Dissertationen zum Thema „Facteur de capacité (FC)“

Décarboniser le système énergétique en augmentant l'utilisation des sources d'énergies renouvelables variables (ERV) est essentiel pour réduire les impacts du changement climatique et maintenir le réchauffement climatique en dessous de 2 °C. Les modèles de systèmes énergétiques sont utilisés pour planifier les futurs mélanges énergétiques et évaluer différentes options. À mesure que les sources d'ERV deviennent plus dominantes, ces modèles deviennent plus sensibles aux conditions météorologiques. Cela signifie qu'il est crucial de gérer les incertitudes liées à des facteurs tels que la modélisation des facteurs de capacité (FC) et les effets du changement climatique.Pour mieux comprendre les effets de l'incertitude dans la modélisation des FC, cette thèse examine la sensibilité des coûts totaux du système et de la capacité installée optimale du modèle de système énergétique EOLES aux perturbations uniformes et par quantiles des FC photovoltaïques (PV) et éoliens. Elle compare également la sensibilité lors de l'optimisation à la fois des investissements en capacité et de la gestion des flux, ainsi que lors de l'optimisation uniquement de la gestion des flux. De plus, nous comparons la sensibilité aux perturbations des FC avec celle des dépenses en capital (CAPEX). Les résultats indiquent que les sorties du système sont plus sensibles aux perturbations des FC éoliens qu'aux perturbations des FC PV. Pour les deux sources d'énergie, des impacts plus significatifs sont observés à des plages de quantiles plus basses, représentant des événements de faible production. Dans les systèmes avec une capacité installée fixe, les perturbations négatives entraînent des sensibilités nettement plus élevées que les perturbations positives. De plus, nous constatons que la sensibilité aux FC est comparable à celle des CAPEX. Notre étude suggère qu'une plus grande attention devrait être portée à la précision de la modélisation des FC des ERV, en particulier pour les événements de faible production, et que la planification de la capacité devrait tenir compte des chocs négatifs potentiels dans les FC des ERV.Nous analysons également l'effet du changement climatique sur le système énergétique en France. À cette fin, l'effet du changement climatique sur la demande énergétique ainsi que sur le FC des ERV (PV et éolien) est considéré, en utilisant une approche multi-modèles incorporant cinq modèles climatiques différents sous le scénario RCP8.5. L'analyse utilise le modèle de système énergétique EOLES pour simuler une représentation détaillée du mix énergétique de la France sans carbone. Nos résultats indiquent qu'avec le changement climatique, le coût total du système énergétique diminue principalement en raison des changements dans la gestion des flux et non de l'adaptation des capacités installées. La capacité installée optimale pour l'éolien et le PV diminue également. Notamment, l'étude montre que le changement climatique ne menace pas la sécurité de l'approvisionnement énergétique, même sans adaptation des capacités installées. De plus, l'analyse souligne que pour évaluer avec précision l'impact du changement climatique sur le système énergétique et planifier les capacités installées, il est crucial de considérer simultanément ses effets sur la demande énergétique et sur le FC des ERV
Decarbonizing the energy system by increasing the use of variable renewable energy (VRE) sources is essential to reducing the impacts of climate change and keeping global warming below 2°C. Energy system models are used to plan future energy mixes and assess different options. As VRE sources become more dominant, these models become more sensitive to weather conditions. This means it is important to manage uncertainties related to factors like capacity factor (CF) modeling and the effects of climate change.To better understand the effects of uncertainty in CF modeling, this thesis investigates the sensitivity of total system costs and optimal installed capacity of the EOLES energy system model to both uniform and quantile range perturbations of PV and wind CFs. It also compares the sensitivity when optimizing both capacity investments and dispatch, as well as when optimizing only dispatch. Additionally, we compare the sensitivity to CF perturbations with that to capital expenditures (CAPEX). Results indicate that system outputs are more sensitive to wind CF perturbations than to PV. For both PV and wind, more substantial impacts are observed at lower quantile ranges, representing low-generation events. In systems with fixed installed capacity, negative perturbations lead to significantly higher sensitivities than positive ones. Moreover, we find that sensitivity to CFs is comparable to the sensitivity to CAPEX. Our study suggests that greater attention should be given to the accuracy of VRE CF modeling, particularly for low-generation events, and that capacity planning should account for potential negative shocks in VRE CF. We also analyze the effect of climate change on the energy system in France. To this end, the effect of climate change on both energy demand and the CF of VRE (PV and wind) is considered, using a multi-model approach incorporating five different climate models under the RCP8.5 scenario. The analysis uses the EOLES energy system model to simulate a detailed representation of carbon-free France's energy mix. Our findings indicate that with climate change, the total cost of the energy system decreases mainly because of changes in dispatch and not adapting the installed capacities. The optimal installed capacity of the wind and PV also decreases. Notably, the study shows that climate change does not threaten energy supply security, even without adaptation of installed capacities. Additionally, the analysis highlights that to accurately assess the impact of climate change on the energy system and plan for installed capacities, it is crucial to consider its effects on both energy demand and CF of VRE simultaneously

