Auswahl der wissenschaftlichen Literatur zum Thema „Exposition aux rayonnements“

Dans le contexte international actuel, l’éventualité d’une exposition aux rayonnements ionisants dans le cadre d’un acte malveillant sur une centrale nucléaire ou même une frappe nucléaire n’est pas négligeable. Au sein de l’Institut de recherche biomédicale des armées, le laboratoire de dosimétrie biologique des irradiations a pour mission de maintenir un niveau d’expertise en dosimétrie biologique et de développer des projets de recherche visant à améliorer le diagnostic d’une exposition aux rayonnements ionisants. La dosimétrie biologique est la technique de référence pour estimer, à partir d’un prélèvement sanguin, la dose à laquelle la personne a été exposée. Les projets de recherche développés par le laboratoire ont pour objectif d’affiner cette estimation de dose mais également de diminuer le délai de rendu des résultats de dosimétrie biologique. L’intelligence artificielle en permettant une automatisation de la détection des aberrations chromosomiques induites par les rayonnements ionisants est un atout non négligeable. D’autre part, la configuration de l’exposition est à considérer, car en théâtre d’opération, reconstituer la configuration d’irradiation pour chaque individu peut se révéler complexe, or il est important de le prendre en compte pour la prise en charge médicale. D’autre part, il est aussi à envisager qu’en plus d’une irradiation l’individu peut être blessé. Cette blessure a une influence à la fois sur les biomarqueurs d’irradiation, mais également sur la capacité de l’individu à se remettre de ces expositions concomitantes. Enfin, l’impact du statut de vulnérabilité ou de stress post-traumatique avant l’exposition aux rayonnements ionisants est également un facteur à considérer qui constitue un projet de recherche du laboratoire.

À partir d’un cas d’expertise concret dans le cadre des pensions militaires d’invalidité, les auteurs décrivent les modalités de reconnaissance du caractère imputable au service ou non d’une pathologie radio-induite. L’étude médico-légale repose sur deux éléments d’appréciation fondamentaux : – l’existence d’un fait de service authentifié, représenté ici par la matérialisation d’une exposition quantifiée aux rayonnements ionisants ; – la relation entre la maladie et l’exposition aux rayonnements ionisants qui doit être raisonnablement établie par la communauté scientifique. La preuve du lien avec le service de ces pathologies étant complexe à établir, cette étude doit s’appuyer sur l’avis éclairé des spécialistes en radiopathologie du Service de protection radiologique des armées.

L'évaluation de l'impact écologique d'une exposition aux rayonnements ionisants est devenue une préoccupation majeure. L'objectif de ce doctorat était d'étudier les effets multigénérationnels d'une irradiation gamma chronique selon une approche intégrée, des traits d'histoire de vie aux mécanismes subcellulaires chez un organisme modèle, le nématode Caenorhabditis elegans. L'étude des effets d'une irradiation gamma chronique sur les traits d'histoire de vie de C. elegans a d'abord été effectuée. Pour cela, trois générations ont été exposées et deux générations ont été placées en environnement « contrôle » après exposition parentale. Puis, différents mécanismes subcellulaires pouvant expliquer les effets observés sur les traits d'histoire de vie ont été par la suite caractérisés. Les résultats obtenus ont mis en évidence que (i) la reproduction était le critère d'effet le plus sensible, (ii) une augmentation de la radiosensibilité était observée sur trois générations exposées et (iii) les effets de la génération parentale étaient transmis aux générations non-exposées. Une augmentation de l'apoptose, une diminution du stock de spermatozoïdes et du nombre de cellules mitotiques semblent expliquer la diminution de la reproduction dans les générations exposées. Seule une diminution du nombre de spermatozoïdes a été observée en parallèle d'une diminution de la reproduction dans les générations placées non exposées. Ce projet de recherche a permis d'apporter des connaissances sur les effets multigénérationnels d'une irradiation gamma et montre l'intérêt d'utiliser une approche intégrée pour mieux comprendre les mécanismes d'action liés à l'action d'un polluant
