Auswahl der wissenschaftlichen Literatur zum Thema „Facteurs de l’inflammation“

Il est connu depuis longtemps que l’environnement influence l’asthme par effets des allergènes, des irritants et de la pollution atmosphérique sur l’arbre bronchique. De nouveaux facteurs sont de plus en plus décrits dans l’apparition ou l’aggravation de l’asthme mais peu rechercher en pratique. L’environnement interne domestique ou professionnel, dont lequel nous passons plus de temps peut contribuer à l’apparition ou l’aggravation d’un asthme. Cet environnement est complexe. Il est composé d’allergènes, de produits chimiques, de gaz, d’animaux et de produits électriques. Ces facteurs peuvent majorer l’inflammation bronchique et entrainant ainsi un non contrôle de l’asthme. Par ailleurs, en raison du changement du mode de vie, on est moins exposé au soleil ; Ce qui favorise le déficit en vitamine D, qui va majorer l’inflammation bronchique et le risque d’infections respiratoires. La conséquence sera l’augmentation de la fréquence des exacerbations et du non contrôle de l’asthme. Tout récemment, les chercheurs ont démontré l’implication de tous ces facteurs environnementaux dans la perturbation du microbiome respiratoire nécessaire dans la régulation de l’inflammation bronchique. Mots clés : asthme, environnement interne, produits chimiques, vitamine D, microbiome.

L’arrêt de la réponse inflammatoire, ou résolution de l’inflammation, est considéré aujourd’hui comme un processus actif lié à la production (ou à la libération) de composés anti-inflammatoires aussi appelés composés pro-résolutifs. L’évènement permettant d’enclencher la résolution de l’inflammation est l’élimination des cellules immunitaires apoptotiques par les macrophages, un processus nommé efferocytose, dont l’altération est à l’origine de différentes maladies. Dans cette synthèse, nous décrivons les étapes de cette efferocytose et les mécanismes qui en résultent et permettent de stopper l’inflammation. Nous évoquerons également de nouvelles pistes thérapeutiques fondées sur les facteurs pro-résolutifs : la thérapie résolutive.

Les études épidémiologiques identifient la parodontite, maladie inflammatoire chronique des tissus de soutien des dents, comme un facteur contribuant au risque cardiovasculaire. Bien que la nature de l’association entre parodontite et maladies cardio-vasculaires (MCV) reste à définir (causalité ou corrélation), l’inflammation systémique de bas grade et les bactériémies chroniques qui sont associées aux parodontites apparaissent impliquées dans le développement de l’athérosclérose et des maladies cardio-vasculaires associées. Le traitement parodontal semble contribuer à l’amélioration des paramètres de la santé cardiovasculaire. Dès lors, une approche de prévention bidirectionnelle, impliquant à la fois la gestion de la parodontite et des facteurs de risque cardiovasculaire, pourrait permettre une réduction de la morbidité et de la mortalité liées aux MCV.

L’association asthme et diabète a suscité de nombreuses interrogations du fait de l’augmentation simultanée de la prévalence de ces deux pathologies. Plusieurs facteurs peuvent favoriser la survenue du diabète chez les asthmatiques. La prescription pendant longtemps de fortes doses de corticoïdes associée ou pas à des corticoïdes par voie générale augmentent le risque de diabète particulièrement chez les non contrôlés. Ces corticoïdes sont souvent associés aux béta 2 mimétiques qui peuvent eux aussi entrainer des hyperglycémies. Le risque de diabète chez les asthmatiques se multiplie après 40 ans et lorsqu’il existe une notion de diabète familial. Parmi les facteurs du non contrôle de l’asthme, l’obésité et l’exposition au tabac qui sont des facteurs favorisant l’insulino-résistance responsable de la survenue du diabète chez les asthmatiques. À contrario, l’asthme peut apparaitre plusieurs années après le diabète. La recherche actuelle a montré que le poumon diabétique est le site de changements microangiopathiques tout comme le cœur et le rein. Des modifications pulmonaires induites par le diabète augmentent l’inflammation bronchique et le risque de maladies obstructives comme l’asthme.

