Dissertationen: „Diversité des cellules T“

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Grandclaudon, Maximilien. „Analyses multivariées de la génération de la diversité des cytokines des cellules T CD4 et association de cette diversité aux différents sous types de cancer du sein“. Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2017. http://www.theses.fr/2017SACLS286/document.

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Aujourd’hui, plusieurs niveaux de complexité ont émergé dans l’étude des phénotypes T CD4 auxiliaires. 1) le nombre important de cytokines différentes pouvant être secrétées par les lymphocytes T CD4. 2) la multiplicité de signaux pouvant agir durant la différenciation des T CD4 pour spécifier leur profile de sécrétion cytokinique. 3) l’association de ces différents profils de cytokines à des pathologies complexes. Au cours de mon doctorat je me suis concentré sur ces trois niveaux de complexité en étudiant la génération de la diversité cytokinique T CD4 et ses associations aux différents sous types de cancer du sein en utilisant des analyses multivariées et des modèles statistiques. Tout d’abord, j’ai pu construire le premier modèle multivarié de la différentiation T CD4 reliant 37 signaux venant de cellules dendritiques à 18 cytokines T CD4. Utilisant ce modèle pour dériver des prédictions, j’ai pu trouver un nouveau rôle à l’IL-12p70 en tant qu’inducteur de différenciation Th17, mais également comme inducteur spécifique d’IL-17F mais pas d’IL-17A lorsqu’il est combiné à l’IL-1. Ensuite, j’ai étudié l’association de ces cytokines T CD4 avec les différents sous types de cancer du sein connus. J’ai pu trouver que les cytokines Th17 étaient préférentiellement associées avec les cancers du sein dits triple négatifs (TNBC). J’ai pu mettre en évidence qu’une forte signature Th17 était associée à une meilleure survie. De plus, en combinant cette signature Th17 à des scores utilisés pour définir le pronostic clinique, tel que l’index pronostic de Nottingham, j’ai pu proposer une nouvelle et meilleure stratification de la survie de ces patients
Today several levels of complexity have emerged in the field of T helper cytokines: 1) the important number of distinct cytokines that Th cell can secrete in various combinations; 2) The multiplicity of signals that can act during Th differentiation to define the Th cytokine secretion profiles 3) The associations of these T helper secretion profiles with complex diseases. During my PhD I focused on these three levels of complexity and study the generation of T helper cytokine diversity and its association to breast cancer subtypes using multivariate analysis and statistical modeling. First, I was able to build the first statistical model linking 37 dendritic cell derived signals to 18 T helper cytokines. Using this model to derive in silico predictions, I was able to found a new role for IL-12p70 as a promoter of Th17 differentiation and as a main differential inducer of IL-17F independently of Il-17A in presence of IL-1. Then, studying the associations of the Th cytokine diversity with the different subtypes of human breast cancers, I found that Th17 cytokines were preferentially associated to Triple Negative Breast Cancer (TNBC). I found that TNBC patients with a high Th17 signature had a better survival. In addition, I showed that Th17 can be combined to clinical prognosis assessment scores, such as the Nottingham Prognosis Index, to better stratify TNBC patients in relevant subgroups for survival prognosis assessment

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Gallois, Valérie. „Etude de populations lymphocytaires tγð exprimant un répertoire restreint“. Paris 7, 2001. http://www.theses.fr/2001PA077267.

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L'analyse des réarrangements y dans des clones c(13 développés au laboratoire a permis de dresser un bilan de leur fréquence et leur nature, et de rechercher une éventuelle corrélation entre la fonctionnalité de ces réarrangements et leur expression. Nous avons montré par southern blot que le gène Vy2 est toujours réarrangé dans les cellules afl, le gène Vy4 l'est dans 71% des cas tandis que le gène Vyl l'est seulement dans 35% des cas. L'étude de l'expression des ARNm des TCRy par northem blot a suggéré un haut niveau d'expression des gènes Vyl et Vy2. L'expression du gène Vy4 ne peut être détectée qu'en RT-PCR, indiquant un niveau d'expression beaucoup plus faible que celui observé pour les gènes Vyl et Vy2. Ceci suggère donc l'existence d'éléments régulateurs agissant en cis. Enfin, le séquençage des transcrits y a révélé une diversité jonctionnelle N et/ou P dans la plupart des transcrits. Cette étude a aussi confirmé que la règle de l'exclusion allélique est respectée puisque seulement un seul des deux réarrangements y est fonctionnel. La caractérisation des dETC chez la souris a démontré l'existence d'une population Vyl minoritaire au sein de l'épiderme. L'étude du répertoire de cette population Vyl chez deux souches de souris congéniques, l'une d'haplotype yA, l'autre yB, a montré que ce répertoire est restreint. Les réarrangements Vyl-44 ne présentent aucune diversité jonctionnelle. De plus, ce répertoire n'est pas influencé par le polymorphisme allélique du gène Vyl. L'introduction d'un transgène chez des souris C57BL/6 augmente le pourcentage de cellules Vy1+ au niveau de l'épiderme. Ceci confirme que les cellules Vyl peuvent effectivement coloniser l'épiderme des souris mais restent une population minoritaire parmi les dETC. Chez la souris, il existe au sein de l'épiderme une population de dETC majoritaire, exprimant un TCR Vy5-V81 invariant. Nous avons montré que ces cellules meurent par apoptose au court d'un traitement carcinogène par le DMBA/TPA chez des souris sélectionnées pour leur susceptibilité à ce traitement (souris Car-S), au moment où apparaissent les premiers papillomes. Ce phénomène est lié à l'expression de FasL au sein de la peau des souris Car-S. Aucune expression de FasL ni d'apoptose n'a été détectée dans l'épiderme des souris résistantes Car-R. A l'arrêt du traitement carcinogène, la population Vy5+ est reconstituée et l'expression de FasL disparaît. Nous avons aussi montré que les souris BALB/c et C57BL/6 n'exprimant pas de cellules y8 ne sont pas plus sensibles au traitement carcinogène que les souris BALB/c et C57BL/6 normales. Le rôle des dETC Vy5+ dans ce modèle est discuté. Enfin, l'étude de l'activation de PBMC frais humains par différentes molécules synthétiques a permis de démontrer que des molécules contenant un groupement phosphonate sont activatrices à des doses parfois inférieures à celles classiquement utilisées avec l'isopentényle phosphate. L'analyse du phénotype des cellules activées a révélé qu'il s'agissait des même cellules T Vy9+ que celles activées par des ligands phosphatés lors d'infections par exemple.

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Trichot, Coline. „Regulation of Human T Helper Cell Diversity : From In Vitro Dendritic Cell-Based Mechanisms to Candidate Biomarkers in Atopic Dermatitis“. Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2019. http://www.theses.fr/2019SACLS423.

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Le système immunitaire humain est majoritairement commandé par les cellules dendritiques et les lymphocytes T auxiliaires. Lorsque les cellules dendritiques détectent un pathogène, elles vont instruire les lymphocytes T auxiliaires afin qu’ils adoptent le phénotype approprié à la menace rencontrée. Les lymphocytes T auxiliaires peuvent être divisés en plusieurs sous-populations, caractérisées par la production de cytokines spécifiques. Chaque sous-population de lymphocyte T auxiliaire possède des fonctions propres et est impliquée dans l’élimination de pathogènes distincts. Si les réponses des lymphocytes T auxiliaires ne sont pas finement régulées, ils peuvent devenir pathogéniques, et dans ce cas, considérés comme cibles potentielles pour des thérapies. Dans ce contexte, j’ai concentré mon travail de doctorat sur l’étude de la diversité des sous- populations de lymphocytes T auxiliaires et de leur régulation. Premièrement, j’ai démontré que les cellules dendritiques activées par la TSLP sont capables d’induire la polarisation de lymphocytes T folliculaires. Ensuite, j’ai participé à la construction d’un modèle mathématique capable de prédire la réponse lymphocytaire T auxiliaire en fonction de signaux dérivés des cellules dendritiques. Ce modèle nous a permis d’identifier un rôle spécifique pour l’IL-12p70, dépendant du contexte IL-1, dans l’induction d’IL-17F sans IL-17A. Enfin, j’ai monitoré huit populations de lymphocytes T auxiliaires et folliculaires dans le sang périphérique de patients atteints de dermatite atopique traités par Dupilumab, une immunothérapie ciblant la sous-unité alpha du récepteur de l’IL-4 et j’ai pu montré que la diminution du pourcentage de lymphocytes Th17 correlait avec l’amélioration du score clinique EASI. Globalement, mon travail sur la diversité de phénotypes Th apporte une ressource mécanistique importante, avec une potentielle application en immunothérapie
Human immunity is essentially driven by dendritic cells and T helper cells. When dendritic cells detect a pathogen, they will instruct T helper cells to adopt the adapted phenotype for the specific threat encountered. T helper cells are subdivided in multiple subsets, characterized by particular sets of cytokines. Each T helper subset has specific functions and is involved in the clearance of distinct pathogens. If T helper responses are not precisely regulated, they can become pathogenic, in this case T helper pathways can be considered as potential targets for therapy. In this context, I focused my PhD work on studying T helper cell subset diversity and regulation. First, I demonstrated the ability of TSLP-activated dendritic cell to induce T follicular helper cell polarization. Then I participated in building a mathematical model capable of predicting T helper cell response to dendritic-cell derived signals. This model allowed us to identify the specific role of IL-12p70, in an IL-1 context, to induce IL-17F without IL-17A. Finally, I monitered eight T helper and T follicular helper cell populations in peripheral blood from atopic dermatitis patients treated with Dupilumab, an immunotherapy targeting the IL-4 receptor alpha subunit, and was able to show a correlation between decrease of Th17 cell percentage and improvement of EASI clinical score. Overall, my work on Th phenotype diversity provides key mechanistic insight with potential application in immunotherapy

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Diaz, Herrero Alba. „Characterization of Tumor Immune Microenvironment in Human Diffuse Large B-cell Lymphoma“. Electronic Thesis or Diss., université Paris-Saclay, 2024. http://www.theses.fr/2024UPASL057.

