Auswahl der wissenschaftlichen Literatur zum Thema „Données multi-omiques“

Le lupus systémique erythémateux est un exemple de maladie complexe, hétérogène et multi-factorielle. L'identification de signature pouvant expliquer la cause d'une maladie est un enjeu important pour la stratification des patients. De plus, les analyses statistiques classiques s'appliquent difficilement quand les populations d'intérêt sont hétérogènes et ne permettent pas de mettre en évidence la cause. Cette thèse présente donc deux méthodes permettant de répondre à cette problématique. Tout d'abord, un modèle transomique est décrit pour structurer l'ensemble des données omiques en utilisant le Web sémantique (RDF). Son alimentation repose sur une analyse à l'échelle du patient. L'interrogation de ce modèle sous forme d'une requête SPARQL a permis l'identification d'expression Individually-Consistent Trait Loci (eICTLs). Il s'agit d'une association par raisonnement d'un couple SNP-gène pour lequel la présence d'un SNP influence la variation d'expression du gène. Ces éléments ont permis de réduire la dimensionalité des données omiques et présentent un apport plus informatif que les données de génomique. Cette première méthode se base uniquement sur l'utilisation des données omiques. Ensuite, la deuxième méthode repose sur la dépendance entre les régulations existante dans les réseaux biologiques. En combinant la dynamique des systèmes biologiques et l'analyse par concept formel, les états stables générés sont automatiquement classés. Cette classification a permis d'enrichir des signatures biologiques, caractéristique de phénotype. De plus, de nouveaux phénotypes hybrides ont été identifiés<br>Systematic erythematosus lupus is an example of a complex, heterogeneous and multifactorial disease. The identification of signature that can explain the cause of a disease remains an important challenge for the stratification of patients. Classic statistical analysis can hardly be applied when population of interest are heterogeneous and they do not highlight the cause. This thesis presents two methods that answer those issues. First, a transomic model is described in order to structure all the omic data, using semantic Web (RDF). Its supplying is based on a patient-centric approach. SPARQL query interrogates this model and allow the identification of expression Individually-Consistent Trait Loci (eICTLs). It a reasoning association between a SNP and a gene whose the presence of the SNP impact the variation of its gene expression. Those elements provide a reduction of omics data dimension and show a more informative contribution than genomic data. This first method are omics data-driven. Then, the second method is based on the existing regulation dependancies in biological networks. By combining the dynamic of biological system with the formal concept analysis, the generated stable states are automatically classified. This classification enables the enrichment of biological signature, which caracterised a phenotype. Moreover, new hybrid phenotype is identified

Les nouvelles technologies «omiques» à haut débit, incluant la génomique, l'épigénomique, la transcriptomique, la protéomique, la métabolomique ou encore la métagénomique, ont connues ces dernières années un développement considérable. Indépendamment, chaque technologie omique est une source d'information incontournable pour l'étude du génome humain, de l'épigénome, du transcriptome, du protéome, du métabolome, et également de son microbiote permettant ainsi d'identifier des biomarqueurs responsables de maladies, de déterminer des cibles thérapeutiques, d'établir des diagnostics préventifs et d'accroître les connaissances du vivant. La réduction des coûts et la facilité d'acquisition des données multi-omiques à permis de proposer de nouveaux plans expérimentaux de type série temporelle où le même échantillon biologique est séquencé, mesuré et quantifié à plusieurs temps de mesures. Grâce à l'étude combinée des technologies omiques et des séries temporelles, il est possible de capturer les changements d'expressions qui s'opèrent dans un système dynamique pour chaque molécule et avoir une vision globale des interactions multi-omiques, inaccessibles par une approche simple standard. Cependant le traitement de cette somme de connaissances multi-omiques fait face à de nouveaux défis : l'évolution constante des technologies, le volume des données produites, leur hétérogénéité, la variété des données omiques et l'interprétabilité des résultats d'intégration nécessitent de nouvelles méthodes d'analyses et des outils innovants, capables d'identifier les éléments utiles à travers cette multitude d'informations. Dans cette perspective, nous proposons plusieurs outils et méthodes pour faire face aux challenges liés à l'intégration et l'interprétation de ces données multi-omiques particulières. Enfin, l'intégration de données multi-omiques longitudinales offre des perspectives dans des domaines tels que la médecine de précision ou pour des applications environnementales et industrielles. La démocratisation des analyses multi-omiques et la mise en place de méthodes d'intégration et d'interprétation innovantes permettront assurément d'obtenir une meilleure compréhension des écosystèmes biologiques.<br>New high-throughput «omics» technologies, including genomics, epigenomics, transcriptomics, proteomics, metabolomics and metagenomics, have expanded considerably in recent years. Independently, each omics technology is an essential source of knowledge for the study of the human genome, epigenome, transcriptome, proteome, metabolome, and also its microbiota, thus making it possible to identify biomarkers leading to diseases, to identify therapeutic targets, to establish preventive diagnoses and to increase knowledge of living organisms. Cost reduction and ease of multi-omics data acquisition resulted in new experimental designs based on time series in which the same biological sample is sequenced, measured and quantified at several measurement times. Thanks to the combined study of omics technologies and time series, it is possible to capture the changes in expression that take place in a dynamic system for each molecule and get a comprehensive view of the multi-omics interactions, which was inaccessible with a simple standard omics approach. However, dealing with this amount of multi-omics data faces new challenges: continuous technological evolution, large volumes of produced data, heterogeneity, variety of omics data and interpretation of integration results require new analysis methods and innovative tools, capable of identifying useful elements through this multitude of information. In this perspective, we propose several tools and methods to face the challenges related to the integration and interpretation of these particular multi-omics data. Finally, integration of longidinal multi-omics data offers prospects in fields such as precision medicine or for environmental and industrial applications. Democratisation of multi-omics analyses and the implementation of innovative integration and interpretation methods will definitely lead to a deeper understanding of eco-systems biology.

