Auswahl der wissenschaftlichen Literatur zum Thema „Design de Molécules“

Les cellules tumorales peuvent être reconnues par le système immunitaire et notamment par les lymphocytes T (LT)-CD8 cytotoxiques. Cette observation a permis d’envisager le concept d’une vaccination ciblant les molécules associées aux tumeurs. Différents types de vaccins anti-tumoraux ont été développés. Les vaccins préventifs contre le cancer (vaccins anti-papillomavirus oncogéniques, vaccin contre le virus de l’hépatite B) visent à empêcher l’introduction dans l’organisme de virus jouant un rôle dans l’oncogénèse et ont démontré leur efficacité. Au contraire, en cas de tumeur déjà présente dans l’organisme, les vaccins thérapeutiques anti-cancer n’ont eu, jusqu’à ce jour, que peu d’impact sur la prise en charge des patients. Néanmoins, ces vaccins connaissent un regain d’intérêt, car de nouvelles cibles antigéniques sont apparues et ont été incorporées dans le design des vaccins, tels que les antigènes mutés ou les molécules associées au stroma du microenvironnement tumoral. De nouveaux critères d’efficacité des vaccins ont été identifiés, comme la nécessité d’induire des lymphocytes T résidents intratumoraux, pouvant conduire au développement d’une vaccination muqueuse (voie nasale, voie orale…) pour les amplifier. Enfin, en raison de l’immunosuppression du microenvironnement tumoral et de l’expression de récepteurs inhibiteurs sur les LT-CD8 dans la tumeur, différentes stratégies d’association thérapeutique entre les vaccins anti-cancer et des molécules levant ces phénomènes d’inhibition sont en cours de développement sur le plan clinique.

La spectroscopie Raman est une spectroscopie vibrationnelle très peu sensible qui limite l’analyse d’espèces chimiques aux fortes concentrations. Néanmoins, lorsque des molécules sont placées au voisinage d’une surface métallique nanostructurée, il est possible d’exalter considérablement leur signature Raman. On parle alors de diffusion Raman exaltée de surface. Les remarquables potentialités de cette technique ont nourri de nombreux champs d’étude tant pour le design de substrats dits SERS-actifs, que pour l’exploration d’applications en médecine, pharmacologie, défense ou le monde de l’art.

Introdução: O EteRNA é um jogo e um recurso de pesquisa utilizado para edição e dobramento de moléculas de RNA. Com o desenvolvimento de técnicas de edição de RNA como o REPAIR (RNA Editing for Programmable A to I Replacement), pesquisadores de todo mundo tem concentrado seus esforços para o desenvolvimento de novas pesquisas baseadas na edição de RNA. Objetivos: Analisar os quebra-cabeças do nível Introduction to RNA do jogo EteRNA e desenvolver uma proposta didática para utilizá-los em sala de aula como recurso didático no ensino de design de RNA. Material e métodos: Foram resolvidos os quatro quebra-cabeças do nível Introduction to RNA. Para cada quebra-cabeça foram apresentados: a) a tradução livre dos textos apresentados; b) orientações como cada quebra-cabeça pode ser resolvido; e c) propostas didáticas de conteúdos a serem apresentados ou discutidos em sala de aula pelo professor. Resultados: A análise dos quebra-cabeças do nível Introdution to RNA do jogo EteRNA mostrou que estes podem ser um excelente recurso didático que professores podem utilizar em sala de aula para apresentar a edição da molécula de RNA a seus alunos, e bem como tratar dos recursos utilizados para prever o dobramento deste ácido nucleico. Conclusões: Com o rápido avanço científico, é possível que a edição de ácidos nucleicos possa ser usada futuramente em humanos no tratamento de doenças genéticas e em recursos de Biotecnologia. Desta forma, é importante que esse assunto seja abordado em sala de aula, contextualizando os alunos destes novos recursos tecnológicos.

La óptica no lineal (NLO, por sus siglas en inglés de: No Linear Optics) se ha desarrollado en los últimos años como un importante campo de investigación debido a su aplicabilidad en la fotoelectrónica y tecnología fotónica. En las últimas décadas los complejos organometálicos se han convertido en una clase de moléculas de gran interés en NLO. Estos complejos combinan las ventajas de las moléculas orgánicas con las ofrecidas por las sales inorgánicas. En este trabajo se realizó un estudio mecano-cuántico computacional de la contribución electrónica en fase gas de las propiedades ópticas del difosfaferroceno a nivel estático, empleando el método DFT CAM-B3LYP y el conjunto base 6-31+G(d,p), en conjunto con la metodología de campo finito basadas en la ecuaciones de Kurtz. Adicionalmente se realizaron cálculos para el ferroceno a modo comparativo. La comparación teoría-experimentales, muestra que la metodología empleada proporciona valores comparables, mostrando una correspondencia de 93 % para aave, y un 87 % para gave. Con respecto a las propiedades ópticas, se observa que el complejo de difosfaferroceno es mayormente polarizable que el ferroceno. Sin embargo, las mayores contribuciones se observan en las propiedades NLO, donde para b la respuesta calculada para el complejo difosfaferroceno es 72 ua, a diferencia de ferroceno el cual no presenta respuesta por ser una molécula centro simétrica. En gave, la respuesta es casi dos veces superior. Estos resultados permiten inferir que la interacción de anillos fosfolil con el átomo de Fe origina una mayor perturbación o deslocalización de la densidad electrónica de la molécula, promoviendo así elevadas respuestas ópticas cuando se aplican campos eléctricos, catalogándolo como un candidato potencial para el diseño de nuevos materiales NLO. Palabras clave: NLO, difosfaferroceno, óptica, DFT, (hiper)polarizabilidades. Abstract Non linear optics (NLO) has been developed in recent years as an important field of research due to its applicability in photoelectronics and photonic technology. In recent decades organometallic complexes have become a class of molecules of great interest in NLO. These complexes combine the advantages of organic molecules with the ones offered by inorganic salts. In this work, a computational quantum mechanics study of the electronic contribution in gas phase of the optical properties of diphosphaferrocene at a static level was carried out, using the CAM-B3LYP DFT Method and the 6-31+G(d,p) basic set, together with the finite field methodology based on Kurtz equations. Additionally, the ferrocene molecule was studied for comparison purposes. The theory-experimental comparison shows that the methodology used provides comparable values, showing a 93% correspondence for aave, and 87% for gave. With respect to the optical properties, it is observed that the diphosphaferrocene complex is mostly more polarizable than ferrocene. However, the greatest contributions are observed in the NLO properties, where for b, the calculated response for the diphosphaferrocene complex is 72 ua, different from, which does not respond because it is a symmetric center molecule. In gave, the answer is almost double. These results allow us to infer that the interaction of phospholyl rings with the Fe atom causes a greater perturbation or delocalization of the electronic density of the molecule, promoting high optical responses when an electric field is applied, cataloging it as a potential candidate for the design of new NLO materials. Key words: NLO, diphosphaferrocene, optics, DFT, (hyper) polarizabilities.