Le facteur de coagulation VIII (FVIII) joue un rôle crucial dans le contrôle des hémorragies. Les carences en FVIII conduisent au développement de l'hémophilie A. Bien que la thérapie de remplacement avec des produits dérivés du FVIII ait une efficacité sans précédent dans la gestion clinique de la maladie, la protéine possède une demi-vie courte et une immunogénicité supérieure à celle d'autres protéines thérapeutiques. La fusion du FVIII avec le fragment Fc de l'IgG1 a été exploitée pour prolonger la demi-vie de la protéine grâce à son recyclage par le récepteur Fc néonatal (FcRn). Cette extension est cependant inférieure à celle obtenue pour d'autres produits fusionnés au Fc et contraint les patients à des infusions bihebdomadaires. Le FcRn médie non seulement le recyclage mais aussi le transfert transplacentaire des molécules porteuses de Fc. En raison de la démonstration préalable qu'une tolérance partielle envers le FVIII peut être atteinte chez les descendants de souris FVIII-KO femelles traitées lors de la gestation avec les domaines A2 et C2 du FVIII fusionnés au Fc, l'hypothèse d'une induction complète de tolérance suite à une exposition in utero au FVIII entier a été soulevée. Cependant, les niveaux de rFVIIIFc traversant le placenta sont insuffisants pour établir une tolérance chez les descendants. Dans ce contexte, nous avons recherché les raisons des limitations thérapeutiques du FVIII et de son faible transfert transplacentaire, avec la proposition d'ouvrir un espace mutationnel pour réduire ses propriétés délétères.Les processus de recyclage et de transfert transplacentaire impliquent la liaison du fragment Fc au FcRn dans les endosomes acides et la dissociation du complexe lors de l'exposition au pH physiologique extracellulaire. En effectuant des analyses d'interaction en temps réel et des ELISAs, nous avons observé une liaison du rFVIIIFc au FcRn à pH acide mais aussi neutre, ce qui pourrait expliquer un recyclage médiocre et un faible transfert transplacentaire aux fœtus. Grâce à la modélisation moléculaire et à l'ingénierie des protéines, nous avons conclu que la liaison impliquait les domaines C1 et C2 du FVIII. Nous avons généré un mutant rFVIIIC1C2Fc qui présentait une liaison inférieure au FcRn à pH neutre. Le mutant a montré une demi-vie 2,5 fois plus longue que le rFVIIIFc chez les souris VWF-KO, et un transfert transplacentaire 8 fois plus élevée chez les souris FVIII-KO. En réalisant des microarrays de protéines et des dosages d'interactions protéine-protéine, nous avons découvert la promiscuité de liaison aux protéines du rFVIIIFc, ce qui pourrait expliquer, au moins en partie, à la fois son faible transfert transplacentaire et sa courte demi-vie. La promiscuité du FVIII était médiée par les domaines C1 et C2, et était masquée par le VWF. En effet, le rFVIIIFc était mieux endocytosé par les cellules endothéliales que notre mutant, ce qui conduisait à la dégradation intracellulaire d'un pourcentage significatif de la protéine. En parallèle, nous avons conçu deux molécules fusionnées au Fc contenant des peptides immunodominants de la protéine FVIII. Les deux molécules traversaient efficacement le placenta et réduisaient le développement d'anticorps spécifiques du FVIII chez les descendants de souris FVIII-KO injectées.En résumé, nous avons décrit les larges propriétés de liaison des protéines du rFVIIIFc. En raison de la dynamique du complexe FVIII-VWF, la promiscuité du rFVIIIFc libre peut expliquer sa courte demi-vie et le faible transfert transplacentaire, mais cela peut être amélioré par ingénierie des protéines. En particulier, le rFVIIIFc se lie au FcRn à pH neutre, ce qui peut nuire à son recyclage et à sa transcytose. Dans un tel scénario, le développement de molécules Fc contenant des peptides immunodominants de la protéine offre une solution pour l'établissement d'une tolérance partielle dès le début de la vie par transfert transplacentaire médiée par le FcRn
Coagulation factor VIII (FVIII) plays a crucial role in the control of hemorrhages. Deficiencies of the protein lead to the development of a pathology named hemophilia A, in which the patients experience a bleeding tendency. While replacement therapy with FVIII-derived products has an unprecedent efficacy in the clinical management of the disease, the protein is endowed with a poor half-life and superior immunogenicity than other therapeutic proteins. The fusion of FVIII to the Fc fragment of IgG1 was previously exploited to extend its half-life from 12 to 18 hours through the recycling of the molecule by the neonatal Fc receptor (FcRn). The extension is yet inferior to the increase achieved by other Fc-fused products and ties the patients to twice weekly infusions of the molecule. FcRn not only mediate the recycling but also the transplacental delivery of Fc-porter molecules. As fetal development is endowed with a tolerogenic environment and due to the previous demonstration that partial tolerance towards FVIII can be achieved in the offspring of FVIII-KO mice treated with Fc fused A2 and C2 domains of FVIII; the idea of a complete tolerance induction following an in-utero exposure to the whole FVIII was raised. However, the levels of rFVIIIFc crossing the placenta are low and insufficient for a tolerance establishment in the offspring. In this context we aimed to investigate the reasons of FVIII therapeutic liabilities and low transplacental delivery, with the proposal of opening a mutational space to reduce its poor properties.The recycling and transplacental delivery processes imply the binding of the Fc fragment to the FcRn in acidic endosomes and the dissociation of the complex upon exposure to the extracellular physiological pH. By performing real time interaction analysis and enzyme-linked immunosorbent assays, we observed a binding of rFVIIIFc to FcRn at acidic but also neutral pH, which could account for a poor recycling and low delivery to the fetuses. Through molecular modeling and protein engineering, we concluded that the binding was mediated by the C1 and C2 domains of FVIII. We generated a rFVIIIC1C2Fc mutant that displayed a bona fide binding to FcRn at acidic pH yet lower binding at neutral pH. The mutant exhibited a 2.5-fold longer half-life than rFVIIIFc in mice deficient of its chaperone VWF, and 8-fold higher transplacental delivery in FVIII-KO-mice. When performing protein microarrays and protein-protein interaction assays we uncovered the promiscuous binding profile of rFVIIIFc, which could explain at least in part, both, low transplacental delivery and half-life. The promiscuous nature of FVIII was mediated by the C1 and C2 domains and shielded by VWF. Indeed, rFVIIIFc was better endocytosed by endothelial cells than our mutant, which lead to the intracellular degradation of a significant percentage of the protein. In parallel, we engineered two Fc fused molecules containing four or three immunodominant peptides of FVIII protein. The two molecules crossed the placenta efficiently and prevented the development of FVIII specific antibodies in the offspring of injected FVIII-KO mice.In summary, we described the broad protein binding properties of rFVIIIFc. Due to the dynamics of the FVIII-VWF complex, binding promiscuity of the free-rFVIIIFc can account for its short half-life and poor transplacental delivery, yet it can be ameliorated with protein engineering. In particular, rFVIIIFc binds to FcRn at neutral pH, which can impair both recycling and transcytosis. In such scenario, the development of Fc molecules containing immunodominant peptides or domains (A2 and C2) of the poorly transferred protein, offers a solution for the establishment of a partial tolerance early in life through the FcRn-mediated transplacental delivery of the molecules from mothers to their offspring in FVIII-KO mice

