Dissertationen zum Thema „Dépression – Psychiatrie“

Dans cette thèse, j’interroge la notion d’« humeur dépressive », en tant que symptôme historiquement central et distinctif de la dépression. Originellement vue comme un trouble affectif, la dépression fait aussi aujourd’hui l’objet de modèles comportementaux ou cognitifs.De plus, comme nous manquons d’une conception consensuelle de ce que sont les troubles psychiatriques, une conception de ce qui rend un épisode dépressif « pathologique » fait défaut, au-delà de ses critères cliniques. La dépression est-elle bien un trouble affectif, un trouble de l’humeur ? Si oui, qu’est-ce qui la différencie d’une humeur dépressive non problématique ? L’objectif est d’améliorer notre compréhension de ce trouble psychiatrique grâce à un apport en philosophie. Je mène un travail d’histoire conceptuelle, et d’analyse conceptuelle en philosophie des états affectifs et philosophie de la psychiatrie, sur la notion d’« humeur dépressive », pour caractériser le versant affectif de l’état dépressif, déterminer la manière dont il s’articule aux autres versants de l’état dépressif, et en quel sens ce dernier peut être « pathologique ». Je retrace une histoire conceptuelle de la caractérisation clinique du versant affectif des états dépressifs dans la psychiatrie française, depuis l’aliénisme jusqu’à la psychiatrie contemporaine, qui montre notamment que ce versant affectif ne se réduit pas à la tristesse. Je formule ensuite une théorie fonctionnaliste de l’humeur dépressive en philosophie des états affectifs, en termes de « croyances dépressives actives », dans laquelle cette humeur se définit comme un état affectif qui a pour effet distinctif sur les états mentaux de recruter et d’amener des croyances dépressives à se manifester. Ce sont des croyances pessimistes,défaitistes et auto-dévalorisantes quant à la possibilité d’atteindre une situation de satisfaction de ses aspirations. Enfin, je défends une théorie cognitive de la dépression en termes de« croyances dépressives auto-réalisatrices ». Ces croyances sont rendues particulièrement préjudiciables par une modulation de leur rôle fonctionnel par une humeur dépressive persistante. Le préjudice consiste dans ce que l’état dépressif global induit conjointement par cette humeur et ces croyances dépressives entraîne une incapacité à mobiliser certaines capacités psychologiques nécessaires pour chercher à satisfaire ses aspirations : je le formule dans les termes d’une incapacité de second-ordre à atteindre un bien-être minimal, adaptant ainsi à la dépression la conception du « pathologique » élaborée par Nordenfelt (2000) en philosophie de la psychiatrie. Cette incapacité correspond à une autoréalisation des croyances dépressives, sous la contrainte de l’humeur dépressive
In this thesis I investigate the notion of « depressed mood » which historically the central and distinctive symptom of depression. Depression was originally seen as an affective disorder but it is now explained by behavioral and cognitive models as well. Moreover, as welack a general definition of a psychiatric disorder, we also lack a conception of what makes adepressive episode “pathological”, beyond its clinical criteria. Is depression an affective disorder, a mood disorder ? If yes, then what makes the difference between depression and a non-problematic depressed mood? The aim is to improve our understanding of this psychiatric disorder thanks to philosophy. My approach combines conceptual history and conceptual analysis in philosophy of affective states and philosophy of psychiatry on the notion of“depressed mood”, in order to characterize the affective component of a depressed state, toarticulate it with the other components of such a state, and to determine in what sense such astate can be pathological. I make a conceptual history of the clinical characterization of theaffective component of a depressed state in French psychiatric, from the “alienists” to contemporary psychiatry: it shows that this affective component cannot be reduced to sadness.I formulate a functionalist theory of depressed mood in philosophy of affective states, in termsof “active depressive beliefs”: this theory defines this mood as an affective state whosedistinct effect on mental states is to recruit