BDL-P groups, with no difference in comparison to treatment with LGG. The collagen deposition and ductular reaction evaluated by the content of cytokeratin 7 (CK7) was higher in animals submitted to the bile duct ligation. The hepatic collagen deposition and CK7 content was significantly decreased in BDL-P compared to BDL group. Conclusion: Treatment with LGG was able to reduce liver fibrosis, ductular reaction and Il-6 gene expression in a model of chronic cholestatic liver disease in rats.
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Aubert, Vivien. „Lésions d'ischémie-reperfusion rénale en transplantation : modélisation par agents des effets de l’oxygénation sur la dynamique cellulaire-tissulaire de l'inflammation et de la fibrose“. Thesis, Poitiers, 2015. http://www.theses.fr/2015POIT1405/document.
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En préservation-transplantation rénale, l’ischémie-reperfusion (IR) induit inflammation, fibrose, dysfonction et perte du greffon. Les événements d’IR sont de mieux en mieux identifiés, mais leurs complexité limite prédiction et thérapeutique. A partir d’une analyse bibliographique détaillée, nous proposons un modèle par agents de la réponse rénale aux lésions d’IR au niveau cellulaire/tissulaire, réalisé avec l'outil de modélisation NetLogo.Dans un premier temps, nous développons un modèle dynamique de l’oxygénation du cortex rénal, avec apport et diffusion de l’oxygène (O2), et consommation dépendant de la filtration. Nous adaptons ce modèle à l’état stationnaire pour l’O2, puis nous couplons les niveaux de PO2 à l'état énergétique (ATP) des cellules épithéliales et endothéliales (avec voies aérobie et anaérobie). Le statut de viabilité cellulaire est lié au niveau d'ATP, aboutissant à une représentation semi-phénoménologique de la réparation/survie vs apoptose/nécrose. Enfin, nous explorons le destin cellulaire et tissulaire lors d’IR simulées, avec l’ajout progressif d’éléments clefs de l’inflammation (invasion tissulaire par leucocytes, signaux lésionnels, phagocytose) et de la fibrose (fibroblastes, collagène). L’évolution du modèle vers la résolution de l’inflammation/régénération du tissu ou vers la fibrose tissulaire est observée selon les conditions imposées (durée/intensité, ischémie vs hypoxémie).Cette construction constitue le premier modèle des effets de l’oxygénation sur la dynamique cellulaire-tissulaire de l’inflammation-fibrose rénale en réponse à l’IR. A terme, elle permettra d'aborder clinique et thérapeutique de la conservation-transplantation rénaleIn renal preservation-transplantation, ischemia-reperfusion (IR) causes graft inflammation and fibrosis, dysfunction and loss. Events involved in IR injury grow identified, but their intricacy hampers prediction and therapeutics. Based on a detailed bibliographical analysis, we propose an Agent-Based Model of renal response to IR injury at cell and tissue levels, created with the modeling tool NetLogo.First, we develop and validate a dynamic model of the oxygenation of the renal cortex, featuring blood perfusion, oxygen diffusion, and oxygen consumption (driven by sodium filtered load and transport). We then adapt this model to oxygen steady-state, and PO2 level is coupled to energetic status (ATP) in epithelial and endothelial cells (aerobic and anaerobic pathways). Cell viability is coupled to ATP level, leading to a semi-phenomenological representation of repair/survival versus apoptosis/necrosis. Finally, we explore (and verify) cell and tissue fate during simulated IR sequences, with the gradual addition of key elements of inflammation (leukocytes infiltration, injury signals, phagocytosis) and fibrosis (fibroblasts, collagen). Model evolution toward the resolution of inflammation/tissue regeneration or toward tissue fibrosis is observed along imposed conditions (duration/intensity, ischemia vs hypoxemia). Results are compared to experiments from our laboratory.This construction is the first model of the effects of oxygenation on cell-tissue dynamics during renal inflammation-fibrosis response to IR. Ultimately, it will allow to address clinical and therapeutic aspects of renal transplantation and conservation
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Dücker, Ruth Pia [Verfasser]. „Untersuchungen zur Wirkung von oxidativem Stress auf die pulmonale Inflammation und Fibrose im Mausmodell der Ataxia-Teleangiectasia / Ruth Pia Dücker“. Mainz : Universitätsbibliothek Mainz, 2018. http://d-nb.info/1162142995/34.
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Srugies, Fabian [Verfasser]. „Untersuchung der Rolle von Leukemia Inhibitory Factor in der Therapie der renalen Inflammation und Fibrose im unilateralen Ureterobstruktionsmodell / Fabian Srugies“. Düsseldorf : Universitäts- und Landesbibliothek der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, 2018. http://d-nb.info/1163108057/34.
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Pais, Raluca. „L’inflammation hépatique dans les formes sévères de NAFLD : implications cliniques, médiateurs et stratégies diagnostiques“. Thesis, Paris 6, 2015. http://www.theses.fr/2015PA066223/document.
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L’objectif général de ce travail était de mieux définir à travers des études cliniques le rôle de l’inflammation hépatique dans l’histoire naturelle de la NAFLD. La première étude a montré que les lésions d’inflammation lobulaire ou de fibrose, même minimes, sont associées avec un risque de progression de la maladie à moyen terme. Souvent cette progression s’accompagnait d’une aggravation des facteurs de risque métabolique. La deuxième étude a démontré que les facteurs de risque métaboliques sont fréquents chez les patients avec une maladie alcoolique du foie et augmentent significativement le risque de carcinome hépatocellulaire au stade de cirrhose. Ces résultats permettent d’identifier un groupe des patients buveurs excessifs ayant un risque élevé de carcinome hépatocellulaire. La troisième étude a porté sur une cohorte transversale de plus de 5000 patients. La stéatose était un facteur associé avec la présence des lésions d’athérosclérose indépendamment des facteurs de risque cardiovasculaire classiques. Dans une cohorte de 1800 patients suivis en moyenne 8 ans, nous avons montré que la stéatose était associée à la survenue des lésions d’athérosclérose carotidienne. Ces résultats, suggèrent que la stéatose est non seulement un marqueur de risque mais un facteur qui intervient dans la pathogenèse de l’athérosclérose carotidienne. En conclusion, nos résultats suggèrent que l'inflammation hépatique, dans un contexte de stéatose contribue à la progression des lésions hépatiques, favorise l'expression de médiateurs pro-athérogènes et l’activation des voies de carcinogenèse ce qui aurait pour effet l'apparition des complications extrahépatiques chez les patients avec NAFLDThe aim of this work was to analyze the role of chronic systemic inflammation into the natural history of NAFLD. We first undertook a study of NAFLD patients with repeat liver biopsies and demonstrated that mild lobular or portal inflammation or fibrosis in any location substantially increases the risk of progression to steatohepatitis or advanced fibrosis. Disease progression occurred concomitant with worsening of the metabolic conditions during follow-up. In the second study, we analyzed the prevalence and the impact of steatosis and metabolic risk factors on the risk of developing hepatocellular carcinoma in patients with alcoholic cirrhosis undergoing liver transplantation. The main finding of this study was that patients with advanced ALD have a high prevalence of NAFLD, and that this comorbid association confers a significantly increased risk of hepatocellular carcinoma. These findings are important for risk stratification of HCC in patients with ALD. In the third study we demonstrated that steatosis predicted carotid atherosclerosis independently of the association with classical cardiovascular risk factors. Second, in a subset of patients with longitudinal follow-up we demonstrated that baseline NAFLD was an independent predictor for incident carotid plaques. These results suggest that NAFLD is not only a marker but also an “active player” in the pathogenesis of atherosclerosis. In conclusion, our results suggests that low-grade chronic inflammation responsible for the production of pro-atherogenic cytokines and the activation of pro-oncogenic signaling pathways might be the link between liver fibrosis progression, hepatocellular carcinoma and cardiovascular risk
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Sterzer, Viktor [Verfasser], Jan [Akademischer Betreuer] Schirawski und Andreas [Akademischer Betreuer] Ludwig. „Der Einfluss von Endoglin auf die Fibrose, sowie die Inflammation und Regeneration in der Leber / Viktor Sterzer ; Jan Schirawski, Andreas Ludwig“. Aachen : Universitätsbibliothek der RWTH Aachen, 2017. http://d-nb.info/1161853561/34.
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Klein, Julie. „Le récepteur B1 des kinines dans la fibrose rénale : des mécanismes au potentiel thérapeutique“. Toulouse 3, 2009. http://thesesups.ups-tlse.fr/840/.
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Lutter contre le développement de la fibrose rénale représente un enjeu majeur afin de limiter l'évolution vers l'insuffisance rénale. De plus en plus d'équipes de recherche cherchent à en comprendre les mécanismes afin d'ouvrir la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques. Dans ce contexte, mon travail de thèse s'est intéressé plus particulièrement au ciblage de l'inflammation chronique dans cette pathologie. Le récepteur B1 des kinines (B1R) est un récepteur à sept domaines transmembranaires impliqué dans la douleur et l'inflammation. Indétectable à l'état physiologique et induit lors de l'inflammation, l'efficacité de son blocage a été prouvée dans des modèles de pathologies inflammatoires chroniques ou dans le contrôle de la douleur neuropathique et inflammatoire. Cette thèse rapporte ici les premiers résultats prouvant le rôle du B1R dans la progression de la fibrose rénale. Grâce à l'utilisation d'un modèle accéléré de fibrose tubulo-interstitielle chez l'animal, le modèle d'obstruction urétérale unilatérale (OUU), nos travaux ont montré dans un premier temps que l'invalidation génétique du B1R et son blocage pharmacologique, avant ou après la mise en place des lésions, exercaient un effet anti-inflammatoire et anti-fibrosant dans ce modèle. Des études menées in vivo et in vitro nous ont permis de décrypter les mécanismes mis en jeu dans cet effet. En effet, nous montrons ici que le blocage du B1R dans l'OUU diminue l'expression de la cytokine pro-fibrosante CTGF ainsi que l'expression des chimiokines CCL2 et CCL7, connues pour être impliquées dans le recrutement des macrophages, et que cet effet est dû à une action directe sur les cellules rénales. Dans un second temps, nous avons confirmé ces résultats dans un modèle plus progressif de néphropathie, la glomérulonéphrite induite par le sérum néphrotoxique. Ainsi, tout comme dans l'OUU, le blocage du B1R dans ce modèle diminue la fibrose, l'inflammation, et l'expression des chimiokines CCL2 et CCL7. Ce modèle nous a également permis de montrer que le traitement retardé diminuait les lésions glomérulaires et tubulaires et améliorait la perte de la fonction rénale. Enfin, nous montrons pour la première fois que l'expression du B1R est induit chez l'Homme au cours de néphropathies associées à l'inflammation. En conclusion, cette thèse montre que le blocage du B1R permet de réduire de manière significative la progression de la fibrose rénale chez l'animal grâce à son rôle dans la modulation de l'inflammationNew molecules and agents to limit the development of renal fibrosis and slow down the progression towards end-stage renal disease are needed. In the past twenty years, many efforts have been made to understand the mechanisms of renal fibrosis with the final goal to develop new therapeutic strategies. In this context, my work has focused on the chronic inflammatory processes involved in this pathology. The kinin B1 receptor (B1R) is a seven transmembrane receptor involved in pain and inflammation. Hardly detectable during physiological states, the B1R is overexpressed during inflammation. The therapeutic potential of B1R blockade has been demonstrated in a variety of models associated with chronic inflammation and in the control of inflammatory or neuropathic pain. This thesis is the first report presenting data of the role of this receptor in the progression of renal fibrosis. Using the Unilateral Ureteral Obstruction (UUO) model, an accelerated experimental model of renal fibrosis, it was shown that genetic ablation or pharmacological blockade of the B1R, before or after the initiation of the pathology, was able to limit inflammation and the development of fibrosis. In vivo and in vitro mechanistic studies demonstrated that this effect involved direct inhibition of CTGF, CCL2 and CCL7 expression (three cytokines that promote fibrosis and macrophage recruitment) by renal cells. We then confirmed these results in a more progressive model of nephrotoxic serum induced nephritis. In this model delayed B1R blockade reduced also fibrosis, inflammation and CCL2 and CCL7 expression. In addition, delayed treatment with a B1R antagonist reduced glomerular and tubular lesions and improved renal function. Finally, we observed, for the first time, that the B1R is overexpressed in human renal biopsies of nephropathies associated with inflammation. In conclusion, this thesis shows that delayed B1R blockade is able to reduce significantly the progression of renal fibrosis in animals most probably by modulation of inflammation
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Aquino, Carlos Valentim Magalhães Nascimento Guarilha de. „Associação do estado nutricional com perfil inflamatório e a prática do exercício físico de crianças e adolescentes com fibrose cística“. Instituto Fernandes Figueira, 2013. https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/8264.
