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Dissertationen zum Thema „Facteur de nécrose tumorale (TNF)“
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Ameyar-Zazoua, Maya. „Etude des mécanismes de résistance à la lyse tumorale induite par le facteur de nécrose tumorale-α (TNF)“. Paris 11, 2001. http://www.theses.fr/2001PA11T008.
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Rayhane, Naima. „Démonstration à l'aide de 2 modèles expérimentaux du rôle protecteur du TNF au cours d'une infection fongique“. Paris 5, 2000. http://www.theses.fr/2000PA05N018.
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Miron, Pierre-Olivier. „Effets du TNF-a sur les propriétés biologiques des cellules souches de la papille apicale“. Master's thesis, Université Laval, 2020. http://hdl.handle.net/20.500.11794/66341.
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Haddy, Nadia. „Inflammation, athérosclérose et leurs indicateurs de risque : interleukine-6, facteur de nécrose tumorale-alpha et apolipoprotéine-E“. Nancy 1, 2003. http://www.theses.fr/2003NAN12510.
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Les pathologies cardio-vasculalres peuvent être en partie liées à des variations de paramètres biologiques très étudiés, comme les taux circulants de lipides, de lipoprotéines, et la répartition du cholestérol entre les lipoprotéines de basse et de haute densité. Cependant les études épidémiologiques montrent de plus en plus que les anomalies lipidiques ne sauraient expliquer à elles seules le risque de développer ces pathologies. De nombreux processus biologiques complexes sont mis en cause, en particulier le processus inflammatoire qui participe au développement et à la progression de l'athérosclérose. Dans ce travail, nous nous sommes intéressés au gène et au produit du gène de l'apolipoprotéine E (apoE) impliquée dans le métabolisme lipidique et éventuellement dans le processus inflammatoire et à deux marqueurs de l'inflammation qui sont le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-a) et l'interleukine 6 (IL-6). Auprès d'une large population issue de cinq pays européens, nous avons montré que la variabilité interindividuelle des concentrations en cholestérol et triglycérides est davantage expliquée en prenant en compte non seulement le polymorphisme de l'apoE mais également sa concentration. Dans un deuxième temps et dans une sous population de la cohorte STANISLAS, cohorte familiale longitudinale, nous avons mis en évidence un aspect inflammatoire de l'apoE. Nous avons montré d'une part, que l'allèle-308A du TNF-a était associé à une diminution de la concentration de l'apoE chez les hommes, association qui pourrait être masquée par l'effet du polymorphisme commun de l'apoE, et d'autre part, nous avons observé que le polymorphisme et/ou la concentration de l'apoE sont liés à la concentration en CRP. Une autre sous population familiale nous a; permis de rechercher les facteurs de variation de l'IL-6 et du TNF-a, d'étudier leur ressemblances familiales et d'analyser la relation entre les polymorphismes du gène TNF-a : -308G/A et -238G/A et ceux du gène IL-6 : -174G/C et -572G/C avec les concentrations plasmatiques des protéines circulantes correspondantes. Nous avons mis en évidence dans cette population supposée saine de fortes relations entre TNF-a et IL-6 et les marqueurs classiques de l'inflammation tels que la CRP,les molécules d'adhésion cellulaire comme ICAM-l, E-Sélectine et L-Sélectine et des marqueurs lipidiques comme HDL cholestérol et apoAI. L'ensemble de ces résultats souligne l'importance des trois constituants étudiés (TNF-a, IL-6 et apoE) en tant que marqueurs potentiels précoces des pathologies cardio-vasculaires.
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Dagenais, Pierre. „Modulation de l'expression génique du récepteur du facteur activateur des plaquettes (PAF-R) par le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF[lettre grecque alpha]) chez les monocytes humains“. Thèse, Université de Sherbrooke, 1998. http://savoirs.usherbrooke.ca/handle/11143/4109.
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Le facteur activateur des plaquettes (PAF) est un médiateur lipidique de l'inflammation qui exerce, par l'intermédiaire de son récepteur (PAF-R) une action immunomodulatrice puissante sur les monocytes. Nous nous sommes intéressés à la modulation de l'expression génique du PAF-R chez les monocytes humains ex vivo, en réponse a un puissant médiateur cytokinique de l'inflammation le facteur de nécrose tumorale alpha (TNFα ;"tumor necrosis factor α"). Nous avons trouvé que le TNFα exerçait une modulation à la hausse de l'expression du PAF-R chez les monocytes humains et les cellules de la lignée monocytaire humaine Mono Mac 1. Nous avons observé une augmentation significative de l'expression transcriptionnelle de l'ARNm du PAF-R en réponse à des concentrations patho-physiologiques de TNFα (6 pg/ml). Cette augmentation n'était pas attribuable à un phénomène de stabilisation post-transcriptionnelle de l'ARNm du PAF-R. Des études de liaison à l'aide de l'antagoniste spécifique du PAF-R WEB 2086 tritié, ont montré une augmentation significative, du nombre de sites de liaison de 40%, chez les cellules stimulées au TNFα. Les conséquences physiologiques de cette augmentation ont pu être confirmées par l'augmentation importante de production d'IL-6 en réponse au PAF chez les monocytes incubées en présence de TNFα par rapport aux cellules témoins. Nous avons exploré les différentes voies transductionnelles du récepteur du TNFα (TNF-R) impliquées dans l'augmentation d'expression génique du PAF-R par le TNFα. Nous avons constaté qu'il y avait préactivation des voies transductionnelles du TNF-R passant par le facteur de transcription AP-1. Les études par gel de retardation à l'aide de sondes AP-1 radioactives montraient de plus, l'absence de modulation de ce facteur de transcription par le TNFα. Chez les cellules Mono mac 1, le traitement avec les antioxydants dimétylsulfoxide (DMSO) et pyrrolidine dithiocarbamate (PDTC) n'avait aucune conséquence sur cette activité et cela, en présence ou non de TNFα. L'étude des voies transductionnelles du TNF-R passant par le facteur de transcription NFκB a permis de constater une augmentation d'activation s'effectuant de façon parallèle à l'augmentation expressionnelle du PAF-R en réponse au TNFα. De plus, le traitement des cellules Mono mac 1 à l'aide des antioxydants DMSO et PDTC diminuait le niveau constitutif d'expression de NFκB et bloquait l'augmentation d'activité de ce facteur en réponse à la monokine."--Résumé abrégé par UMI
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Cordova, Jaime Gonzalo. „Role of CTGF and TNF on fibrosis in muscular dystrophy“. Thesis, Paris 6, 2014. http://www.theses.fr/2014PA066546/document.
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La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie liée à l'X caractérisée par la détérioration progressive des muscles en raison de l'absence de la protéine dystrophine. Les muscles atteints chez l'homme ou dans des modèles animaux (souris mdx) présentent une fibrose, accumulation excessive de protéines de la matrice extracellulaire. Parmi les facteurs induisant la fibrose se trouvent le Facteur de Croissance de Transformation de type β (TGF-β) et le Facteur de Croissance du Tissu Conjonctif (CTGF). Ce dernier est une cible de la voie de signalisation médiée par TGF-β/SMAD et est responsable des effets profibrotiques de TGF-β. La régulation de l'expression de CTGF médiée par TGF-β dans les cellules musculaires est peu connue. Nous décrivons ici un nouvel élément de liaison SMAD situé dans la région 5’UTR du gène de CTGF, important pour l'expression de CTGF médiée par le TGF-β dans des myoblastes. De plus, nos résultats suggèrent que d'autres sites de liaison du facteur de transcription présents dans le 5’UTR du gène de CTGF sont importants pour cette expression.Par ailleurs, le Facteur de Nécrose Tumorale (TNF) est une cytokine inflammatoire présente dans les muscles atteints de DMD et est responsable de la nécrose du muscle et de l'infiltration de cellules inflammatoires. Nous montrons que l’expression du récepteur soluble TNFRI par électrotransfert (ET) dans le muscle tibialis anterior de la souris atténue l'inflammation, les dommages et la fibrose dans le muscle squelettique des souris mdx, et provoque une augmentation de la force musculaire. Par conséquent, nous proposons l'ET comme thérapie efficace anti-TNF pour le traitement de dystrophies musculairesThe Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) is an X-linked disease characterized by progressive damage in the muscle due to the absence of the dystrophin protein. Fibrosis, the excessive accumulation of extracellular matrix (ECM) proteins, is also present in the muscle of DMD patients and several animal models (such as the mdx mice). Among the factors that induce fibrosis are Transforming Growth Factor type β (TGF-β) and Connective Tissue Growth Factor (CTGF), the latter being a target of the TGF-β/SMAD signaling pathway and is the responsible for the profibrotic effects of TGF-β and are augmented in fibrosis tissues. Little is known about the regulation of the expression of CTGF mediated by TGF-β in muscle cells. In here, we described a novel SMAD Binding Element (SBE) located in the 5’ UTR region of the CTGF gene important for the TGF-β mediated expression of CTGF in myoblasts. In addition, our results suggest that additional transcription factor binding sites present in the 5’ UTR of the CTGF gene are important for this expression. On the other hand, the Tumor Necrosis Factor (TNF) is an inflammatory cytokine that is present in DMD muscles and is responsible for muscle necrosis and inflammatory cell infiltration. In this study, we show that the increased expression of the soluble TNF Receptor I by electrotransfer (ET) in the tibialis anterior muscle attenuates inflammation, damage and fibrosis in the skeletal muscle of the mdx mice. In addition, we found increased muscle strength in the mdx mice. Therefore, we propose that ET could be used as an efficient anti-TNF therapy for treating muscle dystrophies
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Mulleman, Denis. „Variabilité de réponse aux anti TNF-alpha dans les rhumatismes inflammatoires : apport des marqueurs biologiques et d'imagerie“. Thesis, Tours, 2009. http://www.theses.fr/2009TOUR3113/document.
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Il existe une variabilité interindividuelle de la relation dose - effet chez les patients atteints de maladies inflammatoires rhumatismales traités par les inhibiteurs du Tumor Necrosis Factor-alpha (TNF-a). Dans la première partie de cette thèse, la physiopathologie du TNF-a dans le processus inflammatoire est présentée. Ensuite, le travail se concentre sur la relation concentration-effet en utilisant la modélisation pharmacocinétique-pharmacodynamique (PK-PD) modèles. À la fin, après une discussion sur les biomarqueurs d'imagerie, la thèse traite de l'utilité d'une nouvelle technique permettant de détecter la réponse précoce au traitement, à savoir la tomographie par émission de positons (TEP). En résumé, ce travail décrit la relation PK-PD dans les maladies inflammatoires rhumatismales traitées par anticorps monoclonaux en utilisant les marqueurs cliniques et biologiques, et démontre également l'influence de fortes concentrations d'anticorps monoclonaux pour la maintenance au traitement. La TEP est une technique prometteuse pour identifier la réponse précoce aux antagoistes du TNF-aThere is an interindividual variability of the dose - response relationship in patients with inflammatory rheumatic diseases treated by Tumor Necrosis Factor-alpha (TNF-a) inhibitors. In the first part of this thesis, the pathophysiology of TNF-a in inflammatory processes is presented. Then, the work focuses on the concentration-effect relationship using pharmacokinetic-pharmacodynamic (PK-PD) models. At the end, after discussion on imaging biomarkers, the thesis discusses the usefulness of a new technique to detect the early response to treatment, namely the positron emission tomography (PET). In summary, this work describes the PK-PD relationship in rheumatic inflammatory diseases treated by monoclonal antibodies using clinical and biological markers and demonstrates also the influence of high concentrations of monoclonal antibodies on maintenance to treatment. PET is a promising technique to identify early response to TNF-a antagonists
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Afonso, Valéry. „Etude de la régulation de l'expression du gène codant la superoxyde dismutase 1 (SOD1) par le TNF alpha et l'hormone thyroïdienne T3 dans la lignée monocytaire humaine U937“. Paris 7, 2009. http://www.theses.fr/2009PA077161.