and bring depressive beliefs to manifest themselves. These beliefs are pessimistic, defeatist and self-deprecating beliefs about thepossibility to reach a future situation where one’s aspirations would be satisfied. To finish, Idefend a cognitivist theory of depression in terms of “self-fulfilling depressive beliefs”. These beliefs are made especially harmful by the depressed mood that modulates their functional role when it persists. The harm consists in that the depressed state jointly induced by this mood and these beliefs leads to incapacity to mobilize psychological capacities that are necessary to seek to satisfy one’s aspirations: I formulate this harm in terms of second-orderincapacity to reach a minimal well-being, so that I adapt to depression the conception of “pathological” elaborated by Nordenfelt (2000) in philosophy of psychiatry. This incapacity corresponds to a self-fulfillment of depressive beliefs under the constraint of the depressedmood

La dépression est associée à un excès de focalisation sur soi analytique. La réduction de ce biais cognitif est elle-même associée à une diminution du risque de rechute après rémission, ce qui suggère un rôle causal. En opérationnalisant la focalisation sur soi analytique comme la tendance à s’engager dans un processus de référence à soi, nous avons utilisé l’imagerie fonctionnelle par résonance magnétique pour en explorer les bases cérébrales chez des sujets déprimés ou « vulnérables ». Chez le sujet sain, les tâches de référence à soi activent les structures corticales médianes, dont le cortex médian préfrontal (CMPF). En comparant 15 patients déprimés et 15 témoins sains lors d’une tâche de référence à soi portant sur des traits de personnalité, nous avons observé une activation spécifique du CMPF dorsal (article n°1). Ce profil d’activation était stable chez 8 patients et 8 témoins après au moins 6 semaines de traitement antidépresseur (article n°2). Enfin, en mesurant chez des sujets sans antécédent psychiatrique une dimension tempéramentale associée à un risque accru de dépression, nous avons observé une hyper-activation du CMPF dorsal lors de la référence à soi d’images négatives chez les sujets les plus vulnérables (article n°3). Ces résultats suggèrent que le CMPF dorsal est impliqué dans la dépression et la vulnérabilité dépressive via des processus de référence à soi. Globalement, les résultats publiés en 2009 par notre équipe et par 3 autres équipes indépendantes suggèrent que la référence à soi chez les patients déprimés est caractérisée par une hyper-activation du CMPF : « phasique » au niveau dorsal ; « tonique » à un niveau plus ventral.

Le mystère de la maniaco-dépression allie la complexité de la dépression à l’effervescence de la manie qui s’achève sur une période, encore plus troublante ; celle des périodes de rémission dont le statut psychique ne peut être assimilé à la normalité (Jeammet, 1999). Qu’en est-il alors de cette stabilisation provisoire ? Quelles informations peut-elle nous apporter concernant le fonctionnement psychique sous-jacent à la maniaco-dépression ? A l’hôpital RAZI-Manouba, nous avons rencontré 12 patients dont le consentement éclairé nous a permis d’apporter des réponses à la question de l’hétérogénéité dans la maniaco-dépression. Nous avons aussi découvert, au fur et à mesure du dépouillement des projectifs (Rorschach et TAT), la présence d’une dimension paranoïaque, plus ou moins marquée, chez les sujets, sans oublier la coloration culturelle que prend la psychopathologie, dans le contexte tunisien. Dans une perspective psychanalytique, nous interrogeons les différents modèles théoriques afin d’éclairer les processus à l’œuvre dans la mélancolie et dans la manie. L’investigation menée lors de la période de rémission pose la question du fonctionnement limite, de la psychose et de la limite entre les deux entités diagnostiques. En associant la métapsychologie psychanalytique théorique à l’analyse détaillée des outils projectifs, nous tentons de dresser un tableau du fonctionnement psychique sous-jacent à la maniaco-dépression, en Tunisie