L’exploitation conjointe des données transcriptomiques et protéomiques permet l’étude détaillée des mécanismes moléculaires induits lors de perturbations environnementales. L’assemblage de données issues du séquençage des ARNs d’organismes dit « non-modèle » permet de produire la base de données pour l’interprétation des spectres générés en protéomique shotgun. Dans ce contexte, les travaux de thèse avaient pour objectif d’optimiser l’interprétation et l’analyse des données protéomiques par le développement de concepts innovants pour la construction de bases de données protéiques et l’exploration de la biodiversité. La première étape s’est concentrée sur la mise au point d’une méthode de pré-traitement des données de séquençage basée sur les résultats d’attribution protéomique. La deuxième étape a consisté à travailler sur la réduction de la taille des bases de données en optimisant les paramètres de la recherche automatisée des régions codantes. La méthode optimisée a permis l’analyse de 7 groupes taxonomiques de Gammaridés représentatifs de la diversité retrouvée in natura. Les bases de données protéomiques ainsi produites ont permis l’analyse inter-population de 40 protéomes individuels de Gammarus pulex répartis sur deux sites de prélèvement (pollué vs référence). L’analyse statistique basée sur une approche « individu-centré » a montré une hétérogénéité de la réponse biologique au sein d’une population d’organismes suite à une perturbation environnementale. Différents sous-groupes de mécanismes moléculaires induits ont été identifiés. Enfin, l’étude de la transversalité de biomarqueurs peptidiques identifiés chez Gammarus fossarum a permis de définir les peptides communs à l’aide de l’ensemble des données protéomiques et transcriptomiques. Pour cela, un logiciel d’exploration des séquences peptidiques a été développé permettant de proposer de potentiels biomarqueurs substituts dans le cas où les peptides définis ne sont pas applicables à certaines espèces de gammare. Tous ces concepts s’intègrent dans une démarche pour améliorer et approfondir l’interprétation des données par protéogénomique. Ces travaux entrouvrent la porte à l’analyse multi-omique d’individus prélevés in natura en considérant la biodiversité inter-espèce et intra-population<br>The exploitation of omics data combining transcriptomic and proteomic enables the detailed study of the molecular mechanisms of non-model organisms exposed to an environmental stress. The assembly of data from the RNA-seq of non-model organism enables to produce the protein database for the interpretation of spectra generated in shotgun proteomics. In this context, the aim of the PhD work was to optimize the interpretation and analysis of proteomic data through the development of innovative concepts for the construction of protein databases and the exploration of biodiversity. The first step focused on the development of a pretreatment method for RNA-seq data based on proteomic attribution results. The second step was to work on reducing the size of the databases by optimizing the parameters of the automated coding region search. The optimized method enabled the analysis of 7 taxonomic groups of Gammarids representative of the diversity found in natura. The proteomic databases thus produced enabled the inter-population analysis of 40 individual Gammarus pulex proteomes from two sampling sites (polluted vs reference). Statistical analysis based on an "individual" approach has shown an heterogeneity of the biological response within a population of organisms induced by an environmental stress. Different subclusters of molecular mechanisms response have been identified. Finally, the study of the transversality of the biomarkers peptides identified with Gammarus fossarum revealed which are the common ones using both proteomic and transcriptomic data. For this purpose, a software for the exploration of peptide sequences has been developed suggesting potential substitute biomarkers when the defined peptides are not available for some species of gammarids. All these concepts aim to improve the interpretation of data by proteogenomics. This work opens the door to the multi-omic analysis of individuals collected in natura by considering inter-species and intra-population biodiversity