L'étude du facteur de transfert pulmonaire au CO (TLCO) et de la capacité résiduelle fonctionnelle (CRF) chez le nourrisson est du domaine de la recherche. Les études qui portent sur CFR sont nombreuses alors que seulement quelques-unes analysent TLCO. Dans ce travail nous avons perfectionné un système instrumental mis en place au départ pour mesurer uniquement VA chez le nouveau-né et le nourrisson. Pour cela, nous avons utilisé un modèle mathématique basé sur celui de Prisk et McKinnon (1987) qui décrit les variations des fractions de CO et He au cours d'une manœuvre de rebreathing. Les parties transitoires des fractions End-Tidal et inspirée de CO et He sont utilisées par la suite dans les équations du modèle pour mesurerTLCO et CRF. Une partie du travail a été consacrée à la conception d'une valve respiratoire composée de deux éléments solidaires. Un pneumotachographe avec un espace mort instrumental de 1,8 ml et une valve électrique en Y. L'espace mort instrumental de l'électrovalve est de 2,8 ml et le temps de commutation de son clapet est d'environ 30 ms. Nous avons exploré 26 nourrissons âgés de 1 à 12 mois répartis en deux groupes, l'un de 14 nourrissons (groupe de référence ou N) et l'autre de 12 nourrissons obstructifs (groupe P). Le rapport Tptef/TE, utilisé comme indice de l'obstruction bronchique, est diminué chez les nouveau-nés du groupe P indiquant une persistance de la limitation des débits expiratoires. Les valeurs de TLCO et CFR du groupe N sont similaires à celles reportées dans la littérature. TLCO n'est pas différent entre les groupes N et P. Ainsi l'obstruction bronchique n'influence pas la mesure de TLCO. Nous avons observé une augmentation de CRF, VT et VA dans le groupe P comparé à N. Cependant, l'indice VA/CRF est identique pour les groupes. Ces résultats suggèrent que les nourrissons du groupe P compensent l'obstruction bronchique en ajustant leur ventilation afin d'assurer un renouvellement alvéolaire et des échanges gazeux efficaces.

En plasticité associée c’est-à-dire avec la loi de normalité, la solution analytique de Prandtl-Hill donne la charge limite exacte d’un poinçon sur un massif semi-infini de fondation avec le critère de Mohr-Coulomb. Or, il est reconnu expérimentalement que les sols ont un comportement plastique non associé, ce qui signifie qu’en réalité la valeur de la charge limite n’est qu’une estimation.On se propose dans ce travail de combler ce manque en abordant le problème de la capacité portante d’une fondation superficielle lorsque la loi de plasticité est non associée. Sur la base des simulations numériques et d’une extension de l’analyse limite aux matériaux à lois non associées par l’approche du bipotentiel, de Saxcé (1992), on propose une solution analytique approchée par une méthode variationnelle et on la compare à la formule de Drescher et Detournay (1993) et aux résultats numériques
In associated plasticity, i.e. with the normality law, Prandtl-Hill analytical solution gives the exact limit load of a punch on a semi-infinite massive of foundation with Mohr-Coulomb model. However, it is experimentally recognized that geomaterial shave a non-associated behavior, what means that in reality the value of the limit load is only an estimation.In this work, it is proposed to fill this lack in addressing the problem of the bearing capacity of a shallow foundation, when the low of plasticity is no-associated. On the basis of numerical simulations and an extension of the limit analysis method to materials with non-associated laws by the bipotential approach, de Saxcé (1992), we proposed an approximated analytical solution by a variational method and we compared to Drescher-Detournay formula (1993) and numerical results

Les vésicules extracellulaires (EVs) sont des importants moyens de communication cellulaire, permettant l'échange intercellulaire des mARNs, microARNs et des protéines, parmi d'autres molécules. Depuis quelques années leur rôle dans le développement du cancer est de plus en plus étudié et leur importance dans ce contexte reconnue. Dans le travail présenté ici, nous nous sommes investis dans l'étude du rôle des EVs dans l'établissement des profils d'invasion des lignées de cellules du cancer du sein. Nous nous sommes particulièrement intéréssés à la possibilité que les effets opposés sur la motilité cellulaire des cellules du cancer du sein exercés par NFAT1/NFAT5 et NFAT3 (membres de la famille de facteurs de transcription Nuclear Factor of Activated T Cells) puissent être liés au rôle des EVs dans le contrôle de l'invasion cellulaire. D'une part, NFAT1 et NFAT5 sont exprimés par des lignées fortement invasives du cancer du sein, qui n'expriment pas le récepteur alpha de l'cestrogène (ER alpha -). D'autre part, NFAT3 est exprimé par des lignées moins agressives, qui sont ER alpha+. Pour étudier le possible transfert de ces effets opposés de NFAT par les EVs, nous avons effectué le traitement de cellules fortement invasives (MDA-MB 231) avec des EVs isolées à partir des cellules faiblement invasives (T47D) et vice-versa. Nous avons pu observer que les EVs secrétées par les MDA-MB 231 ont induit une augmentation de l'invasivité des T47D. Inversement, les EVs isolées à partir de T47D ont réduit l'invasivité des MDA-MB 231. De plus, l'expression de NFAT3 chez les T47D est essentielle pour que la réduction d'invasivité puisse avoir lieu, puisque son inhibition dans ces cellules produit des vésicules incapables de promouvoir la réduction d'invasivité. Nous avons aussi démontré que les EVs originaires des T47D induisent la transcription active de TGFbetal chez les MDA-MB 231 qui les reçoivent. Cette augmentation dans les taux de TGFbetal dans la cellule réceptrice est aussi essentielle pour la réduction de la mobilité cellulaire. Ces résultats ont aussi été étendus in vivo où les EVs de T47D (utilisés dans le traitement des souris nude dans lesquelles des cellules humaines MDA MB 231 D3H2LN ont été injectées dans le coussinet adipeux mammaire) réduisent la taille de la tumeur primaire et la formation des métastases d'une façon dépendante de l'expression de NFAT3 chez les cellules productrices d'EVs. Les niveaux sériques de TGFbetal ont aussi augmenté chez les souris où le traitement a été efficace, ce qui fait de cette molécule un bon candidat pour le suivi de l'efficacité du traitement. Nos résultats suggèrent que les EVs representent un possible moyen d'inhibiton de l'invasion des cellules agressives du cancer du sein, et peuvent donc être une option attrayante pour diminuer la progression tumorale chez les patients de cette maladie
Extracellular vesicles (EVs) represent an important means of cell communication, through which cells can exchange functional mRNAs, microRNAs and proteins, amongst other molecules. During the past few years, the understanding of their role in cancer onset and progression has been largely developed. In this work, we approach the role of EVs in changing the invasive profiles of breast cancer cell lines. We were specifically interested in studying whether the opposite effects of the members NFAT1/NFAT5 and NFAT3 (members of the Nuclear Factor of Activated T cells family of transcription factors) in breast cancer cell motility could be linked to EV function in modulating cell invasiveness. While NFAT1 and NFAT5 are expressed by more invasive breast cancer cell lines that do not express the estrogen receptor alpha (ER alpha -), NFAT3 is expressed by cell lines with less aggressive profile, that are ER alpha +. To study the possible transfer of these opposite effects of NFAT factors through EVs, highly invasive (MDA-MB 231) and poorly-invasive (T47D) breast cancer cell lines were treated with each other's EVs. We have observed that an increase of invasion is induced through EVs secreted by MDA-MB 231. EVs secreted by T47D, on the other hand reduce invasiveness. Moreover, NFAT3 expression in T47D is an essentiel aspect in this second type of response, since when its expression is inhibited in these cells their EVs no longer have the power to reduce MDA-MB 231 invasiveness. We also show that EVs originated from T47D induce the active transcription of TGFbetal ir the recipient MDA-MB 231 to blunt cell nnotility. These results were extended in vivo, where we have demonstrated that T47D EVs are able to reduce primary tumour size and decrease metastasis formation in nude mice injected with human MDA-MB 231 D3H2LN cells in the mammary fat pad. Similarly to our in vitro results, NFAT3 expression in the EV producing cells was shown to be key for their EVs to present these effects. Furthermore, we could also observe TGFbetal sera levels increased in the mice where the treatment was effective, making this molecule a potentiel candidate for following treatment efficiency. Our findings suggest that EVs could represent a possible means of inhibiting the invasion of aggressive cancer cells, and therefore may be an attractive option to decrease tumor progression and metastasis in patients