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69577.pdf: 1300093 bytes, checksum: c7113316350bfbf1edebdf53c7e1f74c (MD5)Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Fernandes Figueira. Departamento de Ensino. Programa de Pós-Graduação em Saúde da Criança e da Mulher. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
O estado nutricional (EN) é marcador de prognóstico para pacientes com Fibrose Cística (FC) . O objetivo deste trabalho foi avaliar a associação do EN com o perfil inflamatório, prática de atividade física e ingestão alimentar de crianças e adolescentes com FC. O estudo foi observacional do tipo transversal com indivíduos acompanhados no Instituto Fernandes Figueira, da Fundação Osvald o Cruz. Foram selecionados 46 crianças de oito a 18 anos com diagnóstico con firmado de FC. A avaliação do estado nutricional foi feita pelos indicadores altura/idade, pelo índice de massa corporal/ Idade (IMC/I) e pelo IMC em kg/m2 (OMS 2006). Para compos ição corporal utilizou - se a Equação de Slaughter (1988), Circunferência e área muscular do braço e dobra cutânea tricipital. A ingestão dietética foi avaliada pelo recordatório alimentar de 24horas. As citocinas (IL - 1, IL6 e IL 8) por método Elisa e a prot eína C reativa ( PCR ) por nefelometria Avaliou - se a associação entre estado nutricional e as variáveis estudadas por modelos bivariados e multivariados de regressão linear com significância p<0,05. A média de idade encontrada foi de 11,9±2,83 anos, sendo 6 0,9% do gênero feminino, 57,8% apresentou comprometimento do estado nutricional pelo IMC/I, 37,8% e 52,2% pela CMB e AMB respect ivamente e 15,6% baixa estatura . A DCT apresentou - se r eduzida em 17,8% dos pacientes , 26,1% das crianças estavam com percentual de gordura baixo segundo a equação de Slaughter, . A med ia da razão DCSe/DCT apresentou risco e/ou elevação da distribuição de gordura na região abdominal em 55,6% dos pacientes , 22,9% praticou de atividade física, 76,1% atingiu a recomendação de ingest ão energética, sendo significativamente maior no grupo de pacientes em risco ou desnutridos. A razão de ingestão de n6/n3 foi adequada mas os l ipídeos foram consumidos a baixo do percentual recomendado em 54,3% dos casos e os carboidratos ac ima em 32,6% . Os valores de PCR foram inferiores a 0,5mg/dL (prova inflamatória negativa) em 71,1% dos casos. A maioria , 52,2% e 62,5% dos pacientes desnutridos segundo a AMB e CMB respectivamente, possuía esta medida maior que 0,5mg/dL. O TNF - α e a Il 8 foram as únicas citocinas que se associaram de mod o significativo com o IMC. N a análise de regressão linear múltipla as variáveis estatisticamente significativas foram: IL - 8 , Atividade física e VET. Os desfechos estudados foram, percentual de g ordura, adequação do IMC , CMB e AMB. A análise dos compartimentos corporais foi o método mais sensível de avaliação do estado nutricional, o tecido gorduroso foi preservado e a ingestão calórica adequada não foi capaz de preservar a MCM o que sugere um mec anismo semelhante ao da caquexia. O consumo total de lipídeos ainda foi baixo apesar da sua importância para FC, com adequação da razão n6/n3. A dosagem sérica de citocinas não parecem demonstrar a inflamação sistêmica. A única citocina que se associou p ositivamente com o percentual de gordura corporal foi a IL - 8 e parece mais relacionada ao tecido adiposo visceral do que a inflamação presente na FC. Desta forma na FC também deve ser dada maior atenção aos fatores como a pratica da atividade física e ingestão alimentar principalmente de lipídeo, assim como a medida da adiposidade abdominal na avaliação nutricional para prevenção de doenças cardiovasculares.
Nutritional status is a prognostic marker in patients with Cystic Fibrosis. The aim of this study was to evaluate the association of the inflammatry status, physical activity and food intake of children and adolescents with CF. The stud y was observational, cross - sectional subjects followed by the Fernandes Figueira Institute, Oswaldo Cruz Foundation. We selected 46 patients from 8 to 18 years old with a confirmed diagnosis of CF. The nutritional status was made by anthropometric height/a ge and body mass index (BMI) in kg/m2 (WHO 2006). For body composition the equation of Slaughter (1988) was used, mid - upper arm circumference and upper arm muscle area and triceps skinfold thickness. Dietary intake was assessed by a 24 - hour dietary recall. Cytokines by ELISA and CRP for nefelometria evaluated the association between nutritional status and the variables studied by bivariate models and multivariate linear regression with significance p <0.05. The average age was 11.9 ± 2.83 years, 60.9% femal e, 57.8% had poor nutritional status by BMI/ I, 37.8% and 52.2% for the MUAC and UAM respectively an d 15.6% short stature. The TSF was presented reduced in 17.8% of patients and 26.1% according to the equation of Slaughte r. The average of the ratio SST / TSF showed a distribution of abdominal fat, 22.9% practiced physical activity, 76.1% reached the recommended energy intake, was significantly higher in patients at risk or malnourished. The ratio n6/n3 intake was adequate but lipids were consumed below the rec ommended percentage in 54.3% of cases and 32.6% up on carbohydrates. CRP values in 71.1% o f cases were less than 0.5 mg/ dL. Most malnourish ed patients according to the UMA and this measur e had CRP greater than 0.5 mg/dL. TNF - α and Il 8 were the only cyto kines that were associated significantly with BMI. After multiple linear regression analysis the variables were statistically significant: IL - 8 , Physical activity and VET. The body composition analysis was the most sensitive method for assessing the nutri tional status, the fat tissue was preserved and adequate caloric int ake was not able to preserve FFM suggesting a mechanism similar to cachexy . The total lipid was still low despite its im portance for CF , with adequacy ratio n6/n3. Serum cytokines do not a ppear to systemic inflammation. The only cytokine that was positively associated with body fat percentage was the IL - 8 and seems more related to visceral adipose tissue than inflammation present in CF. CRP may be a marker of malnutrition. Thus CF should also be given greater attention to environmental factors such as the practice of physical activity and food intake mainly lipid ,as the measurement of waist circumference in the nutritional assessment for cardiovascular disease prevention.
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Dorison, Aude. „Le récepteur à domaine discoïdine de type 1 : un acteur majeur des pathologies rénales chroniques et aiguës“. Thesis, Paris 6, 2016. http://www.theses.fr/2016PA066144/document.
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Les maladies rénales ont un impact socio-économique majeur sur la santé publique nécessitant le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques. Le Récepteur à Domaine Discoïdine de type 1 (DDR1) est un récepteur non-intégrine des collagènes, à activité tyrosine-kinase. Son expression anormale est un facteur clé de la pathologie rénale qui promeut le développement de l’inflammation et de la fibrose.Ces travaux de thèse nous ont permis de démontrer que l'inhibition de DDR1 freinait la progression des maladies rénales dans trois modèles, dont l'un d'évolution aiguë, l'ischémie-reperfusion (I/R). Après I/R, les cellules épithéliales tubulaires proximales (CETP) exprimaient anormalement DDR1 et l'inhibition de ce récepteur empêchait l'acquisition d'un phénotype pro-inflammatoire par ce type cellulaire. Nous avons démontré in vitro que le stress du réticulum endoplasmique (RE), secondaire à l'hypoxie, était responsable de l'induction de DDR1, via l'activation du facteur de transcription CHOP. De plus, le profil d'expression de DDR1 dans des biopsies de patients transplantés était similaire à celui obtenu dans l'I/R expérimentale.Enfin, les résultats préliminaires obtenus dans un nouveau modèle de souris triples transgéniques ont montré l'installation d'une inflammation et d'une fibrose rénales secondaires à la surexpression génétiquement définie de DDR1 durant 4 semaines dans les cellules épithéliales tubulaires.En conclusion, nos résultats suggèrent que la surexpression de DDR1 joue un rôle délétère dans les néphropathies chroniques et aiguës, ce qui renforce l’intérêt du développement d’inhibiteurs spécifiques de DDR1 capables de bloquer la fonction de ce récepteurRenal diseases lead to severe long-term complications of kidney function and only few preventive and therapeutic options exist. Discoidin Domain Receptor 1 (DDR1) is a non-integrin collagen receptor expressed in several cell types within the kidney. Its abnormal expression has a deleterious role in experimental chronic kidney diseases (CKD) by promoting renal inflammation and fibrosis.The inhibition of DDR1 stopped the progression of renal disease in two models of experimental CKD and protected renal function and structure in a model of acute kidney disease, ischemia-reperfusion (I/R). DDR1 expression was strongly induced in proximal epithelial tubular cells (PETCs) after I/R. Moreover, isolated PETCs from DDR1 heterozygous mice after I/R did not acquire the pro-inflammatory phenotype displayed by PETCs from WT mice. Endoplasmic reticulum (ER) stress was responsible for DDR1 pathological expression in hypoxic PETCs after I/R through the activation of CHOP transcription factor. Interestingly, biopsies of transplant patients with prolonged ischemia during transplantation had a very similar expression profile of DDR1 in proximal tubules as in experimental I/R.Finally, DDR1 overexpression in epithelial tubular cells for four weeks, in a new conditional transgenic mouse model, led to the development of renal inflammation and fibrosis.To conclude, our results suggest that the genetically-induced or the pathological overexpression of DDR1 promotes renal inflammation and fibrosis. Thus, targeting DDR1 can be a promising strategy in the treatment of renal diseases
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Arthur, Ataam Jennifer. „Mécanismes cellulaires et moléculaires dans la dysfonction endothéliale dans l'hypertension pulmonaire post-embolique“. Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2016. http://www.theses.fr/2016SACLS246/document.
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L’Hypertension Pulmonaire Post-Embolique (HPPE) est une maladie rare et grave résultant d'une obstruction mécanique progressive des artères pulmonaires provoquant une augmentation progressive de la PAPm (>25 mmHg). Cette pathologie a un traitement chirurgical, l’endartériectomie pulmonaire. Bien que cette maladie ait un traitement, les mécanismes qui impliquent la formation et la persistance de thrombus conduisant à un remodelage vasculaire fibreux, restent à ce jour inconnus. La pathogénèse de l’HPPE présente de grandes similitudes avec celles de l’HTAPi.Ce travail a pu mettre en évidence le phénotype anomal de la cellule endothéliale provenant de séquestres de patients ayant une HPPE ainsi que les anomalies moléculaires à l’origine de cette dysfonction. Plusieurs anomalies moléculaires sont à l’origine de ces perturbations fonctionnelles dont notamment une production et une libération anormale d’ICAM-1 et de FGF-2. Ce travail montre le rôle clé de la protéine ICAM-1 grâce à une boucle autocrine qui va maintenir cette dysfonction ainsi que l'association du génotype KE à la maladie (polymorphisme SNP Exon 6 E469K). Ce travail montre également le rôle essentiel que joue la protéine FGF-2 et le recrutement de progéniteurs endothéliaux dans la néo-vascularisation observée dans les thrombus de patients souffrant d’HPPEChronic ThromboEmbolic Pulmonary Hypertension (CTEPH) is a rare and serious disease resulting from progressive mechanical obstruction of the pulmonary arteries causing a gradual increase in the mPAP (> 25 mmHg). This pathology has a surgical treatment: Pulmonary Endarterectomy. Mechanisms that involve the formation and persistence of thrombus leading to a fibrous vascular remodeling remain unknown. The pathogenesis of CTEPH is very similar to idiopathic PAH.This work has been able to demonstrate the abnormal phenotype of endothelial cells taken from thrombus of CTEPH and molecular anomalies in the origin of this dysfunction. Several molecular abnormalities are the cause of these functional disturbances including production and abnormal release of ICAM-1 and FGF-2. This work shows the key role of ICAM-1 protein through an autocrine loop maintains this dysfunction and the association of genotype KE disease (SNP Exon 6 E469K).This work also showed the important role of FGF-2 protein and the recruitment of endothelial progenitor cells in neovascularization observed in thrombus of CTEPH patients
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Tarjus, Antoine. „Implication de la Lipocaline 2 dans les effets physiopathologiques du récepteur minéralocorticoïde dans le système cardiovasculaire“. Thesis, Paris 6, 2014. http://www.theses.fr/2014PA066457/document.