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Le lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) est le sous-type le plus fréquent de lymphome non hodgkinien (NHL), caractérisé par une prolifération anormale de cellules B matures. C'est une maladie agressive pour laquelle les stratégies thérapeutiques actuelles sont insuffisantes. Le microenvironnement tumoral (TME) est un réseau dynamique de cellules, molécules et des autres éléments qui entourent une tumeur. Ceux-ci tiennent un rôle prépondérant dans le développement du cancer, la réponse au traitement et la survie des patients. Étudier le TME chez les patients atteints de DLBCL est essentiel pour découvrir de nouveaux mécanismes cellulaires et moléculaire impliqués dans progression de la maladie et identifier des biomarqueurs pronostiques. Cependant, sa structure tissulaire diffuse rend difficile l'étude précise de l'organisation et des interactions cellulaires au sein du TME.L'objectif de ce projet de thèse est de réaliser une caractérisation multimodale complète des cellules immunitaires dans le microenvironnement tumoral du DLBCL. Pour faciliter l'accès aux échantillons humains, j'ai développé et mis en place un protocole de recherche clinique permettant un accès à des biopsies de patients suivis à l'hôpital Saint-Louis, et garantissant que la cohorte de patients reflète l'hétérogénéité de la maladie.Tout d'abord, j'ai réalisé une caractérisation en profondeur des lymphocytes T infiltrant la tumeur (TILS). Pour ce faire, j'ai utilisé des technologies innovantes de cytométrie en flux et spectrale multiparamétrique pour étudier finement la diversité de cellules T dans les biopsies de DLBCL ainsi que leurs réseaus de communication avec les autres cellules immunitaires. Une analyse non supervisée a pu mettre en évidence la présence de nouveaux sous-types de cellules T, par comparaison aux tissus contrôle. De plus, l'analyse de l'expression ligand-récepteur a permis d'étudier la communication cellulaire de ces sous-populations de cellules T dans le TME.En parallèle de cette étude, j'ai pu caractériser les profils transcriptomiques des cellules immunitaires présents dans le TME. Pour ce faire, j'ai utilisé une technologie de pointe, la transcriptomique spatiale, des outils bio-informatiques innovant pour cartographier l'expression des gènes directement dans des échantillons de biopsies de DLBCL fixés au formol et inclus en paraffine. J'ai ainsi pu identifier des profils d'expression génique distincts et anatomiquement restreints, défiant la notion historique d'une architecture diffuse du TME du DLBCL. Ces profils peuvent être classifiés en écosystèmes, différant de par leurs compositions cellulaires, leurs fonctions et leurs interactions avec les cellules avoisinantes. De façon importante, la prédominance de certains écosystèmes permettent une classification des patients selon leur taux de survie globale, révélant le potentiel pronostique de ces identités cellulaires spatiales.Enfin, j'ai réalisé une évaluation in vitro du mécanisme d'action et de l'efficacité d'un anticorps bloquant développé par la société pharmaceutique Servier. Celui-ci a été développé pour qui perturber un signal inhibiteur entre les cellules NK et les cellules B malignes. Mes résultats montrent que le candidat améliore la cytotoxicité des cellules NK à l'encontre des cellules tumorales dans un système de co-culture in vitro. Ces résultats soulignent l'importance de cibler les interactions cellulaires entre les cellules immunitaires et les cellules B malignes pour le développement de thérapies plus efficaces dans le DLBCL.Ce projet multidisciplinaire, mené sur des échantillons humains, apporte une compréhension approfondie de l'hétérogénéité des cellules immunitaires, de leurs interactions et localisations dans le microenvironnement du DLBCL. Ainsi, ce projet pourrait conduire à la découverte de nouveaux biomarqueurs et de stratégies thérapeutiques plus efficaces pour les patients atteints de DLBCL
Diffuse Large B-cell Lymphoma (DLBCL) is the most prevalent subtype of non-Hodgkin's Lymphoma worldwide, characterized by an abnormal proliferation of mature B cells. It is an aggressive B-cell malignancy for which the current therapeutic strategies are still insufficient. The tumor microenvironment (TME) is the dynamic network of cells and all elements surrounding and interacting with the tumor. It plays an important role in cancer development, treatment response, and patient survival. Consequently, investigating the TME in DLBCL patients is crucial to discover the mechanisms leading to relapse and identify prognostic biomarkers. However, its diffuse tissue structure presents a challenge in elucidating the cellular organization and communication within the TME. The objective of my Ph.D. thesis is to conduct a comprehensive multimodal characterization of the immune cells within the DLBCL tumor microenvironment.To facilitate access to human samples, I developed and implemented an ethically approved clinical research protocol and a circuit of tissue and blood samples from patients with DLBCL treated at Saint Louis hospital, ensuring that the patient cohort reflects the heterogeneity of the disease.First, I performed a deep characterization of T lymphocytes, with special focus on describing their role within the DLBCL tissue. Indeed, Tumor-infiltrating T-cells (TILS) are key players in the NHL TME, presenting different subtypes and cell states. I apply multiparametric flow cytometry and high-dimensional spectral cytometry to investigate the complex landscape of T diversity in DLBCL biopsies, as well as their communication patterns with other immune cells in the tissue. The unsupervised analysis approach identified unexpected T-cell subtypes at a protein level, compared to tissue control and other lymphoproliferative disorders. Furthermore, the ligand-receptor expression analysis enabled the cell-cell communication study of those T-cell subpopulations within the TME context. Second, I aimed to characterize transcriptomic immune landscapes at a large scale within DLBCL tissue. However, RNA sequencing technologies characterize isolated cells from dissociated tissues with a loss of spatial context. I applied spatial transcriptomics, a cutting-edge technology that enables gene expression mapping in formalin-fixed paraffin-embedded samples of DLBCL biopsies, thus preserving their morphological information. I identified distinct anatomically restricted gene expression profiles in DLBCL samples, defying the historical notion of DLBCL diffuse architecture. These profiles can be classified into ecosystems that differ in cellular composition, functional patterns, and neighborhood characteristics. Moreover, their spatially resolved signatures classify patients with different overall survival revealing the prognostic potential of these spatial identities.Third, I evaluated the effects of altering the communication between NK cells and malignant B cells in DLBCL. I performed a functional in vitro assessment of a blocking antibody developed by the pharmaceutical company Servier. The functional assays demonstrated the effect of the molecular candidate in co-culture settings by improving cytotoxic functions of NK cells against tumor cells. These findings highlight the importance of targeting the interaction between effector cells and malignant B cells to develop effective therapies for DLBCL.This multidisciplinary project carried out on human samples provides a deep understanding of the heterogeneity of immune cells in DLBCL microenvironment at a protein and transcriptomic level while considering their spatial organization. Hence, this project holds significant therapeutic potential, by gaining insights into the disease heterogeneity and its impact on clinical outcome. This project could eventually lead to the discovery of new potential biomarkers and effective therapeutic strategies for DLBCL patients

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Sacré, Karim. „Déterminants immunologiques du contrôle de l'infection humaine à cytomégalovirus (HCMV) : étude de la reconstitution d'une immunité T CD8 protectrice anti-HCMV au cours de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et après allogreffe de cellules souches hématopoïétiques“. Paris 6, 2007. http://www.theses.fr/2007PA066258.

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: Chez les sujets VIH+, le contrôle de la réplication de HCMV est associé à la capacité d’ouvrir le répertoire antigénique des réponses T CD8 anti-HCMV. L’ouverture du répertoire antigénique semble conditionner par le niveau de pression antigénique induite par HCMV, la qualité de la réponse T CD4 et la reconstitution d’un pool de cellules T CD8 CD27+CD28+/- peu avancées dans le processus de différenciation. Après allogreffe de moelle, l’antigène cible des réponses T CD8 assurant le contrôle de la réplication de HCMV dans les premiers mois post-allogreffe est l’antigène précoce IE-1. Alors que toutes les réponses T CD8 détectées chez les donneurs HCMV+ sont transférées aux receveurs apparentés, un tiers des cellules T CD8 spécifiques de HCMV présentes chez les receveurs à distance de l’allogreffe sont des nouvelles réponses et comptent pour la moitié du répertoire antigénique. Ces nouvelles réponses T CD8 détectées chez le receveur sont caractérisées par leur spécificité préférentielle contre IE-1. L’émergence de réponses T CD8 dirigées contre IE-1, essentielles au contrôle de la réplication de HCMV, semble donc dépendre du recrutement de cellules T CD8 naïves

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Le, Paslier Denis. „Genetique moleculaire de deux familles multigeniques primordiales pour l'immunite : les genes des recepteurs des cellules t pour l'antigene et le complexe majeur d'histocompatibilite chez l'homme“. Paris 7, 1988. http://www.theses.fr/1988PA077104.

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Karpf, Léa. „Systematic Study of OX40 Ligand Context-Dependent Function on Human T Helper Cell Polarization A Quantitative Multivariate Model of Human Dendritic Cell-T Helper Cell Communication TH Cell Diversity and Response to Dupilumab in Patients With Atopic Dermatitis Inborn Errors of Type I IFN Immunity in Patients With Life-Threatening COVID-19 Quantitative Modeling of OX40 Ligand Context-Dependent Function on Human T Helper Cell SARS-CoV-2 Induces Activation and Diversification of Human Plasmacytoid Pre-Dendritic Cells“. Thesis, université Paris-Saclay, 2020. http://www.theses.fr/2020UPASL044.

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L'immunité adaptative est principalement orchestrée par des lymphocytes T CD4 auxiliaires. Ils ont la capacité de se polariser en plusieurs sous-populations, chacune associée à un phénotype approprié au pathogène rencontré. L'activation des lymphocytes T auxiliaires peut être régulée par des checkpoints immunitaires co-stimulateurs, tel que OX40 Ligand, ou co-inhibiteurs. Ces molécules ont été étudiées individuellement, dans des conditions spécifiques. Cependant, la contexte-dépendance pourrait expliquer une grande partie de la variabilité fonctionnelle des biomolécules. Il n'y a actuellement aucune méthode permettant d’analyser et de quantifier la contexte-dépendance d’une molécule dans plusieurs contextes et sur une réponse donnée.Mon projet de thèse a porté sur la fonction de OX40L sur la polarisation des cellules T auxiliaires, dans 4 contextes moléculaires et 11 cellulaires. Nous avons mesuré 17 cytokines T auxiliaires et développé une stratégie de modélisation statistique pour quantifier la contexte-dépendance deOX40L. Les scores de contexte-dépendance se sont révélés très variables qualitativement et quantitativement, en fonction de la cytokine et du type de contexte. Parmi les contextes Th, Th2 était le plus influent sur la fonction OX40L. Parmi les contextes DC, le type de cellules dendritique était dominant dans le contrôle de la contexte-dépendance de OX40L plutôt que le stimuli d’activation. Mon travail de thèse dévoile les complexes déterminants de la fonction de OX40L, fournit une méthode unique pour quantifier la variabilité fonctionnelle contexte-dépendante de n’importe quelle biomolécule et appuie sur le fait que la contexte-dépendance devrait être davantage prise en considération dans les études futures
Adaptive immunity is mainly orchestrated by CD4 T helper cells. They have the ability to polarize in several subsets, each associated to a suitable phenotype for the encounter pathogen. T helper cell activation can be regulated by co-stimulator, such as OX40 Ligand, or co-inhibitor immune checkpoint molecules. These molecules have been studied individually, in specific conditions. However, context-dependency may explain large parts of the functional variability of biological molecules on a given output. Currently, there is no framework to analyze and quantify context-dependency of a molecule over multiple contexts and response outputs. My PhD project focused on OX40L function on T helper cell polarization, in 4 molecular and 11 cellular contexts. We measured 17 T helper cytokines and developed a statistical modeling strategy to quantify OX40L context-dependency on these cytokines. This revealed highly variable qualitative and quantitative context-dependency scores, depending on the output cytokine and context type. Among molecular contexts, Th2 was the most influential on OX40L function. Among cellular contexts, dendritic cell type rather than activating stimulus was dominant in controlling OX40L contextdependency. My thesis work unveils the complex determinants of OX40L function, provides a unique framework to quantify the context-dependent functional variability of any biomolecule, and supports that context-dependency should be more taken into consideration in future studies

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ANNACKER, OLIVER. „Caracterisation fonctionnelle des cellules t regulatrices“. Paris 6, 2001. http://www.theses.fr/2001PA066006.

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Ces dernieres annees, la regulation du nombre des lymphocytes peripheriques ainsi que les cellules t cd4 regulatrices controlant des reactions immunes autoagressives ont etes l'objet de recherches intensives. Pour mieux comprendre l'interaction entre les cellules t cd4 regulatrices et celles non regulatrices, des cellules t cd4 cd45rb l o w, contenant des cellules regulatrices, et des cellules t cd4 cd45rb h i g h ont ete transferees dans des receveurs deficients rag-2. Ensuite, la reconstitution peripherique a ete etudiee lorsque les deux populations avaient ete co-injectees. Apres l'injection, les cellules t cd4 naives montraient une forte capacite de proliferation dependante de la presence de cellules t cd4 cd45rb l o w. Les cellules t cd4 cd45rb l o w protegeaient l'hote d'une maladie induite par les cellules t cd4 cd45rb h i g h et montraient un taux limite d'expansion. Ces resultats ont montre que les cellules t regulatrices naturelles controlent la taille du compartiment cellulaire peripherique t cd4 active/memoire. Afin de caracteriser en details la regulation du nombre des lymphocytes peripheriques, la population des cellules t cd4 cd45rb l o w a ete divisee en une sous-population cd25 + et une cd25. Les cellules t cd4 cd25 +, mais pas les cellules cd25 , inhibait l'accumulation de cellules t cd4 cd45rb h i g h co-transferees. Les cellules t cd4 cd25 + provenant de souris deficientes en il-10 ne protegeaient pas d'une maladie inflammatoire du colon. Elles accumulaient un plus grand nombre de cellules et ne pouvaient pas empecher l'expansion des cellules t cd4 cd45rb h i g h. Par consequent, les cellules t cd4 cd25 + de souris non manipulees controlaient le nombre de cellules t cd4 peripheriques par un mecanisme impliquant la production d'il-10 par des cellules t regulatrices. En conclusion, les resultats obtenus dans cette etude identifient un nouveau role des cellules t regulatrices, la regulation de la taille des populations lymphocytaires peripheriques, cette capacite n'apparaissant que dans la population des cellules t cd4 cd25 +.

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Dembele, Bamory. „Mécanismes de l'aide lymphocytaire T CD4 aux cellules T CD8 mémoires“. Paris 11, 2010. http://www.theses.fr/2010PA11T076.

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Miyara, Makoto. „Cellules T régulatrices et maladies inflammatoires systémiques“. Paris 6, 2006. http://www.theses.fr/2006PA066067.

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Sawicka, Anna. „Aspects biophysiques de l'activation des cellules T“. Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2018. http://www.theses.fr/2018USPCB079.