Ce travail effectué sur une population de douze sportifs d'endurance de niveau régional, propose d'analyser l'effet de l'absorption par voie orale d'une forme particulière de granulés d'alcalinisant sur la capacité d'endurance et de récupération, à puissance sub-maximale et à puissance maximale aerobie. La première partie de cette étude comporte l'étude pharmacocinétique du produit administré, la seconde apprecie l'impact de cette alcalinisation exogène (contre placebo) sur la fréquence cardiaque, les échanges gazeux, les concentrations plasmatiques de substrats et la perception de l'état musculaire lors d'exercice rectangulaire intermittent (sur bicyclette ergométrique), choisi pour provaquer une décompensation acido-basique. . . .

Les complexes immuns (CI) entre auto-anticorps anti-protéines citrullinées (ACPA) et leur cible synoviale principale, la fibrine citrullinée, jouent probablement un rôle déterminant dans l'entretien de la synovite dont souffrent les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR). Pour étayer cette hypothèse, nous avons développé un modèle in vitro dans lequel ces CI sont reconstitués par immunocapture d'ACPA de patients à l'aide de fibrinogène citrulliné humain immobilisé (CI FibC/ACPA) et utilisés pour stimuler des macrophages différenciés à partir de monocytes sanguins de sujets sains. Nous avons observé qu'ils induisent une sécrétion de TNF-a, beaucoup plus importante pour les macrophages que pour les monocytes, à laquelle le récepteur FcGammaRIIa apporte une contribution majeure. Nous avons ensuite comparé la sensibilité des monocytes et des macrophages aux CI FibC/ACPA entre patients atteints de PR et sujets sains. Malgré l'existence de variations dans le nombre de cellules exprimant les différents FcGammaR, les cellules des patients ne présentent pas de sensibilité particulière aux CI FibC/ACPA. Le facteur rhumatoïde (FR) est un autre auto-anticorps caractéristique de la PR qui reconnait les IgG. Avec 3 FR IgM humains, nous avons montré que l'incorporation de FR dans les CI FibC/ACPA majore les sécrétions macrophagiques de TNF-a, d'interleukine (IL)-8, d'IL-1ß et d'IL-6 alors que les secrétions d'IL-10 ou d'IL-1Ra restent modérées. Nos résultats confirment donc le potentiel inflammatoire des ACPA et précisent le rôle du FR dans la PR : il apparaît comme un amplificateur majeur de la réaction inflammatoire induite par des auto-anticorps hautement spécifiques de la maladie
Immune complexes (IC) containing autoantibodies to citrullinated proteins (ACPA) and their major synovial target, citrullinated fibrin, are thought to play a prominent role in the self-maintaining of the synovitis that occurs in rheumatoid arthritis (RA). To support this hypothesis, we developed an in vitro model in which ACPA-containing IC are formed following the immunocapture of ACPA from RA patients by immobilized citrullinated human fibrinogen (FibC/ACPA IC) and used to stimulate monocytes-derived macrophages from healthy donors. These IC induce a production of TNF-a, more important in macrophages than in monocytes, and in which a major contribution of the activating receptor FcGammaRIIa has been established. We then compared the sensitivity of monocytes and macrophages to FibC/ACPA IC between RA patient and healthy controls. Despite variations in the proportion of FcGammaR-expressing cells in RA patients, no peculiar sensitivity of these cells to FibC/ACPA IC was observed. IgM RF is another very frequent RA-associated autoantibody recognizing IgG. Using 3 different human IgM RF, we observed that inclusion of IgM RF into FibC/ACPA IC induces a strong enhancement of the macrophage secretion of TNF-a, interleukin (IL)-8, IL-1ß and IL-6 while IL-10 and IL-1Ra secretions remain moderated. Our results confirm the pro-inflammatory potential of ACPA and clarify the role of RF. Indeed, it appears as a major intensifier of the inflammatory reaction induced by RA-specific autoantibodies