Ternatina é um flavonoide que pode ser isolado da Egletes viscosa Less (Macela-da-terra), que possui atividade antitrombótica na agregação plaquetária. O conhecimento da estrutura tridimensional de uma molécula é de fundamental importância, pois a partir de descritores energéticos e estruturais é possível analisar a interação da substância com seu alvo biológico. Os métodos quânticos semi-empíricos utilizam parâmetros e ajustes matemáticos para o entendimento das propriedades estruturais e eletrônicas de uma molécula, que são necessários para o seu entendimento farmacológico. A metodologia consistiu em otimizar a estrutura da ternatina e obter parâmetros energéticos como energia total, energia nuclear, energia eletrônica e energia dos orbitais moleculares de fronteiras HOMO e LUMO, utilizando o programa MOPAC configurado para realizar método semi-empírico PM7. Para correlacionar estrutura e reatividade da molécula, foram utilizados os valores dos orbitais de fronteira para calcular o GAP, bem como a identificação dos sítios interacionais e reacionais da molécula. Concluímos que foi possível realizar uma caracterização eletrônica e estrutural, identificando a estrutura conformacional termodinamicamente mais estável, possibilitando a visualização tridimensional da molécula e de seus possíveis sítios interacionais e reacionais, sendo o presente trabalho uma etapa fundamental para futuros estudos de drug design e docking molecular, visando fomentar o potencial deste flavonoide, bem como entender seu mecanismo de ação.

The purpose of this article is to analyze the integrity of fibrinogen purified by electrophoresis in a group of healthy people to obtain a reference standard considered normal to make comparisons possible with the results from people with coronary heart disease. An explanatory identification research was carried out with an experimental design based on the application of laboratory techniques for the analysis of various types of populations of the fibrinogen molecule in healthy people. The purification of the molecule was achieved by the method of Kazal (1963) with the subsequent performance of electrophoresis in acrylamide gel SDS-PAGE (Sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis by the technique of Laewmli (1970), obtaining the visualization of the main characteristic chains of the normal fibrinogen molecule (α, β, and γ). It is concluded that SDS-PAGE acrylamide gel electrophoresis allows the visualization of the main characteristic chains of the normal fibrinogen molecule (α, β, and) for later comparison with pathological patterns.

Este artigo apresenta o processo de desenvolvimento e validação do MoleculAR, um aplicativo digital que utiliza a Realidade Aumentada para auxiliar o ensino de química. A solução permite que seus usuários interajam com representações de átomos e moléculas em um ambiente virtual. O processo de desenvolvimento utilizou elementos oriundos do Design Participativo e contou com o envolvimento de professores de Química durante a concepção do aplicativo. A validação foi realizada em duas rodadas de testes junto a professores e alunos de ensino médio, utilizando instrumentos de avaliação diferentes com cada público-alvo. Como resultado, constatou-se que o aplicativo foi bem aceito pela comunidade acadêmica, e que o uso de Realidade Aumentada, empregada adequadamente, é uma tecnologia relevante para auxiliar o ensino de Química.

Resumo Os computadores são omnipresentes na sociedade atual e são usados por todos em química de forma rotineira para escrever, desenhar estruturas, fazer pesquisas e comunicar, entre outras atividades. Mas em química, os computadores têm um papel mais profundo, havendo uma área de investigação conhecida como “química computacional”. A história desta área confunde-se, em parte, com a história da química quântica, mas os computadores são uma parte fundamental do seu sucesso. Só com os computadores se tornou possível fazer cálculos de estrutura eletrónica com números muito grandes de eletrões e átomos. Estes cálculos envolvem milhões de operações matemáticas que só esta ferramenta tornou realizáveis em tempo útil. Muitas vezes são também os aspectos computacionais que vão condicionar e fazer avançar este tipo de cálculos. Exemplos disso são as bases de funções que são atualmente de tipo Gaussiano quando se esperaria que fossem outro tipo de funções. Por outro lado, os resultados destes cálculos e as suas simplificações vão contribuir para as teorias e modelos atualmente existentes. Ao mesmo tempo, a realização de elevados números de cálculos ao mesmo tempo e a presença de grandes matrizes, deu origem à vetorização e à paralelização e aos métodos numéricos e de programação associados. A necessidade de catalogar grandes números de moléculas, reações químicas e dados (patentes, relatórios, artigos e outros), deu origem aos primeiros bancos de dados científicos. Por outro lado, a necessidade de representar grandes quantidades de moléculas originará novas formas de representação, apropriadas aos computadores. Paralelamente, a visualização da estrutura das moléculas terá grande avanço com os computadores. Não só a representação de grandes quantidades de dados se tornou possível, mas a animação dos movimentos moleculares vieram trazer um aspecto novo. Para além das metodologias de representação, temos hoje em dia acesso às ferramentas da realidade virtual e realidade aumentada. Estas ferramentas permitem abordagens ainda mais gerais, nomeadamente no ensino. Atualmente, os equipamentos laboratoriais são também quase todos controlados por computador, sendo os seus resultados tratados e analisados de forma computacional, ou como auxiliar, ou de forma mais profunda, recorrendo a redes neuronais e inteligência artificial. Paralelamente a isto, far-se-á uma breve referência à história do ensino desta matéria nas universidades de Portugal e Brasil. Palavras-chave: computadores, estrutura eletrónica, simulação computacional, ensino da química computacional Abstract Computers are ubiquitous in today's society and are routinely used by everyone in chemistry to write, design structures, do research, and communicate, among other activities. But in chemistry, computers play a deeper role, with an area of ​​investigation known as “computational chemistry”. The history of this field is, in part, intertwined with the history of quantum chemistry, but computers are a fundamental part of its success. Only with computers was it possible to make calculations of electronic structure with very large numbers of electrons and atoms. These calculations involve millions of mathematical operations that only this tool has made possible in a timely manner. Often, it is also the computational aspects that are conditional and advance these types of calculations. Examples of this are the bases of functions that are actually Gaussian in type when you would expect them to be other types of functions. On the other hand, the results of these calculations and their simplifications will contribute to the currently existing theories and models. At the same time, the performance of large numbers of calculations at the same time and the presence of large matrices gave rise to vectorization and parallelization and the associated numerical and programming methods. The need to catalog large numbers of molecules, chemical reactions, and data (patents, reports, articles, and others) gave rise to the first scientific databases. On the other hand, the need to represent large numbers of molecules will give rise to new forms of representation, suitable for computers. At the same time, the visualization of the structure of molecules will have a great advance with computers. Not only did the representation of large amounts of data become possible, but the animation of molecular movements brought a new aspect. In addition to representation methodologies, we still have access to virtual reality and augmented reality tools. These tools allow even more general approaches, particularly in teaching. Currently, laboratory equipment is also almost all computer-controlled, and its results are processed and analyzed in a computational way, either as an aid or in a more profound way, using neural networks and artificial intelligence. In parallel to this, a brief reference is made to the teaching of Computational Chemistry in the Universities of Portugal and Brazil. Keywords: Computers, Electronic structure, Computational simulation