The mystery of maniaco-depression is tightly associated with the effervescence of habit taking shape throughout an unstable course marked by episodes of remission where one’s psychological state is far from being considered normal (Jeammet, 1999). So, how can we account for such temporary stability? What sort of information can this psychological mecanisme underlying maniac-depression bring to us? At the RAZI hospital in Manouba, our consented meetings with 12 patients allowed us to collect evidence attendant to the question of heterogeneity in maniac-depression. We also found during the analysis of the data some evidence of paranoia variable in degree among the informants. Equally found was evidence for cultural variance of psychopathology in the Tunisian context. The investigation conducted during the remission period questioned the functioning of psychosis and borderline functioning

Dans ce mémoire, nous constatons que l’époque actuelle, que nous abordons en fonction des théories de l’hypermodernité, se caractérise par une logique paradoxale, le culte de l’épanouissement personnel et du bien-être produisant également son lot de comportements anxiogènes et pathologiques. En ce sens, nous croyons que l’accroissement de l’attention à l’égard de la nervosité sociale actuelle se doit d’être compris comme l’instauration d’un nouveau mode d’institution et de contrôle social aussi efficace que diffus qui passe par la médicalisation des sujets hypermodernes. Le sujet principal de nos recherches consiste alors à saisir la nature et les raisons de cette « médicalisation de l’existence », à comprendre comme une réponse médicale à une problématique avant tout sociale, qui n’est pas sans lien avec la définition même de l’individualité hypermoderne. Reprenant les analyses de Gilles Lipovetsky, nous voyons dans l’hypermodernité une hypertrophie des principes modernes (capitalisme, démocratie, technoscience, individualisme) qui ne sont plus limités par les anciennes formes d’encadrement collectif. La notion d’hyperindividualisme nous intéresse particulièrement, et nous l’inscrivons dans une dynamique de redéfinition des modes de régulation des comportements que nous empruntons à Marcel Gauchet et à Lipovetsky. Reprenant par la suite les analyses de Nicole Aubert, Robert Castel et Vincent de Gaulejac, nous montrons combien le modèle libéral a eu pour effet de pousser les individus à se dépasser tout en faisant de l’autonomie, de la performance, de la flexibilité et de la réflexivité les nouvelles valeurs centrales du monde du travail, avec comme conséquence l’émergence de pathologies sociales spécifiques liées aux nouvelles structures économiques et sociales. Le mémoire se permet ensuite un détour historique par Freud afin de montrer que, à l’époque de ce dernier et dans le cas spécifique de la névrose, il avait été impossible d’en penser l’émergence sans tenir compte des réalités sociales et culturelles de l’époque organisées autour de dispositifs répressifs. En nous inspirant des travaux de Gauchet et d’Ehrenberg, nous montrons qu’un nouveau rapport à soi et aux autres s’est instauré en régime hypermoderne, produisant de nouvelles « maladies de l’âme » qui peuvent conduire à parler d’une mutation anthropologique corrélative à une mutation du lien social. En ce sens, nous constatons que l’univers de la « santé mentale » se présente comme un des lieux par excellence des diverses formes de régulation, de stabilisation et de normalisation des comportements. Subséquemment, le mémoire s’attache à mieux définir les pathologies mentales reliées à la nervosité sociale actuelle et leurs effets à travers l’exemple de la dépression présentée comme un trouble de l’humeur, ce qui permet d’expliquer la disparition progressive du traitement psychiatrique au profit du traitement médical. Une des causes de cette évolution se trouve dans le succès connu au fil du temps par les différentes éditions du DSM, qui ont insisté peu à peu sur la définition de critères cliniques pour traiter toute forme de souffrance mentale de manière objective, imposant du coup un modèle de traitement de type mécaniste, qui consiste à faire du médicament un régulateur de problèmes strictement biochimiques. Comme en témoigne le travail de Philippe Pignarre sur le fonctionnement des études cliniques en lien avec cette « tangente empirique », on a transposé le modèle prédictif médical relativement efficace pour traiter les maladies infectieuses aux problématiques de santé