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Les cellules T jouent différents rôles dans la réponse immunitaire adaptative : elles stimulent les cellules B à produire les anticorps ; elles sécrètent les cytokines qui dirigent l'action des autres cellules immunitaires ; elles tuent les cellules du corps infectées ou porteuses de mutations ; elles assurent la mémoire immunitaire, permettant de répondre plus vite en cas de nouvelle infection avec le même pathogène. Toutes les cellules T s'activent quand elles reconnaissent leur antigène spécifique : un peptide court présenté par le complexe majeur d'histocompatibilité exprimé à la surface de la cellule présentatrice d'antigène. La liaison du récepteur de cellules T (TCR, ang. T cell receptor) à cet antigène initie la cascade de transduction de signal dans la cellule T ; ce processus mène aux modifications du cytosquelette, aux changements dans l'expression des gènes, et à la prolifération des cellules T. Récemment, il a été découvert que quand les cellules T reconnaissent l'antigène, elles poussent et tirent sur les cellules présentatrices d'antigène. Même si ces forces mécaniques ont été l'objet de recherches intenses pendant ces dernières années, leur nature et leur rôle restent toujours largement méconnus. La caractérisation des forces générées par les cellules T était l'objectif de ma recherche doctorale. J'ai mesuré les forces avec la technique appelée "micropipette force probe", qui utilise une micropipette en verre comme un cantilever de rigidité connue. Cette technique a permis de mesurer la force maximale et la vitesse de génération des forces, et, en même temps, de capturer l'image de la morphologie des cellules de profil. J'ai trouvé que les cellules T humaines, primaires, au repos, CD4+, activées avec les anticorps contre les molécules CD3 et CD28, suivent une succession de changements de morphologie, pendant laquelle elles génèrent des forces. Cette succession était qualitativement identique pour les lymphoblastes CD4+, un modèle des cellules T activées. Ensuite, j'ai étudié cette succession d'événements dans le contexte biologique de l'activation des cellules T. Les cellules T interagissent avec les cellules présentatrices d'antigène qui ont des propriétés mécaniques différentes. J'ai donc changé la rigidité de la micropipette utilisée comme sonde, afin de mesurer la réponse des cellules T à des cibles de rigidité différentes. J'ai trouvé que les forces générées par les cellules T sont mécanosensibles, car la vitesse de génération des forces de poussée et de traction changeaient avec la rigidité de la micropipette. Ensuite, j'ai étudié les conditions nécessaires à la génération des forces. Les forces étaient liées au processus d'activation, car l'attachement des anticorps aux molécules CD45 n'a pas conduit à la génération des forces. Pour étudier la contribution aux forces des différents acteurs du cytosquelette d'actine, j'ai utilisé différents inhibiteurs du remaniement du cytosquelette. L'influence la plus grande sur la génération de forces a été trouvée avec SMIFH2, un inhibiteur des formines. Ces protéines jouent donc probablement un rôle important dans le processus d'activation des cellules T. La recherche décrite dans cette thèse contribue à la compréhension des aspects biophysiques de l'activation des cellules T. Elle montre que la génération des forces est un des événements les plus précoces de l'activation des lymphocytes T, et qu'elle est modifiée par la rigidité de la cible des cellules T. Dans le futur, la recherche liant la génération des forces avec la cascade biochimique de transduction de signal induit par le TCR sera nécessaire pour décrire la base de la mécanosensibilité des cellules T. Cette recherche sera complétée par l'étude des fonctions des forces dans le processus de l'activation des lymphocytes T en conditions normales et pathologiques
T cells play many roles in the adaptive immune response: they stimulate B cells for the production of antibodies; they secrete cytokines, which guide the action of other immune cells; they kill infected or mutated cells of the body; they assure the immune memory, staying ready to respond upon another infection with the same pathogen. All T cells activate when they recognise their specific antigen: a short peptide presented on the major histocompatibility complex on the surface of the antigen-presenting cell. The binding of the T cell receptor (TCR) to this antigen triggers a cascade of signalling events inside the T cell, resulting in cytoskeleton modifications, changes in the expression levels of different genes, and proliferation. One of the early responses of T cells to the antigen recognition is force generation. T cells, upon TCR triggering, push and pull on the antigen-presenting cell. Although the body of research concerning these forces has been recently growing, their nature and role is still largely unknown. The goal of my PhD project was to characterise the pushing and pulling forces generated by T cells. I measured the forces with the micropipette force probe, which uses a glass micropipette as a cantilever of known bending stiffness. The technique allowed to measure the maximal force generated by T cells and the speed at which T cells generated forces (force rate), and, simultaneously, to track the morphology of cells as seen from the side. These experiments revealed that human primary resting CD4+ T cells, when activated with antibodies against CD3 and CD28 molecules, followed a sequence of morphology changes and force generation. This sequence was qualitatively the same for CD4+ T lymphoblasts, a model of effector T cells. The sequence was then studied in the biological context of T cell activation. As different antigen-presenting cells, with which T cells interact in the body, were shown to have different mechanical properties, I varied the bending stiffness of the micropipette probe, to measure the response of T cells to targets of different stiffness. The force rate changed with this bending stiffness, indicating that force generation in T cell activation is a mechanosensitive process. Next, the conditions necessary for force generation were investigated. Binding to antibodies against CD45 molecule did not result in force generation, suggesting that force generation is specific to TCR triggering. To dissect the contribution of the different components of the actin cytoskeleton to the process, T cells were treated with different cytoskeleton inhibitors. The largest influence was found with SMIFH2, an inhibitor of formins, suggesting an important role for formins in force generation in early T cell activation. This work contributes to the understanding of the biophysical aspects of T cell activation. It shows that force generation is incorporated into the early events of the activation process, and is directly influenced by the stiffness of the T cell target. Further work is needed to link the force generation with the signalling pathways induced by TCR triggering, to explain the molecular basis of T cell mechanosensitivity. This link will open the possibility of functional studies of forces in T cell activation, to answer the open questions regarding the function of T cells in physiology and pathology of the immune system

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Laffont, Sophie. „Rôle des lymphocytes cytotoxiques T CD8 et NK dans le contrôle des réponses T CD4 alloréactives“. Toulouse 3, 2007. http://www.theses.fr/2007TOU30033.

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Bien qu'il ait été clairement établi que les lymphocytes T CD4 jouent un rôle majeur dans le rejet de greffe, les facteurs influençant leur polarisation en cellules Th1 ou Th2 restent à définir. Nous montrons ici qu'en absence d'activation des cellules cytotoxiques T CD8 ou NK de l'hôte, les réponses T CD4 qui se développent suite à une greffe de peau allogénique sont de forte amplitude et caractérisées par l'émergence de cellules Th2. Dans ces situations, le rejet est associé à des infiltrats massifs d'éosinophiles. Nous montrons ici que l'activation de ces cellules T CD8 et NKs est associée à une importante diminution de la persistance des DCs du donneur dans les ganglions drainants et ce par un mécanisme dépendant de la perforine. Nous proposons donc que les cellules cytotoxiques T CD8 et NKs, par le contrôle qu'elles exercent sur la persistance des DCs, modifient leur cinétique de différentiation modulant ainsi l'amplitude et la polarisation de la réponse T CD4 alloréactive durant le rejet de greffe
CD4 T cells play an essential in allograft rejection. However, factors influencing their polarization into Th1 or Th2 effector cells in vivo are still poorly understood. We report here that in absence of CD8 T cell and/or NK cell activation, a strong CD4 T cells occurs characterized by the development of type-2 cytokine producing cells. In this situation, allogeneic skin grafts are heavily infiltrated with eosinophil. The aim of the study here was to investigate the mechanisms by which CD8 T lymphocytes and NK cells can control CD4 T cell priming. We found that, they both act by limiting the accumulation of donor-derived dendritic (Dcs) cells through a perforin-dependent mechanism. We propose that CD8 T cells and NK cells, by controlling the half-life of allogeneic DCs, modify the kinetics of DC differentiation in lymph nodes thereby modulate the amplitude and the polarization of alloreactive CD4 T cells

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Boulter, Etienne. „Du remodelage de la matrice extracellulaire au remodelage de la cellule : la diversité des complexes d'adhérence et d'ILK“. Nice, 2005. http://www.theses.fr/2005NICE4050.

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Le comportement des cellules au sein d'un tissu est amplement influencé par les interactions que ces cellules établissent avec leur microenvironnement physique constitué, entre autres, des interactions avec la matrice extracellulaire et entre cellules. Ces interactions régulent une multitude de processus biologiques tels que la prolifération, la migration, la différenciation. . . Au niveau moléculaire, ces interactions interviennent au niveau de complexes protéiques dont l'architecture est très conservée entre adhérences cellule-matrice et cellule-cellule : un récepteur d'adhérence transmembranaire (généralement une intégrine ou une cadhérine) s'associe à un complexe intracellulaire constitué d'enzymes et de protéines adaptatrices qui le couple au cytosquelette de la cellule. De plus, des molécules d'adhérence peuvent moduler l'activité du complexe d'adhérence. L'Integrin-Linked Kinase (ILK) est une protéine résidant dans les complexes d'adhérence cellule-matrice et probablement cellule-cellule qui pourrait posséder une activité kinase. Par une approche gain ou perte de fonction dans des cellules de mammifère, nous mettons en évidence le rôle prépondérant d'ILK dans la régulation de la dynamique des adhérences cellule-matrice et l'assemblage de la matrice extracellulaire de fibronectine. Par ailleurs, nous démontrons qu'ILK régule la morphologie cellulaire via le l'activation de la protéine G Rac1 par les facteurs d'échange de la famille PIX. Ainsi, ILK émerge comme un régulateur des fonctions des adhérences remodelant à la fois la matrice extracellulaire et la cellule
Cell behavior in is largely influenced by the interactions occurring between cells and their microenvironnement among which the interactions with other cells and the extracellular matrix. At the molecular level, those interactions take place at the level of protein complexes which structure is well conserved between cell-matrix adhesions and cell-cell junctions. A transmembrane adhesion receptor (usually from the integrin or cadherin family) binds a macromolecular complex comprising enzymes and adaptor proteins which link the adhesion receptor to the cell cytoskeleton. Moreover, adhesion molecules may also be recruited to modulate the activity and properties of the complex. Integrin-Linked Kinase is such an adaptor protein recruited to cell-matrix adhesions and cell-cell junctions. It may possess a kinase activity justifying its name. By gain or loss of function strategies in mammalian cells, we have shown that ILK is required for proper cell-matrix adhesion dynamics and fibronectin-based extracellular matrix remodeling. Furthermore, we demonstrate that ILK may regulate cell morphology through the activation of the G protein Rac1 via the RhoGEFs of the PIX family. Therefore, ILK emerges as a central regulator of cell behavior and extracellular matrix remodeling

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Lina, Gérard. „Diversité des composants bactériens initiateurs de l'activation monocytaire“. Lyon 1, 1996. http://www.theses.fr/1996LYO1T155.

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Banz, Alice. „Étude fonctionnelle des cellules régulatrices T CD4+ CD25+“. Paris 6, 2003. http://www.theses.fr/2003PA066013.

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Veiga, Fernandez Henrique. „Caractérisation des propriétés des cellules T CD8 mémoires“. Paris 5, 2002. http://www.theses.fr/2002PA05N127.

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Nous avons démontré que les cellulles T CD8 mémoires sont plus efficaces que les cellules nai͏̈ves après stimulation antigénique in vivo. Cette caractéristique unique des cellules mémoires est due à leurs propriétés de division et de différenciation en fonctions effectrices. Après stimulation antigénique, les cellules mémoires, comparées aux cellules naives se divisent plus tôt, ont un taux de division supérieur et un taux de perte réduit. Ces propriétés expliquent l'expansion trés importante des cellules mémoires après stimulation antigénique in vivo. Pour déterminer les mécanismes responsables de ces capacités uniques nous avons étudié l'arrêt et la progression dans le cycle cellulaire des cellules nai͏̈ves. .
We showed that on a per cell basis memory T cells are more efficient in dealing with the antigenin vivo than their counter partners, the naive T cells. This different capacity is due to qualitative differences of memory T cells related to division and differentiation into effector functions. Compared to na^ive T cells, memory cells divide after a shorter lag time, have an increased division rate and a lower loss rate. Altogether, these parameters justify the efficient expansion of memory T cells upon in vivo stimulation. To assess the mechanisms underlying these unusual proliferative capacities, we studied the cell cycle arrest and progression of nai͏̈ve and memory T cells ex vivo. Despite the high levels of D cyclins and CDKs, memory T cells

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Flippe, Léa. „Etude de la différenciation de cellules souches hématopoïétiques et de cellules T à partir de cellules souches pluripotentes“. Thesis, Nantes, 2020. http://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show.action?id=c61a0ae9-8328-4516-a59a-dd4bf879ebb5.

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La thérapie cellulaire basée sur l’utilisation des lymphocytes T a révolutionné les soins médicaux ces dernières années, cependant il existe encore certaines limites à leur utilisation. Ces limites sont liées à la difficulté de produire un nombre suffisant de cellules, de standardiser le produit et d'éditer le génome des cellules. Les cellules souches pluripotentes humaines (hPSCs) peuvent s'auto-renouveler et se différencier en lymphocytes T pour fournir un produit homogène standardisé d'origine définie en quantité indéfinie. Elles présentent donc un grand potentiel pour pallier aux limitations de la production de lymphocytes T thérapeutiques. Nous décrivons un protocole efficace pour la génération de progéniteurs hématopoïétiques et de lymphocytes T en deux étapes : la génération de progéniteurs hématopoïétiques à partir de corps embryonnaires puis la différenciation dirigée des progéniteurs hématopoïétiques dérivés des hPSCs en progéniteurs de lymphocytes T en présence de la signalisation Notch. Nous avons comparé le transcriptome des progéniteurs hématopoïétiques différenciés à partir de hPSCs avec des cellules souches hématopoïétiques (CSHs) de sang de cordon. Cette comparaison a révélé que la population cellulaire CD34+CD43+ est le plus proche des CSHs de sang de cordon que les autres populations différenciées. De même, nous avons comparé les progéniteurs T différenciées à partir de hPSCs avec des progéniteurs T issus du thymus. Ceci nous a montré que nous avons réussi à différencier les cellules jusqu'à l'étape DN2 du développement des lymphocytes T dans le thymus. De plus, la transduction de FOXP3 pendant la différenciation a entraîné une différenciation significative des cellules Foxp3+CD3+TCRαβ+CD8+ ou Foxp3+CD3+TCRαβ+CD4+. Collectivement, ces résultats sont d'un grand intérêt pour l'étude de l'hématopoïèse et de la lymphopoïèse. En outre, ces travaux constituent une étape vers l'utilisation des lymphocytes T dérivées de hPSCs en thérapie cellulaire
Cell therapy using T cells has revolutionized medical care in the last years but limitations are associated with the difficulty of genome editing, the production of sufficient number of cells and product standardization. Human pluripotent stem cells (hPSCs) can self-renew and differentiate into T cells to provide a standardized homogenous product of defined origin in indefinite quantity, therefore they are of great potential to alleviate limitations of therapeutic T cell production. We describe an efficient protocol for the generation of hematopoietic and T cell progenitors in two steps: generation of hematopoietic progenitor cells from embryoid bodies then directed differentiation of hPSC-derived hematopoietic progenitors into T-cell progenitors in the presence of Notch signaling. We compared the transcriptome of the hematopoietic progenitors differentiated from hPSCs with cord blood HSCs. This revealed that the CD34+CD43+ subset of cells is the closest to cord blood HSCs. Similarly, we compared the T cells differentiated from hPSCs with primary thymus tissue. This revealed that we managed to differentiate cells up to the DN2 step of T cells development in thymus. Moreover, FOXP3 transduction during the differentiation resulted in a significant differentiation of Foxp3+CD3+TCRαβ+CD8+ or Foxp3+CD3+TCRαβ+CD4+ cells. Collectively, these results are of great interest for the study of hematopoiesis and lymphopoiesis. In addition, this work is a step towards the use of human T cells derived from hiPSCs in cell therapy

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Goubier, Anne. „Foie et tolérance périphérique : rôle des cellules dendritiques plasmacytoïdes et des cellules NK-T“. Lyon 1, 2006. http://tel.archives-ouvertes.fr/docs/00/30/57/53/PDF/these.pdf.