O fator de crescimento e diferenciação 8 (GDF-8), também conhecido como miostatina, é uma proteína produzida e secretada por células do músculo esquelético (miócitos) que atua de maneira autócrina na inibição da miogênese, isto é, na inibição da diferenciação e crescimento de células musculares. Os receptores TGFβ são serina/treonina cinases transmembranar. Seu bloqueio está relacionado ao ganho de massa muscular. O objetivo foi realizar um mapeamento das interações entre moléculas candidatas a antagonistas ao receptor e TGFβ1 depositados no PDB através de modelos computacionais gerados pelo software Ligplot+, mostrando através de diagramas em duas dimensões (2D) as principais interações envolvidas entre os resíduos de aminoácidos da proteína e candidatos a antagonistas validando a topologia alvo. Por meio de requisitos estatísticos, elucidar os requisitos estruturais para possível inibidor do receptor. A análise topológica de proteínas selecionadas apara a criação de um modelo ideal, afim de predizer caracacterísticas para drug design de um antagonista. Definido como alvo molecular o receptor TGFβ1, foram adotados critérios para escolha dos melhores modelos: estruturas para o receptor TGFβ1 humano, resolução menor ou igual a 2,0 Å e estruturas cristalográficas complexadas a ligantes (estado HOLO). Foi feito um mapa de interações entre aminoácidos envolvidos na interação com o ligante e tratados de forma estatística para a obtenção de um modelo ideal. Na próxima etapa foram sobrepostos através do LigPlot+ os modelos ideais e comparados os padrões de interação entre antagonista e o ligante. Foram adotados como 3 modelos: 5E8Z, 5QIK e 6B8Y, pois os mesmos apresentavam os aminoácidos que mais se repetiam no levantamento estatístico. Como resultados encontrados, mostraram-se que um candidato a antagonista do recptor TGFβ1 deveria apresentar átomos eletronegativos ou grupamentos que contenham carga para uma interação com os principais amiácidos envolvidos.

La mastitis subclínica afecta a las glándulas mamarias y ocasiona una perdida en la producción de leche y económica por lo cual se recomienda utilizar tratamientos alternativos debido que los antibióticos cotidianos en su gran mayoría tienen tiempo de retiro en la producción de leche lo que le afecta al propietario. La investigación tuvo como objetivo evaluar el uso de plasma sanguíneo como terapia alternativa de glándulas mamarias en vacas con mastitis subclínicas. El estudio se realizó con una población de 38 vacas diagnosticadas con mastitis subclínica de las 52 vacas con una incidencia del 73,07% las mismas que están bajo ordeño en la hacienda la delia de la parroquia Pimocha. Los cuales pertenecen a un cruce racial mestizo. Para el desarrollo de esta investigación se designó un Diseño Completamente al Azar (D.C.A), que contempla tres tratamientos y cinco repeticiones, siguiendo el modelo lineal aditivo especificado. Se determino la presencia de mastitis subclínica; como trazas y ligeramente positivos, y clínica como positivos y muy positivos mediante el test de california. Se realizó un antibiograma al grupo de tratamiento testigo (T0) por medio de cual se determinó las moléculas a las que este grupo son susceptibles a los agentes bacteriológicos dependiendo del cultivo realizado en los tratamientos 1 (T1) y 2 (T2), se administraron 3 ml y 5 ml de plasma sanguíneo respectivamente, y se evaluó su efecto en comparación con el tratamiento testigo resultándonos que si se observó una diferencia en las bacterias del cultivo inicial al cultivo final, también se evaluó el efecto del plasma sanguíneo en los distintos tratamientos. Mediante la determinación de las variables se evidencio que no existió diferencias significativas entre la presencia de colonias de microorganismos con la dosificación utilizada en los tratamientos en el cultivo inicial, dado que el valor de p es mayor a 0.05.