Parmi les cancers cutanés, le mélanome métastatique est le moins fréquent (5 à 7%) mais le plus meurtrier par sa forte résistante aux thérapies conventionnelles. Bien qu'immunogène, aucun traitement efficace n'existe actuellement pour traiter ce cancer, ce qui fait qu'il est urgent de trouver de nouvelles cibles thérapeutiques. Dans ce contexte, nous avons évalué si l'Insulin-Like Growth Factor-1 (IGF-1) pouvait représenter une cible d'intérêt thérapeutique dans le mélanome en inhibant l'expression du facteur IGF-1, à l'aide d'un épisome antisens, dans deux modèles cellulaires : des cellules de mélanome primaire B16-F0 et métastatique B16-F10 (cellules appelées B16-F0mod et B16-F10mod lorsque l'expression d’IGF-1 est inhibée).Dans des modèles expérimentaux in vivo, nos résultats montrent que la réduction d'expression d'IGF-1 induit une diminution de la tumorigénicité des cellules de mélanome, en générant des tumeurs sous-cutanées plus petites (B16-F0 et B16-F10 dans les souris C57BL/6) et en inhibant totalement (souris C57BL/6) ou fortement (souris NSG) la capacité des B16-F10 à former des métastases pulmonaires. Nous avons cherché à comprendre si cette perte de tumorigénicité, suite à l'inhibition du facteur IGF-1, était due à une modification de l'immunogénicité/antigénicité des cellules tumorales et/ou à une modification du potentiel tumorigène intrinsèque des cellules tumorales métastatiques.1/ L’immunisation de souris C57BL/6 à l'aide de cellules B16-F0mod induit la formation d’effecteurs humoraux lytiques en présence de complément dirigés contre la lignée parentale, mais également d’effecteurs cellulaires CD8+ capables d’induire la lyse des cellules tumorales in vitro et d’inhiber la croissance tumorale in vivo. Bien que l'analyse des voies humorale et cellulaire n'ait pas permis de démontrer les mécanismes IGF-1-dépendants mis en jeu avec les cellules B16-F10, l'immunisation des souris C57BL/6 à l'aide de cellules B16- F0mod conduit à une inhibition de la croissance des tumeurs sous-cutanées et du nombre de métastases pulmonaires, confirmant l'implication du facteur IGF-1 dans des mécanismes d'échappement tumoral au système immunitaire.2/ Nos résultats montrent par ailleurs que le facteur IGF-1 joue un rôle direct sur le potentiel tumorigène intrinsèque des cellules tumorales. Outre son action sur la prolifération des cellules tumorales, IGF-1 est impliqué dans le processus de transition épithélio-mésenchymateuse (augmentation des marqueurs N-cadhérine, vimentine, CD44 et CD29), favorisant le maintien de populations tumorales présentant un caractère souche (Sox2, Oct3/4, CD44, CD24, activité ALDH, side population, capacité à former des sphéroïdes). Par ce mécanisme, IGF-1 favorise à la fois les propriétés migratoires et d'efflux de drogues, comme la mitoxantrone, par les transporteurs ABC, qui explique en partie la forte résistance des mélanomes aux thérapies conventionnelles.Ces travaux montrent que l’inhibition de la voie IGF1/IGF1-R pourrait être une bonne stratégie pour le développement de traitements anti-tumoraux contre le mélanome. Outre le développement de stratégies d'immunothérapie, le blocage de la voie IGF-1 permettrait également de sensibiliser les cellules de mélanome aux traitements conventionnels et de diminuer le potentiel métastatique des cellules tumorales
Metastatic melanoma is the least common (5-7 %), but is responsible for most skin cancer deaths by its strong resistance to conventional anti-cancer treatments. Although immunogen, no effective treatment currently exists against this aggressive form, making urgent to find new therapeutic targets. In this context, we assessed whether the Insulin-like Growth Factor-1 (IGF-1) could represent a target of therapeutic interest in melanoma inhibiting the expression of IGF-1 by means of an episome-based vector encoding antisense IGF-1, in two cellular models: primary melanoma cells B16-F0 and metastatic B16-F10 (designated B16-F0mod and B16-F10mod when IGF-1 expression is inhibited).In experimental models in vivo, our results show that the reduction of IGF-1 expression induced a decrease of the melanoma cells tumorigenicity, generating smaller tumors under the skin (B16-F0 and B16-F10 in the C57BL/6 mice) and inhibiting totally (C57BL/6) or strongly (NSG mice) the developpment of B16-F10 lung metastases. We sought to understand whether this loss of tumorigenicity, following IGF-1 inhibition, was due to a change of immunogenicity/antigenicity of tumor cells and/or to intrinsic tumorigenic potential modification of metastatic tumor cells.1 / Immunization of mice C57BL/6 mice with B16-F0mod cells induces the formation of humoral lytic effectors in the presence of complement against the parental line, but also CD8+ effector cells capable of inducing tumor cells lysis in vitro and inhibiting tumor growth in vivo. Although the analysis of humoral and cellular pathways did not demonstrate IGF-1- dependent mechanisms involved in B16-F10 cells, immunization of C57BL/6 mice with B16 cells F0mod leads to skin tumor growth inhibition and a reduction in pulmonary metastases number, confirming the involvement of IGF-1 factor in tumor escape mechanisms of the immune system.2 / Our results also show that IGF-1 plays a direct role in the intrinsic tumorigenic potential of tumor cells. In addition to its effect on tumor cells proliferation, IGF-1 is involved in epithelial-mesenchymal transition (increased N-cadherin, vimentin, CD44 and CD29 markers), promoting the maintenance of tumor populations with stemness properties (Sox2, Oct3/4, CD44, CD24, ALDH activity side-population and ability to form spheroids). By this mechanism, IGF-1 promotes both migration properties and drugs efflux such as mitoxantrone, via ABC transporters, which partly explains the strong resistance of melanoma to conventional therapies.This work shows that the inhibition of IGF1/IGF1-R pathway might be a good strategy for the development of anti-tumor treatments against melanoma. In addition to developing immunotherapy strategies, blocking the IGF-1 pathway would also sensitize melanoma cells to conventional therapy and decrease the metastatic potential of tumor cells