La cicatrisation osseuse est le processus physiologique qui permet le rétablissement de l’os normal après fracture. Ce processus peut être suivi par radiographie, suit des étapes précises et nécessite l’intervention de multiples facteurs de l’inflammation. Pour que la cicatrisation se passe normalement, le foyer de fracture doit bénéficier d’apport sanguin, doit être stable ; des pressions doivent s’y exercer et être libre de toute infection. En l’absence de conditions optimales, un retard de cicatrisation, voire une absence de cicatrisation est possible. La radiographie est encore ici l’examen à privilégier pour diagnostiquer et suivre les troubles de la cicatrisation.

Même si la physiopathologie des maladies inflammatoires chroniques intestinales (MICI) fait encore l’objet de nombreuses études, il est admis qu’elle implique une interaction inadaptée entre le microbiote intestinal et le système immunitaire digestif. L’incidence croissante des MICI durant les dernières décennies, en lien avec l’occidentalisation du mode de vie, souligne le rôle des facteurs environnementaux dans cette interaction. Ces facteurs seraient notamment impliqués dans les perturbations du microbiote intestinal ou dysbioses, maintenant bien décrites dans les MICI. Parmi ces facteurs, l’alimentation suscite beaucoup d’intérêt. Symbole de nos changements de mode de vie, elle a un impact bien démontré sur la composition du microbiote, dès la naissance puis tout au long de la vie. Des études épidémiologiques ont permis de montrer des associations entre l’alimentation et le risque de survenue de MICI. Certains de ces liens ont également pu être mis en évidence chez l’animal ou en culture cellulaire, renforçant l’hypothèse d’une relation étroite entre l’alimentation, le microbiote et l’inflammation intestinale. L’alimentation bénéficie également d’une attention croissante ces dernières années dans la prise en charge des MICI. Au-delà de l’utilisation de la nutrition entérale exclusive dans la maladie de Crohn pédiatrique, dont l’efficacité est maintenant bien démontrée, de nouvelles approches émergent. Parmi elles, des régimes d’exclusion spécifiques pourraient constituer les prochaines avancées majeures dans la prise en charge de MICI au cours des prochaines années.

La gingivite induite par la plaque (GIP) est la maladie parodontale la plus fréquente chez l’enfant et l’adolescent. Il s’agit d’une maladie inflammatoire résultant de la rupture de l’équilibre entre le biofilm et le parodonte de l’hôte. On parlera de dysbiose bactérienne due à l’accumulation et l’organisation des bactéries en biofilm parodontopathogène. Elle se caractérise cliniquement par une modification de couleur (rouge/rouge violacé), de consistance (molle) et de texture (lisse et vernissée) de la gencive. L’évaluation du saignement au sondage est le seul test diagnostic validé de la GIP. Il est révélateur de son étendue et de sa sévérité. Un examen clinique et une anamnèse ciblée permettront d’identifier les facteurs de risque généraux et locaux responsables de l’étendue et la sévérité de l’inflammation gingivale. La prise en charge commencera par une phase comportementale d’éducation à la santé orale (éducation à l’hygiène buccodentaire, conseils alimentaires, gestion des parafonctions), suivie d’une phase de traitement non chirurgical (débridement) parallèlement à l’élimination des facteurs de risques locaux (traitement des lésions carieuses…) et se terminera par la phase de maintenance avec un suivi régulier, essentiel pour contrôler et éviter toute récidive de la maladie.