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Les pathologies cardiovasculaires sont la première cause de mortalité dans le monde. Parmi les mécanismes participant à ces pathologies figurent l'activation de la voie de signalisation minéralocorticoïde. Notre laboratoire a précédemment identifié la Lipocaline 2 (Lcn2) comme cible directe du complexe aldostérone/récepteur minéralocorticoïde (RM) dans le système cardiovasculaire. Lcn2, aussi appelée Neutrophil Gelatinase Associated Lipocalin (NGAL), est une protéine circulante, membre de la famille des lipocalines. Elle est décrite comme participant à l'inflammation ou comme régulant l'activité et la stabilité de la métalloprotéinase matricielle 9. L'objectif de ce travail de thèse est d'étudier l'implication possible de Lcn2 dans les effets pathologiques pro-fibrosants et pro-inflammatoires du complexe aldostérone/RM dans le système cardiovasculaire. Pour ce faire, des souris présentant une inactivation globale et constitutive de Lcn2 (KO Lcn2), ainsi que leurs contrôles, ont été soumises à un traitement mimant une sur-activation de la voie minéralocorticoïde (traitement néphrectomie-aldostérone-sel) durant 4 semaines. Ce travail a mis en évidence le rôle de Lcn2 dans le développement de la fibrose périvasculaire et l'inflammation induite par le complexe aldo/RM ainsi que dans l'augmentation de pression artérielle. En revanche, Lcn2 n'intervient pas dans la fibrose interstitielle ni dans la dysfonction vasculaire. Les mécanismes d'action de la Lipocaline 2 dans ces différents phénomènes pathologiques restent à élucider. En conclusion, les résultats obtenus montrent l’implication directe de Lcn2 dans les effets pro-fibrosants du complexe aldo/RM au niveau cardiovasculaire, suggérant une potentielle cible thérapeutique dans la fibrose cardiovasculaireCardiovascular diseases are the leading cause of death worldwide. Among the mechanisms involved in these pathologies, there is the activation of the mineralocorticoid signaling pathway. Our laboratory has previously identified Lipocalin 2 (Lcn2) as a direct target of the aldosterone/mineralocorticoid receptor (MR) complex in the cardiovascular system. Lcn2, also called Neutrophil Gelatinase Associated Lipocalin (NGAL), is a circulating protein, a member of the lipocalin family. It is described as being involved in inflammation or as regulating the activity and stability of matrix metallopeptidase 9. The aim of this work is to investigate the possible involvement of Lcn2 in pro-fibrotic and pro-inflammatory pathological effects of aldosterone/MR complex in the cardiovascular system. For this purpose, mice with constitutive and overall Lcn2 inactivation (Lcn2 KO) and their littermates were subjected to a treatment mimicking overactivation of the mineralocorticoid pathway (nephrectomy-aldosterone-salt treatment) during 4 weeks. This work has highlighted the role of Lcn2 in the development of perivascular fibrosis and inflammation induced by the complex aldo/MR and in the blood pressure increase. However, Lcn2 is not involved in interstitial fibrosis or vascular dysfunction. The action of Lipocalin 2 in these pathological phenomena mechanisms remains to be elucidated. In conclusion, the results show the direct involvement of Lcn2 in the pro-fibrotic effects of aldo/MR complex in the cardiovascular system, suggesting a potential therapeutic target in cardiovascular fibrosis
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Côté, Nancy. „Étude des mécanismes d'inflammation, de fibrose et de calcification impliqués dans le développement de la sténose aortique. Importance des systèmes rénine-angiotensine et ecto-purinergique dans la sténose aortique“. Thesis, Université Laval, 2013. http://www.theses.ulaval.ca/2013/29635/29635.pdf.
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Vömel, Christa Luise [Verfasser]. „Zusammenhang zwischen myokardialer Fibrose, Inflammation und Narben in den kontrastmittelverstärkten Spätaufnahmen in der kardialen Magnetresonanztomographie mit Abnormalitäten der Erregungsleitung im Elektrokardiogramm / Christa Luise Vömel“. Düsseldorf : Universitäts- und Landesbibliothek der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, 2021. http://d-nb.info/1229691847/34.
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Delmas, Yahsou. „Plaquettes sanguines et pathologie inflammatoire du glomérule rénal : Rôle du CD154 plaquettaire dans l'activation de la cellule mésangiale“. Bordeaux 2, 2005. http://www.theses.fr/2005BOR21294.
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Les plaquettes sanguines ont une resonsabilité établie en pathologie inflammatoire du glomérule rénal mais les mécanismes moléculaires en cause restent pour beaucoup à préciser. La mise en évidence de l'expression du CD154 par les plaquettes offre un nouveau moyen de comprendre comment celles-ci peuvent contribuer à l'inflammationglomérulaire, notamment à travers l'activation de la cellule mésangiale. Cette problématique est développée à travers une revue de synthèse et la présentation de données originales sur les interactions CD154 plaquettaire(CD40 mésangial dans le lupus érythémateux disséminé. Une stratégie thérapeutique potentielle de l'inflammation glomérulaire serait de bloquer localement le couple CD40/CD154. L'approche suivie est d'utiliser des cellules souches mésenchymateuses génétiquement modifiées pour exprimer un peptide bloquant le CD40 au niveau rénal. Cette approche nécessite le développement d'outils dont nous présentons la mise au point et le développement futurBlood platelets are known to be key pathogenic mediators in the inflammatory mechanisms leading to kidney glomerulus injury. The recently described expression of CD154 on activated platelets open new perspectives to understand how platelets participate to glomerular inflammation, more specifically through the CD40-dependent activation of the mesangial cell. This question is debated through a review of the literature and a presentation of original data on the CD40-dependent activation of the mesangial cell by platelet-associated CD154 in systemic lupus erythematosus. A potential strategy to control inflammation in the kidney glomerulus could be the specific blocking of CD40 in the kidney. To this end we aim at using mesenchymal stem cells genetically modified to express a CD40 blocking peptide. This approach is a long-term one which needs the setting up of cell therapy new tools. We describe some of these tools and discuss their future development
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Pinheiro, Clara Maria. „Efeito da estimulação elétrica sob a reinervação de músculos desnervados em ratos“. Universidade Federal de São Carlos, 2016. https://repositorio.ufscar.br/handle/ufscar/8506.
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Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)
Peripheral nerve injury disrupts the normal functions of neurons and leads to rapid and progressive alterations in structural skeletal muscle, such as muscle atrophy and fibrosis, causing functional deficits. Electrical stimulation (ES) has been recommended to treat denervated muscles. The best parameters of ES to minimize muscle atrophy due to denervation is controversial. Furthermore, it is not clear if ES can, in fact, affect reinnervation of denervated muscles. Thus, this thesis has two main objectives: 1) to verify if ES, applied to denervated muscles by surface electrodes, can affect neuromuscular recovery after nerve crush injury in rats; and 2) to assess the impact of ES on fibrosis establishment in denervated muscles. Two manuscripts were produced and used the same experimental groups. Thirtyfive Wistar rats were divided into 5 groups: (1) Normal (N); (2) 7-day denervation (D7d); (3) 7-day denervation and ES (DES7d); (4) 15-day denervation (D15d); and (5) 15-day denervation and ES (DES15d). Tibialis anterior (TA) muscle denervation was induced by crushing the sciatic nerve. The ES protocol to stimulate TA muscles consisted of: 200 contractions per day divided into 4 consecutive series of 50 contractions, with 10-minute rests between each set. The following parameters were used: exponential monophasic pulse; width time: 2x chronaxie; amplitude: motor level; time On: 3s and Off: 6s. The sciatic functional index was calculated. Muscle excitability was assessed considering the rheobasis, chonaxie and accommodation. Morphometric analyses, such as the muscle fiber cross-sectional area and percentage of connective tissue proliferation were used to characterize muscle morphology. Molecular markers related to reinnervation (neural cell adhesion molecule, NCAM), neuromuscular junction organization and maintenance (MuSK, Dok-7 and nicotinic Acetylcholine Receptors (nAChR) subunits), muscle mass control (atrogin-1, MuRF1, myoD and myostatin), fibrosis (TGF-β and myostatin), extracellular matrix remodeling (metaloproteinases, MMPs) and inflammation (TWEAK/Fn14) were investigated by molecular biology techniques such as western-blot, qPCR or zymography. The main results showed ES impaired natural recovery of denervated muscles accentuating disability, muscle atrophy and fibrosis, as well as reducing muscle excitability. These morphofunctional and electrophysiological changes were related to different modulations of all molecular markers investigated in a timely manner. Overall, this thesis provides evidence that ES can delay the reinnervation process by modulating factors related to NMJ stability and organization, as well as induced disability and muscle atrophy, and decreased muscle excitability. In addition, ES applied to denervated muscles induced muscle fibrosis by modulating inflammatory pathways and also extracellular matrix production and remodeling. Warnings should be given to rehabilitation teams when recommending ES to treat denervated muscles.
A lesão nervosa periférica interrompe as funções normais dos neurônios e leva a alterações rápidas e progressivas no músculo esquelético, tais como a atrofia muscular e a fibrose, causando perdas funcionais. Para o tratamento dos músculos desnervados a estimulação elétrica (EE) tem sido utilizada. A escolha dos melhores parâmetros de EE para minimizar a atrofia muscular devido a desnervação, é controversa. Além disso, não está claro se a EE pode afetar, de fato, a reinervação de músculos desnervados. Assim, esta tese tem dois objetivos principais: 1) verificar se a EE, aplicada aos músculos desnervados com eletrodos de superfície, pode afetar a recuperação neuromuscular após axonotmese do nervo ciático em ratos; e 2) avaliar o impacto da EE no estabelecimento da fibrose do músculo desnervado. Dois manuscritos foram produzidos e contavam com os mesmos grupos experimentais. Trinta e cinco ratos Wistar foram divididos em 5 grupos: (1) Normal (N); (2) Desnervado 7 dias (D7d); (3) Desnervado e ES 7 (DES7d); (4) Desnervado 15 dias (D15d); e (5) Desnervado e ES 15 dias (DES15d). Foi realizada a axonotmese no nervo isquiático. O protocolo de EE do músculo tibial anterior consistiu em: 200 contrações por dia, divididas em 4 séries consecutivas de 50 contrações, com 10 minutos de descanso entre cada série. Foram utilizados os seguintes parâmetros: pulso monofásico exponencial; tempo: 2 vezes cronaxia; amplitude: nível motor; TON: 3s e TOFF: 6s. O índice funcional do ciático foi calculado. A excitabilidade muscular foi avaliada considerando a reobase, cronaxia e acomodação. Análises morfométricas, tais como área de secção transversa da fibra muscular e a porcentagem de proliferação do tecido conjuntivo foram utilizados para caracterizar a morfologia. Marcadores moleculares relacionados à reinervação como a N-CAM (molécula de adesão celular neural), organização e manutenção da junção neuromuscular (JNM) (MuSK, Dok-7 e receptores de acetilcolina), controle de massa muscular (atrogin-1, MuRF1, myoD e miostatina), fibrose (TGF-β e miostatina), remodelação da matriz extracelular (metaloproteinases) e, inflamação (TWEAK / Fn14) foram investigados por técnicas de biologia molecular como western-blot, qPCR ou zimografia. Os principais resultados mostraram que a EE provocou perda da recuperação natural dos músculos desnervados acentuando a perda funcional, a atrofia muscular e a fibrose, assim como, reduzindo a excitabilidade muscular. Estas alterações morfofuncionais e eletrofisiológicas foram relacionadas à diferentes modulações de todos os marcadores moleculares, no decorrer do tempo estudado. De modo geral, a presente tese forneceu provas de que a EE pode atrasar o processo de reinervação por fatores relacionados com a estabilidade e a organização da JNM, bem como a induzir à incapacidade e à atrofia muscular, com diminuição da excitabilidade muscular. Além disso, a EE aplicada aos músculos desnervados induziu fibrose através da modulação da via inflamatória e também pela produção e remodelamento da matriz extracelular. Cuidados devem ser tomadas pelas equipes de reabilitação ao utilizar a EE no tratamento de músculos desnervados.