The environmental risk assessment of chronic exposure to ionizing has become a major concern. The aim of this PhD was to study the multigenerational effects of chronic gamma radiation in an integrated manner (to the life history traits from the subcellular mechanisms) in a model organism, the nematode Caenorhabditis elegans. First, studying the effects of chronic gamma radiation on the life history traits of C. elegans was performed. For that, three generations have been exposed to different dose rates and two generations have been placed in "control" environment after parental exposure. The second part of this thesis aimed to characterize the different subcellular mechanisms that could explain the observed effects on the life history traits after multigenerational exposure. The results showed that (i) the reproduction was the most sensitive endpoint to gamma radiation, (ii) an increase in radiosensitivity was observed over three exposed generations and (iii) the effects of the parental generation were transmitted to the non-exposed generations. An increase in apoptosis, a reduction in the stock of sperm, and to a lesser extent, a decrease in the number of mitotic cells, could explain the observed decrease in reproduction for the exposed generations. Only a decrease in sperm number was observed in parallel with a reduction in the cumulative number of larvae in the non-exposed generations. This research contributes to our knowledge on the multigenerational effects of gamma irradiation and shows the importance of an integrated approach to better understand the mechanisms of action related to the action of a pollutant and improve the environmental risk assessment

Ce travail de thèse porte sur les effets chroniques de contaminants industriels en mer de la Manche, dont les radionucléides, sur les stades précoces de développement de l'huître japonaise Crassostrea gigas. La conception de dispositifs expérimentaux originaux a permis d'étudier en laboratoire la croissance d'un grand nombre de larves et de naissains. L'accent a été mis sur l'utilisation conjointe des marqueurs de stress à des niveaux intégrés et moléculaires. Les premières expositions à des contaminants non radioactifs ont mis en évidence une réponse sensible et précoce de la croissance des juvéniles vis-à-vis d'un métal (zinc). Par la suite, les juvéniles ont été exposés plusieurs semaines à des débits de doses de rayonnements ionisants et des activités en radionucléide supérieurs de plusieurs ordres de grandeur aux niveaux susceptibles d'être rencontrés dans l'environnement marin. Une approche éco-génotoxicologique a permis d'apporter des éléments de réponse quant aux effets des rayonnements ionisants sur l'ADN. Les résultats suggèrent fortement que des mécanismes biochimiques agissent efficacement contre les dommages radio-induits dès les premiers jours de vie de l'huître japonaise. Il reste encore des interrogations quant aux effets à long terme des dommages à l'ADN sur les niveaux d'organisation biologique supérieurs
This thesis explores the effects of pollutants from the industry in the English Channel, in particular radionuclides, on the early stages of development of the Japanese oyster Crassostrea gigas. Original experimental devices were designed to study in laboratory controlled conditions the growth of a large number of larvae and spats. Emphasis was given to a joint use of stress markers at integrated and molecular levels. First exposures to non-radioactive pollutants revealed a highly sensitive response of the growth of juveniles exposed to a metal (zinc). Thereafter, juveniles were exposed for several weeks to dose rates of ionizing radiation and radionuclide activities several orders of magnitude higher than the levels likely to be encountered in the marine environment. An eco-genotoxicological approach contributed to the understanding of the effects of ionizing radiations on DNA. The results strongly suggest that biochemical mechanisms act efficiently against radio-induced damages as early as the first days of life of the Japanese oyster. It still remains a lack of information about the long-term effects of DNA damages to higher level of biological organization

Suite aux accidents de Tchernobyl et Fukushima, la radioprotection de l’environnement constitue une source de préoccupation majeure. Des études démontrent une sensibilité aux rayonnements ionisants (RI) accrue lors du développement. Cependant, il existe peu de données sur les mécanismes conduisant à des effets des RI sur l’embryogenèse. L’objectif de cette thèse, est de mieux comprendre les effets d’une exposition aux RI sur le développement du poisson zèbre. Une partie de ce travail a porté sur l’étude des effets des RI à un stade précoce de développement. Pour cela, une approche multi-omics avec l'étude du transcriptome et du méthylome a été réalisée. Les résultats mettent en évidence des effets potentiels sur le développement du système nerveux central (SNC) et des muscles. L’autre partie de ce travail a porté sur l’étude des effets d’une exposition aux RI à des stades plus tardifs du développement par une approche de biologie des systèmes. Les résultats obtenus aux différentes échelles mettent en évidence des effets sur la voie de l'acide rétinoïque, le développement du SNC et des muscles. Ces travaux ont montré des effets des RI sur le développement du SNC et des muscles dès le développement précoce. Ces effets sont confirmés à des stades de développement plus tardifs. Cette étude suggère que les effets moléculaires observés au cours du développement précoce sont prédictifs des effets observés à des stades de développement plus tardifs. De plus ce travail de thèse, permet de proposer un modèle d’"Adverse Outcome Pathway" où la dérégulation de la voie de l’acide rétinoïque par une exposition aux RI conduirait à des effets sur le développement du SNC et des muscles