De nombreux travaux multicentriques ont permis d’évaluer le rôle des facteurs favorisants et des comorbidités dans l’asthme. L’étude des diverses manifestations fonctionnelles de l’asthme pendant le sommeil ont contribué à une meilleure compréhension physiopathologique. Il est établi que les modifications de la ventilation sont caractérisées par des anomalies ventilatoires dont la régulation est multifactorielle. La maladie asthmatique peut altérer la qualité du sommeil et générer un Syndrome d’Apnées Hypopnées Obstructives du Sommeil (SAHOS). La coexistence (fortuite ou induite par la même cause) de l’asthme et du SAHOS est assez fréquente. Le SAHOS perpétue l’inflammation systémique dans l’asthme et favorise son mauvais contrôle. L’inadéquation du contrôle de l’asthme est déterminante dans la gravité du SAHOS. Ainsi les interférences entre ces 2 affections demeurent complexes et nombreuses. Mots clés : Hypoxie, inflammation systémique, Asthme – SAHOS.

Introduction : L’asthme sévère est un réel problème de santé publique. Le but de notre travail est de mettre en évidence les facteurs influençant la sévérité de l’asthme chez la population jeune. Matériel et méthode : Il s’agit d’une enquête transversale concernant les enfants et adolescents asthmatiques scolarisés âgés de 6 à 19 ans et résidents dans la wilaya de Sidi-Bel-Abbès entre Janvier et Mars 2016. Le questionnaire utilisé reprend les critères d'évaluation du contrôle recommandés par le Global Initiative for Asthma (GINA) 2008. Résultats et discussion : Nous avons colligé 432 enfants et adolescents asthmatiques. La prévalence de l'asthme sévère est de 12,7% et est élevée par rapport à la prévalence de 4% retrouvée dans l’étude de Benallal en 2010 menée en milieu hospitalier. Une relation significative est notée entre la sévérité de l’asthme et le mode de vie urbain de notre population et presque les deux tiers des enfants et adolescents souffrant d’asthme sévère sont exposés au tabagisme passif. Une association très significative est remarquée entre la prévalence relative de l’asthme sévère et le rang dans la fratrie d’une part et la taille de fratrie d’autre part. Dans notre étude, la répartition en fonction du statut pondéral, montre que 22% de nos patients sont en surpoids ou obèses. L’obésité est associée à une inflammation systémique qui module l’inflammation des voies respiratoires et, par conséquent, l’expression de l’asthme chez les obèses. Conclusion : La sévérité de l’asthme peut être causée, déclenchée ou influencée par de nombreux facteurs environnementaux ou liés au patient lui-même. Mots clés : asthme sévère, facteurs influençant, tabagisme passif, obésité.

La recherche d’indices biologiques de dépendance à l’alcool est nécessaire pour le développement de nouvelles thérapeutiques et de marqueurs de suivi. Elle implique d’explorer les mécanismes physiopathologiques qui peuvent être modifiés, de préférence au niveau périphérique, afin d’en faciliter la mesure. Les phénomènes inflammatoires, la possible altération de la barrière hémato-méningée et des soutiens gliaux, et les dommages au niveau neuronal, semblent contribuer à l’expression pathologique générale. Toutefois, la façon dont les facteurs sériques qui y sont liés évoluent après sevrage reste inconnue. Nous avons mesuré, au moment du sevrage, les taux sériques des facteurs pro-inflammatoires (TNF-alpha, IFN-gamma, Il-1bêta, Il-8, Il-6, Il-10, Il-12, MCP-1) et de la satiété (leptine) (technique de Luminex) et de témoins d’altérations neuronales Neuron Specific Enolase (NSE) ou d’une activation gliale (S100-B) (Elisa) chez 115 sujets (27 femmes et 88 hommes) dépendants à l’alcool et hospitalisés. Ces mesures ont été répétées à 28 jours (j28), 2, 4 et 6 mois (m2, m4, m6). L’objectif était d’en décrire les variations, et de rechercher leur lien avec l’abstinence. Certains marqueurs pro-inflammatoires ne sont pas détectables, d’autres varient après sevrage en augmentant jusqu’à j28 avant de baisser. Les taux de NSE ne varient pas significativement après sevrage, au contraire des taux sériques de S100 bêta qui augmentent significativement à j28 puis baissent, indépendamment de l’abstinence à 6 mois. La compréhension de l’évolution de la synthèse de ces différentes protéines peut être importante pour comprendre la physiologie du sevrage ou de la dépendance, ou encore caractériser l’état neuronal des sujets dépendants à l’alcool.