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Koike, Marcia Kiyomi. „A queda da pressão de perfusão coronariana implica em dano subendocárdico da região do miocárdio remota ao infarto e em disfunção do ventrículo esquerdo“. Universidade de São Paulo, 2006. http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5159/tde-23112006-124950/.
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No infarto, o remodelamento da região ventricular remota tem sido pouco examinado. Previamente, observamos que a redução da pressão de perfusão coronariana (PPC) associa-se ao aparecimento de fibrose subendocárdica. O objetivo do presente estudo foi investigar o papel da PPC no remodelamento e na função ventricular esquerda após o infarto. Medidas hemodinâmicas foram determinadas em ratos Wistar imediatamente após o infarto (IM) ou cirurgia fictícia (SH) e ao final dos seguimentos de 1, 3, 7, e 28 dias. Cortes teciduais do coração foram submetidos a coloração com HE, Sirius red, e a imunohistoquímica para a-actina. Duas regiões distintas do ventrículo esquerdo remotas ao infarto foram examinadas: subendocárdio (SE) e interstício (INT). A necrose de miócitos, a infiltração leucocitária e de miofibroblastos, e a fração de volume do colágeno foram determinadas. Comparados com SH, os grupos IM apresentaram menor PPC e disfunção sistólica e diastólica do ventrículo esquerdo. A necrose foi evidente em SE no dia 1. A inflamação e a fibroplasia ocorreram predominantemente em SE até o dia 7. A fibrose foi restrita a SE e evidente desde o dia 3. Em INT, a inflamação ocorreu predominantemente nos dias 1 e 3, mas em menor grau comparada a SE. A queda da PPC associou-se à dilatação progressiva do ventrículo esquerdo. Em SE, a PPC relacionou-se inversamente com a necrose (r =- 0,65, p = 0,003, no dia 1), com a inflamação (r = -0,76, p < 0,001, no dia 1), com a fibroplasia (r = -0,47, p = 0,04, no dia 7) e com a fibrose (r = -0,83, p < 0,001, no dia 28). A necrose no dia 1, a inflamação nos dias 3 e 7 e a fibroplasia no dia 7 relacionaram-se inversamente com a função do ventrículo esquerdo. A PPC é um fator determinante da integridade de SE e interfere com o remodelamento e a função do ventrículo esquerdo.Left ventricular (LV) subendocardial remodeling has been poorly investigated after myocardial infarction. Previously, we have demonstrated that low coronary driving pressure (CDP) early in the course of infarction was associated with the subsequent development of subendocardial fibrosis. The present study aimed at the investigation of the role of CDP in LV remodeling and function following infarction. Hemodynamics were determined in Wistar rats immediately after infarct surgery (MI group) or sham (SH group) and at days 1, 3, 7, and 28. Heart tissue sections were stained with HE, Sirius red and immunostained for a- actin. Two distinct LV regions remote to MI were examined: subendocardium (SE) and interstitium (INT). Myocyte necrosis, leukocyte and myofibroblast infiltration, and collagen volume fraction were determined. Compared with SH, MI groups showed lower CDP and LV systolic and diastolic dysfunction. Necrosis was evident in SE at day 1. Inflammation and fibroplasia occurred predominantly in SE as far as day 7. Fibrosis was restricted to SE and was evident beginning from day 3. Inflammation occurred predominantly at days 1 and 3 in INT, but at a lower extent than in SE. CDP fall was associated with progressive LV dilatation. In SE, CDP correlated inversely with necrosis (r = -0.65, p=0.003, at day 1), inflammation (r = -0.76, p < 0.001, at day 1), fibroplasia (r = -0.47, p = 0.04, at day 7) and fibrosis (r = -0.83, p < 0.001, at day 28). Necrosis at day 1, inflammation at days 3 and 7, and fibroplasia at day 7 correlated inversely with LV function. CDP is a key factor to SE integrity following infarction and interferes with LV remodeling and function.
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Bernardi, Daniela Miotto 1986. „Aspectos nutricionais e buiquímicos da fibrose cística em paciente pediátricos = suplementação com um concentrado protéico do soro do leite bovino enriquecido com TGF-'beta' e lactoferrina“. [s.n.], 2010. http://repositorio.unicamp.br/jspui/handle/REPOSIP/255714.
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Orientadores: Valdemiro Carlos Sgarbieri, Antônio Fernando RibeiroDissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Engenharia de Alimentos
Made available in DSpace on 2018-08-16T14:45:40Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Bernardi_DanielaMiotto_M.pdf: 2175104 bytes, checksum: cb8cf27a5c2ba0db8cf94fbc2965beec (MD5) Previous issue date: 2010
Resumo: A fibrose cística (FC) é caracterizada por intenso processo inflamatório, doença pulmonar obstrutiva, infecção das vias aéreas e má digestão/ má absorção de nutrientes e micronutrientes, sendo a nutrição determinante no prognóstico do paciente. Objetivo: Avaliar os efeitos imunológicos e nutricionais da suplementação de um concentrado protéico do soro do leite bovino (whey protein concentrate - WPC), enriquecido com TGF-ß e lactoferrina, em pacientes pediátricos com fibrose cística, bem como realizar perfil imunológico e nutricional destes pacientes. Métodos: O ensaio clínico de intervenção nutricional foi prospectivo, randomizado, duplo cego com placebo e teve duração de 4 meses. As crianças que participaram eram atendidas no Ambulatório Pediátrico de FC, do Hospital de Clínicas da UNICAMP, na faixa etária entre 3 e 12 anos e escore de Shwachman entre moderado e bom. Quarenta e cinco crianças iniciaram a suplementação e apenas 28 finalizaram, sendo 15 no grupo WPC-TGFß e 13 no grupo caseína (placebo). Foram incluídas 17 crianças saudáveis como grupo controle para as análises bioquímicas e imunológicas. Os suplementos (placebo e teste) foram submetidos às análises centesimais e microbiológicas. A avaliação dos pacientes ao longo da suplementação foi realizada em três tempos (T0=antes da suplementação, T1=depois de 2 meses e T2= no final do quarto mês). Determinaram-se os níveis de glutationa nos eritrócitos, a produção de radicais reativos de oxigênio (ROS) e de citocinas em sobrenadante de cultura de sangue periférico (TNF-a, IFN-?, IL-8, IL-6, IL-10), concentração de TGF-ß2 no soro, imunoglobulinas séricas (IgA, IgG, IgM e IgE) e IgA na saliva, cultura do escarro, níveis de albumina e pré-albumina, avaliação antropométrica e de ingestão alimentar. Em relação à análise estatística, os dados paramétricos foram analisados com o teste-T e ANOVA para amostras pareadas e os dados não paramétricos foram testados por Mann-Whitney e Friedman. O nível de significância adotado foi de 5%. Resultados: Em relação aos sistemas antioxidante e oxidante em sangue periférico, verificou-se que não houve diferença significativa entre fibrocísticos e indivíduos saudáveis. A produção espontânea de TNF-a, IL-6, IL-10 estava aumentada na FC assim como a produção de IL-6 em resposta à PHA, a concentração de TGF-ß2, IgA e IgM no soro e a concentração sanguínea de leucócitos. Por outro lado, os indivíduos saudáveis tiveram maior produção de TNF-a em resposta ao estímulo pela BCG. Houve baixo índice de desnutrição nos participantes. A suplementação com WPCTGFß não influenciou de forma significativa na concentração de GSH, imunoglobulinas, na infecção das vias aéreas e no estado nutricional. Em relação à GSH embora a mudança não tenha sido significativa, observou-se uma tendência de aumento gradual ao longo da suplementação. A suplementação também provocou um aumento significativo na produção basal de ROS pelos granulócitos, uma redução na produção de TNF-a em sobrenadante de cultura em resposta à PHA, além de reduzir momentaneamente (T1) a produção de IL-10 na presença de PHA. Observou-se atenuação da diferença estatística existente para TGF-ß2, antes da suplementação, nos dois grupos. Houve um aumento do número de eritrócitos e de hemoglobina, provavelmente pela ação da lactoferrina. Conclusão: O presente trabalho mostrou que a criança clinicamente estável com FC consegue manter um balanço oxidante e antioxidante normal. As altas concentrações de TNF-a e de IL-6 demandaram uma maior produção de IL-10, que também pode ter sido a responsável pela resposta TH1 eficiente para BCG, expresso pela produção normal de IFN-?. A maior produção de IgA e IgM confirmam um sistema imune adaptativo normal frente ao estimulo freqüente da colonização bacteriana nesses indivíduos. Existem indícios nos resultados de que a suplementação à longo prazo em crianças ainda não colonizadas poderia ser mais eficiente, o que somente poderia ser elucidado por meio de novos estudos
Abstract: Cystic fibrosis (CF) is characterized by an intense inflammatory process, pulmonary obstruction, airway infection and gastrointestinal symptoms resulting maldigestion/ malabsorption of nutrients, and as a consequence nutrition is a determinant on the patient's prognostic. The aims were to evaluate the effect of supplementation with a WPC enriched with TGF-ß and lactoferrin, in pediatric patients with cystic fibrosis. Methods: The study was a randomized, double-blind, placebo controlled, prospective clinical trial of nutritional intervention with four months of duration. Children were recruited from the Pediatric Outpatient Unit, at UNICAMP Clinical Hospital, aged between 3 and 12 years and Shwachman score between moderate and good. The study group started with 45 children, nevertheless, it ended with 28 subjects: 15 of WPC-TGF ß group and 13 of casein group (placebo). Seventeen healthy children were also used as a control group. The supplements (placebo and test) were submitted to centesimal and microbiological analysis. The supplementation was done during four months with three assessments (T0= before starting the supplementation, T1= with two months of supplementation and T2= at the end the 4th months of supplementation) with appraisal of: erythrocyte glutathione concentration, production of reactive oxygen species (ROS) by granulocytes, cytokines (TNF-a, IFN-?, IL-8, IL-6, IL-10) concentration in supernatants from cultures under spontaneous condition, PHA and Bacillus Calmette-Guérin (BCG)-stimulated peripheral blood mononuclear cells, levels of serum TGF-ß2, immunoglobulins (IgA, IgG, IgM and IgE), albumin and prealbumin, salivary IgA, sputum culture, anthropometric measurements and food intake. For statistical analysis, the parametric data were analyzed with T-test and ANOVA and nonparametric data, with Mann-Whitney and Friedman tests. The level of significance was 5%. Results: There was no statistical difference between CF patients and healthy subjects in relation to oxidant and antioxidant system in peripheral blood. The spontaneous production of TNF-a, IL-6, and IL-10, production of IL-6 in response to PHA, TGF-ß2, IgA and IgM in serum and counting white blood cells was increased in CF patients. Furthermore, healthy individuals responded better to secretion of TNF-a in response to BCG stimulation. A low incidence of malnutrition was observed. Supplementation with WPC-TGF ß did not have an influence on concentration of glutathione, immunoglobulins, infection of airways and nutritional status. Regarding GSH although the change was not significant, there was a trend of gradual increase during the supplementation. Furthermore, increased basal stimulation of granulocytes for the production of ROS reduced the production of TNF-a in culture supernatants in response to PHA, slightly reduced the production of IL-10 (T1) in response to PHA and also attenuated the statistical difference existing for TGF-ß2, prior to supplementation, in both groups. The ability to increase the total number of erythrocytes and hemoglobin was attributed to lactoferrin present in the supplement. Conclusion: This study showed that clinically stable CF children could maintain a normal oxidant and antioxidant balance. The high concentrations of TNF-a and IL-6 require a higher production of IL-10, which may have also been responsible for the efficient TH1 response to BCG, expressed by IFN-?. The higher production of IgA and IgM confirm a normal adaptive immune system against bacterial colonization in these patients. It is suggested that supplementation for longer period of children not yet colonized lead to better results than the ours obtained, however, only further study could elucidate such an hypothesis
Mestrado
Nutrição Experimental e Aplicada à Tecnologia de Alimentos
Mestre em Alimentos e Nutrição
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Dias, Davidson Furtado. „Avaliação do papel do óxido nítrico no comprometimento da função pulmonar e hiper-reatividade das vias aéreas em camundongos estimulados com sílica“. Universidade do Estado do Rio de Janeiro, 2012. http://www.bdtd.uerj.br/tde_busca/arquivo.php?codArquivo=9193.