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Le stress oxydant participe au développement de plusieurs maladies (cancer, cataracte, vieillissement accéléré. . ,), Il résulte d'un déséquilibre entre les systèmes de défense antioxydants et la production de radicaux libres oxygénés. Pour y faire face l'organisme dispose d'enzymes antioxydantes dont la superoxyde dismutase (SOD) et la NAD(P)H, De nombreuses expériences ont permis de déterminer la fonction protectrice du gène de la SODl contre les dommages oxydants dans diverses conditions pathologiques. Il est bien connu que le TNF-α induit lui-même la production de RLO dans tous les types cellulaires. D'autre part, le stress oxydant est un facteur d'amplification de la synthèse de TNF-α, et un des mécanismes d'action de cette cytokme. De faibles concentrations de RLO agissent comme des seconds messagers pour induire les voies de transduction activées par le TNF-α. Peu de choses sont connues sur la façon dont le TNF-α et l'hormone thyroïdienne T3 régulent la transcription du gène de la SODL C'est pourquoi le but de ce travail a été d'étudier les effets de ces deux facteurs sur la régulation du promoteur SODl humain dans la lignée monocytaire humaine U937, et de déterminer les mécanismes cellulaires et moléculaires impliquées. Nous montrons ainsi, dans la première partie de ce travail, que, le traitement de la lignée U937 par le TNF-α régule négativement les transcrits de la SODl, et que cette diminution de PARNm est associée à une baisse de la protéine. Ces effets ne sont pas associés à une production de RLO dans nos conditions de culture. De plus, la synthèse d'une nouvelle protéine n'est pas indispensable pour l'inhibition de la transcription du gène de la SODl par le TNF-α et suppose dès lors des modifications post-traductionnelles de facteurs de transcription impliqués dans cette régulation. L'analyse du promoteur SODl, a permis de montrer que Egr-1 est la protéine clé pour la formation du complexe transcriptionel nécessaire pour l'initiation de la transcription et que ce complexe I est impliqué dans l'activité basale de la SODL Enfin, la protéine AP-1 joue un rôle négatif (corépresseur) dans la régulation de la transcription en interférant avec la liaison de facteurs activateurs. Il semblerait donc que le TNF-a agirait à deux niveaux, tout d'abord en augmentant la fixation du facteur de transcription AP-1 (activation de la voie inhibitrice) et en diminuant celle de Spl (inhibition de la voie activatrice) pour réprimer le gène SOD1. Enfin, la voie de signalisation intracellulaire JNK située en amont d'AP-1 est impliquée dans la répression du promoteur de la SODl par le TNF-α. Dans la seconde partie de ce travail, nous montrons que le TRpl, de façon dose dépendante, active le promoteur de la SODl et qu'en présence de la T3 cet effet est diminué. Nous avons localisé l'élément de réponse à la T3 (TRE) entre les nucléotides -157 et +17 du promoteur de la SOD1. Le DBD est essentiel 'pour réprimer l'activité du promoteur de la SODl en présence de T3 mais n'intervient pas dans l'activation du promoteur. Contrairement au schéma classique de régulation des gènes, ces résultats laissent penser que le récepteur TRpl, active le promoteur de la SODl en liant préférentiellement des protéines corépresseurs. Ce travail a permis de montrer in vitro, que le promoteur SODl est sensible à l'action du TNF-α et à celle de l'hormone thyroïdienne, et que cet effet n'est pas médié par une augmentation de radicaux libres. Il montre également que le TNF-α réprime la SODl par le biais d'AP-1 et non NF-kB, via la voie de transduction JNK. Nous montrons également que la SODl est un gène cible de la T3 et que cet effet, passe par le domaine de liaison à l'ADN (DBD). Enfin la SODl pourrait être une cible thérapeutique dans les situations inflammatoires associées à une augmentation du TNF-α ou de l'hormone thyroïdienne (T3)Oxidative stress is involved m the development of several diseases (cancer, cataract, speeded up ageing). It results from an unbalance between the antioxidant Systems of defense and production of free radicals. To face the situation the organism has antioxidizing enzymes like superoxide dismutase (SOD) and NAD (P) H. Numerous experiments allowed to determine the protective fonction of SODl gene against oxidative damages in various pathological conditions. It is well known that TNF-a leads to the production of RLO in ail cell types. On the other hand, oxidative stress is a factor of amplification of TNF-α synthesis and one of the mechanisms of action of this cytokine. Weak concentration of RLO acts as second messengers to induce transduction pathways activated by TNF-α. Few things are known on the manner how TNF-a and the thyroid hormone T3 regulate SODl gene transcription. That's why the purpose of this thesis was to study the effects of these two factors on the regulation of human SODl promoter in the human monocytic cell line U937, and to determine the cellular and molecular mechanisms implicated. We show, m the first part this work that, the treatment of the U937 cell line by TNF-a regulates negatively SOD1 transcription, and as this reduction of mRNA is associated with a fall of the protein. These effects are not linked to a production of RLO in our culture conditions. Furthermore, the synthesis of a new protein is not necessary for the inhibition of SOD1 gene transcription by TNF-α and suggests post translational modifications of the transcription factors involved in this regulation. The analysis of SOD1 promoter, allowed to show that Egr-1 is the key protein for the formation of the transcriptional complex necessary for the initiation of transcription, and that this complex I is involved in the basal activity of SOD1. Finally, AP-1 protein plays a negative role (co-repressor) in the regulation of transcription by interfering with the binding of activating factors. It would seem therefore that TNF-α would act at two levels, first of ail by increasing the binding of AP-1 protein (activation of the inhibitory pathway) and by diminishing that of Spl (inhibition of the activating pathway) to suppress SOD1 gene. Finally, the intracellular JNK signaling pathway located upstream of AP-1 is involved in the suppression of SOD1 promoter by TNF-α. In second part of this work, we show that TRpl, in dose dependant manner activates SOD1 promoter and that in the presence of T3 this effect is diminished. We located the T3 responsible element (TRE) between nucléotides-157 and -t-17 of SOD1 promoter. The DBD is essential to suppress the activity of SOD1 promoter in the presence of T3 but does not intervene in the activation of the promoter. Contrary to the classical skim schema of gene regulation, these results let think that TRpl, activates SOD1 promoter by linking preferentially co-repressor proteins. This work allowed to show in vitro, that SOD1 promoter is sensitive to the action of TNF-a and to that of thyroid hormone, and that this effect is not mediated by an increase of free radicals. It also shows that TNF-α suppresses SOD1 through AP-1 and not NF-kB, via JNK transduction pathway. We also show that SOD1 is a target gene of T3 and that this effect, involved the DNA binding domain (DBD). Finally SOD1 could be a therapeutic target in the inflammatory situations linked to an increase of TNF-α or thyroid hormone (T3)
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Dagenais, Pierre. „Modulation de l'expression génique du récepteur du facteur activateur des plaquettes (PAF-R) par le facteur de nécrose tumorale alpha (TNFÃ) chez les monocytes humains“. Thesis, National Library of Canada = Bibliothèque nationale du Canada, 1998. http://www.collectionscanada.ca/obj/s4/f2/dsk1/tape11/PQDD_0002/NQ40519.pdf.
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Azria, David. „Association du facteur de nécrose tumorale (TNFα) et de la radiothérapie dans les cancers digestifs exprimant l'antigène carcinoembryonnaire (ACE) : intérêts d'un anticorps bispécifique anti-ACE/anti-TNFα“. Montpellier 1, 2004. http://www.theses.fr/2004MON1T005.
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LE FACTEUR DE NECROSE TUMORALE ALPHA (TNFalpha) A MONTRE UN EFFET RADIOSENSIBILISANT DANS PLUSIEURS MODELES IN VITRO ET IN VIVO. EN CLINIQUE, SON UTILISATION SYSTEMIQUE A ETE MARQUEE PAR UNE TOXICITE MAJEURE. NOTRE METHODE DE CIBLAGE PAR LES ANTICORPS BISPECIFIQUES (AcBs) A PERMIS DE DELIVRER LE TNFalpha AU SEIN DE LA TUMEUR EN CIBLANT L'ANTIGENE CARCINOEMBRYONNAIRE (ACE). LE PREMIER OBJECTIF A ETE DE MONTRER L'EFFET RADIOSENSIBILISANT DU TNFalpha IN VITRO DANS DIFFERENTS MODELES DE CANCERS DIGESTIFS EXPRIMANT L'ACE EN ESSAYANT D'ANALYSER LE MECANISME IMPLIQUE, EN PARTICULIER, CONCERNANT LE CYCLE CELLULAIRE. LE SECOND OBJECTIF A ETE DE TRANSPOSER CES RESULATS IN VIVO DANS DIFFERENTS MODELES PRE-CLINIQUES EN UTILISANT UN AcBs ANTI-ACE/ANTI-TNFalpha. IN VITRO, NOUS AVONS MONTRE UN EFFET ADDITIF DE L'ASSOCIATION RADIOTHERAPIE (RT) + TNFalpha DANS DEUX MODELES DE TUMEUR HUMAINE EXPRIMANT L'ACE : LES LIGNEES COLIQUE LS174T ET PANCREATIQUE BxPC-3. APRES TRAITEMENT PAR LE TNFalpha, L'ETUDE DU CYCLE CELLULAIRE A MIS EN EVIDENCE UNE DIMINUTION DE L'ARRET EN G2 RADIO-INDUIT ET DE LA PHASE S AU DEPEND D'UNE AUGMENTATION DU NOMBRE DE CELLULES DANS LA PHASE G1. IN VIVO, DES SOURIS NUES GREFFEES ONT RECU DIFFERENTS TRAITEMENTS : SERUM PHYSIOLOGIQUE (NaCI), TNFalpha, AcBs, TNFalpha + AcBs, RT + NaCI, RT + TNFalpha + AcBs. UNE DIFFERENCE SIGNIFICATIVE DU DELAI DE PROGRESSION TUMORALE A ETE MISE EN EVIDENCE ENTRE LE GROUPE RT + NaCI ET LE GROUPE RT + AcBs + TNFalpha. DES EXPERIENCES AVEC DES SOURIS TRANSGENIQUES POUR L'ACE GREFFEES AVEC DES TUMEURS COLIQUES MURINES TRANSFECTEES AVEC LE GENE DE L'ACE ONT MONTRE UN DELAI DE PROGRESSION TUMORALE NETTEMENT INFERIEUR DANS LE GROUPE RT + TNFalpha HUMAIN + AcBS DONT DEUX GUERISONS. DES EXPERIENCES UTILISANT UN TNFalpha MURIN SONT EGALEMENT EN COURS AFIN D'EVALUER TOUT LE POTENTIEL THERAPEUTIQUE ET LES TOXICITES LIMITANTES DE CETTE STRATEGIE DANS UN MODELE ANIMAL IMMUNOCOMPETENT AVANT L'OUVERTURE D'UNE ETUDE CLINIQUE DE PHASE I.
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Payette, Caroline. „Étude des variations plasmatiques postprandiales des marqueurs inflammatoires IL-6, TNF-α et CRP chez les hommes et les femmes“. Master's thesis, Université Laval, 2007. http://hdl.handle.net/20.500.11794/19150.
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Le, Vraux Valérie. „Régulation de la production du TNF par les stimulants des récepteurs de l'adénosine et d'autres médicaments anticytokines“. Paris 5, 1994. http://www.theses.fr/1994PA05CD05.
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Le TNF est une cytokine pléiotropique avec des propriétés pro-inflammatoires. Il joue un rôle pathogénique ou de facteur aggravant dans de multiples pathologies touchant les grands systèmes de l'organisme. Ainsi, inhiber la production et/ou les effets du TNF représentent des cibles thérapeutiques majeures. Le but de notre travail a été de caractériser le profil d'action anti-TNF des stimulants des récepteurs de l'adénosine par une approche in vitro, utilisant la culture de monocytes humains associée à une approche in vivo, évaluant les effets d'un des agonistes des récepteurs de l'adénosine les plus puissants in vitro, dans deux modèles de réaction de phase aiguë chez le rat: modèle du choc endotoxinique connu comme étant dépendant du TNF et le modèle de l'œdème plantaire à la carragénine dont nous montrons qu'il est, au moins en partie, également dépendant du TNF. A partir de l'étude sur les monocytes humains stimulés avec de l'endotoxine, nous avons établi que l'adénosine et ses analogues inhibent la production de TNF à des concentrations, pour les plus actifs, inférieures à 10-6M voire 10-7M. De l'ordre de puissance d'activité des agonistes testés suggère la mise en jeu, partielle mais prépondérante, des récepteurs purinergiques du sous-type A2b. La mise en évidence d'une propriété anti-TNF similaire avec les médicaments agissant par l'intermédiaire de l'adénosine, (inhibant son captage par la cellule ou inhibant sa dégradation) suggère que l'adénosine puisse être ajoutée à la liste des substances endogènes anti-inflammatoires. La recherche de facteurs de couplage mis en jeu dans l'inhibition de la régulation du TNF par les agonistes des récepteurs de l'adénosine permet d'éliminer l'AMPc et le GMPc en tant que seconds messagers et incite à rechercher d'autres mécanismes de transduction. Néanmoins, l'association des agonistes des récepteurs de l'adénosine avec les agents stimulant l'adénylate cyclase ou avec les inhibiteurs de phosphodiestérase à AMPc permet de renforcer, voire de potentialiser, l'inhibition de la production de TNF. Les effets observés in vitro apparaissent pharmacologiquement relevants car l'utilisation des deux modèles d'inflammation a permis d'établir que la R-phénylisopropyladénosine (R-PIA), à de faibles doses (inférieurs à 0,5 mg/kg) inhibe fortement la production sérique de TNF dans le modèle du choc endotoxinique et est presque aussi puissante qu'un glucocorticoïde dans le modèle de l'œdème plantaire à la carragénine. Son action anti-oedémateuse est reproduite par l'administration d'un anticorps monoclonal anti-TNF et est associée à une réduction marquée des concentrations de TNF au site inflammatoire local. En revanche, la régulation de la production de la production d'IL6, systémique ou locale est régulée de façon différente dans les deux modèles expérimentaux. Ces résultats indiquent que les stimulants des récepteurs de l'adénosine peuvent être considérés comme une nouvelle classe pharmacologique d'anticytokines anti-inflammatoires qui agissent soit directement en tant qu'agonistes purinergiques P1 soit par l'intermédiaire de l'adénosine endogène.