Introduction : L'inflammation chronique a été suggérée comme un facteur contribuant à la carcinogenèse prostatique. Divers facteurs liés à l’inflammation, tels que les infections, les calculs rénaux et biliaires, ainsi que la susceptibilité génétique impliquant des gènes de l’inflammation comme COX-2, ont été étudiés, mais les résultats restent souvent contradictoires ou limités. Peu d’études ont également examiné l’impact de ces facteurs sur l’agressivité du cancer. Objectifs : 1) Étudier le rôle des infections, 2) des calculs et le cancer de la prostate ; 3) Analyser l'influence des SNPs du gène COX-2 et l’interaction gènes-environnement sur le risque de cancer de la prostate. Méthodes : Les données de l'étude EPICAP, une étude cas- témoins en population menée dans le département de l'Hérault en France, ont été utilisées pour analyser les infections et les calculs, avec 819 cas et 879 témoins. Des informations ont été collectées sur l’historique de ces facteurs, ainsi que sur les scores de Gleason pour différents grades de cancer. Pour l'analyse génétique, les données sur le gène COX-2 provenant des 732 cas et 783 témoins ayant des données obtenues à partir d'échantillons de sang ou de salive, ont été utilisées après contrôle qualité, avec un total de 20 SNPs analysés. Résultats : Aucune association significative n’a été observée entre les infections sexuellement ou non sexuellement transmissibles (bactériennes ou virales) et le risque de cancer de la prostate. Les calculs rénaux, en particulier en présence d'un antécédent de pyélonéphrite, et les calculs biliaires, notamment chez les individus avec une hypertriglycéridémie, ont été associés à un risque accru de cancer de la prostate. Des associations significatives ont été observées entre plusieurs SNPs du gène COX-2 et le cancer de la prostate, avec l'allèle A du rs4648261 lié aux cancers de haut grade. Les interactions entre les variations génétiques du COX-2 et les facteurs environnementaux comme les infections et les calculs n'ont pas eu d'influence significative sur le risque de cancer de la prostate. Conclusion : Ces résultats soulignent le rôle important des processus inflammatoires dans la carcinogenèse prostatique et mettent en lumière la nécessité de poursuivre les recherches sur les facteurs liés à l'inflammation. Il est important d'étudier la durée d'exposition à ces facteurs et l'efficacité des traitements pour mieux comprendre l’impact de l’inflammation chronique sur le risque de cancer. Les résultats génétiques, basés sur une approche préliminaire par SNP, suggèrent des associations potentielles qui nécessitent des recherches supplémentaires pour être confirmées et approfondies. Enfin, étant donné l'importance du cancer de la prostate agressif et son pronostic souvent défavorable, il est essentiel que les futures recherches se concentrent sur les facteurs génétiques et environnementaux qui l'influencent, afin de mieux comprendre les mécanismes sous-jacents et d'élaborer des stratégies de prévention et de traitement plus efficaces
Chronic inflammation has been suggested to contribute to prostate carcinogenesis. Inflammation-related risk factors, such as infections, kidney and gallbladder stones, and genetic susceptibility involving inflammatory genes like COX-2, have been studied, but results are often contradictory or limited. Few studies have considered how these factors impact the aggressiveness of the cancer as well. Objectives: 1) Study the role of infections and calculi in the occurrence of prostate cancer 2) Study the role of COX-2 SNPs and the GxE interaction and Prostate Cancer. Methods: Data from the EPICAP, a population-based case-control study carried out in the department of Herault in France, was used for the analysis of infections and calculi, including 819 cases & 879 controls. Information was collected on the history of these factors along with Gleason scores for various grades of cancer. For genetic analysis, EPICAP provided data on the COX-2 gene, including 732 cases and 783 controls derived from blood or saliva samples, after quality control checks, with 20 SNPs analyzed in total. Results: No significant associations between sexually and non- sexually transmitted infections (STIs) whether bacterial or viral and the risk of prostate cancer. Kidney