After the nuclear accidents at Chernobyl and Fukushima, radiation protection of the environment is a major concern. Studies show an increased sensitivity to ionizing radiation (IR) during development. However, there are few data on the molecular mechanisms leading to the effects of IR on embryogenesis. In this context, the objective of this thesis is to better understand the effects of exposure to IR on the development of zebrafish. Part of this work has focused on studying the effects of IR at an early stage of development. For this, a multi-omics approach with the study of the transcriptome and the methylome has been implemented. These results, highlight potential effects on the development of the central nervous system (CNS) and muscles. The other part of this work focused on assessing the effects of IR exposure at later developmental stages using a system biology approach. The results obtained at the different scales highlight effects on the retinoic acid pathway, the development of the CNS and muscles. This work has shown effects of IR on the development of the CNS and muscles from early development at the molecular level. These effects are confirmed at later stages of development. This study suggests that the molecular effects observed during early development are predictive of the effects observed at later developmental stages. In addition, this thesis work allows to propose a model of "Adverse Outcome Pathway" where the deregulation of the retinoic acid pathway by exposure to IR will lead to effects on the development of the CNS and muscles

La population des mineurs d'uranium est une population de référence pour étudier l'effet sanitaire d'une exposition chronique à différentes sources de rayonnements ionisants (RI) : le radon, les rayonnements gamma et les poussières d'uranium. Cependant lors de ces études deux problèmes statistiques se posent : 1) les expositions des mineurs sont mesurées à une erreur près ; 2) les expositions aux trois sources de RIs sont fortement corrélées entre elles. En épidémiologie des RIs, les erreurs de mesure sur les expositions sont souvent ignorées et les risques sanitaires sont estimés source par source, ignorant les effets synergiques ou antagonistes des expositions simultanées. Ce travail, se découpant en deux parties, vise à promouvoir l'utilisation de modèles hiérarchiques bayésiens, permettant de répondre aux deux problèmes posés précédemment. L'ensemble des méthodes statistiques proposées est appliqué lors de l'estimation d'un risque sanitaire à partir de données de survie dans la cohorte française des mineurs d'uranium.Un modèle est proposé permettant d'estimer un risque sanitaire associé à une exposition chronique au radon en considérant des erreurs de mesure complexes sur ces expositions au radon. En effet, les erreurs de mesure considérées dépendent du lieu de travail du mineur ainsi que de ses habitudes de travail qui changent peu au cours du temps. Ces erreurs sont donc corrélées spatialement et temporellement. De plus, elles sont hétéroscédastiques : leurs variances décroissent au cours du temps en même temps que les méthodes d'évaluation des expositions au radon se perfectionnent. Les modèles proposés sont utilisés afin de considérer les erreurs de mesure sur les expositions au radon lors de l'estimation du risque de décès par cancer du poumon, cancer du rein, cancer du cerveau et du système nerveux central et leucémie. La correction des erreurs de mesure et l'estimation du risque sanitaire sont faites simultanément afin que l'estimation du coefficient de risque tienne compte de l'incertitude sur les expositions. Un algorithme MCMC est implémenté en Python 3.8 afin de mener l'inférence du modèle dans un cadre bayésien. Une étude par simulations est ensuite menée afin d'estimer l'impact d'une mauvaise spécification du modèle sur les estimations de risques.La prise en compte simultanée des trois expositions aux RIs est réalisée à l'aide des modèles de mélange de régressions sur profil d'expositions (PRM). Ces modèles permettent de créer des groupes de mineurs ayant un profil d'expositions similaire et un risque sanitaire similaire. Comme précédemment, l'inférence des groupes et l'estimation du