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Oukacha, Khadija. „Perturbation chimique du transport de Tumor Necrosis Factor“. Electronic Thesis or Diss., Université Paris sciences et lettres, 2023. http://www.theses.fr/2023UPSLS067.
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Alors qu'il est essentiel pour lutter contre les agents pathogènes, TNF (Tumor Necrosis factor) secrété́ en excès devient nocif pour l'organisme comme dans le cas de maladies inflammatoires chroniques (polyarthrite rhumatoïde ou maladie de Crohn). Les thérapies actuelles sont basées sur des injections récurrentes d'anti-TNF contre lesquelles 30% des patients développent une résistance. Il existe donc un fort besoin de composés chimiques réduisant la sécrétion de TNF. Nous avons exploité la diversité́ des voies de sécrétion dépendantes de l’appareil de Golgi pour identifier des molécules inhibant spécifiquement la sécrétion de TNF. L’outil RUSH (Retention Using Selective Hooks) a permis la synchronisation et l’analyse du transport de TNF dans les cellules HeLa. En combinant le test RUSH à un criblage phénotypique différentiel de banques chimiques, 85 molécules inhibant le transport de TNF ont été sélectionnées. Les effets de certaines molécules ont été validés. Seules les molécules inhibantes au moins 40% de la sécrétion de TNF ont été retenues. La spécificité de ces molécules sur le transport d’autres protéines, à savoir EGFP-GPI et IL-6 a été évaluée. Les 14 molécules inhibantes plutôt spécifiquement la sécrétion de TNF ont été retenues pour poursuivre leur caractérisation en modèle physiologique.Les effets des molécules sur la sécrétion endogène de TNF et d’autres cytokines ont été mesurés dans des monocytes et des macrophages primaires humains issus du sang de donneurs après incubation avec du lipopolysaccharide (LPS) bactérien. Ces expériences en modèles physiologiques ont mis en évidence trois molécules capables d'inhiber significativement la sécrétion endogène de TNF sans affecter la sécrétion d'IL-8. Des expériences de dose-réponse et l’évaluation des effets des molécules sur l’expression de TNF ont été réalisées pour aider dans la compréhension du mode d’action de ces molécules.En conclusion, le criblage chimique, les expériences en modèle hétérologue puis en modèles physiologiques ont permis d'identifier 3 molécules inhibant la sécrétion de TNF. Ces résultats confirment que la diversité́ des voies sécrétoires est suffisamment grande pour cibler le transport d'une protéine impliquée dans une maladie et pourraient ouvrir la voie à des traitements alternatifs ou complémentaires contre les maladies inflammatoiresWhile it is essential to fight against pathogens, TNF (Tumor Necrosis factor) secreted in excess becomes harmful to the body as in the case of chronic inflammatory diseases (rheumatoid arthritis or Crohn's disease). Current therapies are based on recurrent injections of anti-TNF against which 30% of patients develop resistance. There is therefore a strong need for chemical compounds which reduce the secretion of TNF. We have exploited the diversity of secretory pathways dependent on the Golgi apparatus to identify molecules that specifically inhibit TNF secretion. The RUSH (Retention Using Selective Hooks) tool allowed the synchronization and analysis of TNF transport in HeLa cells. By combining the RUSH assay with a differential hight content screening of chemical libraries, 85 molecules inhibiting TNF transport were selected. The effects of certain molecules have been validated. Only molecules inhibiting at least 40% of TNF secretion were retained. The specificity of these molecules on the transport of other proteins, namely EGFP-GPI and IL-6 was evaluated. The 14 molecules rather specifically inhibiting the secretion of TNF were selected to continue their characterization in a physiological model.The effects of the molecules on the endogenous secretion of TNF and other cytokines were measured in human primary monocytes and macrophages obtained from blood donors after incubation with bacterial lipopolysaccharide (LPS). These experiments in physiological models have demonstrated three molecules capable of significantly inhibiting the endogenous secretion of TNF without affecting the secretion of IL-8. Dose-response experiments and the evaluation of the effects of molecules on the expression of TNF have been carried out to help in understanding the mode of action of these molecules.In conclusion, the chemical screening, the experiments in heterologous model then in physiological models made it possible to identify 3 molecules inhibiting the secretion of TNF. These results confirm that the diversity of secretory pathways is large enough to target the transport of a protein involved in a disease and could open the way to alternative or complementary treatments against inflammatory diseases
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Perney, Pascal. „Anomalies de l'immunité associées à une intoxication alcoolique chronique“. Montpellier 1, 2004. http://www.theses.fr/2004MON1T013.
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NOUS AVONS ETUDIE L'IMPACT DE LA CONSOMMATION CHRONIQUE D'ALCOOL SUR PLUSIEURS MARQUEURS DE L'IMMUNITE, EN PARTICULIER SUR LA SYNTHESE DE CYTOKINES INFLAMMATOIRES. LA CAPACITE DE SYNTHESE DE L'IL-6 PAR LES MONOCYTES CIRCULANTS DE MALADES ALCOOLIQUES SANS HEPATOPATHIE SEVERE EST SIGNIFICATIVEMENT AUGMENTEE, MAIS PAS CELLE DU TNFα. UNE ATTEINTE DE LA CYTOTOXICITE CELLULAIRE A ETE RECHERCHEE PAR PLUSIEURS METHODES CHEZ DES MALADES SIMILAIRES. IL N'Y A PAS DE DIMINUTION DE SYNTHESE D'IFN-γ QUI SIGNERAIT UNE ATTEINTE DU PROFIL Th1. NOUS PENSONS TOUTEFOIS QU'UNE DIMINUTION DE LA CYTOTOXICITE CELLULAIRE EST TRES PROBABLE COMPTE TENU DES RESULTATS DE DEUX AUTRES ETUDES. TOUT D'ABORD, L'EXPRESSION DE PERFORINE, QUI EST UN COMPOSANT ESSENTIEL DU MECANISME CYTOTOXIQUE, EST DIMINUEE CHEZ CES MALADES. DE PLUS, LA DENSITE D'UN RECEPTEUR A CHIMIOKINE ASSOCIE AU PROFIL Th1, LE CCR5, EST ABAISSEE TANDIS QUE LA DENSITE DE CXCR4 (ASSOCIE AU PROFIL Th2) N'EST PAS MODIFIEE.
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Reumaux, Dominique. „Anticorps anti-cytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA) : études cliniques et fonctionnelles“. Lille 2, 2002. http://www.theses.fr/2002LIL2P005.
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Pasero, Christine. „Expression et fonction de LIGHT et HVEM, membres de la superfamille des TNF/TNFR, sur les lymphocytes B normaux et leucémiques (LLC-B)“. Aix-Marseille 2, 2007. http://www.theses.fr/2007AIX20667.
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Les membres de la superfamille des TNF/TNFR jouent un rôle important dans de nombreux processus biologiques, en participant à des réponses variées telles que la prolifération, l’organogenèse, l’apoptose ou l’inflammation. Au cours de ma thèse, nous avons pu évaluer l’expression et le rôle de HVEM, membre de la superfamille des TNFR, et son ligand LIGHT sur les lymphocytes B normaux et pathologiques. Ces travaux nous ont permis de mettre en évidence une coopération entre LIGHT et CD40L pour induire l’expression de LIGHT à la surface des lymphocytes B, ainsi que pour la prolifération de ces cellules. Par la suite, nous avons analysé le rôle de HVEM sur les cellules B pathologiques, en choisissant la leucémie lymphoïde chronique (LLC-B). Nous avons montré un effet pro-apoptotique de HVEM sur les LLC-B et avons décrit certains des mécanismes moléculaires impliqués dans cette mort cellulaire, dont l’activation des caspases, la dépolarisation de la membrane mitochondriale, ainsi que l’augmentation d’expression de Bax et FADD. Par ailleurs, nous avons constaté que la stimulation par HVEM entraîne la production de chimiokines pro-inflammatoires, telle que l’IL-8, par les LLC-B. Ainsi, HVEM représenterait une cible thérapeutique potentielle, en agissant par son action directe sur l’apoptose des cellules de LLC-B, et en mobilisant le microenvironnement cellulaire contre le clone tumoralTNF/TNFR family members play a crucial role in several biological processes, regulating various responses such as proliferation, organogenesis, apoptosis or inflammation. During my thesis, we evaluated the expression and the function of HVEM, a TNFR member and its ligand LIGHT on normal and leukemic B lymphocytes. We enlightened a cooperation between LIGHT and another TNF member, CD40L, for the induction of LIGHT protein at the membrane, and for B-cell proliferation. Then, we focused on HVEM role on haematopoietic malignancy, particularly B-CLL (chronic lymphocytic leukemia). Our results reveal a proapoptotic effect of HVEM on B-CLL cells and we described the mechanisms involved in this cell death, including caspase activation, loss of mitochondrial membrane potential, and increased Bax and FADD expression. Moreover, we found that HVEM stimulation increased inflammatory chemokine production by B-CLL cells, particularly significant amounts of IL-8. Taken together, these results suggest that HVEM could represent a potential therapeutic target by a direct apoptotic effect on B-CLL cells, and by recruiting immune system against leukemic cells
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Rouquet, Nicolas. „Apoptose hépatocytaire induite par las systèmes FAS et TNF : applications thérapeutiques“. Paris 5, 1996. http://www.theses.fr/1996PA05CD21.
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Un nombre croissant de pathologies sont associées soit à une apoptose excessive (maladies neurodégénératives, infections virales) ou au contraire à une apoptose déficiente (cancers, syndromes auto-immuns). Grâce aux connaissances acquises ces dernières années sur les régulateurs et les effecteurs de l'apoptose, identifier des agents restaurant l'apoptose dans les cellules tumorales, ou des composés inhibant des processus de destructions cellulaires massives semble désormais envisageable. Parmi la liste des agents inducteurs d'apoptose, le ligand Fas (FasL) et la cytokine TNF, exprimés par le système immunitaire, participent à la défense de l'organisme contre les cellules autoréactives, infectées ou transformées. Diverses situations pathologiques suggèrent que le foie est un organe particulièrement sensible à l'action cytotoxique de FasL et du TNF. Nos travaux se placent dans une perspective i) d'utilisation d'anticorps cytotoxiques anti-Fas dans une thérapie anti-tumorale ii) de recherche d'inhibiteurs de l'action cytotoxique de FasL et du TNF dans des maladies infectieuses associées à une destruction massive hépatocytaire par ces inducteurs d'apoptose. Dans un premier temps, nous avons voulu déterminer la sensibilité d'hépatocytes transformés à l'apoptose induite par FasL et le TNF. A l'aide d'un modèle transgénique d'hépatocarcinome, obtenu par ciblage hépatique de l'expression des séquences codant pour la protéine virale grand T de SV40 (Tag), nous avons montré que les hépatocytes issus de ces souris transgéniques exprimant Tag présentent une résistance spécifique à Fas mais pas au TNF. In vivo, les nodules néoplasiques exprimant fortement Tag sont complètement protégés de la cytotoxicité induite par l'injection d'anticorps agonistes anti-Fas. De plus la résistance à Fas est une propriété intrinsèque de Tag et non un effet secondaire dû à l'acquisition d'un phénotype transformé, puisque des résultats similaires ont été obtenus dans un second modèle de souris transgénique exprimant un mutant non transformant de Tag. La propriété de certaines protéines virales d'inhiber l'apoptose des cellules infectées apparaît maintenant comme un mécanisme fréquent de protection contre le système immunitaire, permettant la dissémination et la production des particules virales, et pourrait favoriser l'émergence de tumeurs dans le cas de protéines virales transformantes comme Tag. Certaines maladies hépatiques sont, au contraire caractérisées par une apoptose massive, telles que les hépatites virales fulminantes ou certaines complications des chocs septiques. Ces maladies peuvent être mimées chez la souris, respectivement par l'injection d'anticorps agonistes anti-Fas, ou de lipopolysaccharides (LPS) qui provoquent une cytotoxicité induite par le TNF. Nous avons montré qu'un peptide synthétique inhibiteur de cystéine protéases, enzymes impliquées dans la voie de signalisation de Fas et du TNF, bloque efficacement l'apoptose induite par ces agents. L'injection intrapéritonéale de ce peptide protège les souris de l'effet létal de l'injection d'anticorps anti-Fas ou de LPS, et exerce même un effet curatif, démontrant le fort pouvoir de ce peptide à stopper une cascade d'événements apoptotiques déjà engagée. Enfin nous avons montré qu'in vitro le système Fas nécessite l'intervention de différents co-stimuli, qui entraînent une apoptose par des voies de transduction distinctes. Préciser la participation de ces co-stimuli et de ces voies de transduction à l'extrême sensibilité des hépatocytes à l'action de Fas et du TNF dans certaines pathologies, devrait permettre de concevoir des agents thérapeutiques anti-apoptotiques plus spécifiques. A l'instar du peptide inhibiteur de la voie commune de transduction de Fas et du TNF, ces agents ouvrent la voie au traitement symptomatique de pathologies caractérisées par une apoptose hépatique massive qui mettent souvent en jeu le pronostic vital des patients.