Les douleurs rachidiennes représentent un problème de santé important aux impacts socio-économique majeurs. Les rachialgies débutent tôt, durant l’enfance, leur prévalence augmente avec l’âge, particulièrement durant la période pubertaire, pour atteindre un niveau similaire à celui de l’âge adulte aux alentours de 20 ans. Malgré la fréquence de cette condition, les facteurs prédictifs du développement du premier épisode de douleur rachidienne ou d’un nouvel épisode sont très peu connus. Les travaux constitutifs de cette thèse ont pour objectif d’explorer différents facteurs prédictifs potentiels de douleurs rachidiennes chez les enfants et les adolescents. Une première revue de littérature a montré qu’il existe une association entre la puberté et les rachialgies. Les critères de causalité, décrits par Bradford-Hill, comme la force de l’association, la consistance entre les études et la relation dose-effet sont également présents. Cependant, il n’est pas encore possible de se prononcer sur le critère essentiel de la temporalité. La deuxième revue de littérature a permis de mettre en évidence une association positive entre l’endurance musculaire en extension et les douleurs rachidiennes, alors qu’aucune association n’a été mise en évidence entre la force musculaire en extension du tronc et les douleurs rachidiennes. Les données disponibles de la littérature ne permettent pas de ce prononcer concernant l’association entre les rachialgies et les capacités aérobies. La troisième étude, une étude prospective de suivi des enfants durant une année, n’a pas mis en évidence d’association entre les capacités aérobies, la composition corporelle et les douleurs au niveau du rachis. Deux facteurs sont donc associés aux douleurs rachidiennes, la puberté et une faible endurance musculaire. Les recherches dans ce domaine doivent êtres poursuivies pour déterminer l’existence d’un lien de causalité de ces facteurs sur les douleurs du rachis
Spinal pain is a major health problem with socio-economic impacts. Back pain starts early, during childhood, the prevalence increases with age, particularly during puberty, to reach a similar level to that found at adulthood, around the age of 20. Despite the high prevalence of this condition, predictors for the first episode or for a recurrent episode are not known. The aim of this thesis is to explore different potential predictors of back pain during childhood and adolescence. A first literature review showed an association between puberty and back pain. The causality criteria described by Bradford- Hill, e.g. strength of the association, consistency across studies and dose -response are also present. Unfortunately,, it is not yet possible to conclude whether there is a temporal aspect as well; for temporality being the most important criterion. The second literature review showed a positive association between muscular endurance in extension and back pain, whereas no association was found between muscle strength in trunk extension and spinal pain. The available literature does not allow us to conclude about the potential association between aerobic capacity and back pain. The third study is a prospective study, in which children were followed during ten months. This study did not reveal any association between aerobic capacity, body composition and back pain. In conclusion, two factors are associated with back pain, puberty and low muscle endurance. Future research in this area should focus on the causal relationship between these factors and back pain

Le travail traite de l'analyse du comportement des colonnes ballastées et de l'influence des conditions initiales. Il comporte cinq parties. Les trois premières traitent de l'estimation de la capacité portante et du tassement d'un sol renforcé par colonnes tandis que les deux demières sont consacrées à l'influence des procédés d'exécution des colonnes sur l'état de confinement. La première partie comporte une synthèse bibliographique sur le renforcement de sol par colonnes ballastées. La deuxième partie propose une comparaison des résultats issus de méthodes analytiques et d'une modélisation par éléments finis sur le concept de la cellule composite "ballast-sol". L'analyse porte sur le comportement mécanique de ce système et la sensibilité des différents paramètres intervenant dans le dimensionnement. La troisième partie présente le développement et l'amélioration d'une méthode analytique pouvant donner lieu à la réalisation d'un outil de calcul spécifique facilitant la saisie des données et permettant un accès rapide aux informations. La quatrième partie vise à définir l'influence de l'enfoncement du vibreur sur la pression de confinement appliquée par le sol environnant Après l'étude d'un modèle basé sur l'expansion d'une cavité cylindrique, une approche par vibration est utilisée pour la construction de la colonne. La cinquième partie traite de l'évaluation de l'incidence de la force de compactage du ballast sur le comportement des colonnes au travers d'une expérimentation sur site.

Les travaux de recherche présentés dans ce manuscrit ont porté sur l'utilisation de composants MEMS RF pour réaliser des circuits hyperfréquences et millimètriques. Ces composants ont ainsi été utilisés d'une part, pour la réalisation de fonctions de commutation et d'autre part, intégrés à des composants «classiques» hyperfréquences, résonateurs et filtres, afin d'obtenir des circuits agiles en fréquences. Plusieurs circuits sont ainsi présentés, commutateurs capacitifs faibles pertes pour une application en bande Ka, commutateurs capacitifs de puissance pour les radars et enfin filtres et résonateurs accordables. Une étude particulière a été menée afin de réaliser des circuits accordables hyperfréquences en technologie micro ruban. Les résultats de mesures obtenus sur un filtre deux pôles accordable par quatre varactors micro électromécaniques démontrent le potentiel des composants MEMS RF à permettre d'obtenir des circuits accordables à fort coefficient de qualité
This work presents MEMS component applications for radio frequency and millimeter wave circuits. These components have been used for the realization of switch functions and also integrated to "classic" RF circuits, resonators and filters, in order to obtain frequency tunable circuits. Several circuits have been presented, low loss capacitive switches in Ka band, capacitive switches for high power applications and finally tunable resonators and filters. A particular study has been made so as to demonstrate microstrip tunable circuits. The measurements obtained on a two pole tunable filter using four MEMS variable capacitors show the potential of micro electromechanical components to realize high quality factor circuits