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Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível SuperiorSilicose é uma doença pulmonar causada pela inalação de partículas de sílica, na qual vários são os mediadores inflamatórios implicados. Neste estudo investigamos o envolvimento do óxido nítrico (NO) nas alterações de função pulmonar e hiper-reatividade das vias aéreas, em camundongos estimulados com sílica por via intranasal. Foram analisados parâmetros como i) função pulmonar (resistência e elastância) e hiper-reatividade das vias aéreas ao aerossol com metacolina (3 27 mg/mL) através de sistema de pletismografia invasiva, e ii) alterações morfológicas, mediante técnicas clássicas de histologia e imuno-histoquímica. Verificamos que a instilação de partículas de sílica (10 mg) causou aumento nos níveis basais de resistência e elastância pulmonar, bem como de hiper-reatividade das vias aéreas à metacolina, em tempos que variaram de 2 a 28 dias. Observamos uma correlação temporal com as alterações morfológicas no tecido pulmonar, que refletiram presença de resposta inflamatória e infiltrado celular intenso, seguidos de progressiva fibrose e formação de granulomas. Os tempos de 7 e 28 dias pós-estimulação com sílica foram selecionados para os ensaios subsequentes, por corresponderem às fases aguda e crônica da silicose experimental, respectivamente. Foram detectados níveis elevados de óxido nítrico (NO), bem como de peroxinitrito/expressão da enzima iNOS no lavado broncoalveolar e no tecido pulmonar de camundongos estimulados com sílica, respectivamente. Em outro grupo de experimentos, observamos que camundongos depletados para o gene codificante para a enzima NOS induzida (iNOS) apresentaram abolidas as respostas de aumento nos níveis basais de resistência e elastância pulmonares, bem como da hiper-reatividade das vias aéreas à metacolina em comparação aos animais selvagens (C57BL/6). A inibição da resposta inflamatória e fibrótica granulomatosa foi também notada no caso dos animais nocautes para iNOS. O tratamento com 1400W, um inibidor da enzima iNOS, diminui de forma marcada as alterações de função pulmonar e fibrose tecidual verificadas nos camundongos silicóticos. Em conclusão, nossos resultados mostram que o comprometimento da função pulmonar, representado pelo aumento na resistência/elastância e hiper-reatividade das vias aéreas, mostraram-se correlacionados à maior geração de NO e de peroxinitrito, assim como da expressão da enzima iNOS. A depleção do gene codificante ou, ainda, o bloqueio da enzima iNOS aboliram a resposta de comprometimento da função pulmonar e fibrose tecidual na silicose experimental. Em conjunto estes achados indicam que o NO parece ser um mediador importante no contexto da silicose, colocando-se como um alvo terapêutico em potencial no tratamento de doenças de caráter fibrótico.
Silicosis is a lung disease caused by inhalation of silica particles, which is dependent on several inflammatory mediators. In this study we investigated the role of nitric oxide (NO) in the alteration of lung function and airways hyperreactivity caused by intranasal silica stimulation in mice. The parameters analyzed included: i) lung function (resistance and elastance) and airways hyperreactivity to aerosolized methacholine (3 - 27 mg/mL) by invasive plethysmography, and ii) morphological changes, by classical histological techniques and immunohistochemistry. We found that the instillation of silica particles (10 mg) caused an increase in the baseline levels lung of resistance and elastance and airways hyperreactivity to methacholine, from 2 to 28 days. We noted that there was a temporal correlation with morphological changes in lung tissue, which reflected the presence of an intense inflammatory cell infiltrate, followed by progressive fibrosis and granuloma formation. The time-points of 7 and 28 days post-silica stimulation were chosen for subsequent experiments, because they corrrespond to acute and chronic phases of experimental silicosis, respectively. Higher levels of nitric oxide (NO) and peroxynitrite as well as iNOS expression were detected in the bronchoalveolar lavage and lung tissue of silica-stimulated mice stimulated, respectively. In another group of experiments, we observed that mice depleted for the gene encoding for inducible NOS (iNOS) had the responses of increased basal levels of resistance and elastance lung and airways hyperreactivity abolished as compared to wildtype animals (C57BL/6). Inhibition of the inflammatory and fibrotic granulomatous responses were also inhibited in the case iNOS knockout mice. Treatment with the iNOS inhibitor 1400W markedly suppressed changes in lung function and tissue fibrosis observed in silicotic mice. In conclusion, our results show that suppression of lung function failure, including increased in resistance/elastance as well as airways hyperreactivity were correlated with NO and peroxynitrite generation as well as the iNOS expression. The depletion of the gene encoding to or inhibition of iNOS enzymatic activity abolished the response of lung function and tissue fibrosis in experimental silicosis. Together, these findings indicate that NO is an important mediator in the context of silicosis and suggest that it can be considered a potential therapeutic target for the treatment of fibrotic diseases.
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Dupont, Claire. „Séquelles anatomiques et fonctionnelles des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI) de l'enfant“. Thesis, Normandie, 2019. http://www.theses.fr/2019NORMR065.
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Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (maladie de Crohn, rectocolite hémorragique, colite inclassée) de l’enfant peuvent occasionner des séquelles anatomiques telles que la fibrose intestinale responsable de sténoses, ainsi que! des troubles fonctionnels intestinaux (TFI) persistants lors de la rémission de la maladie. L’objectif de la thèse était d’estimer l’impact de ces complications et de rechercher une association avec les caractéristiques antérieures de la maladie. Nous avons utilisé pour cela deux séries pédiatriques et deux modèles animaux. Dans l’étude TFI\MICI, nous avons montré que 20% des enfants et adolescents avec MICI en rémission clinique et biologique avaient des TFI, et 15% des douleurs abdominales fonctionnelles (DAF). Les DAF étaient associées à une fatigue accrue, à des symptômes dépressifs et une diminution de la qualité de vie, mais pas à de l’anxiété. Il n’y avait pas d’association entre la gravité de la MICI et la présence de DAF. Dans l’étude STENO\PED, nous avons montré que les seuls critères cliniques et radiologiques associés à la nécessité de résection chirurgicale des enfants ayant une maladie de Crohn sténosante du grêle étaient une dilatation sus-sténotique > 30 mm et un PCDAI > 22,5 au diagnostic de sténose. L’administration d’un traitement anti-TNF après le diagnostic de sténose était un facteur protecteur par rapport au risque de chirurgie. Il manque de modèles expérimentaux permettant de suivre l’histoire naturelle de la fibrose intestinale en lien avec l’inflammation et l’effet des traitements, notamment chez l’animal pré-pubère. Nous avons adapté au rat pré-pubère un modèle de colite aiguë (1 dose de TNBS) et chronique (3 doses de TNBS) et avons montré que les rats développaient une inflammation significative dans les 2 modèles, basé sur un score histologique. L’IRM montrait un épaississement de la paroi colique et des sténoses dans les 2 modèles, et des ulcérations de la muqueuse dans le modèle aigu. En histologie, il y avait une fibrose légère à modérée dans le modèle TNBS chronique et une ébauche non significative de fibrose dans le modèle aigu. Le traitement des rats par MODULEN IBD® exclusif dès le début de l’induction de l’inflammation n’a pas entraîné de diminution de l’inflammation ni de la fibrose histologiques dans les deux modèles. La prise en charge des séquelles anatomiques et fonctionnelles des MICI pédiatriques devient un enjeu majeur même si la prévalence des douleurs fonctionnelles nous est apparue comme non augmentée par rapport à la population générale. Les modèles animaux pré-pubères pourraient permettre de mieux analyser la cinétique de la fibrogenèse et l’impact d’une suppression précoce de l’inflammation et/ou de nouvelles thérapeutiques anti-fibrosantesThe course of pediatric-onset inflammatory bowel disease (Crohn’s diseae, ulcerative colitis and IBDD unclassified) can be complicated by structural or functional sequelae. Structural complications include intestinal fibrosis which can cause bowel strictures. IBD can be associated with functional abdominal pain persisting despite remission of inflammation. The purpose of our work was to determine the burden of these complications and search for association with previous severity of inflammation, based on!two clinical studies and two animal models. In the first study, TFI-MICI, we showed that 20% of children and adolescents with IBD in clinical and biochemical Remission had functional gastrointestinal disorders, among which 15% had functional abdominal pain disorders (FAPD). FAPD was! Ssociated with increased fatigue, depressive symptoms and reduced quality of life, but not with anxiety. There was no association between the severity of IBD and presence of FAPD. The second study, STENO-PED, focused on imaging and clinical predictors of response!to treatment in children and adolescents with stricturing small bowel Crohn’s disease. We showed that the predictors for surgery were a dilation proximal to the stricture of >30mm, and a PCDAI score at diagnosis of stricture > 22.5. Receiving an anti-TNFα treatment after diagnosis of stricture was a protective factor from surgery. Experimental models allowing to follow the progression of fibrosis along with inflammation and assess response to Treatment are lacking, in particular for pre-pubertal animals. We adapted to Sprague-Dawley pre-pubertal rats a model of acute (1 dose of! TNBS) and chronic (3 doses of TNBS) hapten-induced colitis. The rats in both models developed significant inflammation, based on histology and magnetic resonance colonography. Rats in the chronic colitis model developed histologic fibrosis. There was a non-significant trend to fibrosis in the acute model. !We treated rats in both models with MODULEN IBD® from induction of colitis to collection of colonic samples. This treatment did not reverse inflammation nor fibrosis. Fibrosis and functional abdominal pain in pediatric-onset IBD are two important problems, although functional pain appeared to be not more frequent than in the general population. Animal models could be of great assistance in order to better decipher the link between inflammation and fibrosis, and see if an effective early suppression of inflammation along with new anti-fibrotic therapies could halt the progression of fibrosis
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Al, Haj Zen Ayman. „Evaluation du potentiel thérapeutique de la décorine dans la répartition artérielle : applications dans l' athérosclérose et la resténose post-angioplastie“. Paris 7, 2005. http://www.theses.fr/2005PA077088.
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Sturm, Nathalie. „Etude phénotypique et fonctionnelle des lymphocytes intra-hépatiques dans l'hépatite chronique virale C et le carcinome hépatocellulaire“. Phd thesis, Université de Grenoble, 2011. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00649495.