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Larbouret, Christel. „Anticorps bispécifiques pour la thérapie des cancers : ciblage tumoral du TNFα associé à la radiothérapie, ciblage simultané de deux récepteurs, EGFR et HER2“. Montpellier 1, 2007. http://www.theses.fr/2007MON1T002.
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La place aujourd'hui incontournable des anticorps (Ac) dans l'arsenal thérapeutique s'explique notamment grâce aux technologies diverses utilisées pour accroître leur efficacité, à une meilleure connaissance de la biologie des antigènes ciblés ainsi qu'une meilleure sélection des patients traités. De plus afin de pallier la résistance thérapeutique et d'augmenter l'efficacité des traitements, l'association de thérapie ciblant les cellules cancéreuses à différents niveaux semble être une des stratégies les plus prometteuses. Mon travail de thèse a consisté à utiliser le concept original des anticorps bispécifiques (AcBs) en tant que vecteur de molécule cytotoxique (TNFα), mais également en tant que molécule ciblant deux récepteurs fortement impliqués dans la carcinogénèse : l'EGFR et HER2. Dans une première partie, nous avons montré grâce à notre AcBs anti-TNFα/anti-ACE, l'effet radiosensibilisant du TNFα in vitro et in vivo dans différents modèles de cancers digestifs exprimant l'ACE. Un important délai de la croissance tumorale a été observé dans les groupes de souris traités avec la radiothérapie (RT) associée à l'AcBs-TNFα à la fois dans des modèles de souris immuno-déprimés xénogreffées avec des lignées humaines mais également dans un modèle de souris immunocompétent transgénique pour l'ACE. Dans une seconde partie, nous avons démontré l'effet thérapeutique in vitro et in vivo, dans différents types de carcinomes de l'association de deux Ac humanisés utilisés en clinique, le trastuzumab (Ac anti-HER2) et le matuzumab (Ac anti-EGFR). Cette combinaison d'Ac a induit un fort ralentissement de la croissance tumorale associé à des réponses complètes dans deux modèles de carcinomes pancréatiques exprimant faiblement HER2. Nous avons donc synthétisé un AcBs anti-HER2/anti-EGFR. Des résultats prometteurs ont été obtenus sur l'inhibition de la prolifération de diverses lignées cellulaires mais une optimisation de la méthode de production est néanmoins indispensable pour une évaluation in vivo. Suite aux résultats pré-clinique obtenus dans ces deux projets de recherche, deux études clinques de phase I/II sont en voie d'être développées dans les cancers du pancréas.
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Descamps, Delphyne. „Rôle des molécules d'apoptose de la famille du TNF dans l'hépatite auto-immune induite par la concanavaline A et l'hépatite associée au transfert de gènes par les adénovirus recombinants“. Paris 7, 2007. http://www.theses.fr/2007PA077133.
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Pour analyser le rôle des récepteurs d'apoptose au cours des hépatites, nous avons construit et caractérisé différents adénovirus (Ad) recombinants codant pour des antagonistes solubles ou membranaires de récepteurs de mort de la famille du TNFR. Ces antagonistes sont des outils efficaces pour inhiber l'apoptose in vivo puisque leur expression par les hépatocytes prévient la mort des souris dans différents modèles d'hépatites aiguës. En particulier, nous avons montré que les antagonistes membranaires (dépourvus de domaine de signalisation) sont aussi efficaces que des récepteurs solubles pour inhiber les ligands d'apoptose. Ils pourraient donc constituer une alternative thérapeutique à l'utilisation de récepteurs solubles avec pour avantage d'inhiber localement l'apoptose. Dans un second temps, nous avons utilisé les antagonistes construits pour analyser la contribution de différents ligands et récepteurs d'apoptose dans deux modèles d'hépatite. Dans le modèle d'hépatite induite par la concanavaline A, nous avons montré que le TNF-α est indispensable à l'induction de l'hépatite et que la voie FasL/Fas constitue le mécanisme principal d'élimination des hépatocytes. En revanche, nous avons observé que la voie TRAIL/DR5 avait un rôle régulateur sur le développement de l'hépatite. Dans le modèle de l'hépatite associée au transfert de gènes par les Ad recombinants, nous avons montré d'une part que le TNF-α contrôlait le recrutement des cellules inflammatoires et d'autre part que le TNF-α et l'IL-6 jouaient un rôle important dans les réponses anticorps dirigées contre les adénovirus et les transgènesIn order to analyze the role of death receptors in different models of hepatitis, we first constructed and characterized different recombinant adenoviruses (Ad) encoding soluble or membrane-anchored antagonists of death receptors belonging to TNFR family. These antagonists were shown to be efficient tools to inhibit apoptosis in vivo since their expression by hepatocytes prevented liver damage and mice death in different acute hepatitis models. In particular, we showed that membrane-anchored antagonists (death domain-deficients (ADD)), unable to transduce death signals, were as efficient as soluble antagonists to inhibit death ligands. Such ADD-decoy receptors act as dominant-negative receptors exerting local inhibition, while avoiding systemic neutralization of apoptosis ligands. In the second part of our work, these antagonists were used to analyze the contribution of different death ligands and death receptors in two hepatitis models. In concanavalin A (ConA)-induced hepatitis model, we showed that TNF-α is essentiel to the development of hepatitis and that FasL/Fas pathway is the major mechanism of hepatocytes destruction. On the contrary, we observed that TRAIL/DR5 pathway is involved in negative regulation of cytokines production. In the hepatitis triggered by recombinant Ad gene transfer in the liver, we showed on one hand that TNF-α centrals the recruitment of immune cells and, on the second hand, that TNF-α and IL-6 play together an important role in controlling antibody responses against Ad and transgenes
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Osta, Bilal. „Effects of Interleukine-17A (Il-17A) and tumor necrosis factor alpha (TNF-α) on osteoblastic differentiation“. Thesis, Lyon 1, 2014. http://www.theses.fr/2014LYO10278/document.
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L'interleukine-17A (IL-17A) et le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α) sont des cytokines pro-inflammatoires impliquées dans la pathogénèse de plusieurs maladies articulaires. Au cours de la polyarthrite rhumatoïde (PR), une augmentation de la destruction osseuse ainsi qu'un defaut de réparation sont responsables des dommages articulaires. Cependant au cours de la spondylarthrite ankylosante (AS), une importante ossification ectopique est observée, conduisant à la formation de syndesmophytes, associé à une perte de la masse osseuse systémique. Récemment, l'étude de ces cytokines a conduit à la publication de résultats contradictoires. Notre objectif a donc été d'étudier l'effet de ces deux cytokines sur la différenciation ostéogénique de cellules souches mésenchymateuses humaines isolées (hMSCs) et de fibroblastes de la membrane synoviale (FLS). Tous les modèles de cellules utilisés, ont démontré que l'IL-17A et le TNF-α augmentent de manière synergique l'ostéogénèse. Ceci semble se rapprocher du modèle de l'AS où une formation d'os ectopique est observée dans laquelle l'IL-17A et le TNF-α jouent un rôle majeur. En parallèle, ces deux cytokines stimulent localement les ostéoclastes, entraînant une perte de masse osseuse observée à la fois dans la PR et dans l'ostéoporose. Cibler simultanément l'IL-17A et le TNF-α pourrait conduire à une diminution de l'infiltration de cellules et de la destruction articulaire observée dans la PR et pourrait ainsi réduire les effets des FLS PR sur l'activation de l'ostéoclastogénèseInterleukin-17A (IL-17A) and tumor necrosis factor alpha (TNF-α) are pro-inflammatory cytokines involved in the pathogenesis of several arthritic diseases. In rheumatoid arthritis (RA), joint damage is a result of an increase in bone destruction and a decrease in bone repair. In contrast, in ankylosing spondylitis (AS), a bone mass loss accompanied by a significant ectopic ossification is observed leading to the formation of syndesmophytes. Recent studies led to contradictory findings regarding the role of IL-17A and TNF-α in arthritic disease. Therefore, our objective was to study the effect of these two cytokines on the osteogenic differentiation of isolated human mesenchymal stem cells (hMSCs) and fibroblasts of the synovial membrane (FLS). In all the cell models used, we demonstrated that Il-17A and TNF α synergistically increase osteogenesis. This seems to approach the model of AS where ectopic bone formation is observed and in which IL-17A and TNF-α both are involved. These cytokines stimulate osteoclasts locally resulting in loss of bone mass observed in both RA and osteoporosis. Thus, targeting IL-17A and TNF-α could lead to a decrease in cell infiltration and joint destruction which is observed in RA and may reduce the effects of RA FLS on the activation of osteoclastogenesis
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Ndour, Papa Alioune. „Etude et développement de protéines inhibitrices dérivées de la protéine oncogène LMP1 du virus d'Epstein-Barr présentant des propriétés anti-inflammatoire et anti-tumorale“. Lille 2, 2009. http://www.theses.fr/2009LIL2S038.
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Le virus d’Epstein-Barr est associé à plusieurs pathologies malignes dans laquelle il prime un nombre restreint de gènes dits de latence. LMP1 est une des protéines de latence exprimée et elle est considérée comme l’oncogène majeur de l’EBV. Cette protéine est fonctionnellement apparentée à la super famille du TNFR par sa capacité à lier des protéines adaptatrices similaires et à activer les voies de signalisation cellulaires telles que la voie NF les cancers en intervenant dans les processus de survie, de prolifération et dans la régulation de l’apoptose. Plusieurs études dont nos propres travaux montrent que LMP1 est capable à elle seule d’immortaliser et de transformer in vitro et in vivo un certain nombre de lignées cellulaires en activant ces voies de signalisation. Dans notre étude, nous avons utilisé un concept de dominants négatifs (DN) dérivés de la région Cterminale signalisatrice de LMP1. Ces DN sont constitués d’une fusion entre la protéine GFP et les différents sites de liaison de LMP1 que sont TES1 et TES2 pour Transforming Effector Site. Nous montrons que ces DN sont capables non seulement de séquestrer les protéines adaptatrices se fixant à LMP1 ou au récepteur TNFR1, mais également d’inhiber le signal et les phénotypes induits par ces derniers (Ndour et al. , 2009). Pour étudier les effets phénotypiques associés à LMP1 et au TNFR1 dans des conditions proches de celles des tumeurs malignes associées à EBV, nous avons développé un modèle unique de lignées lymphocytaire (NC5) et monocytaire (TE1) infectées par EBV et exprimant la protéine de latence LMP1. Nous avons ensuiteétabli des constructions nous permettant d’exprimer de manière inductible ces DN dans nos 2 lignées NC5 et TE1. Cette inhibition de LMP1 se traduit dans les cellules transformées par une apoptose massive. Nous montrons que cette apoptose est due d’une part à l’inhibition des voies de survie cellulaire et d’autre part à la formation de complexes apoptotiques due à l’action de nos DN. Ce résultat a été validé in vivo et montre que les DN protègent contre le développement des tumeurs induites. Nous avons en outre développé une stratégie complémentaire de peptides de fusion constitués des séquences TES1 et TES2 d’une part et une partie de la séquence TAT du VIH d’autre part. Nos résultats montrent la bonne pénétration des peptides dans les cellules et des effets identiques à ceux des DN. Ces deux stratégies nous ont permis de caractériser la part respective du signal des deux sites de LMP1 (TES1 ou TES2) dans l’immortalisation et la transformation des cellules. Par ailleurs, l’apoptose induite par l’utilisation des protéines inhibitrices permet d’envisager l’élaboration de nouveaux outils thérapeutiques aux propriétés anti-proliférative et anti-inflammatoire.
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Guilloton, Fabien. „Etude de l'activité cytotoxique des cellules de leucémie aigüe myéloïde“. Toulouse 3, 2006. http://www.theses.fr/2006TOU30078.
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Louvet, Alexandre. „Optimisation du traitement de l'hépatite alcoolique sévère et identification d'une nouvelle cible thérapeutique : le récepteur CB2 des cannabinoïdes“. Lille 2, 2009. http://www.theses.fr/2009LIL2S035.