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Le foie est un organe connu empiriquement pour sa capacité à induire une tolérance immunologique des lymphocytes T (LT). Cette propriété pourrait s’exercer en particulier visà- vis d’antigènes alimentaires drainés de l’intestin dans le foie via la veine porte. L’objectif de ce travail de thèse était d’étudier l’implication du foie dans la tolérance périphérique et en particulier la tolérance induite par voie orale, en utilisant un modèle murin d’hypersensibilité retardée de contact (HSRC) spécifique d’haptène (DNFB), induit par des LT CD8+ spécifiques. Nous avons identifié deux types cellulaires enrichis dans le foie et doués de propriétés régulatrices/tolérogènes : i) Les cellules dendritiques plasmacytoïdes, capables d’induire une tolérance des LT CD8+ in vivo et jouant un rôle clef dans l’induction de la tolérance orale, et ii) les cellules NKT capables de réguler la réponse T CD8+ aussi bien au cours de la phase afférente que de la phase efférente de la réponse immunitaire
The liver is thought to contribute to systemic T cell tolerance, although the precise mechanism of its tolerogenic effect is unclear. This function could be particularely important to induce T cell tolerance to orally absorbed antigen circulating to the liver from the intestine via the portal vein. The aim of our study was to precise the role of the liver in peripheral tolerance and notably in oral tolerance by using a murine model of contact sensitivity to the hapten DNFB, induced by cytotoxic CD8+ effector cells. We have identified two subsets of cells enriched in the liver and involved in the regulation and tolerance of the immune response : i) the plasmacytoid dendritic cells which inhibit the CD8+ T cells response in vivo and play an important role in the induction of oral tolerance and ii) the NK-T cells able to regulate the CD8+ T cells response during the afferent and the efferent phase of the immune response

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Chatterjee, Arunima. „Les cellules épithéliales intestinales modulent les réponses cellulaires T médiées par les cellules myéloïdes“. Thesis, Paris, AgroParisTech, 2015. http://www.theses.fr/2015AGPT0060.

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Résumé du premier manuscrit : Facteurs influençant le dialogue entre les cellules épithéliales et immunes : Interactions entre les cytokines et les voies de signalisation induites par l’ATRA. Nous avons choisi les deux plus puissantes cytokines proinflammatoires connues, l’IL1β et le TNFα pour étudier les effets de l’ATRA. Nous avons utilisé ces deux cytokines, en présence ou en absence d’ATRA, pour stimuler pendant 6 h la lignée épithéliale de colon Caco2. Nous avons constaté que l’ATRA induisait l’expression de CD103 à la surface des cellules dendritiques (DC) et des macrophages (Mf). Quand l’expression du CX3CR1 était observé à la surface des cellules, les DC traitées avec un surnageant conditionné de CEC traitées par l’ATRA montraient une augmentation de l’expression de CX3CR1 alors que les Mfprésentaient un diminution de l’expression de CX3CR1 suite à un traitement similaire. Le fait que l’ATRA ait un effet variable sur différents types cellulairesmontrel’aptitude de l’ATRA à influencer les réponses lymphocytaires T finales. Dans notre système in vitro, nous avons constaté que les surnageants de CEC traitées par l’ATRA peuvent influencer les DC qui, lorsqu’elles sont cultivées avec de lymphocytes T CD4+, induisent moins de cellules Th17 alors que dans la même situation, les Mf conduisent à un nombre accru de cellules Th17.Résumé du second manuscrit (en collaboration avec le Dr. Éva Csősz, Department of Biochemistry and Molecular Biology, Proteomics Core Facility University of Debrecen) : Quantification relative des β-défensines humaines dans les cellules épithéliales de colon par une approche protéomique basée sur la SRM ciblée. Dans cette étude, nous avons développé une méthode basée sur la protéomique ciblée pour déterminer les niveaux de défensines dans les lysats cellulaires et les surnageants de culture. La lignée épithéliale humaine Caco2 a été soumise à un stimulus inflammatoire constitué par l’IL-1β et les niveaux de β-défensine 2 ont été analysés dans les lysats cellulaires et les surnageants de culture. La méthode a été validée par qPCR, ELISA et Western blot quantitatifs. Les niveaux d’expression du gène de la β-défensine 2 ainsi que de la protéine étaient significativement plus élevés dans les échantillons traités par l’IL-1β comparés aux contrôles non stimulés. Les niveaux de β-défensine 2,de β-défensine 3, de β-défensine 4 et d’α-défensine ont également été étudiés et des niveaux significativement plus élevés de β-défensine 3 ont été détectés dans les surnageants de cellules Caco2 activées. Nos résultats montrent que la méthode de protéomique ciblée développée ici fournit une approche alternative aux analyses de spectrométrie de masse de certaines défensines
Retinoids and other derivatives of vitamin A are known to bear important functions in regulating differentiation and proliferation of epithelial cells (EC). We studied the effects of ATRA on colonic EC in combination with different pro-inflammatory activators. We selected the two most potent known pro-inflammatory cytokines IL-1β and TNF-α for studying the effects of ATRA. When we used these cytokines in the presence or absence of ATRA as inducers of Caco2 colonic EC cell lines we observed that ATRA was responsible for conferring the CD103 cell surface expression on DC and Mf after 6 hrs. In case of CX3CR1 cell surface expression, DC treated with ATRA-conditioned CEC supernatant showed an increase in CX3CR1 expression, whereas in Mf decreased CX3CR1 expression was observed after similar treatment. The fact that ATRA exerted different effects on different cells indicates the capability of ATRA to affect the final outcome of T-lymphocyte responses. In our in vitro system we observed that ATRA treated CEC supernatant can influence the outcome of DC responses when co-cultured with CD4+ T lymphocytes, as the balance of Th17 cells was reduced, while in Mf the number of Th17 cells was significantly increased. Defensins represent an important group of AMP consisting of 16 – 50 amino acids, organized to a structurally conserved compact organization associated with multiple functions in order to act as a first line of defense mechanism. The three subfamilies of defensins (α, β, θ) differ in their peptide length, location of disulphide bonds, their precursor structures and in the site of protein expression. Elevated levels β-defensin 3 in colonic mucosa of patients with ulcerative colitis suggest their role in the inflammatory response. In this study we have developed a targeted proteomics based method for the determination of defensin levels in cell lysates and cell culture supernatants. Human Caco2 epithelial cells were challenged with IL-1β as an inflammatory stimulus and the levels of β-defensin 2 was analyzed in cell lysates and in cell culture supernatants. The developed method was validated by using qPCR, quantitative ELISA and Western blot. The gene and protein expression levels of β-defensin 2 were significantly higher in the IL-1β treated samples as compared to the unstimulated controls. Beside β-defensin 2, the levels of β-defensin 3, β-defensin 4 and α-defensin was also measured and showed significantly higher levels in the supernatants of activated Caco2 cells. Our results show that the targeted proteomics method developed here offers an alternative approach for the mass spectrometric analyses of a selected set of defensins

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Goubier, Anne Kaiserlian Dominique. „Foie et tolérance périphérique rôle des cellules dendritiques plasmacytoïdes et des cellules NK-T /“. [s.l.] : [s.n.], 2006. http://tel.archives-ouvertes.fr/docs/00/30/57/53/PDF/these.pdf.

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Lacorre, Delphine Armelle. „Diversité des cellules endothéliales chez l'homme : caractérisation moléculaire du phénotype endothélial cuboïdal, spécialisé dans le recrutement des lymphocytes“. Toulouse 3, 2005. http://www.theses.fr/2005TOU30026.

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André, Sébastien. „Origine et diversité des lymphocytes T chez un amphibien urodèle, l'axolotl du Mexique : structure, diversité et expression des chaînes légères lambda“. Paris 6, 2003. http://www.theses.fr/2003PA066349.

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Poitrasson-Rivière, Maud. „Cellules T DC4+ FOXP3+ régulatrices et tolérance des lymphocytes T CD8+ à la périphérie“. Paris 5, 2009. http://www.theses.fr/2009PA05T008.

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La première partie de ce travail nous a permis de montrer, dans un modèle de souris original, que les cellules T CD4+ régulatrices jouent un rôle important et direct dans la prévention de l'autoimmunité causée par les lymphocytes T CD8+ périphériques. Nous proposons que les cellules T CD4+ Foxp3+ régulatrices induisent l'apparition à la périphérie de lymphocytes T CD8+ régulateurs qui régulent à leur tour les lymphocytes T CD8+ conventionnels. La seconde partie de ce travail suggère fortement que des événements de reconnaissance du soi sont requis pour contrôler les lymphocytes T effecteurs autoréactifs et potentiellement pathogéniques. L'autoréactivité serait donc nécessaire à son propre contrôle
The first part of this work showed, in an original mice model, that regulatory CD4+ T cells play an important role in preventing peripheral CD8+ T cell-mediated autoimmunity. We suggest that regulatory CD4+ Foxp3+ T cells induce the generation at the periphery of regulatory CD8+ T cells that can then regulate conventional CD8+ T cells activity. The second part of this work suggests strongly that self-recognition events are required to control autoreactive, potentially pathogenic, conventional T cells. Autoreactivity would thus be necessary for its own control

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Ghazal, Khaldoun. „Le rôle des cellules T régulatrices en transplantation hépatique“. Thesis, Paris 6, 2014. http://www.theses.fr/2014PA066225/document.

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Les résultats de la transplantation hépatique (TH) se sont considérablement améliorés mais la survie à long terme est une préoccupation des transplanteurs. Elle dépend de la survenue d’un rejet, de la récidive de l’hépatite C, du traitement immunosuppresseur et de ses complications. Après une TH suite à une complication de l’hépatite C, l'infection du greffon par le virus de l’hépatite C (VHC) est constante, et l'évolution de l'hépatite chronique est plus rapide et agressive que chez les non transplantés. L’implication des cellules T régulatrices (Treg) a été suggérée dans l’induction de tolérance après transplantation et dans la persistance de l’infection par le VHC. Le nombre et la fonction des Treg seraient influencés par le traitement immunosuppresseur (IS). Dans ce contexte, je me suis intéressé au rôle des Treg dans l’évolution de la TH, et les effets des différents traitements utilisés (IS et anti-VHC) sur ces cellules. Les résultats montrent que les Treg, en particulier les cellules régulatrices de type 1 (Tr1), seraient prédictifs de la réponse au traitement antiviral C, et aussi que les Treg pourraient être impliquées dans l’évolution de la récidive virale C après TH. JE montre aussi que les inhibiteurs de mTor induisent une augmentation de taux des Treg chez les patients transplantés hépatiques après changement du traitement d’un anticalcineurine, et que les anticalcinurines réagissent différemment sur l’activité suppressive des Treg in vitro. En conclusion, je précise le rôle majeur des Treg à la fois dans l’évolution de la récidive virale C sur le greffon hépatique, mais également quels sont les IS qui auraient un effet favorable sur le développement des Treg
The results of liver transplantation (LT) have improved significantly, but long-term graft survival is still a major concern for doctors. It depends on the rejection rates, the recurrence of hepatitis C, and the immunosuppressive treatment and its complications. After LT, the graft reinfection with HCV is constant, and the evolution of chronic hepatitis is faster and more aggressive when compared to the time course before transplantation. It has been suggested the regulatory T cells (Treg) are involved in the induction of tolerance after organ transplantation, and in the persistence of HCV infection by suppressing the HCV-specific T responses. Furthermore, the number and function of Treg are very likely influenced by the immunosuppressive therapy used after transplantation. In this context, my work focuses on the role of Treg cells in the evolution of liver transplantation, and the effects of different treatments used after LT (immunosuppressive and anti-HCV) on this population. The results of my thesis show that the Treg cells (Type-1 regulatory cells, Tr1, in particular) are predictive of the response to the anti-HCV treatment after LT, and that Treg cells are associated with severe evolution of recurrent hepatitis C. I show that mTOR inhibitors have a positive impact on the number of circulating Treg cells in patients who underwent a conversion of therapy from Tacrolimus to a mTOR inhibitor, and that calcinurine inhibitors have different effects on Treg suppressive activity in vitro. In conclusion, we bring evidences on the involvement of Treg cells in HCV recurrence and treatment failure after liver transplantation and in their interaction with immunosuppressive drugs

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Soubiès, Sébastien Boullier Séverine. „Étude des mécanismes moléculaires concourant à la mobilité des TCR en surface des lymphocytes T“. [S.l.] : [s.n.], 2008. http://oatao.univ-toulouse.fr/2077/1/debouch_2077.pdf.