Cette thèse de chemoinformatique et bioinformatique structurale s’inscrit dans l’optimisation du processus d’identification de molécules à visée thérapeutique. Elle cible les trois composantes du criblage virtuel de composés chimiques : la préparation d’une version informatique de la chimiothèque ; l’identification de nouveaux composés par similarité avec des ligands actifs (LBVS) ; et l’identification de nouveaux composés actifs à partir de la structure 3D de la cible (SBVS). Ces travaux ont consisté à : créer un programme (MED-3DMC) de génération d’ensembles de conformères 3D de petites molécules; créer un programme LBVS (MED-SuMoLig) qui permet, à partir d’un ligand actif, de cribler une chimiothèque de plusieurs milliers de composés sur la base de leur profil pharmaco-topologique; et enfin appliquer des protocoles de criblage virtuel SBVS hiérarchique afin d’identifier des inhibiteurs d’interaction protéine-membrane avec le facteur Va de la coagulation comme preuve du concept
This thesis in structural bioinformatics and chemoinformatics concentrates on the optimization of the therapeutics compounds identification process. It relies on the three main components of the chemical compounds virtual screening: preparation of a computational version of the chemical library to be screened; identification of novel active compounds using chemical similarity with respect to known active molecules (LBVS); and identification of novel active compounds using the 3D structure of the target binding site (SBVS). This work implied: to develop a computer program (MED-3DMC) that generates conformation ensembles of small molecules ; then to create a LBVS program (MED-SuMoLig) that can screen thousands of chemical compounds using their pharmaco-topological profile; and finally to use a hierarchical SBVS procedure to identify novel inhibitors for protein-membrane interaction using the coagulation factor Va as a proof of concept

Dans la première partie, nous avons réalisé la synthèse de nouveaux composés dispiro-1. 3- dioxaniques sous forme d’isomères syn et anti. La synthèse de nouveaux macrocycles à motif 1. 3-dioxanique a été réalisée par la technique de la haute dilution et par effet template. La conception de ces macrocycles a été basée sur la connaissance de la stéréochimie des précurseurs et sur la pré-organisation de ces derniers, favorable à la formation des macrocycles. Dans la deuxième partie, nous avons réalisé la synthèse et l’analyse structurale de nouveaux dérivés dioxaniques du 1. 3. 5- triacétylbenzène et tenté la synthèse de nouvelles molécules « cages » à partir de ces dérivés
In the first part, we reported the synthesis of new dispiro-1. 3-dioxane compounds as syn and anti isomers. The synthesis of new macromolecules embedding semiflexible dispiro-1. 3-dioxane units was performed by high-dilution technique and using the template effect. The design of these macrocyclic compounds is based on the stereochemistry of the precursors which show a favourable pre-organization for the incorporation in macrocycle systems. In the second part, we reported the synthesis and the stereochemistry of new 1. 3. 5-triacetylbenzene derivatives and the attempts to obtain new “cage” molecules from these derivatives

La chimie combinatoire et le screening à haut débit font l'objet de programmes de recherches ambitieux dans l'industrie pharmaceutique, en vue de repérer de nouvelles molécules actives. Mais le coût élevé associé à la synthèse et l'analyse d'un grand nombre de composés nécessitent l'apport d'outils informatiques capables d'optimiser la diversité moléculaire dans des grandes bases de données structurales et de présélectionner les molécules à tester. Dans ce contexte, appelé "Data Base Mining", la technique du "Self Organizing Maps" offre une visualisation attrayante de la distribution des composés d'une base de donnée sur une carte 2D, à partir de l'hyperespace défini par leurs descripteurs moléculaires. Par ailleurs, SOM, associé à une procédure de sélection de descripteur basée sur les algorithmes génétiques, nous a permis de discriminer plusieurs familles moléculaires d'une base de données pesticides. Cependant, SOM est une technique non supervisée qui implique l'utilisation d'outil complémentaire pour des études de prédiction. C'est la raison pour laquelle, des méthodes innovantes basées sur la logique floue, constituent un progrès fondamental pour des classifications complexes. Combinées à SOM ou utilisées directement dans l'hyperespace d'origine, ces techniques peuvent générer des modèles prédictifs reliant les descripteurs moléculaires aux propriétés biologiques. Des résultats très intéressants ont été obtenus dans la classification et la prédiction de composés actifs sur le système nerveux central. Toutes ces méthodes de classifications constituent une approche complémentaire indispensable aux techniques de modélisation moléculaires. A titre d'exemple, des études 3D QSAR ont été élaborées sur des inhibiteurs de la tyrosinase, enzyme intervenant dans la pigmentation. Bien que la structure cristallographique de l'enzyme ne soit pas disponible, ces procédures de modélisation ont permis d'établir des modèles QSAR robuste et de dériver un pharmacophore de la tyrosinase.

L’inflammation est un phénomène affectant des millions de personnes à travers le monde. Il existe une grande variété de médiateurs inflammatoires impliqués dans différentes fonctions biologiques, dont la cyclooxygénase-2. Bien que de nombreux inhibiteurs sélectifs de la COX-2 aient été développés et commercialisés, ceux-ci présentent des effets secondaires dont la gravité a entraîné, dans certains cas, l'arrêt de leur commercialisation.De nos jours, les méthodes in silico sont de plus en plus employées dans les stratégies de découverte de nouvelles molécules à visée thérapeutique. Au cours de ce projet, nous nous sommes appuyés sur les modèles pharmacophoriques et les méthodes de docking afin de guider et de prioriser la synthèse de molécules de structures diverses et originales, susceptibles de présenter les meilleures affinités pour la cible étudiée. Ainsi, des prédictions réalisées avec le logiciel TOMOCOMD-CARDD combinées à des tests biologiques, ont permis d’identifier le cyclocoumarol comme une molécule potentiellement anti-inflammatoire. Dans le cadre de ces travaux nous nous sommes intéressés à la synthèse et l’étude d’analogues du cyclocoumarol en tant qu’inhibiteurs sélectifs de la COX-2. La pharmacomodulation autour du cyclocoumarol et la mise en place de stratégies de synthèse judicieuses ont permis d’obtenir une série d’analogues. Divers outils bioinformatiques ont été utilisés : le logiciel LigandScout a permis de construire des pharmacophores sélectifs de la COX-2 et les études de docking ont permis de comprendre les modes de liaisons des différents composés. Enfin, le logiciel SeeSAR, a permis de prédire l’affinité des molécules les plus susceptibles d’inhiber sélectivement la COX-2. Les tests biologiques ont confirmé leur activité inhibitrice envers la COX-2 avec une inhibition non significative vis-à-vis de COX-1. Parmi les molécules synthétisées, le 4-OMe cyclocoumarol a démontré une activité et une sélectivité très intéressantes, comparables au NS-398, un inhibiteur sélectif connu de la COX-2. A partir des résultats biologiques obtenus, un travail de phamacomodulation autour de ces dérivés du cyclocoumarol a été réalisé en utilisant des outils in silico dans le but de prédire l’affinité de nouveaux composés et de découvrir de nouveaux inhibiteurs sélectifs de la COX-2.Mots clés : cyclocoumarol, benzalacétones, warfarines, pharmacophores, docking, criblage virtuel, COX-2, repositionnement
Inflammation is a phenomenon affecting millions of people throughout the world. There is a broad range of inflammatory mediators implied in different biological functions including the cyclooxygenase-2. Although many selective inhibitors selective of COX-2 have been developed and marketed, they have displayed diverse side effects leading, in some cases, to their with drawal from the market. Nowadays, in silico methods are more and more used in the drug discovery process. In this project, we have used pharmacophoric models and docking methods to guide and prioritize the synthesis of molecules, presenting different and original structures, with enhanced affinity for the biological target. Thus, predictions realized with the TOMOCOMD-CARDD software together with biological tests enable to identify the cyclocoumarol as a potential anti-inflammatory molecule. As part of these works, the synthesis of and the study of cyclocoumarol analogues as selective inhibitors of COX-2 have been realized. Pharmacomodulation of cyclocoumarol and development of synthesis strategies led to a serie of cyclocoumarol analogues. Several bioinformatics tools have been used: selective COX-2 pharmacophores were elucidated using LigandScout and docking studies (Surflex) were conducted to understand the binding mode of different compounds. Finally, SeeSAR enabled to predict the affinity of the molecules the most susceptible to inhibit selectively COX-2. Biological tests confirmed their inhibitory activity against COX-2 and showed no significant inhibition for COX-1. Among the synthesized molecules, the 4-OMe cyclocoumarol has demonstrated an activity and a selectivity very interesting, similar to NS-398, a known selective COX-2 inhibitor.Based on the biological results obtained, a pharmacomodulation study of cyclocoumarol derivatives has been realized using in silico tools in order to predict the affinity of new compounds and to discover new selective inhibitors of COX-2.Keywords : cyclocoumarol, benzalacetones, warfarines, pharmacophores, docking, virtual screening, COX-2, repositioning