risque sanitaire sont effectuées simultanément afin que l'incertitude sur le regroupement soit prise en compte dans l'estimation du risque. Le nombre de groupes dans le modèle est infini mais seulement un nombre fini de groupes sont non vides. Cette particularité, impliquant que le nombre de paramètre du modèle soit infini, introduit une difficulté dans l'inférence du modèle. De plus, les sorties de l'algorithme d'inférence ne sont pas interprétables directement : un travail de post-traitement doit être effectué afin de former les différents groupes d'individus. Tandis que le choix du post-traitement utilisé a un impact sur le regroupement des individus, les recommandations quant à celui-ci sont quasi inexistantes dans la littérature. Ce travail propose une implémentation en Python d'un algorithme MCMC peu coûteux en temps permettant d'inférer les modèles PRM. Cet algorithme est utilisé afin d'estimer le risque de décès par cancer du poumon dans la cohorte française des mineurs d'uranium associé à des expositions simultanées au radon, aux rayonnements gamma et aux poussières d'uranium. Enfin une étude par simulations est menée afin de comparer les différentes procédures de post-traitement et émettre des recommandations quant à l'utilisation de ces dernières
The population of uranium miners is a reference population for studying the health effects of chronic exposure to various sources of ionising radiation (IR): radon, gamma rays and uranium dust. However, two statistical problems arise in these studies: 1) the miners' exposures measures are error-prone; 2) the exposures to the three sources of IR are highly correlated. In radiation epidemiology, measurement errors in exposures are often ignored and health risks are estimated source by source, ignoring the synergistic or antagonistic effects of simultaneous exposures. The aim of this work, which is divided into two parts, is to promote the use of hierarchical Bayesian models to address the two problems raised above. All the statistical methods proposed in this work are applied to estimate a health risk from survival data in the French cohort of uranium miners.A model is proposed for estimating a health risk while considering complex measurement errors on radon exposures. These measurement errors depend on the miner's workplace and its work habits which change little over time. These errors are therefore spatially and temporally correlated. They are also heteroscedastic: their variances decrease over time as methods for assessing radon exposure improve. The proposed models are used account for measurement errors in radon exposure when estimating the risk of death by lung cancer, kidney cancer, brain and central nervous system cancer and leukaemia. The correction of the measurement errors and the estimation of the health risk are carried out simultaneously so that the estimation of the risk coefficient account for the uncertainty in the exposures. An MCMC algorithm was implemented in Python 3.8 to infer the model within a Bayesian framework. A simulations study is then carried out to estimate the impact of model misspecification on risk estimates.The three exposures to IRs are considered simultaneously when assessing a health risk by using profil regressions mixture (PRM) models. These models are used to create groups of miners with similar exposure profiles and similar health risks. As before, the inference of groups and the estimation of health risk are carried out simultaneously so that the uncertainty in the grouping is accounted in the estimation of risk. The number of groups in the model is infinite, but only a finite number of groups are non-empty. This assumption, which implies that the number of model parameters is infinite, introduces a difficulty in inferring the model. In addition, the output of the inference algorithm cannot be interpreted directly: post-processing must be carried out in order to form the different groups of individuals. While the choice of post-processing used has an impact on the grouping of individuals, there are only few guidelines on this in the scientific literature. This work proposes a Python implementation of a time-efficient MCMC algorithm for inferring PRM models. This algorithm is used to estimate the risk of death from lung cancer in the French cohort of uranium miners associated with simultaneous exposure to radon, gamma rays and uranium dust. Finally, a simulation study is carried out to compare different post-treatment procedures and provide guidelines on their use