mentale, avec comme conséquence que l’individu envisage alors sa souffrance sous un angle purement biochimique, ce qui requiert l’entretien constant de ses aspects mentaux par le biais des moyens institutionnellement offerts. Avec cette « mécanisation chimique du fonctionnement de l’esprit », on assisterait à une désubjectivation des individus, qui seraient renvoyés à des problématiques davantage biochimiques que psychologiques ou sociales, alors qu’ils s’inscrivaient traditionnellement dans une histoire singulière. De plus, cela témoignerait d’une faille importante en termes d’institution du sujet hypermoderne, qui ne trouverait de modèle de construction de soi qu’à travers le marché (incluant la pharmacopée), faisant du médicament une sorte de nouvelle institution sociale. Mais encore faut-il s’interroger sur le pouvoir que cela procure à l’industrie pharmaceutique et à la médecine, qui en viennent à modifier les liens sociaux existants et à redéfinir le rapport à soi et aux autres. Ainsi considéré comme victime de la chimie de son cerveau, l’individu devient cependant responsable de la gestion de ce problème. Autrement dit, on le déresponsabilise et le déculpabilise de sa condition psychique pour mieux le responsabiliser dans la gestion de sa condition. Dans le contexte d’une « autonomisation croissante de l’individu », ce dernier serait ainsi amené à tirer profit d’une modification du fonctionnement de son cerveau grâce aux effets de substances chimiques qui s’inscrivent parmi toute une série de « marchés de l’équilibre intérieur » qui outrepassent le cadre de la médecine et de la psychologie clinique. En fait, ce sont les individus eux-mêmes qui cherchent à s’adapter. Nous n’aurions qu’à mettre sur le marché, c’est-à-dire à la disposition des consommateurs, des substances qui modifient les comportements et la psychologie. Ils iraient eux-mêmes chercher ces substances, à l’image de ce qui se fait déjà pour bon nombre de médicaments « en vente libre » dans les pharmacies, c’est-à-dire vendus sans ordonnance, sans prescription, ou encore à l’image de ce que l’on trouve de manière illicite sur le marché noir. Dans cette perspective où le pathologique n’est plus défini explicitement, il n’est plus question de « patients », mais de « consommateurs » de médicaments. En d’autres termes, l’univers de la nervosité sociale contemporaine s’étend et s’accroît alors même que les individus eux-mêmes deviennent plus réflexifs, plus sensibles et plus attentifs à leurs traits caractéristiques et à leurs symptômes.

Au delà de son rôle métabolique essentiel, le glutamate est le neurotransmetteur excitateur majeur dans le système nerveux central des mammifères. C’est pourquoi la neurotransmission glutamatergique, peu étudiée à cause de l’absence d’outils spécifiques, est l’objet d’un intérêt croissant pour tenter d’élucider son implication dans la physiopathologie de troubles psychiatriques tels que la schizophrénie et la dépression principalement caractérisés par des déficits affectifs, cognitifs, exécutifs dans lesquels le glutamate serait impliqué. Récemment, la caractérisation moléculaire et fonctionnelle de trois transporteurs vésiculaires du glutamate, nommés VGLUT1-3, a permis une approche expérimentale plus spécifique de la neurotransmission glutamatergique. Les VGLUTs diffèrent par leur distribution anatomique. En effet, les neurones VGLUT1 sont majoritairement corticaux alors que ceux exprimant VGLUT2 sont principalement sous-corticaux. VGLUT3, par contre, est retrouvé dans des neurones hétérologues à savoir sérotoninergiques, cholinergiques ou GABAergiques. Ainsi, l’objectif de cette thèse a été d’étudier chez la souris la neurotransmission glutamatergique dans des modèles pharmacologiques et génétique de maladies psychiatriques comme la dépression ou la schizophrénie. Il s’agit d’une part (i) de mesurer l’impact sur la neurotransmission glutamatergique de traitements aigus et chroniques par des psychotropes chez des souris sauvages et d’autre part (ii) d’une étude neurochimique et comportementale de la neurotransmissionn glutamatergique d’une lignée de souris mutantes (DAT-KO) dont l’invalidation du gène du transporteur de la dopamine en fait un modèle pertinent pour certains symptômes de la schizophrénie et de l’hyperactivité avec déficit