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L'hépatite chronique virale C est associée à une défaillance du système immunitaire. Nous nous sommes intéressés aux cellules NK et aux lymphocytes Treg, partenaires de la réponse immunitaire innée. Le nombre des NK, particulièrement les CD56dim, est significativement diminué chez les patients infectés, dans le foie plus que dans le sang, et s'accentue avec la fibrogenèse. Le nombre de CD3-CD56+brightNKG2A+ circulantes est corrélé à la sévérité de l'inflammation et de la fibrose et celui des CD3-CD56+dimNKG2A+ inversement corrélé à la charge virale. Les NK sont fonctionnelles, en capacité de produire de l'IFN-γ et d'engager un processus de cytolyse. L'expression de CD158 est significativement diminuée à la surface des NK hépatiques mais conservée dans les NK circulantes. L'expression de NKG2A,C,D dans les NK circulantes et hépatiques est identique à celles de patients non infectés. Les Treg intrahépatiques FoxP3+ sont quasi-exclusivement de phénotype CD4+. En analyse multivariée, le nombre de FoxP3+ est indépendamment associé à celui de CD8+, surtout dans les lésions nécrotico-inflammatoires et une corrélation forte est observée entre les transcrits CD8, FoxP3, IL-10 et TGF-β, suggérant que les Treg bloquent l'expansion et la cytotoxicité des TCD8 par contact cellulaire ou par le biais de cytokines immunosuppressives. L'équilibre entre FoxP3 et CD8 est rompu dans les grades et stades Métavir A>2 et F>3, avec un effondrement du rapport FoxP3/CD8. L'inflammation hépatique chronique s'accompagne de fibrose, aboutissant à la cirrhose, principale cause de CHC. Dans les cirrhoses virales C avec ou sans CHC, les lymphocytes CD3+, CD4+, CD8+, CD20+, CD56+, TCRγδ +, FoxP3+ sont plus nombreux dans la fibrose que dans le parenchyme. Le nombre de CD20+, CD3+, CD4+, CD8+ et l'expression d'IFN-γ et RANTES sont plus élevés dans les cirrhoses qui développent un CHC. En analyse multivariée, CD8 est le seul facteur indépendament associé à la récidive tumorale et à une diminution de la survie sans récidive à 5 ans. Les CD20+, CD3+, CD4+, CD8+, CD56+, TCRγδ+, FoxP3+ sont significativement moins nombreux dans le CHC que dans la cirrhose. Mais les FoxP3+ sont significativement plus nombreux et les CD56+ moins nombreux dans le CHC que dans le nodule parenchymateux, sans modification des LT, conduisant à une augmentation du rapport FoxP3/CD8 dans la tumeur. Les CD56+ diminuent de la cirrhose au CHC. Aucune corrélation n'est observée entre la densité intra-tumorale des lymphocytes étudiés et la récidive carcinomateuse. Conclusion. Un infiltrat inflammatoire dense au sein de la cirrhose C, particulièrement riche en CD8, favorise le développement et/ou la récidive du CHC.
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Doublier, Sophie. „Rôles respectifs de l'axe hormone de croissance (GH) / insulin like growth factor-I (IGF-I) et de la somatostatine dans le développement de l'inflammation et de la fibrose glomérulaires“. Paris 11, 2000. http://www.theses.fr/2000PA11T009.
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L'hormone de croissance (GH) et la somatostatine interviennent de façon opposée dans l'inflammation aiguë et la fibrose, en particulier dans le rein. La GH participe au développement de la fibrose glomérulaire. Nous nous sommes posés deux questions : (1) ces effets profibrosants de la GH dépendent-ils de sa liaison au récepteur de la GH déjà identifié ?, (2) la GH agit-elle indépendamment de l 'IGF-1? Afin de rechercher si les effets profibrosants de la GH sur le glomérule sont médiés par la liaison de la GH au récepteur de la GH décrit, nous avons analysé les reins de souris invalidées pour le gène du récepteur de la GH/GHBP après induction d 'un diabète expérimental. Les souris invalidées pour le gène du récepteur de la GH/GHBP sont apparues protégées du développement de la fibrose glomérulaire associée au diabète. Par ailleurs, puisque les IGFBP modulent l'action des IGF, et par conséquent de la GH, nous aYons analysé la susceptibilité des souris transgéniques pour l'IGFBP-1 humaine à développer une fibrose glomérulaire. Les résultats attendus étaient que la surexpression de l'IGFBP-1 en limitant la biodisponibilité de l'IGF-1 pourrait lever le rétrocontrôle négatif exercé normalement par l'IGF-1 sur la sécrétion de GH, et ainsi favoriser le développement d'une fibrose glomérulaire. Nous avons effectivement observé l'accumulation d'un matériel fibreux dans le mésangium chez les souris transgéniques IGFBP-1 homozygotes âgées de 3 mois. Celle-ci était caractérisée par un excès de laminine et de collagène de type IV et l'apparition de collagène de type 1. Cette fibrose glomérulaire survenait en l'absence d'hypertrophie glomérulaire et d 'hypercellularité. Parce qu'une réduction du nombre de néphrons à la naissance peut être impliquée dans le développement d'une fibrose glomérulaire, nous avons ensuite vérifié l'impact de la surexpression de l'IGFBP-1 sur le développement rénal, en particulier sur le nombre de néphrons. Lorsque seul l'allèle paternel était exprimé chez les souris transgéniques, nous avons observé une réduction du nombre de néphrons d'environ 20%. Lorsque l'IGFBP-1 était exprimé chez la mère, et quel que soit le phénotype du fœtus (homozygote, hétérozygote ou non-transgénique), un retard de croissance intra-utérin survenait entraînant également une réduction néphronique d'environ 20%. Puisque certains groupes de souris dont le nombre de néphrons était réduit de 20% ne développaient pas de fibrose glomérulaire à l'âge adulte, ce déficit néphronique n'intervient pas dans le développement de la fibrose glomérulaire chez les souris transgéniques pour l'IGFBP-1. La somatostatine exerce un rôle anti-inflammatoire en partie en augmentant la réponse aux glucocorticoïdes. Afin de déterminer si cet effet est associé à une augmentation de l 'expression du récepteur des lucocorticoïdes (GR), nous avons étudié le rôle de la somatostatine sur la liaison des glucocorticoïdes aux cellules appartenant à la lignée macrophagique murine RAW 264. 7. Nous avons montré que la somatostatine augmentait la liaison des glucocorticoïdes de manière dépendante de la dose - la dose la plus efficace était de 10 nM - et du temps - une augmentation d'un facteur 2 était atteinte après 18 heures. La somatostatine augmentait le nombre de sites disponibles sans modifier l'affinité de GR pour les lucocorticoïdes. Cette augmentation n'était pas liée à une augmentation de l'expression de GR mais représentait une stabilisation de la protéine de choc thermique (Hsp) 90 associée à GR, qui le maintient dans une configuration lui conférant une forte affinité pour le ligand. La somatostatine stabilisait Hsp 90 en limitant l'activité calpaine. La somatostatine exerce ses effets en se liant à une famille de cinq récepteurs couplés aux protéines G (sst1 à sst5). Nous avons donc cherché à identifier les sous-types de récepteurs impliqués dans l'activité anti-inflammatoire de la somatostatine dans les macrophages. Par reverse transcriptase-polymerase chain reaction, les AlC - messagers des sous-types sst1, sst2 et sst3 étaient détectés dans les cellules RAW 264. 7. Des études de liaison sur des macrophages murins de souris invalidées pour le gène sst2 et de souris contrôles ont mis en évidence une liaison spécifique de la somatostatine qui n'impliquait pas le sous-type de récepteur de la somatostatine sst2GH plays a role in the development of glomerulosclerosis. We addressed two questions: (1) does GH-associated kidney damage depend on GH binding to the known GH receptor?, (2) does GH act independently of IGF-1? To investigate whether GH-associated kidney damage depends on GH binding to the known GH receptor, diabetes was induced in mice in which the gene for the GH receptor/binding protein had been disrupted (GHRIBP-KO mice). GHRIBP-KO mice ppeared to be protected from diabetes-induced glomerulosclerosis. In other respects, because IGF binding proteins (IGFBP) modulate IGF actions and, bence, GH secretion, we assessed whether mice transgenic for human IGFBP-1 have altered susceptibility to glomerulosclerosis. By reducing IGF-1 bioavailability, IGFBP-1 overexpression limits potentially the negative feedback exerted by circulating IGF-1 on GH secretion and, bence, may worsen GR-dependent glomerulosclerosis. We observed an expansion of extracellular matrix area in homozygous IGFBP-1 transgenic mice at 3 months of age. This was related to a marked increase in !aminin and type IV collagen and to the appearance of type 1 collagen. These changes were not associated with glomerular hypertrophy and hypercellularity. Because nephron reduction at birth can be involved in the development of glomerulosclerosis, we then investigated the impact of IGFBP-1 overexpression on renal development, in particular on the nephron number. When only patemal allele was expressed in the transgenic mice, we observed a 20% reduction in the nephron number. When IGFBP-1 was expressed in the mother, and whatever genotypesof the fetuses were (homozygous, heterozygous or non-transgenic), an intrauterine growth retardation was present in offspring, inducing a reduction in the nephron number to the same extent. As 20% nephron reduction occured in sorne groups of mice which did not develop glomerulosclerosis in adulthood, nephron reduction does not account for the development of glomerulosclerosis in mice transgenic for IGFBP-1. Somatostatin has anti-inflammatory actions, partly by increasing glucocorticoid responsiveness in target cells. To evaluate whether this effect is mediated by up-regulating GR expression, we studied the role of somatostatin on glucocorticoid binding and signaling in macrophage cellline RAW 264. 7. Somatostatin promoted a time- and dose-dependent increase in [3H] dexamethasone binding. Cell exposure to 10 nM somatostatin for 18 h promoted a 2-fold increase in the number of GR sites per cell without significant modification of the affinity. Analysis of GR heterocomplex components demonstrated that somatostatin increased the level of GR-associated heat shock protein (Hsp) 90, by limiting its calpain-dependent cleavage. Somatostatin exerts its function through binding to a family of five G protein-coupled receptors (sst1 to sst5). We then tried to identify somatostatin receptors involved in the anti-inflammatory activity of somatostatin in macrophages. By reverse transcriptase polymerase chain reaction, the mRNA for the receptor subtypes sst1, sst2 and sst3 could be detected in RAW 264. 7 macrophages. Binding assays on macrophages of mice in which the gene for the sst2 had been disrupted and of control mice showed a specifie somatostatin binding which did not involved sst2
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Maurício, Adriana Fogagnolo 1987. „Efeito do ômega-3 em músculos de animais distróficos da linhagem mdx“. [s.n.], 2012. http://repositorio.unicamp.br/jspui/handle/REPOSIP/317764.