L'objectif de ce travail a été d'augmenter la production in situ, dans la moelle osseuse, de l'IL-1a, à l'aide d'une méthode de transfert de gène pour le traitement de l'aplasie médullaire radio-induite. L'administration intra-médullaire de vecteurs adénoviraux codant le gène de l'huIL-1a a été suivie, chez le singe sain non-irradié, d'une augmentation transitoire du nombre de neutrophiles, de monocytes et de plaqettes dans le sang périphérique. Ces augmentations ont été associé à une production locale du gène thérapeutique. Cette stratégie thérapeutique a été évalué chez le macaque exposé a une irradiation corporelle totale aux rayonnements gamma. Chez deux animaux sur trois, le vecteur thérapeutique a permis de réduire la sévérité de la pancytopénie radio-induite. Au total, le transfert de gène de l'IL-1a, in situ, a permis d'obtenir un bénéfice thérapeutique comparable à celui induit par l'injection systémique de la protéine recombinante, tout en s'affranchissant des effets secondaires
The aim of this work was to assess whether direct intramarrow injection of an adenoviral vector expressing human Il-1a gene stimulates hematopoiesis in healthy non-irradiated and gamma irradiated cynomolgus macaques. In the first hand, we have evaluated the feasability of this gene therapy strategy in two healthy non-irradiated macaques. In this work, we have observed an increase of neutrophil, monocyte and platelets in the two animals treated with the therapeutic construct. This effect was associated with no abnormal clinical side effect. On the other hand, we have evaluated this strategy in non-human primate exposed to a sublethal gamma irradiation. Two of three animals treated by the therapeutic construct reduced significantly the neutropenia, thrombocytopenia and anemia radio-induced. In conclusion, this gene therapy strategy gave a similar clinical benefit comparatively to systemic administration of huIL-1a but without severe side effect

Dans le cadre de l'étude de la réponse aux traitements anticancéreux, de nombreuses équipes se sont interessées aux comportements cellulaires après exposition aux stress génotoxiques. Les mécanismes cellulaires qu'ils induisent, tels que des blocages dans le cycle ou la mise en place de l'apoptose, ainsi que la sensibilité des cellules, varient selon la nature de ces stress. La protéine P53 occupe un rôle central dans le contrôle du cycle cellulaire ainsi que dans la régulation de l'apoptose. Cependant, dans de nombreux cancers, la fonctionnalité de la protéine P53 est abrogée par des mutations ou des délétions de son gène. D'autres facteurs peuvent entraîner la perte de fonctionnalité de P53. Ainsi, la protéine E6 codée par le virus du papillome humain (HPV), est responsable de la dégradation de P53. Les études portant sur le comportement de cellules HPV positives exposées à des stress génotoxiques comme le 5-fluorouracile (5FU) ou les radiations ionisantes restent rares. La répartition des cellules dans le cycle cellulaire ainsi que l'induction de l'apoptose ont été étudiées après exposition au 5FU ou aux radiations ionisantes, pour les lignées KB et KB3 de carcinome humain de la tête et du cou exprimant une protéine P53 sauvage et infectées par HVP-18. Les deux types de stress induisent une augmentation de l'expression de la protéine P53, en relation avec une diminution de l'expression de la protéine virale E6. Ainsi, malgré le statut HPV des cellules, la protéine P53 reste inductible est fonctionnelle. Le 5FU entraîne un arrêt des cellules en G Ils alors qu'après irradiation les cellules se bloquent en G2IM. L'arrêt en GIIS apparait avant l'induction de P53, mais celle-ci peut participer au maintien de ce blocage puisqu'elle induit l'expression de P21. Par contre, la mise en place de l'arrêt en G21M est indépendant de P53 mais celle-ci pourrait participer à la levée de ce blocage. Enfin, les deux types de stress peuvent induire de l'apoptose P53-dépendante après exposition au 5FU et P53-indépendante après irradiation. Selon le type de stress génotoxique, le comportement cellulaire peut être différent et l'implication de la protéine P53 sur les mécanismes cellulaires induits, peut se faire à différents niveaux même pour des lignées HVP-positives. Cependant, la protéine P53 n'est pas la seule à posséder un rôle important dans le contrôle du cycle cellulaire et de l'apoptose. En effet, le facteur de transcription NF-KB a été décrit comme étant impliqué dans ces mécanismes cellulaires ainsi que dans la sensibilité des cellules à un stress tel qu'une irradiation. Pour les lignées KB et KB3, une différence d'activité constitutive de NF-KB a été mise en évidence. La modulation de cette activité par exposition des cellules au TNFa. Et à la dexaméthasone, a permis de démontrer que l'activité constitutive de NF-KB était en relation avec le phénomène d'apoptose spontanée et le niveau de radiosensibilité. Ainsi, cette activité constitutive serait un paramètre prédictif de la radiosensibilité des cellules et son inhibition avant traitement pourrait être une nouvelle approche de radiopotentialisation.