Les anticorps monoclonaux ont constitué une révolution dans le traitement desmaladies inflammatoires chroniques, mais ils présentent des inconvénients majeurs (effetssecondaires, coûts élevés, résistances).Notre équipe développe des inhibiteurs du TNFα par deux approches : immunisationactive contre des peptides de cytokine pour générer des anticorps neutralisants et petitesmolécules chimiques pouvant inhiber directement le TNFα.J’ai évalué in vitro les meilleurs composés d’un criblage de chimiothèque in silico, etnotamment identifié une petite molécule qui a protégé les animaux dans deux modèles demaladies in vivo (choc septique et colite au DSS). J’ai aussi réalisé l’analyse d’analogueschimiques des meilleurs composés identifiés in vitro.J’ai également évalué l’immunogénicité de plusieurs peptides de TNFα mais lesanticorps générés n’étaient pas neutralisants in vitro et nous n’avons donc pas testé lespeptides in vivo.Mon travail s’est situé à l’interface de la bioinformatique, de la chimie, et de labiologie et m’a permis de bien comprendre les enjeux du développement moderne dumédicament
Monoclonal antibodies have been a revolution for the treatment of chronicinflammatory diseases but present several drawbacks (secondary effects, prohibitive costs,resistance)Our team develops TNFα inhibitors using two approaches : active immunizationagainst cytokine peptides and small compounds having a direct inhibition on TNFα.I have evaluated in vitro the best compounds selected after in silico screening of achemical library and I have identified a small molecule which was protective in two animalmodels (septic shock and DSS induced colitis). I have also analyzed chemical analogues ofthe best compounds found in vitro.I have also tested the immunogenicity of TNFα peptides but they did not yieldneutralizing antibodies in vitro, and we thus did not test them in vivo.My work was at the interface of bioinformatics, chemistry and biology, and this hasenabled me to understand the key issues in the modern development of drugs

Ce travail anticipe que, dans un monde technologique numérique en constante expansion, les percées technologiques dans l'analyse des données collectées par des dispositifs spectroscopiques permettront l'identification presque instantanée d'espèces connues observées in-situ dans un environnement spécifique, laissant l'analyse approfondie nécessaire aux espèces non observées. La méthode dérivée de la technologie RBDO (Reliability Based Design Optimisation) sera utilisé pour implémenter une procédure d’intelligence artificielle afin d'identifier les espèces observées à partir d'un capteur IR mobile. Afin d'analyser avec succès les données obtenues, il est nécessaire d'assigner de manière appropriée les espèces moléculaires à partir des données IR observées en utilisant les modèles théoriques appropriés. Ce travail se concentre sur l'observation à partir d'appareils mobiles équipés de capteurs, d'antennes et d'électronique appropriés pour capturer et envoyer des données brutes ou analysées à partir d'un environnement spectroscopique IR intéressant. Il est donc intéressant voir indispensable de se concentrer sur les outils théoriques basés sur la symétrie pour l'analyse spectroscopique des molécules, ce qui permet d'identifier les fenêtres IR à choisir pour l'observation dans la conception de l'appareil. Ensuite, en ajustant les paramètres théoriques spectroscopiques aux fréquences observées, le spectre d'une espèce moléculaire peut être reconstruit. Une déconvolution des spectres observés est nécessaire avant l'analyse en termes d'intensité, de largeur et de centre de raie caractérisant une forme de raie. Une stratégie adéquate est donc nécessaire lors de la conception pour inclure l'analyse des données pendant la phase d'observation, qui peut bénéficier d'un algorithme d'intelligence artificielle pour tenir compte des différences dans la signature spectrale IR à cet égard, le pouvoir analytique des données de l'instrument peut être amélioré en utilisant la méthodologie d'optimisation de la conception basée sur la fiabilité (RBDO). Basée sur le comportement multiphysique de la propagation des incertitudes dans l'arbre hiérarchique du système, la RBDO utilise une modélisation probabiliste pour analyser l'écart par rapport à la sortie souhaitée comme paramètres de rétroaction pour optimiser la conception au départ. Le but de cette thèse est de traiter les paramètres de fenêtres d'observation IR, afin de traiter les questions de fiabilité au-delà de la conception mécatronique, pour inclure l'identification des espèces par l'analyse des données collectées
This work anticipates that, in an ever-expanding digital technology world, technological breakthroughs in the analysis of data collected by spectroscopic devices will allow the almost instantaneous identification of known species observed in-situ in a specific environment, leaving the necessary in-depth analysis of unobserved species. The method derived from RBDO (Reliability Based Design Optimization) technology will be used to implement an artificial intelligence procedure to identify observed species from a mobile IR sensor. To successfully analyze the obtained data, it is necessary to appropriately assign molecular species from the observed IR data using appropriate theoretical models. This work focuses on the observation from mobile devices equipped with appropriate sensors, antennas, and electronics to capture and send raw or analyzed data from an interesting IR spectroscopic environment. It is therefore interesting if not essential to focus on symmetry-based theoretical tools for the spectroscopic analysis of molecules, which allows to identify the IR windows to be chosen for observation in the design of the device. Then, by fitting the theoretical spectroscopic parameters to the observed frequencies, the spectrum of a molecular species can be reconstructed. A deconvolution of the observed spectra is necessary before the analysis in terms of intensity, width and line center characterizing a line shape. Therefore, an adequate strategy is needed in the design to include data analysis during the observation phase, which can benefit from an artificial intelligence algorithm to account for differences in the IR spectral signature. In this regard, the analytical power of the instrument data can be improved by using the reliability-based design optimization (RBDO) methodology. Based on the multi-physics behavior of uncertainty propagation in the hierarchical system tree, RBDO uses probabilistic modeling to analyze the deviation from the desired output as feedback parameters to optimize the design in the first place. The goal of this thesis is to address IR observation window parameters to address reliability issues beyond mechatronic design to include species identification through analysis of collected data