attentionnel. Dans un premier temps, l’état de la neurotransmission glutamatergique corticale et sous-corticale a été évalué en mesurant l’expression soit des ARNm (hybridation in situ), soit des protéines (immunoautoradiographie et/ou immunofluorescence) de VGLUT1 et 2. De plus, la densité de certains sous-types de récepteurs glutamatergiques par la technique de radioliaison a été mesurée. Dans un second temps, des tests comportementaux pour mesurer l’activité locomotrice et tester les performances cognitives des souris DAT-KO ont été réalisés en réponse soit à des traitements pharmacologiques proglutamatergiques, soit en modifiant des conditions environnementales. Les résultats obtenus après traitement aigu par différents psychotropes ne révèlent pas de différence dans l’expression des ARNm et des protéines de VGLUT1 et de VGLUT2 dans l’ensemble des régions étudiées. En revanche, les résultats obtenus après un traitement chronique montrent une augmentation significative de l’expression des ARNm de VGLUT1 dans des régions frontales (cortex, hippocampe) et des protéines de VGLUT1 (cortex, hippocampe, thalamus) [...]. En revanche, l’halopéridol, un antipshychotique typique n’a pas d’effet. A l’inverse, les antipsychotiques typiques et atypiques induisent une augmentation significative des ARNm de VGLUT2 dans des structures sous-corticales (noyaux thalamiques médians) et des protéines (cortex prélimbique, striatum limbique), alors que les antidépresseurs n’ont quant à eux, aucun effet. Les données obtenues avec les souris DAT-KO montrent une légère diminution de l’expression des ARNm de VGLUT1 dans le cortex et des protéines de VGLUT1 dans le striatum comparée aux souris sauvages. En revanche, aucune variation dans l’expression de VGLUT2 n’a été observée entre les deux génotypes. [...] Ce travail permet de proposer les VGLUTs comme marqueurs spécifiques pour l’étude de certaines pathologies neuropsychiatriques comme la dépression ou la schizophrénie et ainsi de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant le système glutamatergique
Glutamate is the major excitatory neurotransmitter in the central nervous system of mammals. The molecular characterization and functional three carriers vesicular glutamate, appointed VGLUT-3, allowed an experimental approach more specific glutamatergic neurotransmission. Thus, the objective of this thesis was to study in mice glutamatergic neurotransmission in pharmacological and genetic models of psychiatric diseases like depression or schizophrenia. The results obtained after chronic treatment by various psychotropic show that the molecules with an antidepressant activity increases VGLUT1 and those with an antipsychotic increase VGLUT2. The data obtained with mice invaided for the dopamine transporter (DAT-KO) show that agents proglutamatergiques reduce behavioral deficits in these mice. All these data reinforces the idea that VGLUT1 and VGLUT2 define two subsystems regulated so differencial by two major classes of psychotropic drugs and can offer the VGLUTs as specific markers for the study of certain neuropsychiatric disorders

L’hyperéveil peut être défini comme une augmentation de l’activité émotionnelle, cognitive et physiologique interférant avec le désengagement naturel de l’environnement et réduisant la probabilité de sommeil. Il peut être divisé en 3 catégories étroitement liées et impliquées dans le modèle de l’insomnie chronique tant primaire que concomitante à la dépression majeure (l’hyperéveil somatique, l’hyperéveil cognitif et l’hyperéveil cortical) où il est associé à la présence d’un état d’hypervigilance présent tout au long du cycle de 24h. Cependant, l’hyperéveil semble n’être uniquement présent que dans certains sous-types de dépression majeure caractérisés par un pattern polysomnographique similaire à celui de l’insomnie primaire, tant au niveau de la totalité de la nuit que des tiers de nuit. De plus, chez les individus souffrant d’insomnie et déprimés majeurs, ces altérations polysomnographiques compatibles avec le modèle de l’hyperéveil (courte durée de sommeil, efficience réduite du sommeil et fragmentation du sommeil) sont associées à un risque cardio-métabolique accru par l’intermédiaire d’une action combinée des différentes composantes de l’hyperéveil. Enfin, chez