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Orientador: Maria Julia MarquesDissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia
Made available in DSpace on 2018-08-20T01:04:16Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Mauricio_AdrianaFogagnolo_M.pdf: 1763243 bytes, checksum: bb94a0eae96254b7325735da6a1f32c7 (MD5) Previous issue date: 2012
Resumo: Na Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) e no camundongo mdx, modelo experimental da DMD, a ausência de distrofina promove instabilidade do sarcolema e degeneração muscular progressiva. O processo inflamatório que se instala contribui de forma significativa para a fisiopatologia da doença, sendo que antiinflamatórios esteroides são amplamente utilizados para a terapia da DMD. Entretanto, em decorrência da sua ação pouco efetiva e dos efeitos colaterais outras drogas são investigadas com o objetivo de substituir o uso dos corticoides. Em estudo prévio, demonstramos que o ácido eicosapentaenoico, em uma forma altamente purificada, atenuou a mionecrose em músculos esqueléticos de camundongos mdx durante os estágios iniciais da doença. No presente trabalho, verificamos se diferentes formas de ácidos graxos disponíveis comercialmente para o consumo humano (cápsulas de ômega-3 e sementes de linhaça) também teriam efeito protetor nos músculos distróficos, principalmente nos estágios tardios da doença, em que há comprometimento do músculo cardíaco. Animais mdx jovens (14 dias de idade) receberam ômega-3 diariamente, durante 16 dias, via gavagem. Animais mdx idosos (8 meses de idade) receberam sementes de linhaça durante 5 meses. Animais controle mdx, jovens e idosos, receberam óleo mineral e nenhum complemento alimentar, respectivamente. Nos animais jovens, o ômega-3 melhorou a distrofinopatia, reduzindo a mionecrose e o processo inflamatório no músculo mais afetado, o diafragma. Nos animais idosos, a linhaça resultou em melhora da distrofinopatia no diafragma. Entretanto, a fibrose cardíaca, que caracteriza morfologicamente a cardiomiopatia dos animais idosos mdx, não foi alterada pela linhaça, provavelmente devido a diferenças de metabolismo de ácidos graxos entre os músculos esquelético e cardíaco. Sugere-se que ácidos graxos ômega-3, em formulações disponibilizadas comercialmente para uso humano, são potencialmente úteis para o tratamento das distrofinopatias dos músculos estriados esqueléticos, nos estágios inicial e tardio da doença
Abstract: In Duchenne muscular dystrophy (DMD) and in the mdx mice model of DMD, absence of dystrophin promotes instability of the sarcolemma and progressive muscle degeneration. The inflammatory process contributes significantly to the pathophysiology of the disease. Anti-inflammatory steroids are widely used for DMD therapy. However, due to its ineffective action and their side effects, other drugs are investigated in order to replace the use of corticosteroids. Previously, we have demonstrated that eicosapentaenoic acid in a highly purified form inhibit myonecrosis in skeletal muscles of mdx mice during the early stages of the disease. In the present study, we have verified whether different forms of commercially available fatty acids for human (capsules of omega-3 and flaxseed) would also have a protective effect in dystrophic muscles, especially in the later stages of the disease, when cardiac muscle is also affected. Young mdx mice (14 days old) received omega-3 daily for 16 days via gavage. Older mdx mice (8 months old) received flaxseed for 5 months. mdx control group, young and old, received mineral oil and no food supplement, respectively. In young mice, omega-3 inhibits the dystrophinopathy, reducing myonecrosis and inflammatory process in the most affected muscle, the diaphragm. In aged animals, flaxseed resulted in improvement of dystrophinopathy only in the diaphragm. In the dystrophic heart, flaxseed did not inhibit fibrosis, which is a feature of cardiomyopathy in older mdx mice. Possibly, differences in fatty acid metabolism between skeletal and cardiac muscles may explain these differential results. It is concluded that omega-3 fatty acids commercially available for human use are potentially useful for the treatment of skeletal muscle dystrophinopathy, during early and late stages of the disease
Mestrado
Anatomia
Mestre em Biologia Celular e Estrutural
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Barros, Layene Peixoto. „O potencial diagnóstico da fetuina-A sérica como biomarcador para distúrbios metabólicos associados à esteatose hepática não-alcoólica“. Botucatu, 2019. http://hdl.handle.net/11449/183469.
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Orientador: Roberto Carlos BuriniResumo: Fetuina-A é uma glicoproteína multifuncional, sintetizada pelo fígado como proteína de fase aguda. Atua na inibição da cascata da insulina, e estimula a síntese de citocinas pró-inflamatórias. Assim, sugere-se que a fetuina-A esteja envolvida na patogênese da doença gordurosa hepática não-alcoólica (DGHNA), constituindo-se em um dos seus indicadores. O presente estudo tem como objetivo investigar as concentrações de fetuina-A na DGHNA e sua associação com distúrbios metabólicos, bem como, com o risco de fibrose hepática, e doença cardiovascular (DCV), mediante marcadores bioquímicos. Para tanto, foi realizado estudo transversal com mulheres ingressantes em programa para mudança do estilo de vida. Foram avaliadas 148 mulheres com idade entre 35 a 78 anos, as quais foram submetidas às avaliações clínicas, sócio-demográfica, antropométrica, de consumo alimentar e análises bioquímicas. O nível de significância considerado foi p<0,05. Verificou-se DGHNA, pelo Índice de Gordura Hepática (IGH≥60), em 55,4% das mulheres. Fetuina-A sérica correlacionou-se positivamente com Índice de Massa Corporal, circunferência abdominal, IGH e proteína C-reativa ultra-sensível (PCR-us). A proporção de mulheres com resistência insulínica (RI) pelo modelo homeostático de resistência à insulina (HOMA-IR) foi maior dentre os valores maiores (Tercil 3) de fetuina-A, comparativamente, aos menores valores (Tercil 1). Resultado análogo foi encontrado para a PCR-us, mas não para proteína ligadora de lipopol... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo)
Abstract: Fetuin-A is a multifunctional glycoprotein, synthesized by the liver as a acute phase protein. It acts in insulin cascade inhibition, and stimulates pro-inflammatory cytokines. It is postulated that fetuin-A is involved in non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) pathogenesis, as one of its indicators. The present study aims to investigate fetuin-A concentration in NAFLD and its association with metabolic disturbers, as well as with hepatic fibrosis risk, and cardiovascular disease (CVD), through biochemical markers. For that, a cross-sectional study was carried out with women entering a lifestyle modification program. We evaluate 148 women, with age that range from 35 to 78 years old that were submitted to clinical, sociodemographic, anthropometric, food consumption and biochemical evaluation. The statistical significance considered was p<0,05. We verified that NAFLD, measured by Fatty Liver Index (FLI ≥60), was found in 55.4% of women. Serum fetuin-A was positively correlated with Body Mass Index, waist circumference, FLI and high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP). The proportion of women with insulin resistance (IR) by insulin resistance homeostatic model assessment (HOMA-IR), was higher among the higher values (Tercil 3) of fetuin-A, compared to the lowest values (Tercil 1). Analog results were found to hs-CRP, but not to lipopolysaccharide-binding protein (LBP), albuminemia and hepatic fibrosis. After adjustments, HOMA-IR and hs-CRP altered, constitute independent... (Complete abstract click electronic access below)
Mestre
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Amamou, Asma. „Le récepteur minéralocorticoide : une cible potentielle dans la fibrose intestinale ? Mineralocorticoid receptor antagonisl improves inflammation and fibrosis in chronic DSS colitis mouse model Neutrophil gelatinas-associated lipocalin (NGAL) is a mineralocorticoid receptor target involved in intestinal inflammation and fibrosis Inflammatory bowel diseases and food additives : to add fuel on the flames Dietary salt activates intestinal fibroblasts, thereby contributing to exacerbation of intestinal fibrosis Dietary aryl hydrocarbon receptor ligands have no anti-fibrotic properties in transforming growth factor-β1-stimulated human colonic fibroblasts Effet d'un régime riche en sel sur la fibrose intestinale dans un modèle murin de colite chronique Etude de l'interaction entre des dérivés du tryptophane et le récepteur aryl hydrocarbone dans un modèle in vitro de fibrose intestinale“. Thesis, Normandie, 2020. http://www.theses.fr/2020NORMR079.
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Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) se développent chez des individus génétiquement prédisposés sous l’influence de facteurs environnementaux. La fibrose intestinale est une complication fréquente de ces MICI sans traitement spécifique, qui se caractérise par une accumulation de matrice extracellulaire synthétisée par les cellules mésenchymateuses. Le récepteur minéralocorticoïde (RM) est l’effecteur terminal du système hormonal rénineangiotensine-aldostérone (SRAA). Le RM et l’ensemble des composants du SRAA sont exprimés dans le tractus gastro-intestinal et leur expression est augmentée dans l’intestin des patients atteints de MICI. L’antagonisme du RM exerce des effets bénéfiques sur la réduction de l’inflammation et de la fibrose extra-intestinales.L’objectif principal de ce travail de thèse était de déterminer si l’antagonisme du RM exerce des effets bénéfiques sur la fibrogenèse intestinale et d’en identifier les mécanismes sous-jacents. Un modèle de colite chronique induite chez la Souris et des modèles cellulaires de fibrose intestinale ont été utilisés. L’antagonisme du RM a été étudiée par des approches pharmacologiques et par invalidation génétique. Nous avons montré que l’inhibition pharmacologique ou génétique du RM diminue l’inflammation et la fibrose intestinales dans le modèle de colite chronique chez la Souris. L’activation du RM par l’aldostérone augmente la prolifération ainsi que l’expression de TGF-β1 des fibroblastes coliques humains et promeut la transition endothélio-mésanchymateuse, des cellules endothéliales vasculaires intestinales humaines. Nous avons également montré que la lipocaline associée à la gélatinase des neutrophiles (NGAL) est une cible du RM au niveau de l’intestin et est responsable des effets pro-fibrotiques médiés par l’activation du RM. L’invalidation génétique de la NGAL inhibe la voie de signalisation du TGF-β1 dépendante des SMAD, qui joue un rôle central dans l’initiation et le développement de la fibrose. En conclusion, nous avons d’une part démontré l’implication du RM dans la fibrose intestinale et d’autre part montré que ses effets étaient dépendants de la NGAL. Ainsi, l’antagonisme du RM pourrait constituer une nouvelle cible thérapeutique dans la fibrose intestinale associée aux MICI et permettrait de repositionner des molécules déjà disponibles dans le contexte des MICIInflammatory bowel diseases (IBD) occur in people with a genetic predisposition under the influence of environmental factors. Intestinal fibrosis is a common complication in IBD with no specific therapy which is characterized by an accumulative deposit of extra-cellular matrix produced by mesenchymal cells. Mineralocorticoid receptor (MR) is the final effector of renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS). MR and all components of RAAS are expressed in the gastrointestinal tract and are up-regulated in the intestine from IBD patients. MR antagonism exerts beneficial properties in inflammation and fibrosis from extra-intestinal organs. We aimed to investigate whether MR antagonism had beneficial effects in intestinal fibrogenesis using murine chronic colitis and cellular models of intestinal fibrosis. MR antagonism was investigated by a dual approach using pharmacological inhibition and genetic invalidation. In the present study, we have demonstrated that pharmacological or genetic MR antagonism reduced inflammation and intestinal fibrosis in murine DSS chronic chemically-induced colitis. MR activation by aldosterone increased cell proliferation and TGF-β1 production in human colonic fibroblasts and human intestinal endothelial cells. Lipocalin associated with neutrophil gelatinase (NGAL) mediated pro-fibrotic effects via the activation of RM by aldosterone. Genetic invalidation of NGAL also reduced the SMAD-dependent TGF-β1 signaling pathway. In conclusion, we have demonstrated the MR involvement in intestinal fibrosis and these effects are mediated through NGAL. Thus, MR antagonism may represent a novel attractive approach in the treatment of intestinal fibrosis associated with IBD and may allow the repositioning molecules already available in the field of IBD
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Magalhães, Andréa Olivares. „Papel do fósforo e do paratormônio na progressão da doença renal crônica“. Universidade de São Paulo, 2008. http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5148/tde-04042008-142314/.