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Optimisation du traitement de l’hépatite alcoolique sévère et identification d’une nouvelle cible thérapeutique : le récepteur CB2 des cannabinoïdes. La maladie alcoolique du foie est la première cause de mortalité en France par maladie hépatique, responsable d’environ 9000 décès par an. Peu de traitements spécifiques sont efficaces sur la maladie alcoolique du foie. Parmi l’ensemble des lésions causées par une consommation excessive d’alcool, l’hépatite alcoolique sévère constitue une entité à part en raison de sa gravité (40% de mortalité à 6 mois) et de l’existence d’un traitement spécifique (corticoïdes). Ce traitement est cependant imparfait et des progrès doivent être faits dans la prise en charge des patients. Grâce à un suivi prospectif portant au total sur plus de 600 patients atteints d’hépatite alcoolique sévère et traités par corticoïdes, nous avons généré par régression logistique un modèle prédictif de la mortalité à 6 mois (modèle de Lille). Ce modèle intègre 6 variables indépendantes: âge, bilirubine, temps de Quick, albumine, présence d’une insuffisance rénale et évolution du taux de bilirubine entre le 1er et le 7e jours de traitement par corticoïdes. Le score du modèle fluctue entre 0 et 1 avec une aire sous la courbe de 0,82. Sa performance diagnostique a été validée dans une cohorte indépendante de 118 patients (AUROC à 0,85). Le modèle de Lille était plus performant en termes d’AUROC (0,85) que les autres modèles pronostiques : scores de Maddrey (0,73), MELD (0,72), Glasgow (0,67) et Child-Pugh (0,67). En termes décisionnels, le seuil de 0,45 était le plus performant pour prédire la mortalité à 6 mois. Grâce à ce seuil, le modèle de Lille est capable d’identifier 75,6% des décès. Les patients ne répondant pas à la corticothérapie sont candidats à de nouveaux traitements car leur survie à 6 mois n’est que de 25%. Il a été démontré que la pentoxifylline pouvait apporter un bénéfice de survie dans l’hépatite alcoolique sévère. Nous avons ainsi évalué l’intérêt d’un relais précoce des corticoïdes par la pentoxifylline (400 mgx3/j) en cas de non-réponse aux corticoïdes définie par l’absence de réponse biologique précoce au 7e jour. Il n’a pas été observé de différence de survie à 2 mois (31% contre 35,5%) entre les 29 patients inclus dans cette étude pilote et 58 patients appariés non-répondeurs aux corticoïdes issus d’une cohorte historique de suivi prospectif. La pentoxifylline semble donc inefficace chez les patients ne répondant pas à la corticothérapie. Dans l’hépatite alcoolique sévère, l’infection est habituellement considérée comme une contre-indication à l’administration de corticoïdes. Nous avons évalué prospectivement l’incidence de l’infection dans une cohorte de 246 patients admis pour hépatite alcoolique sévère. Un bilan infectieux systématique était réalisé à l’admission avec un recueil prospectif de tous les événements infectieux sur deux périodes : avant corticoïdes (de l’admission au début de la corticothérapie) et après corticoïdes (du début des corticoïdes à un mois après l’arrêt du traitement). Soixante-trois infections ont été diagnostiquées avant les corticoïdes et 57 après. Les patients infectés avant corticoïdes avaient la même survie à 2 mois que les patients non-infectés. Après corticoïdes, les patients non-répondeurs aux corticoïdes (modèle de Lille≥0,45) développaient plus d’infections que les répondeurs. Seul le modèle de Lille était associé à la probabilité de développer une infection après corticoïdes. Seuls le modèle de Lille et le score MELD étaient associés à la survie à 2 mois, alors que l’infection ne l’était pas. L’infection est un événement fréquent chez les patients présentant une hépatite alcoolique sévère et nécessite un dépistage systématique. La non-réponse aux corticoïdes est le facteur majeur de développement de l’infection et de prédiction de la survie. Malgré l’efficacité de la corticothérapie dans l’hépatite alcoolique sévère, on dispose de peu de moyens thérapeutiques dans la maladie alcoolique du foie. La cellule de Kupffer joue un rôle-clef 6 dans la physiopathologie des lésions hépatiques liées à l’alcool. Elle exprime le récepteur CB2 des cannabinoïdes, dont le rôle bénéfique dans la fibrose hépatique a été démontré. Le système cannabinoïde agit dans l’organisme par l’intermédiaire de deux récepteurs : CB1 (présent essentiellement dans le système nerveux central) et CB2 (exprimé majoritairement par les cellules du système immunitaire). CB2 intervient notamment dans la régulation de l’inflammation et de la réponse immune. Nous avons cherché à déterminer le rôle du récepteur CB2 dans un modèle murin de maladie alcoolique du foie adapté du modèle de Lieber-De Carli. Nous avons mené des expériences sur des souris sauvages et invalidées pour le récepteur CB2, ainsi que sur des souris sauvages traitées par l’agoniste CB2 (JWH-133). La prise d’alcool entraînait une stéatose plus importante (dosage de triglycérides, score histologique, rapport foie/poids corporel) chez les souris CB2-/- que chez les souris sauvages. Inversement, l’administration d’un agoniste CB2 (JWH-133) réduisait les lésions. De plus, alors que l’inflammation hépatique était faible chez les souris sauvages, les souris CB2-/- avaient une inflammation marquée. Cet effet bénéfique du récepteur CB2 semble être lié à un effet sur le phénotype macrophagique hépatique. En effet, l’expression de TNF-α était plus importante chez les souris CB2-/-, associée à une réduction du marqueur macrophagique anti-inflammatoire arginase 1. Inversement, les souris traitées par l’agoniste CB2 (JWH-133) exprimaient moins de TNF et moins d’iNOS, un marqueur macrophagique pro-inflammatoire. De même, l’expression d’arginase 1 en réponse à la cytokine Th2 IL-4 était réduite les macrophages médullaires isolés de souris CB2-/-. Au cours de la maladie alcoolique du foie, les récepteurs CB2 endogènes réduisent la stéatose et favorisent la transition des cellules de Kupffer d’un phénotype pro-inflammatoire vers un phénotype anti-inflammatoire, ce qui suggère un rôle bénéfique des agonistes CB2 dans la prise en charge de la maladie alcoolique du foie.
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Devière, Jacques. „Interleukine 6 et facteur de nécrose tumorale dans la cirrhose éthylique“. Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 1991. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/213089.
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Baudry, Nathalie. „Cytokines, hypoxie et microcirculation“. Paris 5, 1995. http://www.theses.fr/1995PA05CD06.
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Le sepsis constitue une des complications les plus graves pouvant survenir dans le domaine de la réanimation ou dans le traitement des malades immunodéprimés. Il se caractérise par l'apparition de nombreuses complications, tel que l'hypotension associé à une diminution des résistances vasculaires périphériques et le syndrome de défaillance respiratoire (SDRA) responsable une hypoxie systémique. Le but de ce travail est d'étudier d'une part les effets des médiateurs du sepsis (" tumor necrosis factor ", interleukines 1 et 6) sur le tonus et la réactivité à la norépinéphrine (NE) du réseau artériolaire et d'autre part les effets de l'hypoxie systémique sur l'adhérence des leucocytes au niveau du réseau veinulaire. Ces travaux sont effectués sur un modèle expérimental original permettant l'étude in vivo de la microcirculation du muscle crémaster chez le rat anesthésié. Dans la première partie de ce travail, nous avions montré que le TNF, l'IL-1 et l'IL-6 ont des effets différents sur le réseau artériolaire du muscle crémaster de rat. L'administration de TNF entraîne une vasodilatation rapide des artérioles. Ces cytokines ont aussi des effets différents sur la réactivité des artérioles à la NE. Une hyporéactivité à la NE apparaît 2heures d'exposition en présence de TNF. Par contre, l'IL-1 induit une hyporéactivité à la NE dans les minutes qui suivent son administration sur la préparation à la NE dans les minutes qui suivent son administration sur la préparation. Aucune modification de réactivé à la NE n'est observée en présence d'IL-6. Dans la deuxième partie de ce travail, nous avons montré que l'hypoxie systémique augmente l'adhérence des leucocytes sur l'endothélium veinulaire du muscle crémaster de rat. Cet effet rapide de l'hypoxie systémique se produit même lorsque la préparation musculaire est suffisamment oxygénée. Cette observation peut expliquer la dissémination de la réponse inflammatoire au niveau des tissus périphériques lors du SDRA.
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Truyens, Carine. „Facteur de nécrose tumorale, interleukine-6 et réaction inflammatoire dans l'infection expérimentale à "Trypanosoma cruzi"“. Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 1994. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/212638.
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Ta, Ngoc Ly. „Rôle des signaux pro-survie du récepteur Fas/CD95 dans le cancer colorectal : importance du dialogue moléculaire entre Fas et l’EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor)“. Thesis, Université Côte d'Azur (ComUE), 2018. http://www.theses.fr/2018AZUR4078.
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Le cancer colorectal (CCR) est la troisième maladie maligne la plus fréquente et la deuxième cause de décès par cancer. La famille des récepteurs tyrosine kinases transmembranaires ErbB a été identifiée comme l'un des principaux moteurs du développement et de la progression du CCR et l'un de ses membres les plus connus, le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR / ERBB1 / Her1), considéré comme l'une des cibles les plus importantes en traitement CRC. Deux autres membres de la famille ErbB, les récepteurs Her2 et Her3, apparaissent également comme de nouvelles cibles importantes pour le CRC en raison de la mutation somatique, de l’amplification génique ou de la résistance aux traitements anti-EGFR. La protéine transmembranaire, Fas (TNFRSF6 / CD95), est un membre de la superfamille des récepteurs du facteur de nécrose tumorale (TNFRSF). Il peut transmettre des signaux multiples qui mènent à des destins de cellules complètement différents. Selon les contextes cellulaires, Fas initie la mort cellulaire par apoptose, essentielle pour arrêter les réponses immunitaires chroniques et prévenir l'auto-immunité et le cancer, ou pour stimuler la survie, la prolifération et la motilité des cellules, ce qui favorise l'auto-immunité, la croissance cancéreuse et les métastases. Avec des preuves de plus en plus nombreuses de la signalisation pro-survie médiée par Fas, les activités de promotion du cancer chez les patients atteints de cancer sont maintenant reconnues comme étant significatives et cliniquement pertinentes. Bien que cette polyvalence de signalisation ait été particulièrement bien démontrée dans le cancer du côlon, les mécanismes moléculaires qui sous-tendent les voies de survie sont encore largement inconnus. Dans ce contexte, l'objectif principal de mon doctorat Le projet visait à étudier l’importance du crosstalks entre les membres de la famille Fas et ErbB et, plus particulièrement, à déterminer si la signalisation Fas pouvait influencer la signalisation de l’EGFR favorisant le cancer.Plus précisément, je décris comment l’état de phosphorylation de la tyrosine Fas influence fortement la signalisation de la voie EGFR dans les cellules colorectales. Mes données démontrent que Fas dans son état prosurvival, phosphorylé à Y291 (pY291-Fas), interagit en effet avec EGFR et que cette interaction intensifie significativement la signalisation de l'EGFR dans les cellules cancéreuses colorectales anti-EGFR via la voie Yes-1 / STAT3. Le pY291-Fas s'accumule dans le noyau lors du traitement par EGF et favorise la localisation nucléaire du phospho-EGFR et du phospho-STAT3, l'expression de la cycline D1, l'activation des voies Akt et MAPK médiées par STAT3 et enfin la prolifération et la migration cellulaires. De plus, je découvre également le rôle potentiel que Her3 pourrait jouer avec Fas dans la libération des cellules cancéreuses colorectales de l'inhibition anti-EGFR.Tous ensemble mon doctorat des études permet de mieux comprendre le rôle des voies de survie de Fas dans la signalisation ErBb dans le CRC. Fait important, en démontrant un lien entre l'émergence d'une résistance aux traitements anti-ErbB et le signal de Fas pro-survie, mon travail justifie le développement d'une thérapie ciblée Fas / phospho-Fas comme nouvelle option thérapeutique pour surmonter les anti-EGFR, chez les patients présentant une résistance anti-EGFR secondaireColorectal cancer (CRC) is the third most common malignant disease and the second most frequent cause of cancer-related death. The ErbB family of transmembrane receptor tyrosine kinases has been identified as a major driver of the development and progression of CRC and one its best-known member, the epidermal growth factor receptor (EGFR /ERBB1/Her1), considered one of the most important targets in CRC treatment. Two others members of the ErbB family, the receptors Her2 and Her3, also emerge as important new targets for CRC due to the somatic mutation, gene amplification or resistance to the anti-EGFR therapies. The transmembrane protein, Fas (TNFRSF6/CD95), is a member of the tumor necrosis factor receptor superfamily (TNFRSF). It can transmit multiple signals that lead to completely different cell fates. Depending on cellular contexts, Fas either initiates cell death by apoptosis, which is essential for shutting down chronic immune responses and preventing autoimmunity and cancer, or stimulates cell survival, proliferation, and motility, which can promote autoimmunity, cancer growth, and metastasis. With increasing evidence of Fas-mediated pro-survival signaling, the cancer-promoting activities of Fas are now recognized as significant and clinically relevant. While this signaling versatility has been particularly well demonstrated in colon cancer, the molecular mechanisms underlying the survivals pathways are still largely unknown. In this context, the main aim of my Ph.D. project was to study the importance of the crosstalks between Fas and the ErbB family members and more specifically to determine whether the Fas signaling could influence the cancer-promoting signaling of EGFR.More precisely, I describe how the Fas tyrosine phosphorylation status strongly influences the signaling of the EGFR pathway in colorectal cells. My data demonstrate that Fas in its prosurvival state, phosphorylated at Y291 (pY291-Fas), indeed interacts with EGFR and that this interaction significantly intensifies EGFR signaling in anti-EGFR-resistant colorectal cancer cells via the Yes-1/STAT3-mediated pathway. The pY291-Fas accumulates in the nucleus upon EGF treatment and promotes the nuclear localization of phospho-EGFR and phospho-STAT3, the expression of cyclin D1, the activation of STAT3-mediated Akt and MAPK pathways, and finally the cell proliferation and migration. Additionally, I also uncover the potential role that Her3, may play along with Fas, in the colorectal cancer cell escape from anti-EGFR inhibition. All together my Ph.D. studies provide a better understanding of the role of the Fas survival pathways in the ErBb signaling in CRC. Importantly, by demonstrating a connection between the emergence of resistance to anti-ErbB therapies and the Fas pro-survival signal, my work provides a rationale for the development of Fas/phospho-Fas targeted therapy as a new therapeutic option for overcoming anti-EGFR, in patients with secondary anti-EGFR resistance
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ZYAD, ABDELMAJID. „Le facteur de necrose tumorale alpha humain (tnf) : etude des bases moleculaires de la resistance tumorale a son reflet lytique“. Paris 11, 1994. http://www.theses.fr/1994PA112204.