les individus déprimés majeurs présentant une insomnie caractérisée par la présence d’altérations polysomnographiques compatibles avec le modèle de l’hyperéveil, il existe des altérations de la neurotransmission caractérisées par la présence d’une organisation small-world moins efficiente du réseau neuronal durant le sommeil paradoxal et delta. En conclusion, dans l’insomnie et la dépression majeure avec insomnie objective, l’hyperéveil semble être un mécanisme physiopathologique fondamental favorisant la survenue de complications cardio-métaboliques et d’altérations de la neurotransmission durant le sommeil ce qui justifie une prise en charge adaptée de ce phénomène afin de permettre une meilleure prévention cardio-métabolique et une meilleure évolution clinique tant sur le plan symptomatologique que sur le plan cognitif chez ces individus.
Doctorat en Sciences médicales (Médecine)
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L’adolescence est une période de vulnérabilité pour la dépression, sur le plan psychologique et biologique. La littérature sur la dépression à l’adolescence est très fournie sur ses facteurs de risque et de protection ainsi que sur les différentes manifestations externalisées pouvant servir de signe d’appel. Cependant, les modèles de prédiction du risque restent peu performants. La recherche systématique et approfondie des combinaisons entre marqueurs/facteurs de risque pourrait être un moyen d’améliorer ces modèles. Les techniques issues des méthodes de « fouille de données » (data mining, machine Learning DMML) semblent de plus en plus utilisées sur des problématiques similaires. Ce travail de thèse va s’intéresser à l’application des méthodes issues du DMML à la dépression durant l’adolescence. Dans ce contexte, l’objectif sera i) de cartographier l’utilisation réelle de ces méthodes en épidémiologie et santé publique ii) d’analyser les patterns d’interactions entre les facteurs/marqueurs de risque de la dépression à l’adolescence afin de développer de nouvelles pistes utiles dans le repérage de cette population.En premier lieu, une analyse bibliométrique de Medline, sera réalisée afin de quantifier l’essor des méthodes issues du DMML en santé publique et épidémiologie et d’en caractériser les domaines d’application majeurs. Dans un second temps, une comparaison de l’apport de deux méthodes de classification quant à leur capacité à modéliser le risque de dépression : ensemble d’arbres par régression boostée, des forêts aléatoires par rapport à une régression logistique LASSO sans interaction sera réalisée. Pour finir, une méthode de partitionnement supervisée, appelée « Régression sur profil», sera utilisée pour créer des clusters d’adolescents à partir des variables explicatives de la dépression et de la dépression. Les données issues de l’enquête transversale en milieu scolaire «Processus d’adolescence» seront utilisées. Elle inclut, 15235 adolescents, répondant à un auto-questionnaire anonyme contenant la dépression via l’Adolescent Depression Rating Scale et les variables explicatives de la dépression présentes dans l’enquête. Cette thèse a montré les intérêts et les difficultés quant à l’utilisation des méthodes issues du DMML pour la recherche d’associations pertinentes en épidémiologie psychiatrique
Adolescence is a vulnerable period for depression, both psychologically and biologically. The literature on depression in adolescence is very extensive on risk and protective factors and on the various externalized manifestations that can serve as warning sign. However, prediction models remain poorly performing. Systematic and in-depth research into the combinations of risk factors/markers could improving these models. Techniques derived from data mining/Machine Learning methods (DMML) now seem to be more and more used on similar issues. This work will focus on the application of DMML methods to depression during adolescence. In this context, the objective will be i) to map the actual use of these methods in epidemiology and public health ii) to analyze the associations between risk factors/markers of depression in adolescence in order to develop new useful leads in the identification of this population. First, a bibliometric analysis of Medline will be conducted in order to quantify