stones, particularly with a history of pyelonephritis, and gallbladder stones, especially in individuals with hypertriglyceridemia, were associated with an increased risk of prostate cancer. Significant associations were observed between several SNPs in the COX-2 gene and prostate cancer, with the A allele of rs4648261 linked to high-grade cancer. Interactions between COX-2 genetic variations and environmental factors like infections and stones did not significantly influence prostate cancer risk. Conclusion: The findings underscore the significant role of inflammatory processes in prostate carcinogenesis and highlight the need for further research into inflammation- related factors. Investigating the duration of these factors and the effectiveness of treatments is crucial to see how chronic inflammation can impact cancer risk. The genetic results based on a preliminary SNP-by-SNP approach, indicate potential associations that require further investigation to confirm and expand upon these findings. Finally, given the importance of aggressive PC and its associated poor prognosis, future research should specifically explore the genetic and environmental factors influencing it and understand the underlying mechanisms for better preventions strategies and more effective treatments

Les plaquettes sanguines sont des cellules anucléées qui jouent un rôle majeur dans l’hémostase. Au-delà de cette fonction, elles possèdent une composante inflammatoire multifacette ; recouvrant la détection du signal de danger, la libération de cytokines et la migration leucocytaire. Dans ce contexte, la première partie de ces travaux met en avant la capacité des plaquettes à mettre en place une activation de type inflammatoire en réponse à un pathogène. En effet, lors de l’infection à HIV les plaquettes sont dans un état d’hyperréactivité et libèrent des facteurs immunomodulateurs pouvant participer à l’inflammation observée chez les patients infectées. D’une manière parallèle, les plaquettes présentent une sensibilité aux bactéries, faisant intervenir les TLR2 et 4 mais aussi les exotoxines, voire les bactéries entières. Le profil de la réponse inflammatoire induite est assez conséquent et diversifié pour participer à la physiopathologie du sepsis. La participation des plaquettes à l’inflammation concerne également leur interconnexion avec les neutrophiles. La seconde partie des travaux traite d’ailleurs de cette coopération qui ne semble pas s’arrêter à la barrière endothéliale, car lors de leur extravasation les neutrophiles transportent avec eux les plaquettes ; qui sont encore capables d’entretenir l’inflammation au niveau du site inflammatoire (ici, modèle de l’alvéole pulmonaire). La diversité du répertoire moléculaire plaquettaire, mis en avant au cours de cette thèse, qui participe à l’inflammation ouvre plusieurs possibilités quant à l’élaboration d’anti-plaquettaires qui pourraient moduler une réponse inflammatoire exacerbée
Blood platelets are anucleate cells which play an key role in haemostasis. In addition to this function, they participate in a number of other functions related to the inflammatory response including danger detection, cytokine release, and leukocyte transmigration. In the first part of the study, we highlight the ability of platelets to undergo an inflammatory activation response to a pathogen. Indeed during HIV infection, platelets are hyperresponsive and release immunomodulatory factors that can be involved in the inflammatory state seen in the patients. In a parallel way, platelets are also sensitive to bacteria, involving TLRs 2 and 4, exotoxins, as well as whole live bacteria. The inflammatory profile induced is sufficient, and quite diversified to participate in sepsis physiopathology. Platelet inflammatory functions also apply to their ability to crosstalk with neutrophils. Thus in the second part of our study, we focus on this interconnection, which does not appear to be stopping at the endothelial barrier, and can be seen during extravasation where neutrophils carry surface bound platelets in order to maintain inflammation directly onsite (alveolar inflammation model here).The diversity of platelet inflammatory activities highlighted in our work leads to several possibilities for the development of an antiplatelet therapeutic target which could modulate an exacerbated inflammatory response