Le choc anaphylactique est une réaction allergique systémique qui survient en quelques minutes et pouvant être fatale. Mon travail de thèse s’articule autour de deux projets dont la finalité est de mieux comprendre le mécanisme physiopathologique. La première partie de ce travail consiste à étudier in vivo chez la souris les contributions des récepteurs Fc aux IgG (FcγRs), des cellules effectrices et des médiateurs contribuant dans un modèle d’anaphylaxie systémique passive induit par une sous-classe particulière d’IgG : des IgG1, des IgG2a ou des IgG2b monoclonales dirigées contre un même antigène. Cette étude a permis de démontrer que le FcγRIII, les neutrophiles et les monocytes/macrophages sont les acteurs majoritaires quelque soit la sous-classe d’IgG de souris ; en revanche, la participation des basophiles ainsi que la contribution relative des médiateurs histamine et PAF sont dépendantes de la sous-classe d’IgG utilisée. La deuxième partie de ce travail consiste à étudier plus particulièrement la population plaquettaire dans un modèle de souris humanisées. Contrairement à la souris, les plaquettes humaines expriment un FcγR, le FcγRIIA déjà identifié comme acteur clé de l’anaphylaxie. Un modèle de choc allergique induit par des IgG humaines dans des souris transgéniques pour le FcγRIIA m’a permis de tester l’hypothèse suivant laquelle les plaquettes participent à l’initiation et/ou à la propagation de la réaction. Ce modèle a permis de mettre en évidence une thrombocytopénie sévère, des complexes plaquettes-leucocytes circulants et de montrer que le transfert de plaquettes ou de leur surnageant restaure les signes cliniques du choc allergique
Anaphylaxis is a systemic hyperacute allergic reaction that occurs within minutes and can be fatal. The aim of my PhD project is to investigate the physiopathological mechanisms underlying anaphylaxis induction. The first part of my work focused on the contribution of FcγRs, effector cells and mediators in passive murine models of systemic anaphylaxis induced by the different subclasses of mouse specific IgG ; directed against the same antigen: IgG1, IgG2a or IgG2b. This study demonstrated that FcγRIII, neutrophils and monocytes/macrophages are the key players of anaphylaxis induction whatever the mouse IgG subclasses used. On the contrary, basophil participation and the relative contribution of histamine and PAF are IgG subclass dependent. The second part of this work examined the role of platelets in anaphylaxis using a humanized mouse model. Opposing the murine situation, human platelets express an IgG receptor, FcγRIIA. This receptor has already been identified as a key player in anaphylaxis. Using aggregated human IgG to induce anaphylaxis in mice transgenic for FcγRIIA, we tested our hypothesis that platelets contribute to the initiation and/or the propagation of this reaction. Anaphylaxis in this model was accompanied by a severe thrombocytopenia, the presence of circulating platelet-leukocyte complexes and activated platelets. I further demonstrated that the transfer of platelets or their activated supernatent into resistant mice restored features of anaphylactic shock

Pour l’évaluation de la résistance ultime des ouvrages l’ingénieur de génie civil fait appel à différentes méthodes plus ou moins empiriques, dont de nombreuses manuelles, du fait de la lourdeur excessive des méthodes par éléments finis non-linéaires mises en œuvre dans les logiciels de calcul à sa disposition. Le calcul à la rupture, théorisé par J. Salençon, indique la voie de méthodes rigoureuses, tout à fait adaptées à cette problématique, mais dont la mise en œuvre systématique dans un logiciel a longtemps buté sur l’absence de méthodes numériques efficaces. Ce verrou de mathématique numérique a été levé récemment (Algorithme de point intérieur).Dans ce contexte l’objectif de la présente thèse est de mettre au point les méthodes permettant d’analyser, au moyen du calcul à la rupture, la capacité ultime d’éléments en béton armé tridimensionnels. Les deux approches du calcul à la rupture, que sont les approches statique et cinématiques, seront mises en œuvre numériquement sous la forme d’un problème d’optimisation résolu à l’aide d’un solveur mathématique dans le cadre de la programmation semi définie positive (SDP).Une large partie du travail sera consacré à la modélisation des différents matériaux constituant le béton armé. Le choix du critère pour modéliser la résistance du béton sera discuté, tout comme la méthode pour prendre en compte le renforcement. La méthode d’homogénéisation sera utilisée dans le cas de renforcement périodique et une adaptation de cette méthode sera utilisée dans le cas de renforts isolés. Enfin, les capacités et le potentiel de l’outil développé et mis en œuvre au cours de cette thèse seront exposés au travers d’exemples d’application sur des structures massives
To evaluate the load bearing capacity of structures, civil engineers often make use of empirical methods, which are often manuals, instead of nonlinear finite element methods available in existing civil engineering softwares, which are long to process and difficult to handle. Yield design (or limit analysis) approach, formalized by J. Salençon, is a rigorous method to evaluate the capacity of structures and can be used to answer the question of structural failure. It was, yet, not possible to take advantage of these theoretical methods due to the lack of efficient numerical methods. Recent progress in this field and notably in interior point algorithms allows one to rethink this opportunity. Therefore, the main objective of this thesis is to develop a numerical model, based on the yield design approach, to evaluate the ultimate capacity of massive (3D) reinforced concrete structural elements. Both static and kinematic approaches are implemented and expressed as an optimization problem that can be solved by a mathematical optimization solver in the framework of Semi-Definite Programming (SDP).A large part of this work is on modelling the resistance of the different components of the reinforced concrete composite material. The modelling assumptions taken to model the resistance of concrete are discussed. And the method used to model reinforcement is also questioned. The homogenization method is used to model periodic reinforcement and an adaptation of this technique is developed for isolated rebars. To conclude this work, a last part is dedicated to illustrate the power and potentialities of the numerical tool developed during this PhD thesis through various examples of massive structures