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Introdução: Os mecanismos envolvidos na progressão da doença renal crônica (DRC) independentemente de sua etiologia, não estão totalmente esclarecidos. O controle do fósforo(P) sérico é uma meta essencial a ser alcançada no tratamento de pacientes com DRC. Inicialmente, a importância deste controle era atribuída a participação do P na patogênese do hiperparatireoidismo secundário. Atualmente sabe-se que a hiperfosfatemia aumenta a mortalidade desses pacientes. Distúrbios do metabolismo mineral participam da progressão da DRC, porém os mecanismos envolvidos na fisiopatologia, não foram esclarecidos. Objetivo: Avaliar o efeito isolado da sobrecarga de P e de diferentes concentrações de paratormônio (PTH) na progressão da doença renal em ratos urêmicos. Materiais e métodos: Ratos Wistar machos adultos foram submetidos à paratireoidectomia (PTX) e nefrectomia 5/6 (NX), a seguir implantamos mini bombas osmóticas com diferentes concentrações de PTH ou veículo. Realizamos 2 experimentos. Experimento 1: Animais que receberam dietas com diferentes conteúdos de P (1,2% ou 0,2% dieta rica e pobre respectivamente).Estes animais receberam infusão fisiológica de PTH (1-34 rat PTH 0,022/100g/h). No experimento 2, os animais receberam as mesmas dietas porém infusão elevada de PTH (1-34 rat PTH 0,11/100g/h). Os animais controles (grupo controle e sham) foram os mesmos para os dois experimentos. A alimentação dos animais foi controlada por pair feeding e a pressão arterial caudal (PAC) foi aferida semanalmente. Após 8 semanas os animais foram sacrificados.Creatinina corrigida por peso, P, cálcio,PTH e hematócrito foram analisados. No tecido renal quantificamos a fibrose intersticial (FI), esclerose glomerular(EG) e o número de células apoptóticas. Avaliamos, no tecido renal a expressão de ED-1, alfa-actina, angiotensina II e TGF-beta. Resultados: Animais NX que receberam infusão fisiológica de PTH e dieta rica em P desenvolveram mais FI, EG, e maior expressão de ED-1. Os animais que receberam infusão elevada de PTH apresentaram maiores níveis tensionais. Foi demonstrado uma correlação entre os marcadores inflamatórios (TGF-beta e Angio II) confirmando a associação entre estes fatores no processo de fibrogênese. O número de células apoptóticas foi maior nos grupos NX que receberam PTH em concentração elevada. Conclusão: Neste estudo, a sobrecarga de P atuou na progressão da DRC ativando principalmente vias inflamatórias e o excesso de PTH agiu piorando a hipertensão arterial.Introduction: The mechanisms involved in the progression of chronic kidney disease (CKD), regardless of its etiology, have yet to be well elucidated. Serum phosphorus control is an essential target to be achieved in the treatment of patients with CKD. Initially, the importance of this control was attributed to the participation of phosphorus (P) in the pathogenesis of secondary hyperparathyroidism. It is currently known that hyperphosphatemia increases mortality in these patients. Disturbances of the mineral metabolism participate in the progression of CKD; however, the mechanisms involved in pathophysiology remain unclear. Objective: To evaluate the isolated effect of phosphorus overload and different PTH concentrations in the progression of kidney disease in uremic rats. Materials and methods: Adult male Wistar rats were submitted to parathyroidectomy and nephrectomy 5/6; subsequently, we implanted mini osmotic pumps with different concentrations of PTH or vehicle. We carried out 2 experiments. Experiment 1: Animals who received diets with different P contents (1.2% or 0.2% rich and poor diet, respectively). These animals received infusion of PTH solution (1-34 rat PTH 0.022/100g/h). In experiment 2, the animals received the same diets; however, with high PTH infusion (1-34 rat PTH 0.11/100g/h). Control animals (control group and sham) were the same for both experiments. Food intake of the animals was controlled by pair feeding, and caudal artery pressure (CAP) was measured weekly. After 8 weeks, the animals were sacrificed. Creatinine, phosphorus, calcium, PTH and hematocrit were analyzed. Interstitial fibrosis (IF), glomerular sclerosis (GS), and number of apoptotic cells were quantified in the renal tissue. ED-1 expression, alfa-actin, angiotensin II and TGF-beta were evaluated in the renal tissue, as well. Results: NX animals that received infusion of PTH solution and P-rich diet developed more IF and GS, and greater ED-1 expression. The animals that received high PTH infusion presented higher tensional levels. A correlation was demonstrated between inflammatory markers (TGF-beta and Angio II) confirming the association between these factors in the fibrogenesis process. The number of apoptotic cells was higher in NX groups that received PTH in high concentration. Conclusion: In this study, phosphorus overload acted in the progression of CKD activating inflammatory pathways; in addition, excess PTH worsened arterial hypertension.
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Maurice, Kelly. „Propriétés biochimiques, enzymatiques et physiologiques de la Human Airway Trypsin-like protease (HAT)“. Mémoire, Université de Sherbrooke, 2010. http://savoirs.usherbrooke.ca/handle/11143/4046.
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La fibrose kystique (FK) est caractérisée par une inflammation pulmonaire chronique. Cette dernière est définie entre autres par une augmentation importante de la production de mucus. Celui-ci s'accumule dans les bronches empêchant ainsi l'éventuel passage de l'air. De plus, le mucus forme une barrière protectrice pour les bactéries qui va causer l'inflammation des poumons. La protéase human airway trypsin-like (HAT) a été retrouvée dans les expectorations de patients atteints d'asthme et bronchite chronique, pathologies similaires à la FK. Elle semble jouer un rôle dans l'inflammation car elle augmente entre autres la production de MUC5AC, protéine composant majoritairement le mucus. Le but de cette étude était de synthétiser la HAT dans une conformation active dans un système eucaryote pour étudier ses propriétés biochimiques, enzymatiques ainsi que son potentiel pro-inflammatoire dans la lignée cellulaire pulmonaire Calu-3. L'ADNc codant pour la partie soluble de la HAT a été inséré dans le vecteur pMT-BiP V5-His. Cet ADN recombinant fut ensuite transfecté dans les cellules de Drosophile Schneider 2 (S2). La HAT recombinante a par la suite été purifiée et son activité protéolytique testée avec un substrat fluorogénique. Ses propriétés biochimiques et enzymatiques ont été étudiées ainsi que son effet sur la production d'IL-8 et sa détection dans les expectorations de patients. La HAT purifiée était «enzymatiquement» pure, donc l'effet protéolytique observé avec le substrat fluorogénique est dû à la protéase. Les analyses de ses propriétés biochimiques montrent que l'activité protéolytique de la HAT est inhibée par un pH acide (<6.5), certains inhibiteurs synthétiques (l'aprotinine, la leupeptine et le PEFABLOC) et endogène (i.e: alpha-2 anti-plasmine (a2-AP)) de protéases à sérine. D'un autre côté, les essais enzymatiques révèlent que la HAT a une préférence pour les substrats ayant une arginine en P4, P3 et Pl plutôt que ceux ayant un glutamate en P4, P2 et P1'. Finalement, l'étude sur l'implication physiologique de l'enzyme démontre que la protéase ne semble pas avoir d'effet ou au plus peu d'effet sur la production d' IL-8. [Symboles non conformes]
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Mergler, Stefan, Monika Valtink, Sumioka Takayoshi, Yuka Okada, Masayasu Miyajima, Shizuya Saika und Peter S. Reinach. „Temperature-Sensitive Transient Receptor Potential Channels in Corneal Tissue Layers and Cells“. Karger, 2014. https://tud.qucosa.de/id/qucosa%3A71636.
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We here provide a brief summary of the characteristics of transient receptor potential channels (TRPs) identified in corneal tissue layers and cells. In general, TRPs are nonselective cation channels which are Ca ²⁺ permeable. Most TRPs serve as thermosensitive molecular sensors (thermo-TRPs). Based on their functional importance, the possibilities are described for drug-targeting TRP activity in a clinical setting. TRPs are expressed in various tissues of the eye including both human corneal epithelial and endothelial layers as well as stromal fibroblasts and stromal nerve fibers. TRP vanilloid type 1 (TRPV1) heat receptor, also known as capsaicin receptor, along with TRP melastatin type 8 (TRPM8) cold receptor, which is also known as menthol receptor, are prototypes of the thermo-TRP family. The TRPV1 functional channel is the most investigated TRP channel in these tissues, owing to its contribution to maintaining tissue homeostasis as well as eliciting wound healing responses to injury. Other thermo-TRP family members identified in these tissues are TRPV2, 3 and 4. Finally, there is the TRP ankyrin type 1 (TRPA1) cold receptor. All of these thermo-TRPs can be activated within specific temperature ranges and transduce such inputs into chemical and electrical signals. Although several recent studies have begun to unravel complex roles for thermo-TRPs such as TRPV1 in corneal layers and resident cells, additional studies are needed to further elucidate their roles in health and disease.
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Mühlstedt, Silke. „Characterization of stromal cell-derived factor-1 (SDF-1) and glycoprotein nmb (GPNMB) in cardiac pathophysiology“. Doctoral thesis, Humboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I, 2013. http://dx.doi.org/10.18452/16670.
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Ischämische Herzerkrankungen stellen die weltweit häufigste Todesursache dar. Das Chemokin SDF-1 zählt zu den vielversprechendsten neuen Therapietargets. Allerdings werden die dem SDF-1 Effekt zugrunde liegenden Mechanismen kontrovers diskutiert. Um den Einfluss von SDF-1 auf die Herzregeneration aufzuklären, wurden transgene Ratten generiert, welche SDF-1 in Kardiomyozyten überexprimieren. Die basale Herzfunktion war in diesen Ratten nicht verändert, jedoch zeigte sich nach Herzinfarkt eine Verschlechterung der kardialen Funktion. Des Weiteren ließen sich eine verstärkte Fibrosebildung, ein Anstieg neutrophiler Granulozyten im Blut sowie eine erhöhte Einwanderung von Makrophagen in die Herzen transgener Ratten feststellen. Dagegen waren die Anlockung von Stammzellen und die Blutgefäßneubildung nicht verändert. Diese Daten bestätigen, dass kardiales SDF-1 eine nachteilige Wirkung ausüben kann, indem es entzündliche Prozesse im geschädigten Gewebe beeinflusst. Ferner wurde ein Microarray-basiertes Screening in kardialem Gewebe nach Herzinfarkt durchgeführt. Ziel der Studie war die Identifizierung neuer Moleküle, deren Rolle bei Herzerkrankungen bislang unbekannt ist. Das Screening brachte das Glykoprotein GPNMB hervor, welches an fibrotischen Prozessen nach Gewebeschädigung beteiligt ist. Wir untersuchten das Protein mit Hilfe des DBA/2J Mausstammes, in dem kein funktionelles GPNMB vorhanden ist. Die Untersuchung dieser Mäuse ergab keine Veränderungen der basalen Herzfunktion, nach Herzinfarkt zeigte sich jedoch eine verbesserte kardiale Funktion sowie erhöhte Hämoglobinkonzentrationen im Blut. Außerdem war die Funktion von Makrophagen verändert. Darüber hinaus fanden wir erhöhte Konzentrationen von GPNMB in Plasmaproben von Patienten nach akutem Herzinfarkt. Zusammenfassend weisen die Ergebnisse darauf hin, dass GPNMB nicht nur ein vielversprechendes Therapietarget, sondern auch einen potenziellen Biomarker für ischämische Herzerkrankungen darstellt.Ischemic heart diseases are a major cause of death worldwide due to the postmitotic state of the heart. The chemokine SDF-1 is one of the most promising novel therapeutic targets due to its ability to attract leukocytes and stem cells. However, the role of different cardiac cell types in this process remains elusive and underlying mechanisms have been controversially discussed. To clarify the role of SDF-1 and its receptor CXCR4 in myocardial regeneration, we generated transgenic rats overexpressing SDF-1 in cardiomyocytes. The function of the heart at baseline was not altered in these rats, whereas the induction of myocardial infarction resulted in impaired cardiac function and remodeling. This finding was accompanied by increased fibrosis, neutrophil blood counts and macrophage infiltration into the heart. On the other hand, stem cell recruitment and neovascularization were not altered in SDF-1 transgenic rats. In conclusion, our findings confirm that the SDF-1/CXCR4 axis can have adverse effects by affecting the inflammatory state of the healing heart. In addition, a microarray-based screening was conducted in rat hearts after myocardial infarction with the aim to discover yet unknown molecules involved in cardiac repair. This screening yielded GPNMB, a glycoprotein known to be involved in inflammatory and fibrotic processes after tissue injury. We studied the protein further using DBA/2J mice that lack functional levels of GPNMB. While the cardiac function was normal in these mice at baseline, induction of myocardial infarction revealed a preservation of cardiac function, less dilatation as well as higher red blood cell and hemoglobin levels. Moreover, the absence of GPNMB resulted in an altered activity and distribution of macrophages. We also found increased levels of GPNMB in plasma of patients after myocardial infarction. In conclusion, our findings suggest that GPNMB might constitute a novel therapeutic target and biomarker of acute ischemic heart diseases.