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Rimbert, Marie. „Analyse quantitative des cellules dendritiques circulantes et fonction des cellules T régulatrices dans les vascularites à ANCA“. Nantes, 2010. https://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show/show?id=1dd15105-b866-4054-b5dd-a7a835ef1742.

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Les vascularites associées aux anticorps anti-cytoplasme des polynucléaires neutrophiles sont caractérisées par une atteinte inflammatoire et nécrosante des vaisseaux de petit calibre, dont la physiopathologie reste encore mal établie. Les cellules dendritiques (DC) et les cellules T régulatrices (Treg) jouent un rôle clé dans le contrôle des réponses immunes adaptatives. Dans ce travail nous avons étudié les sous populations de DC circulantes et les Treg chez des patients ayant une vascularite à ANCA. Nous observons chez ces patients premièrement, une baisse des DC qui est plus importante et accompagnée d’une augmentation de l'expression de CD62L en phase aiguë de la maladie et deuxièmement, une diminution du nombre de Treg et de leur fonction suppressive, fonction qui est fortement diminuée chez les patients en phase aiguë. Ces résultats suggèrent que le déficit fonctionnel des Treg puisse jouer un rôle dans le caractère récidivant de la maladie et que les cellules dendritiques pourraient être impliquées dans cette modulation de la fonction des Treg
Antineutrophil cytoplasmic antibodies-associated vasculitides are the most common primary systemic small-vessel vasculitis in adults. Dendritic cells and regulatory cells play pivotal roles in controlling both normal and autoimmune adaptive immune responses. In this study, we examine the frequency and phenotype of DC subsets, and the frequency and function of Treg from patients with ANCA-associated vasculitis. We observe in these patients firstly, a decrease numbers of DC which is more pronounced and associated with an increased expression of CD62L for patients in acute phase and secondly, a decrease numbers and suppressive function of Treg with a functional defect more pronounced during flares than remission. Taken together, these data point to a role for Treg functional deficiency in the pathogenesis of AAV and relapses, and suggest that DC might be involved in this modulation of Treg suppressive function

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Tran, Sophie My-Yen. „Diversité des macrophages dans un modèle murin de stéatohépatite non alcoolique“. Thesis, Sorbonne université, 2019. http://www.theses.fr/2019SORUS468.

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Les cellules de Kupffer (EmKCs), macrophages résidents du foie, sont d’origine embryonnaire et se maintiennent par prolifération locale chez l’adulte, indépendamment des monocytes (MO) Ly-6C+, qui se différencient en macrophages dérivés des monocytes (MoDMacs) dans un foie inflammé. Les macrophages (Macs) et les KCs sont étudiés durant la NASH (maladie inflammatoire chronique du foie) où l’utilisation de marqueurs KCs-spécifiques permet de discriminer les EmKCs des MoDMacs. Lorsque les MoDMacs provenaient des MO Ly-6C+, nous avons vu que presque la moitié du pool des KCs était constituée des KCs d'origine monocytaire (MoKCs) durant la NASH. Cela a été confirmé via des CCR2 KO soumis au régime MCD : leurs foies n’avaient presque plus de MoDMacs et perdaient la moitié des KCs. Les MoKCs générés répondaient à la mort des KCs et elles influençaient différemment l’accumulation de triglycérides hépatiques. Les MoKCs apparaissaient peu à peu et sont devenues en partie immatures et hyper-prolifératives. Elles se maintiennent au pool des KCs à long terme après régression de la NASH, perdant leur état hyper-prolifératif et obtenant des marqueurs de KCs matures. Ainsi, l’homéostasie des KCs, réduite durant la NASH, a durablement impacté le pool des KCs. Ceci entraine un effet direct sur la charge lipidique du foie et suggère des différences fonctionnelles entre les EmKCs et les MoKCs
Kupffer cells (EmKCs), the liver resident macrophages, develop embryonically and self-maintain by local proliferation in the adult independently from blood Ly-6C+ monocytes (MO). However, Ly-6C+ MO can differentiate into inflammatory macrophages derived monocytes (MoDMacs) in an inflamed liver. Here, we study macrophages (Macs) and specifically KCs homeostasis during NASH (a chronic inflammatory liver disease), where the use of KC-specific markers allowed discrimination of EmKCs from MoDMacs. While we validated MoDMacs were derived from Ly-6C+ MO, we revealed that the KC pool was almost half-composed by KCs of monocytic origin (MoKCs) during NASH. That was confirmed by observing the MCDD-fed CCR2 KO mice, which lacked Ly-6C+ MO and had almost no MoDMacs in their livers with a decrease in KCs of 50%. More MoKCs appeared during NASH and were partly immature and hyperproliferative. They engrafted the KCs pool in the long term and self-maintained after disease regression, losing their hyperproliferative state and acquiring mature KCs markers. During NASH, MoKCs generated was a response to EmKCs death and they differentially influenced hepatic triglycerides build-up. Our data suggest functional differences between EmKCs and MoKCs. As a conclusion, KCs homeostasis was significantly reduced during NASH, with long-lasting impact on the KCs pool and direct effect on liver lipid burden

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Mahé, Yann. „Mécanismes d'activation des cellules lymphocytaires T : rôle du calcium, des interleukines, des cellules accessoires et activation des protéines kinases“. Paris 6, 1988. http://www.theses.fr/1988PA066378.

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Sibon, David. „Étude comparative de l'infection des lymphocytes T CD4+ et T CD8+ par HTLV-1 in vivo et ex vivo, et implication dans la genèse de la leucémie/lymphome T de l'adulte“. Lyon 1, 2005. http://www.theses.fr/2005LYO10295.

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HTLV-1 est l'agent étiologique de la leucémie/lymphome T de l'adulte (ATLL). In vivo, ce rétrovirus infecte les lymphocytes T CD4+ et CD8+. Cependant, l'ATLL est toujours de phénotype CD4+. Nous montrons qu'in vivo, chez les sujets infectés sans ATLL, les lymphocytes infectés T CD4+ et CD8+ sont en expansion clonale, le degré d'expansion étant significativement plus important pour les T CD4+. Les lymphocytes T clonés à partir des PBMCs de ces sujets sont caractérisés par une intense prolifération spontanée, prédominant sur les T CD8+ et corrélée à l'expression de tax. L'expansion clonale des cellules infectées repose sur deux mécanismes distincts : la prolifération des CD4+ et l'accumulation des CD8+. Cette prolifération dépend de l'expression de tax. Les lymphocytes T CD4+ exprimant tax présentent des anomalies cytologiques caractéristiques d'une instabilité génétique. Ainsi, l'infection par HTLV-1 établit un phénotype préleucémique restreint aux clones T CD4+ infectés

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Mhamdi, Lofti Burais Noël. „Adhérence des cellules Eucaryotes et Procaryotes Concept de biocompatibilité et effets du champ magnétique /“. [S.l.] : [s.n.], 2006. http://bibli.ec-lyon.fr/exl-doc/lmhamdi.pdf.

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Ciurli, Cristina. „Le répertoire des cellules T humaines, analyse moléculaire du récepteur T durant une réponse superantigénique“. Thesis, National Library of Canada = Bibliothèque nationale du Canada, 1998. http://www.collectionscanada.ca/obj/s4/f2/dsk2/tape17/PQDD_0009/NQ35581.pdf.

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Akhter, Waseem. „Le rôle du transfert de mitochondries des cellules stromales mésenchymateuses (CSM) dans la suppression des réponses des cellules T CD4+ et CD8+“. Thesis, Université de Montpellier (2022-….), 2022. http://www.theses.fr/2022UMONT011.

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Les lymphocytes T cytotoxiques CD8+ (LTC) et les cellules T helper CD4+ sont des effecteurs clés dans les maladies auto-immunes, les maladies du greffon contre l'hôte et le rejet de greffe. Les cellules stromales mésenchymateuses (CSM) sont des cellules multipotentes auto-renouvelables qui possèdent des propriétés de réparation tissulaire et d'immunomodulation. En raison de leur capacité à réprimer les réponses immunitaires pathogènes, elles présentent un potentiel thérapeutique pour le traitement des maladies à médiation immunitaire. Les CSMs ont la capacité unique d'exporter leurs propres mitochondries vers les cellules voisines en réponse à une blessure ou une inflammation. Cependant, on ne sait pas si le transfert de mitochondries a lieu et s'il joue un rôle dans la répression des réponses des lymphocytes T CD4+ Th1 et CD8+. Nous avons abordé cette question en utilisant un modèle de souris transgénique de la maladie et des CSMs allogéniques dérivées de la moelle osseuse in vitro et in vivo. Nos résultats ont montré :1) Les CSMs ont inhibé l'expansion, le gain du phénotype effecteur et la production de la cytokine effectrice IFNγ in vitro et le potentiel diabétogène in vivo des cellules CD4+ Th1 après activation. De façon remarquable, les cellules T CD4+ ont absorbé les mitochondries des CSMs pendant la suppression. Le transfert de mitochondries de CSMs aux cellules Th1 CD4+ a entraîné une diminution de la prolifération et de la production d'IFNγ. Enfin, nous avons démontré que les CSMs et les mitochondries de CSMs empêchent la régulation à la hausse du facteur de transcription maître Th1 sur les cellules T CD4+ activées.2) Les CSMs ont diminué l'expansion, le gain du phénotype effecteur et la production de la cytokine effectrice IFNγ dans les cellules T CD8+ après activation in vitro. Notamment, nous avons constaté que pendant leur interaction conduisant à la suppression, les CSMs ont également transféré des mitochondries aux LTC. Le transfert des mitochondries des CSM aux cellules T CD8+ a entraîné une diminution de la prolifération et de la production d'IFNγ lors de l'activation, contribuant à l'effet suppressif global des CSMs. Enfin, nous avons démontré que les mitochondries de CSMs et de CSMs régulent de manière différentielle l'équilibre de deux facteurs de transcription clés pour la différenciation des LTC, T-bet et Eomes, sur les cellules T CD8+ activées
CD8+ Cytotoxic T lymphocytes (CTL) and CD4+ T helper cells are key effectors in autoimmune, graft versus host diseases and graft rejection. Mesenchymal Stromal Cells (MSCs) are self-renewing multipotent cells with tissue repair and immunomodulatory properties. Due to their ability to repress pathogenic immune responses they show therapeutic potential for the treatment of immune mediated diseases. MSCs have the unique ability to export their own mitochondria to neighboring cells in response to injury and inflammation. However, whether mitochondrial transfer occurs and has any role in the repression of CD4+ Th1 and CD8+ T cell responses is unknown. We have addressed this issue utilizing a transgenic mouse model of disease and allogeneic bone marrow derived MSCs in vitro and in vivo. Our results showed:1) MSCs inhibited expansion, gain of effector phenotype and the production of the effector cytokine IFNγ in vitro and the diabetogenic potential in vivo of CD4+ Th1 cells after activation. Remarkably, CD4+ T cells took up mitochondria from MSCs during suppression. The transfer of MSC mitochondria to CD4+ Th1 cells resulted in decreased proliferation and production of IFNγ. Finally, we demonstrated that both MSCs and MSC mitochondria prevent the upregulation of the master Th1 transcription factor on activated CD4+ T cells.2) MSCs decreased the expansion, gain of effector phenotype and the production of the effector cytokine IFNγ in CD8+ T cells after activation in vitro. Notably, we found that during their interaction conducting to suppression, MSCs also transferred mitochondria to CTL. MSC mitochondrial transfer to CD8+ T cells resulted in decreased proliferation and production of IFNγ upon activation contributing to the global suppressive effect of MSCs. Finally, we demonstrated that both MSCs and MSC mitochondria differentially regulate the balance of two transcription factors key for CTL differentiation, T-bet and Eomes, on activated CD8+ T cells

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Bachy, Charles. „Phylogénie, diversité et dynamique temporelle chez les ciliés tintinnidés marins“. Phd thesis, Université Paris Sud - Paris XI, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00769949.