Dans les études épidémiologiques, les erreurs de mesure de l'exposition étudiée peuvent biaiser l'estimation des risques liés à cette exposition. Un grand nombre de méthodes de correction de l'effet de ces erreurs a été développé mais en pratique elles ont été rarement appliquées, probablement à cause du fait que leur capacité de correction et leur mise en œuvre sont peu maîtrisées. Une autre raison non moins importante est que, en l'absence de données répétées ou de données de validation, ces méthodes de correction exigent la connaissance détaillée des caractéristiques (taille, nature, structure et distribution) des erreurs de mesure. L'objectif principal de cette thèse est d'étudier l'impact de la prise en compte des erreurs de mesure dans les analyses du risque de décès par cancer du poumon associé à l'exposition au radon à partir de la cohorte française des mineurs d'uranium (qui ne dispose ni de données répétées, ni de données de validation). Les objectifs spécifiques étaient (1) de caractériser les erreurs de mesure associées aux expositions radiologiques (radon et ses descendants, poussières d'uranium et rayonnements gamma), (2) d'étudier l'impact des erreurs de mesure de l'exposition au radon et à ses descendants sur l'estimation de l'excès de risque relatif (ERR) de décès par cancer du poumon et (3) d'étudier et comparer la performance des méthodes de correction de l'effet de ces erreurs. La cohorte française des mineurs d'uranium comprend plus de 5000 individus exposés de manière chronique au radon et à ses descendants qui ont été suivis en moyenne pendant 30 ans. Les erreurs de mesure ont été caractérisées en prenant en compte l'évolution des méthodes d'extraction et de la surveillance radiologique des mineurs au fil du temps. Une étude de simulation basée sur la cohorte française des mineurs d'uranium a été mise en place pour étudier l'impact de ces erreurs sur l'ERR ainsi que pour comparer la performance des méthodes de correction. Les résultats montrent que les erreurs de mesure de l'exposition au radon et à ses descendants ont diminué au fil des années. Pour les premières années, avant 1970, elles dépassaient 45 % et après 1980 elles étaient de l'ordre de 10 %. La nature de ces erreurs a aussi changé au cours du temps ; les erreurs essentiellement de nature Berkson ont fait place à des erreurs de nature classique après la mise en place des dosimètres individuels à partir de 1983. Les résultats de l'étude de simulation ont montré que les erreurs de mesure conduisent à une atténuation de l'ERR vers la valeur nulle, avec un biais important de l'ordre de 60 %. Les trois méthodes de correction d'erreurs considérées ont permis une réduction notable mais partielle du biais d'atténuation. Un avantage semble exister pour la méthode de simulation extrapolation (SIMEX) dans notre contexte, cependant, les performances des trois méthodes de correction sont fortement tributaires de la détermination précise des caractéristiques des erreurs de mesure.Ce travail illustre l'importance de l'effet des erreurs de mesure sur les estimations de la relation entre l'exposition au radon et le risque de décès par cancer du poumon. L'obtention d'estimation de risque pour laquelle l'effet des erreurs de mesure est corrigé devrait s'avérer d'un intérêt majeur en support des politiques de protection contre le radon en radioprotection et en santé publique.

En décembre 1944, la collection du Japonais Kōjirō Matsukata fut placée sous séquestre par l’État français en tant que « bien ennemi ». Selon la formule de Germain Bazin, conservateur au musée du Louvre, ce fut « un enrichissement inespéré, beaucoup plus important que tout ce que nous avons récupéré en Allemagne ». Composée de 58 sculptures et 336 tableaux, mais aussi de plusieurs aquarelles et dessins, parmi lesquels des œuvres de Van Gogh, Gauguin, Courbet, Monet ou encore Rodin, la collection Matsukata constitua un enjeu géopolitique majeur entre la France et le Japon. Elle suscita de nombreux débats, aussi bien internes que diplomatiques, pour construire une paix durable tout en assurant l’enrichissement des musées nationaux, mais également le rayonnement international de la France. Pendant toute la durée de son séquestre, cet ensemble extraordinaire joua un rôle déterminant dans les diverses stratégies liées aux expositions organisées par l’Association française d’action artistique (AFAA). À travers l’étude de cette collection réunie par Matsukata, depuis son séquestre jusqu’à sa dispersion définitive en 1959, cette contribution analyse tout un pan de l’histoire de la diplomatie culturelle française et des actions de l’AFAA, grâce à de nombreuses archives inédites.