Le VEGF-A est impliqué dans plusieurs pathologies, dont les maladies cardiovasculaires et plusieurs types de cancer. L'existence de voies de signalisation communes entre le VEGF-A, les molécules d'adhésion cellulaire et des molécules de l'inflammation pourrait permettre d'expliquer la large gamme de fonctions du VEGF-A dans les différentes situations pathologiques. Dans le cadre de cette thèse, nous avons développé une approche intégrative pour l’étude du VEGF-A et de son positionnement au sein de plusieurs voies métaboliques. Cette approche associe les études d’identification des variants génétiques associés au VEGF-A et leur fonctionnalité biologique par une approche transcriptomique. Ainsi, le but général de cette thèse est d’investiguer les relations complexes des polymorphismes liés au VEGF-A, des taux plasmatiques et de l’expression du VEGF-A avec les molécules d'adhésion cellulaire et les molécules de l’inflammation, les lipides plasmatiques, les gènes candidats NOS3, CD14, MMP3 et IL4, et avec les facteurs de risque cardiovasculaires (obésité, pression artérielle) chez des individus en bonne santé. Pour la réalisation de ces études, nous avons utilisé des sous-groupes de populations de la cohorte STANISLAS et autres populations du Centre de Ressources Biologiques IGE-PCV. L’expérimentation transcriptomique est réalisée avec des cellules mononucléaires du sang périphérique.Parmi les résultats obtenus nous avons montré : • Une association entre l'isoforme VEGF-A145 et l'ARNm d'ICAM-1, de sélectine L et de TNF-α. • Une association entre les taux du VEGF-A et les taux d’ICAM-1 et de la sélectine E. • Des interactions épistatiques entre les variants du VEGF-A pour les taux de la sélectine E, du TNF-α, de l'ICAM-1 et de l'IL-6. • Une association significative entre rs4416670 et les niveaux de l'ARNm de la sélectine-L • Une association entre le variant rs6921438 et les niveaux de HDL-C et LDL-C. • Une interaction entre rs4416670 et hypertension pour la variation interindividuelle de l'apolipoprotéine E. • Des associations significatives entre l’expression de l’isoforme VEGF-A145 et les polymorphismes de NOS3, CD14, MMP3, IL4R, et IL4. • Des interactions épistatiques significatives entre les variants génétiques de NOS3, CD14, MMP3, IL4R, et IL4 et les quatre polymorphismes liés au VEGF-A sur les taux plasmatiques de VEGF-A. • Des interactions significatives entre le rs1800779 de NOS3 et HDL-C, les triglycérides et l’obésité ainsi que l’interaction de rs6921438 avec l’hypertension pour les niveaux plasmatique de VEGF-A • Des associations significatives et interactions gène × lipides du sang entre tous les variants génétiques de VEGF-A et les phénotypes d’obésité. • Une association significative entre le rs4416670 et la pression pulsée. • Une interaction épistatique entre le rs6921438 et le rs10738760 pour la pression pulsée. • Des associations significatives entre le variant rs10738760 de VEGF-A et le risque de syndrome métabolique. Les résultats de cette thèse montrent le rôle central du VEGF-A dans la régulation des différents processus physiologiques et permettant de proposer le VEGF-A comme un nouveau biomarqueur potentiel des maladies cardiovasculaires à évaluer cliniquement
VEGF-A is involved in several diseases, including cardiovascular disease and several types of cancer. The existence of common signaling between the VEGF-A, cell adhesion molecules and inflammatory molecules may help to explain the wide range of functions of VEGF-A in different pathological situations. As part of this thesis, we have developed an integrative approach to study of VEGF-A and its position in several metabolic pathways. This approach involves the identification of genetic variants associated with VEGF-A and their biological function by a transcriptomic approach. Thus, the general aim of this thesis is to investigate the complex relationships between four polymorphisms associated with VEGF-A, its plasma levels and its expression with cell adhesion molecules, inflammatory molecules, plasma lipids, candidate genes (NOS3, CD14, MMP3 and IL-4) and with cardiovascular risk factors (obesity and blood pressure) in healthy individuals. For our studies, we used a subgroup of the STANISLAS Family Study