Mes recherches ont eu pour objectif de concilier deux aspects complémentaires de la bioinformatique structurale : la modélisation de la structure 3D des protéines et la modélisation des petites molécules modulatrices des premières. La connaissance de la structure tridimensionnelle des protéines est un élément déterminant pour la compréhension fine de leur mécanisme d'action et indispensable pour le développement d'approches thérapeutiques rationnelles. Ainsi, l'identification et l'analyse structurale des sites de fixation de leurs ligands (protéine ou petite molécule) permettent d'envisager la modulation de leur fonction biologique. Les interactions protéine-protéine ou protéine-ligand peuvent être prédites, par exemple, par des programmes d'amarrage (ou ‘docking').
La modélisation par homologie permet d'obtenir un modèle tridimensionnel d'une protéine lorsque sa structure n'a pas été déterminée expérimentalement. Ma contribution dans ce domaine fut la réalisation du serveur @TOME avec le soutien de la GENOPOLE Languedoc-Roussillon (accessible à l'adresse http://bioserver.cbs.cnrs.fr). Ce serveur était le premier de ce type à avoir été développé en France. Le serveur @TOME rassemble et traite d'une manière automatique toutes les étapes nécessaires à la construction d'un modèle 3D d'une protéine. Cela inclut la reconnaissance du repliement, la construction des modèles protéiques et leur évaluation. Les résultats du CASP5 en 2005 (session internationale d'évaluation des méthodes de prédiction de la structure des protéines ; http://predictioncenter.llnl.gov/) ont montré que notre serveur utilisé en mode automatique propose des modèles très proches de la structure expérimentale lorsque l'identité de séquence avec la structure support est supérieure à 30%. Le serveur a été classé 26ième sur 187 groupes inscrits.
Dans un second temps, mes recherches m'ont permis de réaliser une base de données de complexes protéiques co-cristallisés, base fondatrice du projet DOCKGROUND. Ce projet de grande envergure, soutenu par le NIH depuis 2005, vise à établir un système intégré et dynamique de bases de données dédié à l'étude et à la prédiction des interactions entre protéines et permettre ainsi d'améliorer nos connaissances des interactions et de développer des outils de prédiction plus fiables. Ce travail a été effectué au sein de l'équipe du Pr. Ilya Vakser à l'Université de Stony Brook, NY, USA. Dans la réalisation de cette première base de données, un ensemble de programmes collectent, classent et annotent les complexes protéiques qui ont été co-cristallisés (données sur la séquence, la fonction, le repliement 3D, les particularités telles qu'une fixation à de l'ADN, ...). Ensuite, j'ai mis en œuvre une sélection dynamique des représentants des complexes contenus dans cette base. Les représentants sont essentiels pour éviter une surreprésentation de certaines familles de protéines. Cette base de donnée est accessible par Internet et est régulièrement mise à jour (http://dockground.bioinformatics.ku.edu). Le projet DOCKGROUND va être poursuivi par la réalisation de 3 autres bases de données qui s'ancreront sur la présente appelée ‘Bound-Bound'.
L'objectif principal de mes travaux est d'identifier de nouveaux composés bio-actifs afin de comprendre le fonctionnement de leur cible dans un contexte biologique. Les méthodes que j'utilise se basent sur la chémoinformatique, le criblage virtuel et le de novo ‘drug design'. Dans le cadre de ce dernier, j'ai mis au point un programme propriétaire LEA3D (‘Ligand by Evolutionary Algorithm' 3D). Le programme génère des petites molécules à partir de la combinaison de fragments moléculaires issus de drogues et de molécules ‘bio' (substrats ou produits de réactions enzymatiques). Le criblage virtuel basé sur la structure protéique et le de novo ‘drug design' par LEA3D, ont été appliqués avec succès à la thymidine monophosphate kinase (TMPK) de Mycobacterium tuberculosis dans le cadre d'une collaboration avec une équipe de chimistes et de biologistes de l'Institut Pasteur. De nouvelles familles d'inhibiteurs ont été identifiées dont un inhibiteur synthétique trois fois plus affin que le substrat naturel. Plusieurs publications et une demande de brevet couvrent les résultats de ces recherches. Dans la continuité de ces travaux, je m'intéresse maintenant, plus particulièrement, à développer des stratégies de criblages de fragments (molécules de petit poids moléculaire). Il a été montré que de petites chimiothèques contenant des petites molécules polaires sont plus efficaces pour identifier des touches. Ce travail doit être réalisé conjointement avec des criblages structuraux expérimentaux comme la RMN ou la diffraction des rayons X. Ces derniers se posent comme une alternative aux tests in vitro avec pour avantage de donner une information détaillée, au niveau atomique, des interactions entre le ligand et sa cible. S'ensuit une étape d'optimisation/maturation des touches en ligands plus élaborés et plus affins par l'utilisation d'outils de chémoinformatique.