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La sensibilite ou la resistance d'une cellule tumorale a l'action cytotoxique du tnf alpha in vitro est controlee par des evenements intracellulaires posterieurs a l'interaction du tnf avec son recepteur specifique. Nous avons selectionne deux lignees tumorales humaines de cancer de sein, mcf7 et mda mb 231 respectivement sensible et resistance a l'action cytotoxique du tnf. Nous avons etudie les mecanismes moleculaires impliques dans l'acquisition de la resistance au tnf par les cellules ra1, clone derive de mcf7 par des stimulations continues avec des concentrations croissantes de tnf, ainsi que par les cellules mcf7/adr, lignee derivee de mcf7 par des stimulations avec l'adriamycine et ayant acquis la resistance a cette drogue. Nous avons demontre que l'acquisition de la resistance a l'adriamycine par des cellules s'accompagne d'une acquisition de la resistance au tnf par un mecanisme independant d'une alteration de l'expression des deux recepteurs au tnf. Des experiences de retardation sur gel indiquent que cette resistance n'est pas liee a une anomalie transductionnelle du signal tnf. En effet, la translocation du facteur transcriptionnel nf-kb est comparable aussi bien dans les cellules mcf7 que dans les cellules mcf7/adr. Par ailleurs, la transfection du gene mdr1 dans les cellules parentales mcf7 n'affecte pas la susceptibilite de ces cellules a lyse induite par le tnf. D'autre part, des experiences de northern blot indiquent que cette resistance croisee au tnf et a l'adriamycine est associee a l'hyperexpression des transcrits de tnf endogene et de la mnsod. L'interaction fonctionnelle entre le tnf et l'adriamycine a ete evaluee in vivo. En effet, nous avons montre que le traitement simultane des souris nudes ayant developpe une tumeur resistante aux deux agents par la combinaison tnf/adr administree dans le site tumoral etait plus efficace que l'administration des deux agents utilises separement. Nous avons examine la relation entre l'acquisition de la resistance au tnf et la susceptibilite a la lyse a madiation cellulaire. Nos resultats montrent que le developpement de la resistance au tnf par les cellules mcf7/adr et ra1 ne confere pas une resistance a la cytotoxicite a mediation cellulaire. En effet, ces cellules sont lysees de la meme maniere par les cellules lak et par les monocytes actives par l'interleukine-2 ou par l'interferon gamma
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Dagenais, Pierre. „Modulation de l'expression génique du récepteur du facteur activateur des plaquettes (PAF-R) par le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF[x]) chez les monocytes humains“. Sherbrooke : Université de Sherbrooke, 1998.
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Rousseau, Adrien. „Tumor necrosis factor Receptor-Associated Factor 4 (TRAF4) est une nouvelle protéine interagissant avec les phosphoinositides, impliquée dans la polarité et la migration cellulaire“. Thesis, Strasbourg, 2013. http://www.theses.fr/2013STRAJ108/document.
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TRAF4 est un gène fréquemment surexprimé dans les carcinomes suggérant qu’il y joue un rôle. Tandis que la protéine TRAF4 est majoritairement localisée dans les jonctions serrées (JS) des cellules épithéliales mammaires (CEM) normales, elle s’accumule dans le cytoplasme des CEM malignes. Dans cette étude, nous montrons que TRAF4 possède un nouveau domaine liant les phosphoinositides (PIP) et que ce dernier est requis pour son recrutement aux JS. Des analyses moléculaires et structurales ont montré que le domaine TRAF de TRAF4 forme un trimère pouvant lier jusqu’à trois molécules de lipides grâce à des résidus basiques présents à la surface. Des études cellulaires indiquent que TRAF4 régule négativement les JS et augmente la migration cellulaire. Ces deux fonctions sont dépendantes de sa capacité à lier les PIPs. Notre travail suggère que la surexpression de TRAF4 pourrait contribuer à la progression des cancers du sein en déstabilisant les JS et en favorisant la migration cellulaireTRAF4 (tumor necrosis factor (TNF) receptor-associated factor 4) is frequently overexpressed in carcinomas suggesting a specific role in cancer. While TRAF4 protein is predominantly found at tight junctions (TJ) in normal mammary epithelial cells (MEC), it accumulates in the cytoplasm of malignant MEC. How TRAF4 is recruited and functions at TJ is unclear. Here we show that TRAF4 possesses a novel phosphoinositide (PIP)- binding domain crucial for its recruitment to TJ. Molecular and structural analyses revealed that the TRAF domain of TRAF4 exists as a trimer which binds up to 3 lipids using basic residues exposed at its surface. Cellular studies indicated that TRAF4 acts a negative regulator of TJ and increases cell migration. These functions are dependent from its ability to interact with PIPs. Our results suggest that TRAF4 overexpression might contribute to breast cancer progression by destabilizing TJ and favoring cell migration
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Brocqueville, Guillaume. „Dualité fonctionnelle de LMP1 : implication dans l’apoptose et la transformation cellulaire“. Thesis, Lille 2, 2011. http://www.theses.fr/2011LIL2S030/document.
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Le virus d’Epstein-Barr (EBV) est un herpèsvirus humain qui infecte plus de 90% de la population généralement de façon bénigne et asymptomatique. Cependant, de nombreuses données démontrent que ce virus peut également contribuer à certains processus de cancérisation. En effet, l’EBV est associé à de nombreuses pathologies malignes telles que le lymphome de Burkitt, le lymphome hodgkinien et le carcinome du nasopharynx. Dans la grande majorité de ces cancers associées à ce virus, l’EBV exprime un programme de latence de type II durant lequel la protéine LMP1 est exprimée. Elle est décrite comme l’oncogène majeur de l’EBV car son expression est nécessaire à la survie et à la prolifération des lignées transformées in vitro. Cette protéine membranaire est fonctionnellement apparentée aux membres de la famille des récepteurs du TNF. LMP1 est constitutivement active et son expression conduit à l’activation de voies de signalisation telles que les voies NF-κB, PI3K et des MAPK. L’activation de ces voies de signalisation cellulaire confère à LMP1 des propriétés oncogéniques, cependant, des effets toxiques liés à son expression ont également été décrits. Effectivement, LMP1 est capable d’induire l’apoptose dans différents types cellulaires. Dans ce contexte, nous avons d’abord développé et caractérisé, des variants dérivés de LMP1 constitués de sa partie C-terminale signalisatrice, complète ou partielle, fusionnée à la protéine GFP. Nous montrons que ces variants sont capables de séquestrer les protéines adaptatrices se fixant à LMP1 ou au récepteur TNFR1, et d’inhiber le signal et les phénotypes induits par ces derniers. Ces protéines à effet dominant négatif peuvent ainsi contrecarrer les effets transformants de LMP1 dans des modèles de latence II et III. Ces dominants négatifs peuvent aussi inhiber l’activation du TNFR1 et les phénotypes qui en découlent. Puis, nous avons étudié les propriétés de LMP1 en dehors d’un contexte infectieux et son rôle dans la transformation épithéliale. Nous démontrons que LMP1 induit la mort des cellules épithéliales MDCK mais certaines cellules outrepassent ses effets cytotoxiques générant des lignées qui expriment stablement LMP1 et dans lesquelles cet oncogène viral favorise la survie et exacerbe les phénotypes induits par le facteur de croissance HGF. Le caractère ambivalent de LMP1 pourrait limiter le pouvoir oncogène de l’EBV mais en contrepartie favoriser l’émergence de cellules résistantes à l’apoptose et capables de répondre de façon accrue à des facteurs de croissance. Nos travaux ont permis de mieux comprendre la dualité fonctionnelle de LMP1, d’une part ses effets oncogènes favorisant la survie cellulaire et d’autre part ses propriétés pro-apoptotiques, induites directement ou révélées suite à son inhibition, limitant la tumorigenèse. La caractérisation des mécanismes moléculaires impliquant LMP1 pourrait ainsi participer à la définition de potentielles stratégies thérapeutiques pour le traitement de cancers associés à l’EBV et où LMP1 est expriméeEpstein-Barr virus (EBV) is a human herpesvirus that infects more than 90% of worldwide population, generally asymptomatically. However, numerous studies show that EBV promotes tumorigenesis. Indeed, EBV infection is associated with many human malignancies including Burkitt’s lymphoma, Hodgkin’s lymphoma and nasopharyngeal carcinoma. In most of these cancers associated with EBV, it expresses latency II program in which the latent membrane protein 1 (LMP1) is expressed. LMP1 is described as the major EBV oncogene because its expression is necessary in vitro for survival and proliferation of transformed cell lines. This membrane protein is functionally related to members of the TNF receptors superfamily. LMP1 is constitutively active and its expression leads to activation of NF-κB, PI3K and MAPK signaling pathways. These activation confers oncogenic properties to LMP1, however, toxic effects associated with its expression are also described. Indeed, LMP1 can induce cell death in different cell types. In this context, we first developed and characterized LMP1 derivative variants consisting of its C-terminal signal, complete or partial, fused to GFP. We show that these variants are able to sequester adaptors binding to LMP1 and TNFR1, and inhibit signal and phenotypes induced by them. These proteins have dominant negative effect and may counteract LMP1 transformant properties in latency II cellular models. In addition, these dominant negatives impair TNFR1 signaling and associated phenotypes. Then, we studied LMP1 properties outside infectious context and its involvement in epithelial transformation. We show that LMP1 induces cell death in MDCK epithelial cells, but some go beyond its cytotoxic effects generating lines stably expressing LMP1 and in which this viral oncogene promotes survival and exacerbates HGF-induced phenotypes. Ambivalent character of LMP1 could limit the oncogenic potential of EBV but in return support the emergence of cells resistant to apoptosis and able to enhance growth factor responses. Our work allowed us to better understand the functional duality of LMP1 on the one hand its oncogenic effects favoring cell survival and other pro-apoptotic properties, induced directly or reveal by its inhibition, limiting tumorigenesis. Thus, characterization of molecular mechanisms involving LMP1 could participate in the definition of potential therapeutic strategies for treating cancers associated with EBV and where LMP1 is expressed
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Scamuffa, Nathalie. „Proprotéines convertases dans la tumorigenèse et la métastase“. Paris 7, 2009. http://www.theses.fr/2009PA077039.
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Les proprotéines convertases (PCs) sont une famille de protéases comprenant PC1, PC2, Furine, PC4, PACE4, PCS et PC7. Ces enzymes contrôlent la maturation de nombreux précurseurs protéiques impliqués dans les processus de tumorigenèse et de métastase. Parmi les substrats des PCs, on retrouve des facteurs de croissance, des facteurs de coagulation, des chaînes d'intégrines, des récepteurs et des métalloprotéases. Les inhibiteurs les plus connus des PCs qui ont été développés sont le dérivé de l'alphal-antitrypsine (alpha1-PDX) et les pro-segments des convertases. La majeure partie de mon travail de thèse a consisté à étudier l'importance de la maturation des substrats des convertases dans la progression tumorale et la formation de métastases. Précédemment, notre équipe a démontré que l'injection de cellules métastatiques dans la circulation hépatique des souris, entraîne une cascade d'événements rapides (30 min-4h) indispensables à la formation de métastases. Ces événements débutent par l'induction de l'expression des cytokines 11-1 et TNF-alpha. Puis de molécule d'adhésion comme E-Sélectine. En utilisant des cellules tumorales du colon exprimant de façon stable Palpha1-PDX, nous avons révélé l'incapacité de ces dernières à induire l'expression de TNF- alpha et E-Sélectine ainsi que la formation de métastases hépatiques lorsqu'elles sont injectées dans la circulation hépatique. Ces résultats suggèrent le rôle crucial des convertases dans les premières interactions entre les cellules tumorales et les cellules du foieThe proprotein convertases (PCs) are a family of proteases namely: PC1, PC2, Furin, PC4, PACE4, PCS and PC7. These proteases play a key role in the processing of various protein precursors implicated in tumorigenesis and metastasis. The substrates of the PCs include various growth factors, receptors, coagulation factors, integrines and metalloproteases. The PCs are inhibited by the alpha 1-antitrypsine variant (alpha 1-PDX) and by the pro-segments of the PCs. The majority of the work presented in this thesis is dealing with the evaluation of the role of proteins maturation by the PCs in tumor progression and metastasis. Previously, our group reported that the injection of metastatic tumor cells in the liver circulation of mice induced rapid events cascade (30 min-4h) required for liver metastasis. These events start with increased expression of cytokines such as 11-1 and TNF alpha followed by the induction of E-selectin on endothelial cells. Using colon carcinoma cells expressing in a stable manner alpha1-PDX, we found that these cells are unable to induce these events and the formation of liver metastases. These and other data suggested the importance of the PCs in the early interaction between tumor cells and liver cells
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BRANELLEC, DIDIER. „Etude pharmacologique et moleculaire du mecanisme cytotoxique du facteur de necrose tumorale-alpha (tnf) in vitro : analyse des evenements intracellulaires“. Paris 11, 1991. http://www.theses.fr/1991PA115013.