Les systèmes biologiques sont composés de biomolécules en interaction à différents niveaux moléculaires. D’un côté, les avancées technologiques ont facilité l’obtention des données omiques à ces divers niveaux. De l’autre, de nombreuses questions se posent, pour donner du sens et élucider les interactions importantes dans le flux d’informations complexes porté par cette énorme variété et quantité des données multi-omiques. Les réponses les plus satisfaisantes seront celles qui permettront de dévoiler les mécanismes sous-jacents à la condition biologique d’intérêt. On s’attend souvent à ce que l’intégration de différents types de données omiques permette de mettre en lumière les changements causaux potentiels qui conduisent à un phénotype spécifique ou à des traitements ciblés. Avec les avancées récentes de la science des réseaux, nous avons choisi de traiter ce problème d’intégration en représentant les données omiques à travers les graphes. Dans cette thèse, nous avons développé trois modèles à savoir BraneExp, BraneNet et BraneMF pour l’apprentissage d’intégrations de noeuds à partir de réseaux biologiques multicouches générés à partir de données omiques. Notre objectif est de résoudre divers problèmes complexes liés à l’intégration de données multiomiques, en développant des méthodes expressives et évolutives capables de tirer parti de la riche sémantique structurelle latente des réseaux du monde réel<br>Biological systems are composed of interacting bio-molecules at different molecular levels. With the advent of high-throughput technologies, omics data at their respective molecular level can be easily obtained. These huge, complex multi-omics data can be useful to provide insights into the flow of information at multiple levels, unraveling the mechanisms underlying the biological condition of interest. Integration of different omics data types is often expected to elucidate potential causative changes that lead to specific phenotypes, or targeted treatments. With the recent advances in network science, we choose to handle this integration issue by representing omics data through networks. In this thesis, we have developed three models, namely BraneExp, BraneNet, and BraneMF, for learning node embeddings from multilayer biological networks generated with omics data. We aim to tackle various challenging problems arising in multi-omics data integration, developing expressive and scalable methods capable of leveraging rich structural semantics of realworld networks

Plusieurs évolutions sont constatées dans la recherche en biologie. Tout d’abord, les études menées reposent souvent sur des approches expérimentales quantitatives. L’analyse et l’interprétation des résultats requièrent l’utilisation de l’informatique et des statistiques. Également, en complément des études centrées sur des objets biologiques isolés, les technologies expérimentales haut débit permettent l’étude des systèmes (caractérisation des composants du système ainsi que des interactions entre ces composants). De très grandes quantités de données sont disponibles dans les bases de données publiques, librement réutilisables pour de nouvelles problématiques. Enfin, les données utiles pour les recherches en biologie sont très hétérogènes (données numériques, de textes, images, séquences biologiques, etc.) et conservées sur des supports d’information également très hétérogènes (papiers ou numériques). Ainsi « l’analyse de données » s’est petit à petit imposée comme une problématique de recherche à part entière et en seulement une dizaine d’années, le domaine de la « Bioinformatique » s’est en conséquence totalement réinventé. Disposer d’une grande quantité de données pour répondre à un questionnement biologique n’est souvent pas le défi principal. La vraie difficulté est la capacité des chercheurs à convertir les données en information, puis en connaissance. Dans ce contexte, plusieurs problématiques de recherche en biologie ont été abordées lors de cette thèse. La première concerne l’étude de l’homéostasie du fer chez la levure pathogène Candida glabrata. La seconde concerne l’étude systématique des modifications post-traductionnelles des protéines chez la levure pathogène Candida albicans. Pour ces deux projets, des données « omiques » ont été exploitées : transcriptomiques et protéomiques. Des outils bioinformatiques et des outils d’analyses ont été implémentés en parallèle conduisant à l’émergence de nouvelles hypothèses de recherche en biologie. Une attention particulière et constante a aussi été portée sur les problématiques de reproductibilité et de partage des résultats avec la communauté scientifique<br>Biological research is changing. First, studies are often based on quantitative experimental approaches. The analysis and the interpretation of the obtained results thus need computer science and statistics. Also, together with studies focused on isolated biological objects, high throughput experimental technologies allow to capture the functioning of biological systems (identification of components as well as the interactions between them). Very large amounts of data are also available in public databases, freely reusable to solve new open questions. Finally, the data in biological research are heterogeneous (digital data, texts, images, biological sequences, etc.) and stored on multiple supports (paper or digital). Thus, "data analysis" has gradually emerged as a key research issue, and in only ten years, the field of "Bioinformatics" has been significantly changed. Having a large amount of data to answer a biological question is often not the main challenge. The real challenge is the ability of researchers to convert the data into information and then into knowledge. In this context, several biological research projects were addressed in this thesis. The first concerns the study of iron homeostasis in the pathogenic yeast Candida glabrata. The second concerns the systematic investigation of post-translational modifications of proteins in the pathogenic yeast Candida albicans. In these two projects, omics data were used: transcriptomics and proteomics. Appropriate bioinformatics and analysis tools were developed, leading to the emergence of new research hypotheses. Particular and constant attention has also been paid to the question of data reproducibility and sharing of results with the scientific community

L’inférence des réseaux de régulation de gènes reste un challenge majeur en biologie des systèmes malgré de nombreux efforts. Aujourd’hui, grâce aux données multi-omiques en cellules uniques, aux modèles dynamiques et stochastiques de la régulation génétique, et à la puissance de calcul disponible, de nouvelles approches telles que WASABI permettront de surmonter toutes les difficultés de ce défi.

Les méthodes multivariées linéaires présentées permettent : l’exploration d’un seul jeu de données (ACP), la discrimination (PLS-DA), l’intégration de plusieurs jeux de données (PLS, multi-block PLS). Les aspects mathématiques de chaque méthode sont présentés, ensuite leur mise en œuvre sur des exemples fictifs et réels permet d’en illustrer l’intérêt pour répondre à des questions biologiques.