Les molécules d'ARN sont devenues des cibles thérapeutiques majeures, et le ciblage par petites molécules se révèle particulièrement prometteur. Cependant, malgré leur potentiel, le domaine est encore en développement, avec un nombre limité de médicaments spécifiquement conçus pour l'ARN. La flexibilité intrinsèque de l'ARN, bien qu'elle constitue un obstacle, introduit des opportunités thérapeutiques que les outils computationnels actuels ne parviennent pas pleinement à exploiter malgré leur prédisposition. Le projet de cette thèse est de construire un cadre computationnel plus complet pour la conception rationnelle de composés ciblant l'ARN. La première étape pour toute approche structure-based est l'analyse des connaissances structurales disponibles. Cependant, il manquait une base de données complète, organisée et régulièrement mise à jour pour la communauté scientifique. Pour combler cette lacune, j'ai créé HARIBOSS, une base de données de toutes les structures expérimentalement déterminées des complexes ARN-petites molécules extraites de la base de données PDB. Chaque entrée de HARIBOSS, accessible via une interface web dédiée (https://hariboss.pasteur.cloud), est annotée avec les propriétés physico-chimiques des ligands et des poches d'ARN. Cette base de données constamment mise à jour facilitera l'exploration des composés drug-like liées à l'ARN, l'analyse des propriétés des ligands et des poches, et en fin de compte, le développement de stratégies in silico pour identifier des petites molécules ciblant l'ARN. Lors de sa sortie, il a été possible de souligner que la majorité des poches de liaison à l'ARN ne conviennent pas aux interactions avec des molécules drug-like. Cela est dû à une hydrophobicité moindre et une exposition au solvant accrue par rapport aux sites de liaison des protéines. Cependant, cela résulte d'une représentation statique de l'ARN, qui peut ne pas capturer pleinement les mécanismes d'interaction avec de petites molécules. Il était nécessaire d'introduire des techniques computationnelles avancées pour une prise en compte efficace de la flexibilité de l'ARN. Dans cette direction, j'ai mis en œuvre SHAMAN, une technique computationnelle pour identifier les sites de liaison potentiels des petites molécules dans les ensembles structuraux d'ARN. SHAMAN permet d'explorer le paysage conformationnel de l'ARN cible par des simulations de dynamique moléculaire atomistique. Dans le même temps, il identifie efficacement les poches d'ARN en utilisant de petits fragments dont l'exploration de la surface de l'ARN est accélérée par des techniques d'enhanced sampling. Dans un ensemble de données comprenant divers riboswitches structurés ainsi que de petits ARN viraux flexibles, SHAMAN a précisément localisé des poches résolues expérimentalement, les classant les régions d’interaction préférées. Notamment, la précision de SHAMAN est supérieure à celle d'autres outils travaillant sur des structures statiques d'ARN dans un scénario réaliste de découverte de médicaments où seules les structures apo de la cible sont disponibles. Cela confirme que SHAMAN est une plateforme robuste pour les futures initiatives de conception de médicaments ciblant l'ARN avec de petites molécules, en particulier compte tenu de sa pertinence potentielle dans les campagnes de criblage virtuel. Dans l'ensemble, ma recherche contribue à améliorer notre compréhension et notre utilisation de l'ARN en tant que cible pour les médicaments à petites molécules, ouvrant la voie à des stratégies thérapeutiques plus efficaces dans ce domaine en évolution
RNA molecules have recently gained huge relevance as therapeutic targets. The direct targeting of RNA with small molecule drugs emerges for its wide applicability to different classes of RNAs. Despite this potential, the field is still in its infancy and the number of available RNA-targeted drugs remains limited. A major challenge is constituted by the highly flexible and elusive nature of the RNA targets. Nonetheless, RNA flexibility also presents unique opportunities that could be leveraged to enhance the efficacy and selectivity of newly designed therapeutic agents. To this end, computer-aided drug design techniques emerge as a natural and comprehensive approach. However, existing tools do not fully account for the flexibility of the RNA. The project of this PhD work aims to build a computational framework toward the rational design of compounds targeting RNA. The first essential step for any structure-based approach is the analysis of the available structural knowledge. However, a comprehensive, curated, and regularly updated repository for the scientific community was lacking. To fill this gap, I curated the creation of HARIBOSS ("Harnessing RIBOnucleic acid - Small molecule Structures"), a database of all the experimentally-determined structures of RNA-small molecule complexes retrieved from the PDB database. HARIBOSS is available via a dedicated web interface (https://hariboss.pasteur.cloud), and is regularly updated with all the structures resolved by X-ray, NMR, and cryo-EM, in which ligands with drug-like properties interact with RNA molecules. Each HARIBOSS entry is annotated with physico-chemical properties of ligands and RNA pockets. HARIBOSS repository, constantly updated, will facilitate the exploration of drug-like compounds known to bind RNA, the analysis of ligands and pockets properties and, ultimately, the development of in silico strategies to identify RNA-targeting small molecules. In coincidence of its release, it was possible to highlight that the majority of RNA binding pockets are unsuitable for interactions with drug-like molecules, attributed to the lower hydrophobicity and increased solvent exposure compared to protein binding sites. However, this emerges from a static depiction of RNA, which may not fully capture their interaction mechanisms with small molecules. In a broader perspective, it was necessary to introduce more advanced computational techniques for an effective accounting of RNA flexibility in the characterization of potential binding sites. In this direction, I implemented SHAMAN, a computational technique to identify potential small-molecule binding sites in RNA structural ensembles. SHAMAN enables the exploration of the target RNA conformational landscape through atomistic molecular dynamics. Simultaneously, it efficiently identifies RNA pockets using small probe compounds whose exploration of the RNA surface is accelerated by enhanced-sampling techniques. In a benchmark encompassing diverse large, structured riboswitches as well as small, flexible viral RNAs, SHAMAN accurately located experimentally resolved pockets, ranking them as preferred probe hotspots. Notably, SHAMAN accuracy was superior to other tools working on static RNA structures in the realistic drug discovery scenario where only apo structures of the target are available. This establishes SHAMAN as a robust platform for future drug design endeavors targeting RNA with small molecules, especially considering its potential applicability in virtual screening campaigns. Overall, my research contributed to enhance our understanding and utilization of RNA as a target for small molecule drugs, paving the way for more effective drug design strategies in this evolving field