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La diversité des protistes marins planctoniques, après avoir été historiquement étudiée sur des critères morphologiques, est depuis récemment sujette à une intense recherche à l'aide d'approches moléculaires. Notamment, les études basées sur l'amplification directe de marqueurs moléculaires à partir d'ADN environnemental ont révélées une exceptionnelle diversité. L'objectif central de ce travail est d'améliorer notre compréhension sur le lien existant entre la connaissance classique des eucaryotes unicellulaires et leur diversité estimée à partir des données moléculaires, en particulier pour une meilleure interprétation des processus évolutifs et écologiques. Pour cela, nous avons utilisé comme système modèle l'ordre des ciliés tintinnidés (Tintinnida) qui constituent un groupe riche en espèces, aisément identifiables au microscope grâce à leur coquille externe (lorica) et communément rencontrés dans l'ensemble des eaux marines et lacustres du monde. Un suivi approfondi sur deux ans des tintinnidés de la Baie de Villefranche-sur-Mer (Mer Méditerrannée, France), couplant des analyses moléculaires de la diversité à partir de cellules individuelles et à partir d'ADN environnemental, a permis de caractériser la composition de ces communautés et leur dynamique temporelle aux échelles macro- et micro-évolutives. La première partie de ce travail a été destinée à la réalisation d'une phylogénie moléculaire de référence pour les tintinnidés en incorporant les séquences de 62 individus de morphologies diverses pour lesquelles des données moléculaires n'étaient pas disponibles. Nous avons amplifié et séquencé les gènes codant pour les ARN ribosomiques (ARNr 18S, 5.8S et 28S) et les espaces intergéniques correspondants (ITS1 et ITS2). La classification taxonomique a été réévaluée d'après les données moléculaires. Dans un deuxième temps, nous avons testé l'efficacité des approches moléculaires conventionnelles (amplification, clonage et séquençage Sanger du gène de l'ARNr 18S) et plus récentes (amplification et pyroséquençage de régions de l'ARNr 18S et de l'ITS), pour décrire la composition des communautés des tintinnidés dans des échantillons environnementaux en les comparant avec des estimations de la diversité par observation morphologique sur les mêmes échantillons. Si il existe de légères incongruences entre les approches et/ou les différents marqueurs employés, les approches cultureindépendantes s'avèrent efficaces pour décrire la diversité morphologique. En revanche, afin de ne pas surévaluer artificiellement le nombre d'espèces estimées à partir des données de pyroséquençage, il faut que des méthodes de débruitage et de regroupement en unités taxonomiques opérationnelles (UTOs) contraignantes soient appliquées. La troisième partie de ce travail a été dédiée au suivi temporel des communautés de tintinnidés à différentes profondeurs dans la baie de Villefranche, basé sur le clonage et le séquençage du gène de l'ARNr 18S et des régions ITS. Il apparaît des différences de distribution au cours de l'année à une même profondeur, en particulier en termes d'abondance de séquences pour une UTO donnée. Malgré un cadre phylogénétique solide et assez enrichi, l'approche moléculaire révèle des séquences éloignées des espèces déjà séquencées. La découverte de ces clades environnementaux souligne potentiellement l'importance écologique d'espèces encore mal connues. Enfin, le séquençage direct du gène de l'ARNr 18S et de l'ITS2 à partir des cellules individuelles de l'espèce a offert l'opportunité d'une étude populationnelle sur une période de deux ans. La diversité intra-spécifique mesurée met à jour des phénomènes d'hybridation entre variantes génétiques. Une structuration génétique temporelle a également été observée pour le gène de l'ARNr 18S. Les implications de ces différentes recherches sont discutées dans le cadre de l'étude de la diversité et de l'écologie des tintinnidés, et plus largement, des protistes marins.

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Detours, Vincent. „Modeles formels de la selection des cellules b et t“. Paris 6, 1996. http://www.theses.fr/1996PA066120.

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Les questions centrales de la these sont 1) comment des interactions idiotypiques pourraient-elles reguler les lymphocytes b autoreactifs ? et 2) une selection positive des lymphocytes t basee sur l'affinite de leurs recepteurs avec les complexes peptide-cmh presents dans le thymus peut-elle produire un repertoire alloreactif et restreint aux cmhs du soi ? ces questions sont abordees a l'aide de modeles formels permettant des considerations dynamiques et quantitatives. Certains aspects methodologiques de la simulation des modeles biologiques sont egalement abordes

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Ottou, Francine. „Cellules dendritiques plasmocytoïdes : phénotype et fonction des leucémies aiguës dérivées de ces cellules : réponse immune et potentiel tolérogène“. Besançon, 2004. http://www.theses.fr/2004BESA3014.

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Une nouvelle entité de leucémie aiguë co-exprimant les marqueurs CD4+ CD56+, dérivée des cellules dendritiques plasmocytoïdes (LpDC), a été récemment caractérisée par le groupe GEIL. La définition de cette entité inclus l'absence d'expression de marqueurs forts des lignées myéloïdes, lymphoïdes B et T. Or, nous avons montré, dans 7 cas de LpDC sur 8 testés, que le marqueur myéloïde CD33 pouvait être exprimé à différents niveaux d'intensité par les pDC leucémiques. L'expression de CD33 a été déterminée par la recherche de l'expression de la protéine par cytométrie en flux et immuno-empreinte ainsi que par la recherche de l'expression du transcrit CD33 par RT-PCR. De plus, la stimulation des cellules leucémiques purifiées par un anticorps anti-CD33 conduit à la sécrétion de cytokines par les cellules leucémiques confirmant l'expression de CD33 sur le plan fonctionnel. Pour finir, les pDC normales isolées de sang de donneur sain expriment aussi CD33. Ainsi, nos résultats démontrent que l'expression de CD33 sur des cellules leucémiques CD4+ CD56+ lignée- ne doit pas constituer un facteur d'exclusion à l'entité LpDC et suggèrent l'intérêt de disposer de marqueurs spécifiques pour son diagnostic. Nous avons mis en place un réseau national «leucémie pDC » afin de vérifier l'existence de profils d'expression atypiques et rechercher des marqueurs phénotypiques spécifiques associés à ces cellules (BDCA-2, BDCA-4, CD123++). A terme, ce travail permettra de donner une définition plus large de l'entité LpDC et de préciser, les critères diagnostiques spécifiques de cette leucémie, appliqués aux laboratoires d'hématologie. Dans une deuxième partie, nous avons étudié la réponse immune induite par les pDC et en particulier, leur potentiel à induire des mécanismes de tolérance périphérique in vitro comme la déviation de la réponse immune vers une voie de type 2 ou le développement de lymphocytes T régulateurs/suppresseurs (L Treg) à partir de L T naïfs. La disponibilité des pDC normales étant réduite, nous avons utilisé comme modèle les cellules leucémiques dérivées de pDC, puis une lignée immortalisée dérivée d'une leucémie pDC (GEN). Nous avons commencé à comparer ces résultats à ceux obtenus avec des pDC normales triées à partir de sang circulant de volontaires sains. Nous avons pu confirmer l'orientation type 2 preferentielle des L T cultivés en présence de pDC (cellules leucémiques des patients, lignée GEN, pDC normales) maturées par IL-3+/- CD40L. Par contre, au stade actuel de notre travail, nous ne pouvons affirmer formellement l'induction de L Treg par la culture de L T naïfs en contact avec les pDC. En effet, nous n'avons pas mis en évidence de sécrétion de cytokines immunomodulatrices (IL-lO, TGF-~) par les L T cultivés en présence des cellules de la lignée GEN ou les pDC normales maturées dans différentes conditions et, par technique ELIspot, nous n'avons pas observé une fréquence plus élevée de L T sécréteurs d'IL-W. Les L T générés en culture expriment CD25 et CD152 mais ces marqueurs ne sont pas spécifiques des L Treg et l'étude phénotypique approfondie des L T n'a pas mis en évidence de différences entre les L T generés en présence des pDC par rapport à des conditions de stimulation forte comme des DC myéloïdes matures (Mo-DC). De plus, la culture des L T induit l'expression du transcrit du gène FoxP3 quelquesoit les conditions de stimulation (pDC/Mo-DC). Actuellement, nous ne pouvons déterminer si ce sont les outils que nous avons utilisés qui ne permettent pas d'identifier les L Treg ou si ces sont les pDC utilisées et/ou les conditions de culture qui n'ont pas permis d'en générer. Pour répondre à cette question, la caractérisation fonctionnelle des L Treg in vitro, est une étape obligatoire que nous étudions. Pour finir, la création du « réseau leucémie pDC» nous permettra d'étudier in vivo en prospectif la réponse immune mise en place chez les patients atteints de leucémie pDC et de définir si ces cellules leucémiques dérivées de cellules jouant un rôle important dans les réponses immunes sont capables de mettre en place des mécanismes d'échappement au contrôle du système immunitaire.

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Torossian, Frédéric. „Contribution à l'étude de la diversité des cellules souches mésenchymateuses et hématopoïétiques : caractérisation de canaux calciques et d'un récepteur de SDF-1“. Rouen, 2009. http://www.theses.fr/2009ROUES042.

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Nos travaux s'articulent autour de trois axes de recherche : i) l'homéostasie calcique et ses cibles moléculaires comme moyen de différenciation ex vivo, ii) l'exploration de l'hétérogénéité des CSM et iii) la mise en évidence d'un récepteur de SDF-1 de basse affinité. Nous montrons que l'homéostasie des CSM dépend de l'activité de canaux calciques de type L, T et N, potassiques et sodiques, de canaux potassiques activés par le calcium, de canaux calciques de type TRPC-1, -2 et -6, de l'ATPase sodio-potassique et de l'échangeur sodio-calcique. De plus, l'utilisation d'outils pharmacologiques ou d'un siRNA permet de diminuer la prolifération des CSM et dans certains cas d'initier leur différenciation. Nos résultats montrent également une expression différentielle de gènes entre les cultures de CSM issues de colonies différentes, comme indiquent les profils moléculaires obtenus à l'aide de la technique de differential display RT-PCR, suggérant une hétérogénéité des CSM. Par ailleurs, nous indiquons également que le SDF-1, une chimiokine connue pour l'activation du récepteur CXCR4 à haute affinité peut également activer un récepteur de basse affinité le syndécane 4. Cette conclusion est étayée par la convergence des observations de microscopie électronique, de Western blot et de RT-PCR. Les tests fonctionnels indiquent que l'effet stimulateur d'une faible dose de SDF-1 est neutralisé par l'AMD3100 (antagoniste du CXCR4) et celui d'une forte dose par l'anticorps dirigé contre le SD4
Our study is based on three research axes : i) calcium homeostasis and its molecular targets in mesenchymal stem cells (MSC) in order to differentiation ex vivo, ii) MSC heterogeneity and iii) a low affinity receptor for SDF-1 in haematopoietic stem cells. We show homeostasis of MSC implicate the activity of L-, T- and N-type calcium channels, potassium and sodium channels, calcium activated potassium channels, TRPC-1, -2 and -6 calcium channels, sodium/potassium ATPase and sodium/calcium exchanger. Moreover, the use of pharmacological tools or siRNA decrease the proliferation of MSC and sometimes initiate its differentiation. Our results show a differential gene expression between MSC cultures result from different colonies, as indicate the molecular profiles obtained by the technique of differential display RT-PCR, suggesting MSC heterogeneity. Moreover, we indicate SDF-1, a chimiokine known for activation of a high affinity receptor CXCR4, could activate a low affinity receptor syndecan 4. This conclusion is illustrated by microscopy electronic, Western blot and RT-PCR. The functional tests show that effect of a low SDF-1 concentration is inhibited by AMD3100 (CXCR4 antagonist) and its of a high concentration by an antibody anti-SD4

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Varthaman, Aditi. „Etude des lymphocytes T CD8+ restreints au Qa-1 : induction et rôle en physiopathologie“. Paris 6, 2009. http://www.theses.fr/2009PA066234.

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Les mécanismes régulateurs des cellules T utilisent une multitude de molécules. Les cellules T CD8+, en reconnaissant des peptides présentés par la molécule du CMH de classe Ib, le Qa-1, exercent un contrôle suppressif sur les cellules T cibles. Ces cellules T CD8+ restreintes au Qa-1 ont été initialement décrites dans le contexte de la vaccination cellulaire T, qui consiste à administrer des cellules T CD4+ autoréactives activées exprimant des complexes Qa-1/peptides. Les cellules T CD8+ induites contrôlent l’expansion de cellules T CD4+ autoréactives endogènes et préviennent le développement de maladies autoimmunes. Ici, je montre que l’induction de cellules T CD8+ régulatrices restreintes au Qa-1 est un processus physiopathologique faisant suite à l’activation endogène des cellules T CD4+. La spécificité des cellules T CD8+ régulatrices induites est déterminée par la nature de la réponse T CD4+ endogène: l’activation oligoclonale des cellules T favorise la présentation des peptides dérivés de la chaîne Vß de leur TCR et induit une réponse T CD8+ spécifique de la chaîne Vß; une activation T polyclonale conduit à la présentation de peptides dérivés de molécules d’activation ou ‘ergotopes’ et induit une réponse T CD8+ anti-ergotypique qui contrôle une plus vaste population de cellules T CD4+. Mes résultats montrent que les cellules T CD8+ Qa-1-restreintes induites lors d’une réponse T CD4+ contre des antigènes étrangers, contrôlent l’expansion ultérieure de cellules T similaires induites par les antigènes du Soi. Ce système de régulation reflète le caractère adaptatif du répertoire des cellules T dont le compartiment régulateur s’adapte constamment à chaque réponse immunitaire.

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Guerri, Lucia. „Identification des cellules présentatrices d'antigène qui sélectionnent/induisent les cellules MAIT et T régulatrices dans le thymus“. Paris 5, 2010. http://www.theses.fr/2010PA05T045.