the development of DMML methods in public health and epidemiology and to characterize their major fields of application. Secondly, a comparison of the contribution of two classification methods in terms of their capacity to model the risk of depression: boosted regression trees, random forests compared to a logistic LASSO regression without interaction will be carried out. Finally, a supervised partitioning method, called «Bayesian Profile regression", will be used to create clusters of adolescents from the explanatory variables of depression and depression. Data from the cross-sectional school survey "Processus adolescence" will be used. It includes 15235 adolescents, responding to an anonymous self-administered questionnaire containing depression via the Adolescent Depression Rating Scale and the explanatory variables for depression present in the survey. This work showed the interests and difficulties of DMML to analysis relevant associations in psychiatric epidemiology

Ce travail de thèse est consacré à l'étude en imagerie multimodale des bases neurobiologiques des pathologies psychiatriques, avec un intérêt particulier pour les voies dopaminergiques et le système de récompense. Son principal objectif est d'établir, par l’intermédiaire de la Tomographie à Emission de Positons (TEP) et l’Imagerie par Résonance Magnétique (IRM), un lien entre le système dopaminergique et le système de récompense d’un point de vue fonctionnel et structurel chez l’Homme, et en particulier chez des patients présentant des troubles psychiatriques tels que la schizophrénie, l’addiction à la cocaïne et la dépression. De nombreuses études ont démontré l’existence concomitante d’anomalies de la fonction dopaminergique et du système de récompense dans plusieurs troubles mentaux. Cependant, la connaissance des liens entre dysfonctions dopaminergiques et dysfonctions du circuit de la récompense dans les pathologies psychiatriques reste limitée. L’objectif de cette thèse est ainsi d’améliorer les connaissances sur la physiopathologie de plusieurs troubles mentaux comme la schizophrénie, l’addiction et la dépression, et de démontrer l’intérêt d’une approche dimensionnelle et de l’utilisation de l’imagerie multimodale pour l’exploration du niveau moléculaire de réseaux neuronaux fonctionnels dans la recherche en psychiatrie. En perspective, ce travail de thèse soutient l’intérêt de l’imagerie en pratique psychiatrique, car elle pourrait par la suite permettre de préciser le diagnostic, prédire les réponses aux traitements ou étudier l’évolution de la maladie au cours du temps
This work focuses on the study of the neurobiological bases of psychiatric disorders using multimodal imaging, with a particular interest in the dopaminergic pathways and the reward system. Its primary objective is to establish, through Positron Emission Tomography (PET) and Magnetic Resonance Imaging (MRI), a link between the dopaminergic system and the reward system from a functional and structural point of view in humans, and especially in patients with psychiatric disorders such as schizophrenia, cocaine addiction and depression. Numerous studies have demonstrated the concomitant existence of abnormalities affecting dopaminergic function and reward system in several mental disorders. However, understanding of the linkages between dopaminergic dysfunction and dysfunction of the reward circuit in psychiatric disorders remains limited. The main aims of this thesis are to improve knowledge about the pathophysiology of several mental disorders such as schizophrenia, addiction and depression, and to demonstrate the interest of both a dimensional approach and the use of multimodal imaging in psychiatric research, to explore the molecular level of functional neural networks. In perspective, this thesis supports the interest of brain imaging in clinical practice, as it could later clarify the diagnosis, predict response to treatments or follow the course of the disease