Les matériaux luminescents organiques offrent de nombreux avantages par rapport à leurs homologues inorganiques. Grâce à une conception minutieuse, ils peuvent présenter une fluorescence efficace dans la plage visible, avec une couleur d'émission ajustable, ainsi qu'une forte absorption dans la région du proche-UV et du bleu. Cette caractéristique leur permet d'être utilisés dans la fabrication de films minces pour des dispositifs optoélectroniques légers. Leur grande solubilité dans les solvants organiques ouvre la voie à des techniques de traitement en solution, telles que le dépôt par centrifugation ou par couche mince. De plus, leur caractère exempt de métaux s'inscrit dans une perspective de développement durable. Dans ce contexte, les composés luminescents organiques représentent une alternative prometteuse aux phosphores inorganiques utilisés dans les LED blanches commerciales, offrant ainsi la possibilité d'améliorer la qualité de la lumière.Notre travail vise à concevoir et synthétiser des matériaux luminescents organiques hautement efficaces pour convertir la lumière proche ultraviolette ou bleue émise par les diodes électroluminescentes (LED) à base de semi-conducteurs inorganiques en lumière visible, idéalement en lumière blanche. Cette application est désignée sous le nom de LED hybrides. Les stratégies de conception moléculaire couramment utilisées incluent l'approche donneur-accepteur (D-A), qui permet d'ajuster la bande interdite pour régler la longueur d'onde d'absorption et la couleur d'émission, ainsi que l'émission induite par agrégation (AIE), qui prévient l'extinction significative de l'émission à l'état solide due à la formation d'agrégats.Dans le cadre de ce travail, nous avons conçu et synthétisé une série de molécules D-A, désignées de M1 à M7, en utilisant de nouveaux accepteurs dérivés de la 2,2′-bipyrimidine comme blocs de construction. Ces molécules ont été purifiées et soumises à des études photophysiques à la fois en solutions diluées et à l'état solide. Nos résultats ont montré une couleur d'émission ajustable, une fluorescence et une absorption fortes, ainsi qu'un taux de conversion élevé de la lumière proche-UV en lumière visible. Nous avons également évalué leur photostabilité afin d'estimer leur durée de vie. Enfin, nous avons réalisé des mélanges d'émetteurs différents pour générer de la lumière blanche
Organic luminescent materials possess a lot advantages over the inorganic analogues. By carefully designing, they can exhibit efficiency fluorescence in visible area with tunable emission color and strong absorption in near-UV and blue region. Due to this, they can be made in thin films for light-weight optoelectronic devices. They can be highly soluble in organic solvent which provide the possibility for the solution-processing techniques, such as spin-coating and slot-die coating. They are metal-free, which is desired for the sustainable development. In this case, the organic luminescent compound could be a promising alternative to the inorganic phosphor utilized in commercial white LEDs for the improvements of the light quality.In this work, we are aiming at designing and synthesizing greatly efficient organic luminescent materials for down-converting the near-UV or blue light from the light-emitting diodes (LEDs) based on inorganic semiconductors into visible light, ideally white light. Therefore, the target application is called hybrid LEDs. The frequently employed molecular design strategies include: (1) the donor-acceptor (D-A) approach, which can adjust the bandgap in order to tune the absorption wavelength and emission color; (2) aggregation-induced emission (AIE) is introduced for avoiding the significant quenching of the emission in solid state which is owing to the aggregates.Herein, we designed and synthesized a series of D-A molecules M1-M7 implementing new acceptors, 2,2′-bipyrimidine derivatives, as building block. They were purified and taken to the photophysical investigations in both diluted solutions and solid state. They showed tunable emission color, strong fluorescence and absorption, more importantly, high conversion rate from near -UV external source to visible light. We also inspected their photostabilities to estimate their lifespans. In the end, the blenders of different emitters are made for generating white light

As Químicas Artificiais (AC) representam sistemas que consistem em “espécies” que representam átomos ou moléculas, que interagem de acordo com regras de transformação semelhantes a reações químicas. O principal campo de aplicação das AC são os sistemas bioquímicos, onde têm sido amplamente aplicadas em relação à representação de sistemas autopoiéticos e ao surgimento de vida. Devido ao seu poder gerador, as AC têm sido aplicadas em outras áreas, como as ciências cognitivas e sociais, bem como para a criação artística. Seguindo essa ideia, desenvolvemos um grupo de pesquisa orientado para a prática, cujo objetivo é explorar a relação bidirecional entre a teoria da AC e a criação de sistemas generativos nos campos da arte e do design. Nosso projeto de pesquisa segue a noção de Abraham A. Moles, de que toda ferramenta analítica pode ser usada como ferramenta de criação, e vice-versa. Nosso programa de pesquisa atual está dividido em três subáreas, que estão interligadas: 1) investigar o potencial dos métodos artísticos para ajudar a aprofundar o entendimento e a compreensão intuitiva da estrutura e das propriedades das ACs. O método central que estamos explorando é o de sonificação; 2) explorar o potencial dos conceitos de AC como ferramentas para criar sistemas generativos nos campos da arte e design. De especial interesse é a aplicação de conceitos em AC para criar sistemas de som generativos baseados em interações homem-máquina; 3) explorar o potencial dos conceitos em AC como ferramentas analíticas para analisar estruturas básicas do processo de design criativo. Ao traduzir nossas observações de um processo criativo para a linguagem da AC, tanto em nível conceitual quanto operacional, pretendemos conceber um processo de formalização efetiva em direção a uma intuição artificial. Esta área de pesquisa pode ser vista como o arcabouço conceitual que incorpora as áreas de pesquisa 1 e 2. Durante o nosso projeto de pesquisa, que inclui 6 meses de sessões quinzenais e o desenvolvimento de um curso orientado para a prática para estudantes de design, identificamos que a AC requer adaptações específicas para descrever com eficácia os processos criativos nos campos da arte e do design. Portanto, nesta palestra iremos apresentar os fundamentos da AC e sua aplicação à arte generativa, e apresentar nossa abordagem estendida chamada Modelo de Química Artificial Abstrato (AACM), que adapta a AC ao desenvolvimento de aplicações artísticas e de design.