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Depuis 1961 quand Jacques Miller a découvert, presque accidentellement la fonction du thymus, le développement lymphocytaire T a été largement étudié. De nombreuses sous-populations des lymphocytes T comme les T invariants associés aux muqueuses (MAIT) ou les T régulateurs (CD4+ CD25+ Foxp3+) suscitent aujourd’hui un grand intérêt dans le domaine. Alors que le développement des cellules MAIT est peu connu, celui des Treg est controversé. Le but de mes travaux de Thèse de Sciences a été de déterminer quels types cellulaires sont responsables de la sélection/induction intra-thymique de ces deux populations lymphocytaires Tαβ récemment décrites. Pour ce faire nous avons utilisé plusieurs systèmes de culture de l’organe thymique in vitro, certains d’entre eux permettant la manipulation des différents types cellulaires présents dans le thymus. Nous avons d’abord démontré que le développement des cellules MAIT est, en fait, intra-thymique, ainsi qu’indépendant d’antigènes périphériques et des cellules B (bien que les deux soient nécessaires à une phase postérieure d’expansion en périphérie). De plus, nous avons mis en place et optimisé la technique de culture de l’organe thymique reagrégé (RTOC). Les aspects techniques étant établis, nous pourrons dans un futur proche, identifier la cellule qui sélectionne les MAIT dans le thymus. Dans une étude parallèle, nous avons cherché à déterminer la contribution respective des cellules épithéliales médullaires thymiques (mTEC) et des trois sous populations de cellules dendritiques thymiques (TDC) dans l’induction des Treg. Nous avons démontré que les quatre populations cellulaires sont capables d’engager la différentiation de thymocytes en Treg. Cependant, elles le font avec une efficacité très variable, suggérant que leur contribution relative dans un thymus in vivo est différente pour chacune de ces cellules présentatrices d’antigène. De plus nous avons montré que cette différence ne s’expliquait pas par le niveau d’expression des molécules du complexe majeur d’histocompatibilité. Cela suggère qu’une différence autre, sois quantitative ou qualitative, pour l’instant non identifiée, est mise en jeu. Mieux comprendre ce qui permet aux cDCthy d’être les plus adaptées à l’induction des Treg nous permettra aussi d’identifier ce qui déclenche, sur un thymocyte, son engagement vers un Treg
Since 1961, when Jacques Miller almost accidentally discovered the function of the thymus, the development of mainstream T cells has been widely studied. A number of smaller populations of T cells, such as mucosal associated invariant T (MAIT) cells and CD4+ CD25+ Foxp3+ regulatory T (Treg) cells are currently gaining attention in the field. While little is known of MAIT cell development, Treg cell development is somewhat controversial. The purpose of this thesis has been to determine which types of cell are responsible for the intrathymic selection/induction of these two relatively recently discovered αβT cells that are of interest to our laboratory, i. E. MAIT and Treg cells. To do this we used several in vitro thymic organ culture systems, some of them allowing the manipulation of the cell types present in the thymus during development. We showed that MAIT cell development is intrathymic and independent of peripheral antigens or B cells (although they are both needed for a further phase of peripheral expansion). Further, in order to identify the cell that selects MAIT cells in the thymus, we set up the reaggregate thymic organ culture (RTOC) technique. By the time of writing this thesis, the technical aspects of MAIT RTOCs were established. This means that the first key aspects of MAIT cell intrathymic selection should be revealed in the near future. In a parallel study, we set out to determine the relative contribution of medullary thymic epithelial (mTEC) cells and the three types of thymic dendritic cell (TDC) subpopulations to Treg induction and to unify the conflicting results published on the subject by others. We showed that the four populations were all capable of inducing SP4 into Tregs when loaded with the cognate antigen. However, they did it with very different “intensities”, suggesting that the relative contribution to Treg induction in a normal thymus is different for each of these APC populations. We found that Sirpα- conventional DCs that develop intrathymically (here called cDCthy) were the strongest Treg inducer, followed by Sirpα+ recirculatory cDCs (here called cDCrec). PDC and mTECs were weak Treg inducers in our system. Further, we showed that this difference was not explained by the level of MHC expression on each APC, suggesting that some other still unknown quantitative or qualitative difference between cDCthy and the other thymic APCs must be responsible. Understanding what makes cDCthy more suited for Treg induction will also help identifying what needs to be triggered on a thymocyte for Treg-lineage commitment in the thymus

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Quentin, Julie. „Immunomodulation de l'arthrite expérimentale par les cellules dendritiques tolérogènes“. Thesis, Montpellier 1, 2011. http://www.theses.fr/2011MON1T018/document.

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Immunomodulation de l'arthrite expérimentale par les cellules dendritiques tolérogènes. Les cellules dendritiques (DCs) sont des cellules présentatrices d'antigènes jouant un rôle clé dans l'initiation et la modulation des réponses immunitaires. En effet, en parallèle de leur capacité à initier une réponse immunitaire adaptative, les DC sont également impliquées dans les mécanismes de tolérance périphérique. Elles sont utilisées depuis 10 ans maintenant en clinique dans des stratégies thérapeutiques anti-tumorale et leurs propriétés tolérogènes ouvrent aujourd'hui leur champ d'applications à des pathologies autoimmunes, l'asthme et la transplantation afin de restaurer une homéostasie de la réponse immune. Les objectifs de ma thèse ont consisté à :- renforcer le potentiel tolérogène des DCs par manipulation in vitro- tester la capacité de DCs tolérogènes à induire une protection de l'arthrite expérimentale- identifier les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans la tolérance induite par les DCs. Mon travail de thèse a permis de montrer l'efficacité de la vaccination de souris arthritiques avec des DCs immatures conservant leurs propriétés tolérogènes in vitro et in vivo, grâce au traitement préalable avec un agent immunosuppresseur, la rapamycine. L'injection répétée de DCs immatures induit la génération de lymphocytes T régulateurs CD4+ CD49b+ sécrétant de l'IL-10 ayant de fortes capacités immunosuppressives. Ce projet a permis de mettre en évidence l'efficacité des DCs dans le traitement d'une pathologie autoimmune déjà établie et l'implication d'une population cellulaire régulatrice originale
Tolerogenic dendritic cells for immumodulation in experimental arthritis.Dendritic cells (DCs) are the most potent antigen-presenting cells that play critical roles in the initiation and regulation of immune responses. Based on their tolerogenic properties, DCs offer potential as therapeutic tools to ameliorate or prevent graft rejection or graft-versus-host disease, or to treat autoimmune disorders.The objectives of my PhD consisted to:- reinforce the tolerogenic potential of DCs by in vitro handling.- assess the capacity of such tolerogenic DCs to induce a protective response in experimental autoimmune arthritis- identify cellular and molecular mechanisms implied in the tolerogenic DCs-induced protectionOur results suggest that, in contrast with conventional DCs, the rapamycin-conditioned iDCs maintain their tolerogenic potential upon injection in inflammatory settings and are able to dampen an already Th1-primed immune response, conferring a protection from arthritis. The protection of the mice was associated with an expansion of the IL-10-secreting CD49b+ Treg in the spleen and liver of the injected mice and a decrease of the Th1 immune response. These results underscore the therapeutic potential of tolerogenic DCs in an established autoimmune disease as well as the anti-inflammatory potential of the CD49b+ Treg cell population induced following DC vaccination

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Singh, Ogesh. „Regulatory T cell diversity analysis and a gene transfer approach to cellular immunotherapy in a murine model of type one diabetes“. Thesis, Royal Veterinary College (University of London), 2009. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.522749.

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Gagnon, Christine. „Étude du répertoire de récepteurs de cellules T par une nouvelle méthode“. Sherbrooke : Université de Sherbrooke, 1997.

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Beuneu, Hélène. „Dynamiques cellulaires des lymphocytes T CD8 et des cellules Natural Killer lors de leur activation par les cellules dendritiques dans le ganglion lymphatique“. Paris 11, 2009. http://www.theses.fr/2009PA11T064.

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Par leurs fonctions cytotoxiques, les lymphocytes T CD8 (LT CD8) et les cellules « Natural Killer» (NK) participent à la défense contre de nombreuses infections et à l’élimination des tumeurs. Les fonctions effectrices des LT CD8 comme des cellules NK peuvent être acquises après interaction avec des cellules dendritiques (DC) matures au sein du ganglion lymphatique. Les LTCD4 améliorent la réponse secondaire des LT CD8 mais leur effet sur la réponse primaire reste controversée. Nous avons développé un modèle expérimental permettant de moduler cette «coopération CD4-CD8». Nos résultats montrent que la réponse des LT CD4 augmente la capacité des LT CD8 à répondre à l'interleukine-2 (IL-2) et à produire de l'interféron-y dès les phases précoces de la réponse primaire. Nous observons des regroupements cellulaires stables contenant LT CD8, LT CD4 et DC dès le premier jour de la réponse. Enfin et surtout, nous avons démontré que les LT CD8 interagissent préférentiellement avec les DC qui ont la capacité d'interagir également avec les LT CD4 et que ce recrutement préférentiel requiert l'expression de la molécule CD40 à la surface des DC. Nous proposons donc que les LT CD4 favorisent la rencontre entre les LT CD8 et augmentent ainsi le nombre de LT CD8 qui vont bénéficier d'un environnement stimulateur. Les DC jouent également un rôle central lors de l'activation des cellules NK suite à la détection de signaux microbiens. Cette activation est dépendante d'un contact cellulaire, de cytokines et de la transprésentation de l'IL-15 par les DC. L'utilisation des souris CDllc-YFP x NCRl +/GFP dans lesquelles les cellules NK et les DC expriment différentes protéines fluorescente nous a permis d'étudier les dynamiques de ces cellules. Nous avons montré qu'en l'absence de stimulation, les cellules NK endogènes ont une vitesse moyenne de 9µm/min et établissent de nombreux contacts transitoires avec les DC. Lors de leur activation par les DC (par le polyl:C ou le LPS), les cellules NK n'établissent pas d'interactions stables avec ces dernières. Cependant, comme à l'état basal, elles interagissent 50% du temps avec le réseau de DC. Nous proposons que lors d'une infection, les cellules NK conservent une forte mobilité et bénéficient ainsi des cytokines produites par les nombreuses DC du ganglion lymphatique qui vont maturer. Ainsi, les LT CD8 et les cellules NK ne présentent pas les mêmes dynamiques d'activation par les DC dans les ganglions lymphatiques. Nous avons montré que les signaux calciques qui font suite à l'interaction avec les DC sont de force inégales et nous proposons que les signaux d'arrêt ne soient pas équivalents pour les deux types cellulaires. Pour conclure, nous pouvons spéculer que les différences dans la stabilité des contacts correspondent à des stratégies spécifiques pour collecter efficacement les signaux d'activation et reflètent les différences d'orchestration cellulaire des réponses immune innée et adaptative
CD8 T lymphocytes and Natural Killer (NK) cells are both capable of elimination of infected or turner cells. As is true for T cells, a first interaction between NK cells and dendritic cells (DC) modifies their ability to eliminate target cells. This phenomenon as been reported as « priming » and occurs in the lymph node. It is crucial to understand how and when CD8 T cells and NK cells receive signals from DC and how this process can be regulated. CD4 T cells increase CD8 T cell secondary responses, but their effect on pnmary responses is still controversial. We have developed an experimental model to study the phenomenon of CD4 help. We show that CD4 help increases CD8 T cell capacity to express interleukin-2 receptor and to produce interferon-y during the early phases of the primary response. As early as day one we observe formation of stable clusters containing three cell types: CD8 T cells, CD4 T cells, and DC. Importantly, we show that CD4 help increases DC capacity to interact with CD8 T cells, a phenomenon that is dependent on CD40 engagement on DC surface. We propose that by promoting CD8 T cell-DC encounters, CD4 T cells increase CD8 T cell access to a stimulatory environment. DC are also implicated in NK cell activation following microbial recognition by Toll Like Receptors (TLR). This activation is dependent on NK cell-DC contact, cytokine production IL-15 transpresentation by DC. Using mice in which NK cells and DC express different fluorescent proteins (CDllcYFP x NCRl +/GFP) we have followed endogenous NK cell dynamis at steady state and during activation. We have observed that NK cells are motile, displaying a mean velocity of 9µm/min and establishing numerous transient interactions with DC. NK-DC stable synapses were not detected during activation. Rather, NK cells were found to continuously interact transiently with DC. However, NK cells spend 50% of their time contacting DC so they have ample opportunity to collect information. We propose that by maintaining a high velocity in the lymph node, NK cells efficiently scan a high number of DC and rapidly integrate the local concentration of cytokine produced and presented by the DC network. Finally, observing calcium flux following interaction with DC we suggest that differences in the calcium responses of NK cells and T cells in contact with stimulatory DC provide a plausible explanation for their distinct modes of interaction. To conclude, we can speculate that differences in contact stability correspond to specifie strategies to efficiently collect activating signais that reflect differentiai cellular orchestration between the adaptive and innate immune systems

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Filippi, Christophe. „Cellules dentritiques : activation et différenciation des lymphocytes T CD4+ in vivo“. Nice, 2003. http://www.theses.fr/2003NICE4028.