and other populations available in the Biological Resources Center IGE-PCV. Our transcriptomics experiments have been performed with peripheral blood mononuclear cells. The results showed: • An association between VEGF-A145 isoform with the levels of ICAM-1 mRNA, L-selectin mRNA and TNF-α mRNA. • An association between the levels of VEGF-A and the levels of ICAM-1 and E selectin. • An epistatic interactions between the VEGF-A related variants for the levels of E selectin, TNF-α], ICAM-1 and IL-6. • An association of rs4416670 with levels of mRNA of L selectin. • An association between rs6921438 and levels of HDL-C and LDL-C. • An interaction between rs4416670 and hypertension for the interindividual variation of apolipoprotein E. • Significant associations between the expression of VEGF-A with NOS3, CD14, MMP3, IL4R and IL-4 polymorphisms. • Significant epistatic interactions between genetic variants of NOS3, CD14, MMP3, IL4R, and IL4 and the four polymorphisms related to VEGF-A on the plasma levels of VEGF-A. • Significant interactions between rs1800779 in NOS3 and HDL-C, triglycerides, and obesity, as well as interactions of rs6921438 with hypertension on plasma levels of VEGF-A. • Significant associations and gene × blood lipids interactions between all genetic variants of VEGF-A with obesity traits. • A significant association between rs4416670 and pulse pressure. • An epistatic interaction between rs6921438 and rs10738760 on pulse pressure. • Significant associations between the rs10738760 variant of VEGF-A and the risk of metabolic syndrome. The results of this thesis indicate the central role of VEGF-A in the regulation of various physiological processes and offer VEGF-A as a potential novel biomarker for cardiovascular disease to be further evaluated clinically

L’insuffisance hépatique aiguë (IHA) se caractérise par la perte soudaine de la fonction hépatique résultant de la nécrose massive des hépatocytes en l’absence de pathologie hépatique préexistante. L’IHA s’accompagne de perturbations métaboliques et immunologiques qui peuvent entraîner l’apparition de complications périphériques et cérébrales telles qu’un syndrome de réponse inflammatoire systémique (SIRS), une encéphalopathie hépatique (EH), un œdème cérébral, une augmentation de la pression intracrânienne, et la mort par herniation du tronc cérébral. Les infections sont une complication fréquente de l’IHA et elles sont associées à un risque accru de développer un SIRS et une aggravation subséquente de l’EH avec un taux de mortalité augmenté. L’ammoniaque joue un rôle majeur dans les mécanismes physiopathologiques qui mènent au développement de l’EH et de l’œdème cérébral, et des études récentes suggèrent que les cytokines pro-inflammatoires sont également impliquées. Le but de cette thèse est d’étudier le rôle des cytokines pro-inflammatoires circulantes et cérébrales dans le développement de l’EH et de l’œdème cérébral lors d’IHA. Dans l’article 1, nous démontrons que l’inhibition périphérique du facteur de nécrose tumorale-α (TNF-α) par l’etanercept retarde la progression de l’EH en diminuant le dommage hépatocellulaire, réduisant l’inflammation périphérique et centrale ainsi que le stress oxydatif/nitrosatif hépatique et cérébral associé chez la souris avec une IHA induite par l’azoxyméthane (AOM). Ces résultats démontrent un rôle important du TNF-α dans la physiopathologie de l’EH lors d’IHA d’origine toxique et suggèrent que l’etanercept pourrait constituer une approche thérapeutique dans la prise en charge des patients en attente de transplantation hépatique. Dans l’article 2, nous simulons la présence d’une infection chez la souris avec une IHA induite par l’AOM pour mettre en évidence une éventuelle augmentation de la réponse inflammatoire. Nous démontrons que l’endotoxémie induite par le lipopolysaccharide (LPS) précipite la survenue du coma et aggrave la pathologie hépatique. Les cytokines pro-inflammatoires systémiques et cérébrales sont augmentées de façon synergique par le LPS lors d’IHA et résultent en une activation accrue de la métalloprotéinase matricielle-9 cérébrale qui s’accompagne d’une extravasation d’immunoglobulines G (IgG) dans le parenchyme cérébral. Ces résultats démontrent une augmentation majeure de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique (BHE) qui contribue à la pathogenèse de l’EH lors d’IHA en condition infectieuse. Les résultats de l’article 3 démontrent que l’augmentation de la perméabilité de la BHE lors d’IHA induite par l’AOM en condition non infectieuse ne résulte pas de l’altération de l’expression des protéines constitutives de la BHE. Dans l’article 4, nous démontrons que l’exposition d’astrocytes en culture à des concentrations physiopathologiques d’ammoniaque ou d’interleukine-1β résulte en l’altération de gènes astrocytaires impliqués dans la régulation du volume cellulaire et dans le stress oxydatif/nitrosatif. Un effet additif est observé dans le cas d’un traitement combiné au niveau des gènes astrocytaires impliqués dans le stress oxydatif/nitrosatif. L’ensemble des résultats de cette thèse démontre un rôle important de l’inflammation périphérique et cérébrale dans la survenue des complications neurologiques lors d’IHA et une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques impliqués pourrait contribuer à la mise en place de stratégies thérapeutiques chez les patients atteints d’IHA en attente de transplantation.
Acute liver failure (ALF) is the clinical manifestation of an abrupt loss of hepatic function resuting from a massive hepatocyte necrosis in a patient with no preexisting liver disease. ALF is associated with metabolic and immunological disturbances that may lead to peripheral and cerebral complications such as systemic inflammatory response syndrome (SIRS), hepatic encephalopathy (HE), brain edema, increased intracranial pressure (ICP) and ultimately death by cerebral herniation. ALF is frequently complicated by infections, which are known to increase the risk of developing a SIRS with a subsequent worsening of HE and higher mortality rates. Ammonia plays a pivotal role in the pathophysiological mechanisms leading to HE and brain edema, and recent studies suggest that pro-inflammatory cytokines may also be involved. The aim of this thesis is therefore to investigate the role of circulating and cerebral pro-inflammatory cytokines in the setting of HE and brain edema during ALF. In article No. 1, we demonstrated that peripheral inhibition of tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) by etanercept delays the progression of HE by reducing hepatocellular damage, decreasing peripheral and cerebral inflammation as well as associated oxidative/nitrosatif stress in mice with ALF induced by azoxymethane (AOM). These findings demonstrate an important role of TNF-α in the pathophysiology of HE during toxic liver injury and suggest that etanercept may provide a therapeutic approach in the management of patient awaiting liver transplantation. In article No. 2, we mimicked infection in mice with AOM-induced ALF in order to better understand the effects of an increased inflammatory response. We demonstrated that endotoxemia induced by lipopolysaccharide (LPS) precipitates the onset of coma and worsens the liver pathology. Peripheral and brain pro-inflammatory cytokines are synergistically raised by LPS during ALF and result in a large increase in cerebral matrix metalloprotease-9 (MMP-9) activity that was associated with immunoglobulin G (IgG) extravasation in the brain parenchyma. These results demonstrate a major increase of blood-brain barrier (BBB) permeability that contributes to the pathogenesis of HE during ALF with superimposed infection. Results from article No. 3 demonstrate that increase of BBB permeability during AOM-induced ALF without superimposed infection is not due to alteration of BBB constitutive proteins. In article No. 4, we demonstrated that exposure of cultured astrocytes to pathophysiological concentrations of ammonia or interleukin-1β results in an alteration of the expression of astrocytic genes implicated in cell volume regulation and oxidative/nitrosative stress. An additive effect on astrocytic genes implicated in oxidative/nitrosative was made evident in case of co-treatment. Taken together, results of the present thesis demonstrate a major role of peripheral and cerebral inflammation in the onset of neurological complications during ALF and a better understanding of the pathophysiological mechanisms implicated may contribute to new therapeutic strategies for ALF patients awaiting transplantation.