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CAI, ZHENZI. „Etude de la lyse tumorale directe induite par le facteur de necrose tumorale-alpha (tnf) et analyse des bases moleculaires de la resistance a cette cytokine (doctorat : bases fondamentales de l'oncogenese)“. Paris 11, 1997. http://www.theses.fr/1997PA11T013.
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Hassane, Maya. „Etude des lymphocytes T gamma-delta producteurs d'interleukine-17 au cours des infections respiratoires“. Thesis, Lille 2, 2016. http://www.theses.fr/2016LIL2S034/document.
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Le développement de la réponse immunitaire innée de l’hôte au cours des infections respiratoires nécessite la mise en place rapide d'un réseau moléculaire et cellulaire relativement complexe ayant pour but de contrôler la croissance microbienne ainsi que permettre son éradication. Dans certaines circonstances, et malgré l’existence de vaccins et d'antibiotiques efficaces, l’infection par Streptococcus pneumoniae peut aboutir à des pathologies graves telles qu'une pneumonie, une méningite et/ou une septicémie. Ainsi, à l'heure actuelle, les maladies associées au pneumocoque sont encore loin d'être sous contrôle. Dans ce contexte, une meilleure compréhension de la réponse immunitaire innée de l’hôte contre ce pathogène est nécessaire.Mes travaux de thèse ont permis pour la première fois de mettre en évidence la fonctionnalité et la relevance biologique de l’inflammasome NLRP3 au sein des neutrophiles pulmonaires in vivo dans un modèle d’infection respiratoire par S. pneumoniae.Ainsi, de façon inattendue, les neutrophiles jouent un rôle accessoire original à des temps précoces de l’infection via leur capacité à produire de l’IL-1β. Cette synthèse protéique est possible grâce à la combinaison de 2 signaux à la fois dérivés de l’hôte (TNF-α des macrophages alvéolaires) et de la bactérie (toxine). Ces deux signaux permettent l’assemblage et l’activation de l’inflammasome NLRP3 neutrophilique. D’un point de vue translationnel, nous avons été capables de démontrer un mécanisme similaire avec des neutrophiles humains.Cette production d’IL-1β par les neutrophiles participe à l’activation des lymphocytes T γδ producteurs d’IL-17; une cytokine essentielle dans le contrôle de l’infection bactérienne via sa capacité à induire rapidement le recrutement d’une deuxième vague de neutrophiles participant directement à l’élimination et la clairance bactérienne.Sur la base de ces travaux fondamentaux, nous avons émis l’hypothèse qu’une augmentation du pool de cellules innées sécrétrices d’IL-17A pourrait avoir un effet bénéfique sur le contrôle d’une infection respiratoire à pneumocoque. Ainsi via l’administration prophylactique et locale d’IL-7, nous avons été capables d’augmenter la fréquence et le nombre de lymphocytes innés producteurs d’IL-17A résultant en un meilleur contrôle de la charge bactérienne pathogène associée à une augmentation du recrutement neutrophilique. A ce stade, ces résultats encourageants, nous pousse à mieux comprendre les mécanismes moléculaires et cellulaires associés à cet effet dans l’éventualité de proposer à terme une nouvelle approche thérapeutique dans le contrôle des infections respiratoires pulmonaires basée sur la manipulation de la biologie de l’IL-7The mounting of an appropriate host innate immune response in the lungs requires the rapid establishment of a complex cellular and molecular networking that allows the containment and clearance of pathogens during respiratory infections. Both neutrophils and γδT cells are central players in the host response during mucosal infections. Using a model of invasive pneumococcal disease, we illustrated a role for Interleukin-17A in controlling neutrophil recruitment, bacterial loads and survival. Following Streptococcus pneumoniae infection, we defined pulmonary γδT cells, especially the lung resident Vγ6Vδ1+ subset, as the primary source of IL-17A in an IL-23/IL- 1β-dependent manner. Using gene-targeted mice, we demonstrated that γδT cells largely contributed to neutrophilia and to the control of the pathology. Furthermore, we now defined a second and unexpected early role for neutrophils as accessory cells in γδT17 cell activation through IL-1β secretion. Neutrophil-derived IL-1β was dependent on NLRP3 inflammasome activity and required alveolar macrophage-secreted TNF-α for priming and bacterial pneumolysin for NLRP3- dependent caspase-1 activation. This report thus brings to light the sequential molecular/cellular events leading to γδT17 cell activation and highlights the existence of a biologically relevant and fully functional NLRP3 inflammasome in pulmonary neutrophils that regulates a key immune axis in the development of protective innate response to respiratory bacterial infection.Based on these observations, we hypothesized that an increase in the pool of IL-17A-producing innate-like T lymphocytes might play a protective role during pneumococcal infection. As recently suggested, we demonstrated that intranasal IL-7/M25 complex administration into naïve mice allowed the expansion of the cellular pool of innate immune cells presenting a Th17-like phenotype in the lungs especially T cells. Moreover, we showed during S. pneumoniae infection that prophylactic IL-7/M25 treatment increased the capacity of Vγ6Vδ1+ T cells to produce IL-17A. Interestingly, this phenotype led to higher neutrophil recruitment and a better control of bacterial burden in the lungs as well as systemic dissemination. Thus, we report a critical role of IL-7 in creating an IL-17-enriched microenvironment which improves the early development of host innate immune response to respiratory bacterial infection. This observation might pave the way to the development of future innovative cytokine/cell-based strategies against Streptococcus pneumoniae
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Lambert, Caroline. „Régulation des mécanismes cellulaires et moléculaires associés au remodelage“. Thesis, Université Laval, 2010. http://www.theses.ulaval.ca/2010/27788/27788.pdf.
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Gowing, Geneviève. „Le rôle de l'inflammation et des microglies dans la sclérose latérale amyotrophique“. Thesis, Université Laval, 2009. http://www.theses.ulaval.ca/2009/26199/26199.pdf.
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M'Hidi, Hasni. „Molécules de co-inhibition et lymphopathies malignes“. Aix-Marseille 2, 2009. http://www.theses.fr/2009AIX20724.
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Tahri-Jouti, Mohammed Ali. „Étude de la fixation des lipopolysaccharides sur les macrophages de souris“. Paris 11, 1989. http://www.theses.fr/1989PA112148.
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Démonstration de l'existence d'une fixation spécifique saturable de lipopolyoside sur des macrophages péritonéaux de souris élicites au thioglycolate ainsi que sur des cellules de lignées macrophasiques murines. Deux sous structures distinctes du Lipide A sont impliquées dans cette fixation et provoquent des effets différents comme la production d'Interleukine 1 ou la sécrétion du facteur de nécrose tumorale. Ceci suggère donc la présence de 2 sites de fixation spécifiques distincts à la surface des macrophages.
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Villeneuve, Jérôme. „Influence de l'immunité et des facteurs angiogéniques sur la croissance des glioblastomes“. Thesis, Université Laval, 2010. http://www.theses.ulaval.ca/2010/27183/27183.pdf.
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Pequignot, Amélie. „Modulation par des extraits de Gui fermentés, de sécrétions d'IL-1b et de TNF-a après stimulation in vitro de macrophages murins“. Thesis, Montpellier 2, 2010. http://www.theses.fr/2020MON20109/document.
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Dans cette étude, l'aptitude de trois extraits de Gui fermentés (VAF) issus de trois arbres hôtes, à induire ou moduler la sécrétion de cytokines, telles que l'IL-1β, l'IL-6 et le TNF-α, a été explorée à l'aide de deux modèles de macrophages murins. Des traitements prolongés par des concentrations cytotoxiques, mais non sub-cytotoxiques, de VAFs induisent la sécrétion d'IL-1β. Dans ces conditions, les concentrations sub-cytotoxiques de VAFs amplifient les sécrétions d'IL-1β induite après stimulations par le LPS puis l'ATP, ou par l'imiquimod. Par ailleurs, appliqués brièvement et à concentrations sub-cytotoxiques, les VAFs accélèrent la sécrétion d'IL-1β induite après stimulations par le LPS puis l'ATPIn this study, the ability of fermented extracts from mistletoe grown on three host trees to induce or modulate the secretion of pro-inflammatory cytokines, like IL-1β, IL-6 and TNF-α has been explored. Applied for long times, cytotoxic, but not sub-cytotoxic concentrations of fermented mistletoe extracts induce the secretion of IL-1β. In these conditions sub-cytotoxic concentrations increase the IL-1β secretions induced either by LPS and ATP, or by imiquimod. When applied briefy at sub-cytotoxic concentrations, fermented mistletoe extracts can accelerate the secretion of IL-1β induced by LPS and ATP
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Chenevier-Gobeaux, Camille. „Production d'espèces radicalaires oxygénées dans la polyarthrite rhumatoïde : étude sur culture de synoviocytes humains“. Paris 5, 2008. http://www.theses.fr/2008PA05P620.
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La production de l’anion superoxyde (O2·-) est étudiée sur des synoviocytes en culture provenant de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR). Notre travail montre une production basale d’O2·-. L’IL-1b et le TNF-a stimulent la génération d’O2·-. Deux isoformes de NADPH oxydase (NOX2 et NOX4) sont impliquées. Les liens entre production d’O2·- et phospholipase A2 (PLA2) sont explorés : l’utilisation d’inhibiteurs spécifiques montre l’implication de 2 types de PLA2, l’un cytosolique, l’autre sécrétoire. L’acide arachidonique, produit de ces enzymes, stimule la production d’O2·-. Il agit essentiellement sur NOX2 en modulant le fonctionnement d’un canal à protons. L’importance du processus d’hypoxie-reperfusion dans la PR nous conduit enfin à utiliser un modèle d’hypoxie/réoxygénation (H/R). L’H/R entraîne une diminution de la production d’O2·- ; l’activité NO synthase inductible est stimulée, ce qui conduit à une inactivation des sous-unités NOX2 et NOX4 par nitrosylationWe studied superoxide anion (O2·-) production by cultured synoviocytes obtained from patients with rheumatoid arthritis (RA). We identified a basal O2·- production. IL-1b and TNF-a stimulated this production. Two NADPH oxidase isoformes (NOX2, NOX4) are implicated. We evaluated the link between O2·- production and phospholipase A2 (PLA2). Using specific inhibitors, we showed the implication of both cytosolic and secretory PLA2. Arachidonic acid (AA), produced by these enzymes, induces O2·- production. AA potentiates NOX2 through the modulation of proton channel opening. As hypoxia/reoxygenation (H/R) is an important feature in rheumatoid arthritis, we lastly used a model of H/R. H/R leads to an inhibition of O2·- production that is associated to an increased inducible NO synthase expression and the inactivation of NOX2 and NOX4 by nitrosylation
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Bansard, Carine. „Identification de marqueurs de prédiction de réponse thérapeutique chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde par analyse du transcriptome“. Paris 7, 2008. http://www.theses.fr/2008PA077157.