Le navire à énergie est un concept relativement nouveau pour la récolte d'énergie éolienne offshore. Il s'agit d'un navire propulsé par le vent qui produit de l'électricité à l'aide de turbines hydrauliques fixées sous sa coque. Étant donné que le navire énergétique n'est pas connecté au réseau, l'énergie générée est stockée à bord (par exemple, à l'aide de batteries ou par conversion en hydrogène à l'aide d'un électrolyseur). Un avantage clé du navire énergétique est qu'il est mobile. Par conséquent, sa trajectoire peut être optimisée à l'aide d'un routage météorologique afin de maximiser la production d'énergie, ce qui est l'objet de cette thèse. L'analyse de la thèse est basée sur des simulations numériques. Le logiciel de routage météo est une versionmodifiée de QtVlm dans laquelle l'objectif d'optimisation a été remplacé par la maximisation de la production d'énergie. Le vaisseau énergétique est modélisé dans le logiciel par une polaire de vitesse et une polaire de production d'énergie. Les données de vent sont basées sur le jeu de données de vent ECMWF ERA-5. Le concept de navire à énergie est particulièrement bien adapté à la récolte de la conversion d'énergie éolienne dans le lointain au large. Par conséquent, le facteur de capacité des navires à énergie déployés dans l'océan Atlantique Nord est d'abord étudié. Les résultats montrent qu'un facteur de capacité de 70 % peut être atteint (moyenne annuelle). Elle est similaire à celle des parcs éoliens offshore flottants qui seraient déployés dans la même zone. Les navires à énergie peuvent également être utilisés pour l'alimentation électrique des îles et des communautés côtières. Par conséquent, le facteur de capacité des navires à énergie déployés à proximité du littoral est également étudié. Deux études de cas sont envisagées : l'île de « l'Ile de Sein » et l'archipel de « Saint-Pierre-et-Miquelon ». Les résultats montrent que le facteur de capacité est de l'ordre de 50 %. Dans ce cas, elle serait de 10 à 20 % inférieure à celle des parcs éoliens offshore. L'optimisation du routage météo dépend de paramètres physiques (par exemple, capacité de stockage, puissance nominale) et numériques. Des analyses de sensibilité sont effectuées afin de comprendre leur effet sur la production d'énergie. Les résultats montrent que l'algorithme d'optimisation dans QtVlm tend à converger vers les maxima locaux. Par conséquent, les travaux futurs devraient être orientés vers le développement de meilleures méthodes d'optimisation
The energy ship is a relatively new concept for offshore wind energy harvesting. It consists of a windpropelled ship that generates electricity using water turbines attached underneath its hull. Since the energy ship is not grid-connected, the generated energy is stored aboard (for instance, using batteries or through conversion to hydrogen using an electrolyzer). A key advantage of the energy ship is that it is mobile. Therefore, its trajectory can be optimized using weatherrouting in order to maximize energy production, which is the focus of this thesis. The analysis in the thesis is based on numerical simulations. The weather-routing software is a modified version of QtVlm in which the optimization objective has been replaced by the maximization of the energy production. The energy ship is modelled in the software by a velocity polar and a power production polar. The wind data is based on the ECMWF ERA-5 wind dataset. The energy ship concept is particularly well-suited for the harvesting of the wind energy conversion in the faroffshore. Therefore, the capacity factor of energy ships deployed in the North-Atlantic Ocean is investigated first. Results show that a capacity factor of 70% can be (annual average). It is similar to that of floating offshore wind farms which would be deployed in the same area. Energy ships may also be used for the power supply of islands and coastal communities. Therefore, the capacity factor of energy ships deployed nearshore is also investigated. Two case studies are considered: the island of “Ile de Sein” and the “Saint-Pierre-et-Miquelon” archipelagos. Results show that the capacity factor is in the order of 50%. In this case, it would be 10 to 20% smaller than that of offshore wind farms. The weather-routing optimization depends on physical (e.g. storage capacity, rated power) and numerical parameters. Sensitivity analyses are performed in order to understand their effect on energy production. Results show that the optimization algorithm in QtVlm tends to converge to local maxima. Therefore, future work should be directed towards the development of better optimization methods

L’entrainement aérobie (EA) montre des bénéfices sur la santé des personnes âgées présentant la maladie d’Alzheimer (MA) mais les mécanismes physiologiques expliquant ceux-ci restent à analyser. Les objectifs de ce travail étaient d’étudier la faisabilité d’un EA de type continu (EATC) ou intermittent (EATI) durant 9 semaines et de comparer leur effet sur : la synthèse plasmatique du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNFp), l’endurance cardiorespiratoire (EC), les capacités cognitives et la qualité de vie (QdV), chez des personnes âgées présentant la MA. Après EATC et EATI, aucun effet n’a été observé sur le taux de BDNFp et les performances cognitives. Une amélioration des paramètres d’endurance a été trouvée. La QdV était améliorée après EATC. Ce travail a montré que l’EATC et l’EATI sont faisables et efficaces indifféremment pour améliorer l’EC. L’EATC a eu un impact positif sur la QdV, mais les 2 types d’EA n’ont pas eu d’effet sur la synthèse de BDNFp et les capacités cognitives
Aerobic training (AT) shows health benefits for older with Alzheimer disease, but the physiological mechanisms that explain these remain to be analyzed. The objectives of this work were to study the feasibility of continuous aerobic training (CAT) or interval aerobic training (IAT) over 9 weeks and to compare their effect on brain derived neurotrophic factor (BDNF) plasma level, aerobic fitness, cognitive capacities and quality of life (QoL) in older with AD. No significant changes in terms of BDNF plasma level and cognitive performance was measured but a significantly improvement of endurance parameters was found. QoL was improved after CAT. This work shown that CAT and IAT are both feasible and equally effective to improve aerobic fitness. CAT had a positive impact on QoL, but both aerobic training failed to induce significant BDNF responses and improve cognitive performances

Le rendement consommation/fréquence des futures générations de circuits intégrés sur silicium n'est pas satisfaisant à cause de la faible mobilité électronique de ce semi-conducteur et des relativement grandes tensions d'alimentation VDD requises. Ce travail se propose d'explorer numériquement les potentialités des transistors à effet de champ (FET) à base de matériaux III-V à faible bande interdite et à haute mobilité pour un fonctionnement en haute fréquence et une ultra basse consommation. Tout d'abord, l'étude consiste à analyser théoriquement le fonctionnement d'une capacité MOS III-V en résolvant de façon auto-cohérente les équations de Poisson et Schrödinger (PS). On peut ainsi comprendre comment et pourquoi les effets extrinsèques comme les états de pièges à l'interface high-k/III-V dégradent les caractéristiques intrinsèques. Pour une géométrie 2D, les performances des dispositifs sont estimées pour des applications logiques et analogiques à l'aide d'un modèle de transport quasi-balistique.Nous avons ensuite étudié plus en détails les performances des MOSFET III-V en régimes statiques et dynamiques sous faible VDD, à l'aide du simulateur particulaire MONACO de type Monte Carlo. Les caractéristiques de quatre topologies de MOSFET ont été quantitativement étudiées, en termes de transport quasi-balistique, de courants statiques aux états passants et bloqués, de rendement fréquence/consommation et de bruit. Nous en tirons des conclusions sur l'optimisation de ces dispositifs. Enfin, l'étude comparative avec un FET à base de Si démontre clairement le potentiel des MOSFET III-V pour les applications à haute fréquence, à faible puissance de consommation et à faible bruit.