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Au cours de ma thèse, j'ai tenté de comprendre pourquoi certains individus sont plus sensibles que d'autres à l'infection par certains pathogènes. Je me suis intéressé à la présentation de l'antigène parasitaire LACK ainsi qu'à l'activation et la différenciation des lymphocytes T (LT) CD4+ spécifiques de cet antigène chez des souris infectées par le parasite Leishmania (L. ) major. Les travaux que nous avons effectués nous ont permis de montrer que les cellules responsables de l'initiation des réponses T CD4 anti-LACK chez les souris sensibles BALB/c comme chez les souris résistantes B10. D2 sont des cellules dendritiques (DC) qui expriment la molécule CD11b. Toutefois, alors que les DC issues de souris B10. D2 infectées induisent préférentiellement des réponses de polarité Th1, les mêmes cellules issues de souris BALB/c induisent des réponses de type Th2, probablement en raison de défaillances dans leur capacité à produire de l'IL-1b. De plus, ce phénomène est une propriété intrinsèque des DC des souris BALB/c et B10. D2, indépendante de l'infection, et pouvant être observée avec d'autres antigènes que LACK indépendament de l'haplotype des souris. Ainsi, la capacité de différents individus à monter des réponses T CD4 de polarité différente serait sous le contrôle de gènes exprimés par les DC. Au cours d'une autre étude, nous avons montré que les cinétiques d'activation et d'expansion des LT CD4+ anti-LACK sélectionnés consécutivement à l'infection chez les souris sensibles et résistantes sont comparables, mais que leurs propriétés phénotypiques sont différentes. Alors que ces cellules sont de type Th1 et expriment des récepteurs T (TCR) de haute affinité chez les souris B10. D2, elles sont de type Th2 et expriment des TCR d'affinité plus faible chez les souris BALB/c. Ces résultats suggèrent l'existence d'un lien entre l'affinité des TCR exprimés par les LT CD4+ et leur capacité à se différencier en effecteurs Th1 ou Th2. Enfin, une troisième étude nous a permis de démontrer que le blocage des signaux de co-stimulation fournis par CD86 permet de renverser la polarité des LT CD4+ anti-LACK des souris BALB/c infectées par L. Major sans pour autant modifier la nature et l'affinité du TCR qu'ils expriment. L'ensemble de nos résultats nous a permis de suggérer l'existence de gènes et mécanismes des compartiments "T" et "non T" modulant de façon indépendante la polarité des réponses T CD4 in vivo
During my Ph. D, I tried to understand why some individuals are more susceptible than others to specific infectious diseases. I focused on the presentation of the Leishmania (L. ) LACK antigen and the activation and differentiation of LACK-specific CD4+ T cells in L. Major-infected mice. The results we obtained indicated that the cells which are responsible for the initiation of LACK-specific CD4 T cell responses in both resistant and susceptible mice are dendritic cells (DCs) which express the surface molecule CD11b. However, while DCs from infected B10. D2 mice preferentially induce Th1 responses, DCs from BALB/c mice induce Th2 responses, probably due to defects in their ability to produce IL-1b. Moreover, this phenomenon is an intrinsic property of BALB/c and B10. D2 DCs, is independant of infection, and can be observed with other antigens than LACK, independently of the haplotype of the mice. Thus, the ability of different individuals to mount Th1 or Th2 responses may be governed by genes which are expressed by DCs. In another study, we showed that the kinetics of activation and expansion of LACK-specific CD4+ T cells from infected resistant and susceptible mice are similar while their phenotypic properties are different. While these cells are high-affinity T cell receptor (TCR)-expressing Th1 cells in B10. D2 mice, they are Th2 cells and express lower affinity TCR in BALB/c mice. These results suggest the existence of a linear relationship between the affinity of the TCR expressed by CD4+ T cells and theire ability to differentiate into Th1 or Th2 effectors. Finally, we showed in a third study that the blockade of the co-stimulatory signals provided by CD86 is able to reverse the polarity of LACK-sepcific CD4+ T cells without modifying the type and affinity of their TCR. The whole of our results enabled us to suggest the existence of genes and mechanisms from both "T" and non "non-T" cell compartments which independently modulate the polarity of CD4 T cell responses in vivo

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Rapetti, Vachieri Laëtitia. „Les mécanismes de différenciation des lymphocytes T CD8 en cellules mémoires“. Paris 5, 2008. http://www.theses.fr/2008PA05T004.

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Dans cette étude, nous avons montré la multiplicité de l'effet helper des cellules TCD4 sur les différents aspects des réponses CD8: prolifération, survie, fonctions effectrices et différenciation en cellule mémoire. Ces effets helper impliquent la signalisation CD40 ainsi que d'autres signaux. L'expression de CD40 par les CFA et les cellules TCD8 joue un rôle direct et complémentaire: l'expression de CD40 par les CFA est importante pour l'expansion des cellules TCD8; l'expression de CD40 par les cellules TCD8 est cruciale pour leur différenciation en cellule mémoire. En réponse secondaire, la déficience en CD40 des cellules TCD8 altère leur expansion, leur capacité de contrôle de la charge antigénique, leurs fonctions effectrices, leur sensibilité aux cytokines d'activation/survie et augmente leur sensibilité aux cytokines inhibitrices. L'expression de CD40 par les cellules TCD8 est ainsi strictement impliquée dans l'établissement du programme de différenciation en cellule mémoire
In this study, we showed the multiplicity of CD4 T cell help on the different aspects of CDS responses: proliferation, survival, effectors functions and memory cell differentiation. This help involves CD40 signalization and others signals. CD40 expression on APC and on CD8 T cells play a direct and complementary role: CD40 expression on APC is important for CD8 T cell expansion; CD40 expression on CD8 T cells is crucial for their differentiation into memory cell. During secondary response, CD40 deficiency on CD8 T cells alters their expansion, their capacity of control of antigen load, their effectors functions, their sensibility toward activating/surviving cytokines and increases their sensibility toward inhibitory cytokines. CD40 expression on CD8 T cells is also strictly involved into the establishment of the memory cell differentiation program

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Jewtoukoff-Randrianarison, Voahangy. „Mise en évidence et caractérisation de cellules t autoréactives anti-oligodendrocytes“. Paris 7, 1989. http://www.theses.fr/1989PA077072.

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Mise en evidence de cellules t autoreactives specifiques de l'oligodendrocyte et reconnaissant un autoantigene de surface differente de la proteine basique de la myeline. La caracterisation de ces cellules t autoreactive a pu etre obtenue en isolant une lignee a partir de splinocytes de souris non immunisees qui a ete sensibilitee en presence d'oligodendrocytes de rat. L'autoantigene reconnu a pu etre caracterise grace a l'utilisation d'anticorps monoclonaux

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Berthelot, Laureline Soulillou Jean-Paul. „Etude du répertoire T et de la spécificité des lymphocytes T CD8+ chez des patients atteints de sclérose en plaques“. [S.l.] : [s.n.], 2007. http://castore.univ-nantes.fr/castore/GetOAIRef?idDoc=52786.

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Demoulins, Thomas. „Immunobiologie de la sclérose en plaques : une maladie autoimmune du système nerveux central“. Paris 7, 2003. http://www.theses.fr/2003PA077034.

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Touch, Sothea. „Cellules immunitaires dans les maladies cardiométaboliques : altérations phénotypiques et fonctionnelles“. Thesis, Paris 6, 2017. http://www.theses.fr/2017PA066084/document.

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L’inflammation de bas grade est un trait commun aux maladies cardiométaboliques (CMDs). Dans l’obésité et le diabète de type-2 (DT2) en particulier, l’insulino-résistance a été associée à une inflammation dans plusieurs tissus. L’objectif de ce travail est d’évaluer les interactions entre les altérations des cellules immunitaires et les perturbations du métabolisme dans les CMDs. Dans une première étude, nous avons étudié l’immunité intestinale et la production cytokinique des lymphocytes T (LT) jéjunaux de sujets minces et obèses et évalué la relation fonctionnelle entre LT et entérocytes. Nous montrons que la densité des LT est augmentée dans la muqueuse dans l’obésité et que l’augmentation de la production de cytokines par les LT de sujets obèses induit une résistance à l’insuline sur les entérocytes in vitro. Dans une deuxième étude, nous avons caractérisé les cellules MAIT (mucosal-associated invariant T cells), une sous-population de LT qui reconnait des métabolites bactériens dérivés de la vitamine B, dans le sang de 5 groupes de patients présentant différentes CMDs par rapport à des sujets contrôles. Dans tous les groupes de patients, nous observons une diminution des cellules MAIT circulantes qui est corrélée avec l’HbA1c. Nous montrons ex vivo que cette diminution pourrait être liée à une plus forte apoptose provoquée par une glucotoxicité. Nos résultats indiquent que l’environnement immunitaire intestinal pourrait participer aux perturbations métaboliques locales et systémiques dans l’obésité humaine. De plus, l’abondance de certaines cellules immunitaires, comme les MAIT, pourrait servir de marqueur précoce de la dysfonction cardiométabolique
A common feature between cardiometabolic diseases (CMDs) is a state of chronic low-grade inflammation. In obesity and type-2-diabetes (T2D) notably, insulin resistance has been linked to inflammation in several tissues. The objective of this project is to evaluate the interactions between immune cell alterations and metabolic perturbations in CMDs. In a first study, we investigated intestinal immunity and cytokine production of intestinal T cells in a cohort of lean and obese subjects and evaluated the functional relationship between T cells and enterocytes. We demonstrated that T cell density and cytokine production was increased in the jejunal mucosa of obese subjects and promoted insulin resistance in enterocytes in vitro. In a second study, we characterized mucosal-associated invariant T (MAIT) cells, a subset of T cells recognizing bacterial vitamin B derivatives, in 5 groups of patients with different forms CMDs (metabolic syndrome, obesity, T2D, coronary artery disease with or without heart failure) compared to healthy subjects. We demonstrated that MAIT cell decrease is correlated with HbA1c and is a common feature in all CMD groups. In an ex vivo study, we show that their depletion in the blood could be explained by a higher propensity to apoptosis under high glucose concentrations. Altogether, our findings suggest that the jejunal immune microenvironment could participate in local and systemic metabolic perturbations in human obesity. We also demonstrate that the abundance immune cells, such as circulating MAIT cells could serve as an early marker of cardiometabolic dysfunction

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Garnier, Anthony. „Etude de la réponse lymphocytaire TCD4 à l'aide d'un modèle de cellules présentatrices d'antigène artificielles exprimant les molécules HLA de classe II : intérêt en immunothérapie adoptive“. Caen, 2016. http://www.theses.fr/2016CAEN3157.

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Les lymphocytes TCD4 (LTCD4) auxiliaires ont un rôle essentiel dans la coordination de la réponse immunitaire alors que les lymphocytes T régulateurs (Treg) par leurs capacités immunosuppressives en assurent le contrôle ou la régulation. Les propriétés de ces différentes sous-populations de LTCD4 ont été exploitées dans des protocoles d’immunothérapie adoptive montrant des résultats prometteurs. Actuellement, la principale limite de ces stratégies thérapeutiques est le manque de méthodes permettant d’expandre à large échelle des LTCD4 spécifiques d’antigène (Ag). Dans ce contexte, notre équipe a mis au point à partir de fibroblastes murins, un modèle de cellules présentatrices d’antigène artificielles (CPAA) exprimant les molécules HLA de classe II ainsi que les molécules humaines de costimulation B7. 1 et d’adhérence ICAM-1 et LFA-3, essentielles à l'activation lymphocytaire. Nos CPAA HLA-DR s’avèrent efficaces pour présenter des Ag sous forme peptidique ou protéique. En culture primaire la stimulation par les CPAA HLA-DR de LTCD4 de sujets sains induit des LTCD4 spécifiques de l’Ag d’intérêt (l'hémagglutinine). Nous observons également un fort contingent de LTCD4 non spécifiques reconnaissant probablement des peptides provenant d'Ag murins. Toutefois, les CPAA HLA-DR sont plus efficaces que des CPA autologues pour restimuler des LTCD4 mémoires de type Th1. Notre protocole d’expansion par les CPAA HLA-DR, d’effecteurs TCD4 initialement stimulés in vitro par des CPA autologues, permet de générer un nombre de LTCD4 spécifiques compatible pour une immunothérapie adoptive, environ 10 esposant 9 cellules à partir d’une poche de sang. En conclusion, bien que la présentation des Ag par les CPAA HLA-DR reste à optimiser, notre modèle représente un outil intéressant pour identifier des épitopes d’intérêt et expandre des LTCD4 spécifiques. Ce modèle de CPAA HLA-DR constitue une plateforme pouvant être adapté à la stimulation de différentes sous-populations de LTCD4, notamment les Treg, au travers de modifications par transfert de gènes codant d’autres molécules de costimulation ou des cytokines spécifiques
Helper CD4 T cells have a key role in coordinating the immune response while regulatory T cells (Tregs) control or regulate it by their immunosuppressive abilities. These different CD4 T cell subpopulations are of interest for adoptive immunotherapy protocols that show promising results. Currently, the main limitation of these therapeutic strategies is the lack of reliable methods for large-scale expansion of antigen (Ag) specific CD4 T cells. In this context, our team has developed a model of artificial antigen presenting cells (AAPC) derived from mouse fibroblasts, expressing HLA class II molecules but also human costimulatory B7. 1 and adhesion ICAM-1 and LFA-3 molecules, essential for lymphocyte activation. Our AAPC HLA-DR are effective to present AG in peptide or protein form. In primary culture, stimulation by AAPC HLA-DR of CD4 T cells isolated from healthy donors induces specific CD4 T cells of Ag of interest (hemagglutinin). We also observe a strong population of non-specific CD4 T cells probably recognizing peptides from murine origin. However, AAPC HLA-DR were more effective than autologous APC to re-stimulate memory CD4 T cells with Th1 profile. Our expansion protocol of specific CD4 T cells using amplification by AAPC HLA-DR of CD4 T cell primed by autologous APC, was able to generate a number of cells compatible with adoptive immunotherapy, around 10 exposant 9 cells from a blood bag. In conclusion, although the Ag presentation by AAPC HLA-DR remains to be optimized, our model represents a useful tool to identify epitopes and to expand specific CD4 T cells. This AAPC HLA-DR model is customizable for the stimulation of different subpopulations of CD4 T cells, including Tregs, through gene transfer of adapted co-stimulatory molecules or specific cytokines

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Oldenhove, Guillaume. „Contrôle de la réponse immunitaire induite par les cellules dendritiques: rôle des cellules T régulatrices naturelles ou induites“. Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 2006. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/210888.

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Dissertationen zum Thema „Diversité des cellules T“

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