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La polyarthrite rhumatoïde (PR) pose un véritable problème de santé publique. Le développement de nouvelles molécules agissant sur des cibles thérapeutiques précises impliquées dans le déclenchement et/ou l'entretien de la maladie a révolutionné le traitement de la PR. Parmi ces nouvelles molécules, figurent l'infliximab (anti-TNFalpha) et l'anakinra (antagoniste du récepteur à l'IL-1). Toutefois, la réponse thérapeutique vis-à-vis de ces molécules est variable d'un patient à l'autre (30 à 40 % de non-répondeurs, NR) et ne peut pas être déterminée pour un patient donné avant le début du traitement, d'où la nécessité d'identifier des marqueurs de prédiction de la réponse thérapeutique. Notre approche a permis d'identifier, pour la première fois, deux combinaisons géniques, l'une pour l'association infliximab/méthotrexate (Brevet n°EP 06290789. 4), l'autre pour l'association anakinra/méthotrexate (Brevet n°EP 08305252. 2), capables de prédire la réponse à ces deux associations thérapeutiques chez un patient donné, n'ayant pas été exposé au traitement, à partir d'un simple prélèvement sanguin. Par ailleurs, nous avons également identifié, pour la première fois, des profils d'expression génique caractéristiques de la PR débutante vierge de traitement, distincts de ceux de la PR ancienne traitée et des SPA. Une analyse ontologique des données a permis l'identification de processus biologiques et moléculaires distinguant notamment la PR débutante de la PR ancienne et mettant ainsi en évidence des différences significatives entre les deux stades de la maladieRheumatoid arthritis (RA) is the most common form of inflammatory arthritis that causes chronic inflammation and destruction of the joints. In France, RA is a real public health priority. RA diagnosis must be established early to introduce treatment able to limit inflammation and synovial proliferation to prevent irreversible structural damages. However diagnosis is based on clinical and biological criteria with predictive value under 100%. New powerful and efficient agents, called "immunotherapies", are now available and have improved RA care (such as anti-Tumour Necrosis Factor alpha: infliximab or antagonist of interleukine-1 receptor: anakinra). However, the efficacy of these immunotherapies is unpredictable and thus can vary considerably with patient. For all these reasons, one of the major challenges of RA care is to identify new biomarkers markers especially to predict the responsiveness at an individual level. Hence, we identified for the first time, two combinations of genes that each predict the patient's responsiveness to the combined infliximab/methotrexate (Patent n°EP 06290789. 4) and anakinra/methotrexate (Patent n°EP 08305252. 2) by using large scale analysis of blood samples. Therefore, we identified for the first time different biological and molecular processes associated with non treated early RA and old RA, which underline significant differences in the two stages of the disease
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Ducher, Laurent. „Etude comparee entre primoculture d'hepatocytes de rat et lignee hepg2 : expression des isoenzymes de pkc, signalisation du tnf alpha et de l'il-1 alpha vers le facteur de transcription nf-kappab, role de la pkc dzeta (doctorat : structure et fonctionnement des systemes biologiques integres)“. Paris 11, 1998. http://www.theses.fr/1998PA114833.
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Zidi, Inès. „Implication de NF-Kappa B dans la signalisation induite par la molécule HLA-G et dans la régulation de son expression“. Paris 7, 2007. http://www.theses.fr/2007PA077047.
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La molécule HLA-G, molécule HLA de classe I non classique, joue un rôle dans la tolérance immunitaire et participe notamment à l'échappement tumoral. Dans une première partie de ce travail, nous rapportons que le TNF-alpha ou le phorbol 12-myristate 13-acétate diminue l'expression de surface de HLA-G 1 tout en augmentant l'expression du niveau interne de la molécule. Seule la diminution de surface de HLA-G est dépendante de l'activation de NF-kappa B et met enjeu l'activité des métalloprotéases. La molécule HLA-G 1 soluble produite conduit à la réduction de la cytotoxicité de cellules NK. Cette régulation de HLA-G forme un moyen supplémentaire d'échappement tumoral. Dans un e seconde partie de ce travail, n ous m ontrons que HLA-G 1 conduit à un e activation de la voie classique NF-kappa B dans les cellules NK. Le domaine alphal de HLA-G, à l'origine de cette signalisation, lie vraisemblablement le récepteur KIR2DL4. NF-kappa B activé est fonctionnel puisqu'il conduit à une néosynthèse de Ikappa B-alpha, gène cible de NF-kappa B, suggérant un rôle supplémentaire de HLA-G dans l'immunité innéeHLA-G is a non classical HLA class I molecule involved in immunotolerance. It contributes to the evasion of tumors from immunosurveillance. We investigated in the fïrst part of this work, the role of NF-kappa B in modulating HLA-G expression in HLA-G positive tumor cell lines. The treatment of tunior cells with TNF-alpha or phorbol 12-myristate 13-acetate, decreased HLA-G1 expression and increased in the same time the level of intracytoplasmic HLA-G proteins. The reduction of HLA-G cell surface expression which is dependant from NF-kappa B involves métalloproteases activity. Soluble HLA-G 1 produced reduces significatively the cytotoxicity of NK cells. This regulation of HLA-G expression may have a relevance in tumor escape. In a second part of this work, we demonstrated that HLA-G 1 activates the classical NF-kappa B pathway in NK cells. This activation occurs through the alphal domain of HLA-G molecule and may involve KIR2DL4 receptor. Activated NF-kappa B is functionnal because it induces the expression of an NF-kappa B target gene : Ikappa B-alpha. All these results suggest an additional role of HLA-G in innate immunity
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Roesch, Ferdinand. „Réplication du VIH et réponse innée : étude de l'hyperthermie et de l'activité pro-inflammatoire de la protéine Vpr“. Paris 7, 2014. http://www.theses.fr/2014PA077031.
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Le SIDA est caractérisé par une activation chronique du système immunitaire. Différents évènements provoquent la production d'interférons et de cytokines pro-inflammatoires. Pendant la phase aiguë de l'infection, l'inflammation peut être associée à des épisodes de fièvre. Afin de mieux comprendre l'importance de la fièvre sur la physiopathologie du VIH, nous avons étudié l'impact de l'hyperthermie sur la réplication virale in vitro. Nous avons montré que l'hyperthermie augmente la réplication dans les lymphocytes T. L'infection en un cycle dans différentes lignées cellulaires est augmentée jusqu'à 5 fois. L'hyperthermie n'augmente pas l'entrée, ni la transcription inverse, mais favorise la transcription virale. La protéine Hsp90 est associée aux sites de transcription et semble jouer un rôle majeur dans l'augmentation de l'infection. Enfin, nous avons montré que l'hyperthermie pourrait favoriser la réactivation des cellules latentes. Nous nous sommes ensuite intéressés au rôle de la protéine Vpr dans la modulation de l'immunité innée. Nous avons observé que Vpr augmente la synthèse de TNFa par les lymphocytes T après infection. Le relargage de TNFa entraîne la translocation nucléaire de NFKB et peut également causer la réactivation des cellules latentes. La stimulation du TNFa par Vpr semble corréler avec sa fonction d'arrêt du cycle cellulaire. Nous avons également observé un effet positif de Vpr sur la production d'interféron dans les cellules dendritiques. L'étude des mécanismes par lesquels l'hyperthermie et Vpr influencent la réplication virale devrait permettre de mieux comprendre le rôle de l'inflammation dans la physiopathologie du VIHAids is characterized by chronic activation of the immune system. Different events lead to the production of interferons and pro-inflammatory cytokines. During the acute phase of infection, inflammation can be associated with fever episodes. To better understand the role of fever during HIV physiopathology, we studied the impact of hyperthermia on HIV replication in vitro. We showed that hyperthermia increases HIV replication in infected T lymphocytes. Single cycle infection in different cell lines was enhanced by 5-fold. Hyperthermia has no impact on viral entry or reverse transcription, but increases viral transcription. The heat shock protein Hsp90 is associated with transcription sites and plays a major role in the increased replication in hyperthermic conditions. We also showed that hyperthermia could favor viral reactivation in latently infected cells. We then studied the rote of the accessory protein Vpr in the modulat of innate immune responses. Our results showed that Vpr increased the synthesis of TNFa in T lymphocytes after infection. This release TNF a causes the nuclear transiocaiton of NfKB and may contribute the reactivation process in latently infected cells. This new activity of Vpr seems to correlate with its ability to arrest cell cycle of infected c in the G2 phase. We also observed a positive effect of Vpr on interf synthesis in dendritic cells. The study of the mechanisms by which hyperthermia and Vpr influence HIV replication and innate response should help to better characterize the role of inflammation in HIV-associated pathology
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Therrien, Frédérick. „Facteurs endothéliaux et cytokines dans la pathogenèse de l'hypertension artérielle et de l'insuffisance rénale chronique“. Thesis, Université Laval, 2009. http://www.theses.ulaval.ca/2009/26762/26762.pdf.
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Audoy, Julie. „Mécanismes de régulation des macrophages cérébraux dans des maladies du système nerveux central“. Thesis, Université Laval, 2010. http://www.theses.ulaval.ca/2010/27079/27079.pdf.
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Pons, Isabelle. „Synthèse des cytokines proinflammatoires et expression des molécules d'adhérence par le monocyte/macrophage humain irradié“. Paris 5, 1997. http://www.theses.fr/1997PA05S027.
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Les évènements pathologiques précoces apparaissant après exposition aux rayonnements sont caractérisés essentiellement par l'activation et la sécrétion de substances vasoactives et inflammatoires impliquées dans le déclenchement et l'entretien de la réaction inflammatoire locale et systémique. Certaines de ces réactions peuvent devenir délétères principalement quand leur stimulation est excessive et qu'elle conduit à des réactions secondaires sans régulation appropriée. La persistance de monocytes/macrophages radiorésistants au sein des sites irradies pourrait etre une des causes d'apparition des lésions radio-induites. Nous avons donc étudié, in vitro l'effet de l'irradiation sur l'expression et la sécrétion des cytokines proinflammatoires par le monocyte/macrophage humain. Aucune modulation significative de l'expression des arnm et de la sécrétion du tnf, de l'il-1 et de l'il-6, n'a été détectée, entre 30 mn et 7 jours post-irradiation, pour cinq donneurs sur les sept testes ; en effet, deux donneurs ont présenté une augmentation, respectivement d'un facteur 5 et d'un facteur 14, du niveau d'expression du gène codant l'il-6, 2 h après l'irradiation (10 gy) des monocytes/macrophages différenciés pendant 24 h. De plus, le donneur présentant la plus forte activation du gène de l'il-6, a répondu à l'irradiation par une élévation significative de la sécrétion de tnf, d'il-1 et d'il-6, entre 30 mn et 24 h. Afin d'appréhender le rôle du microenvironnement cellulaire dans l'inflammation radio-induite, nous avons étudié les conséquences d'une costimulation des monocytes/macrophages par l'irradiation et le lps, ainsi que l'exposition des cocultures de monocytes/macrophages et de lymphocytes autologues à l'irradiation dans leur aptitude à moduler la régulation des cytokines proinflammatoires. Les cellules traitées par 1 g/ml de lps ont répondu à l'irradiation par une augmentation d'expression des arnm de l'il-1 et une inhibition d'expression des arnm de l'il-6. En ce qui concerne la sécrétion, les traitements combines par l'irradiation et le lps, ont conduit, dans la majorité des cas, à une inhibition de la réponse, comparativement aux cellules contrôlés traitées par le lps et non irradiées. En présence de lymphocytes autologues, le niveau d'expression des arnm de l'il-6, dans les cellules irradiées, a été augmenté très légèrement à 2 h et fortement à 24 h. L'irradiation- a induit également un accroissement important des secrétions d'il-1 et d'il-6, au même moment, à 24 h. Par ailleurs, l'apparition d'une inflammation radio-induite implique le recrutement précoce des leucocytes au sein des sites lésés. L'extravasation et l'infiltration tissulaire des leucocytes nécessitent l'interaction de la cellule avec son environnement via les molécules d'adhérence. Ainsi, seuls les donneurs présentant une forte proportion de lymphocytes dans les cultures ont répondu à l'irradiation- par une augmentation de la sous-unité 1 (cd29) et une diminution de la sous-unité 2 (cd18) à la surface cellulaire, et ceci quel que soit l'état de différenciation du monocyte/macrophage. Au total, dans notre système expérimental, l'irradiation- in vitro, des monocytes/macrophages a entrainé des modulations d'expression des molécules d'adhérence et de la synthèse des cytokines proinflammatoires, essentiellement en présence de lps ou de lymphocytes autologues. En conséquence, le microenvironnement semblerait être l'un des facteurs majeurs des altérations radio-induites.
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Bonnard, Anne-Sophie. „Inflammation et traumatismes du système nerveux : expression des cytokines chez le rat après section - réparation du nerf sciatique ou après compression - neuroprotection de la moelle épinière“. Rouen, 2000. http://www.theses.fr/2000ROUES034.
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Ces travaux ont pour but de démontrer l'implication des cytokines inflammatoires dans la dégénérescence et la régénération du système nerveux périphérique (SNP) et central (SNC). Nous avons mis au point chez le rat adulte, d'une part, un modèle de section / réparation du nerf sciatique à l'aide d'un cylindre de collagène pontant une perte de substance de 7 mm, d'autre part, un modèle de compression / neuroprotection de la moelle épinière par gonflement d'un ballonnet extra-dural et administration d'un antagoniste non-compétitif des récepteurs NMDA du glutamate, la gacyclidine. L'établissement de profils types d'expression des ARNm des cytokines inflammatoires majeures (IL-1β, IL-6, TNF-α et TGF-β2) dans ces modèles entre 2 jours et 6 semaines, met en évidence des variations prouvant leur implication dans l'inflammation post-traumatique, la dégénérescence Wallérienne et la régénération nerveuse. Dans le SNP, nous avons montré que l'ARNm du TGF-β2 est présent dans le nerf intact et lésé. De plus, les effets bénéfiques des cylindres de collagène sur la régénération résident en partie dans l'expression massive d'IL-6 et la stimulation des macrophages et des cellules de Schwann. Dans le SNC, nous avons montré que la gacyclidine seule ou combinée à la méthylprednisolone améliore la locomotion, les réflexes et limite la lésion anatomique et qu'elle est plus efficace que la méthylprednisolone, particulièrement durant la première semaine suivant le traumatisme. De plus, les effets bénéfiques de la gacyclidine semblent résider en partie dans l'augmentation de l'activation astrocytaire et de la production de TNF-α.