Le « laboratoire des esprits animaux » propose une histoire d'une aspiration scientifique, celle de se servir de l'animal expérimental pour introduire les problèmes de la psychiatrie et de la neurologie dans l'enceinte du laboratoire. Ce travail décrit et analyse les pratiques des acteurs des sciences du comportement, de la cognition et du cerveau dans le contexte de la recherche thérapeutique et médicale sur les maladies ou troubles qui atteignent le psychisme, depuis 1955 jusqu'au temps présent. Quelles sont les conditions historiques sous lesquelles l'expérimentation animale s'est développée et diversifiée au cours de la seconde moitié du XXe siècle ? Comment les expérimentateurs ont-ils développé des modèles animaux pour l'étude de phénomènes qui ont souvent pour réputation d'être spécifiquement humains ? Avec quels effets et conséquences pour le mode de constitution des objets sur lesquels travaillent les expérimentateurs, sur les orientations suivies par la recherche médicale et thérapeutique? Ces questions sont abordées à partir de deux champs d'observation, la recherche sur la dépression, et celle sur la maladie d'Alzheimer, dans la perspective d'une histoire intégrée des sciences, des techniques et de la médecine. À travers la littérature publiée, des archives industrielles, institutionnelles et personnelles de scientifiques, des entretiens d'histoire orale et des observations ethnographiques, ce travail interroge le lien étroit qui s'est établi, suivant un double processus de « pharmaceuticalisation » et de « molécularisation », entre l'expérimentation animale et la manière dont nous concevons et étudions les troubles mentaux, cognitifs et du comportement
The "laboratory of animal spirits" proposes a history of a scientific aspiration, that of using the experimental animal to introduce the problems of psychiatry and neurology within the laboratory. This work describes and analyzes the practices of the behavioral, cognitive and brain sciences in the context of therapeutic and medical research on diseases or disorders that affect the mind from 1955 to the present time. What are the historical conditions under which animal experimentation developed and diversified during the second half of the 20th century? How have experimenters developed animal models for the study of phenomena that are often reputed to be specifically human? With what effects and consequences for the mode of constitution of the objects on which the experimenters work, on the orientations followed by medical and therapeutic research? These questions are addressed through two fields of observation, research on depression, and research on Alzheimer's disease, in the perspective of an integrated history of science, technology and medicine. Through the published literature, industrial, institutional and personal archives of scientists, oral history interviews and ethnographic observations, this work questions the close link that was established, following a double process of "pharmaceutizalisation" and " molecularization "between animal experimentation and the way we conceive and study mental, cognitive and behavioral disorders

Ancrée dans le champ des sciences de l’information et de la communication, reposant sur une approche foucaldienne du discours et du « pouvoir-savoir », cette thèse de Doctorat porte sur la question du traitement politico-social et politico-médiatique des troubles psychiques, qui se trouve posée dans des termes nouveaux dans le cadre du glissement de la psychiatrie vers la santé mentale. La détermination des conditions de possibilité discursive de l’avènement de l’ « usager-citoyen » ne peut faire l’économie de la problématique de l’héritage représentationnel des personnes vivant avec un trouble psychique. Cette thèse de Doctorat l’explore à partir d’une pluri-méthodologie a posteriori d’étude des représentations sociales du « fou », du « malade mental » et du « dépressif ». La comparaison dialogique des résultats de l’enquête de santé publique « La santé mentale en population générale : images et réalités » avec ceux d’une étude quantitative et qualitative de trois cents articles du Monde publiés en 2005 ou 2015 permet d’examiner l’hypothèse de l’émergence d’une nouvelle intelligibilité de la « folie ». Si les résultats de l’enquête SMPG contiennent le « fou » dans le champ de l’altérité saisie par l’institution psychiatrique – établissant, de fait, sa très grande proximité avec le « malade mental »- l’analyse de l’inscription médiatique du « fou » montre qu’il peut être une identité revendiquée dans la mesure où s’effacent la caution médicale et l’emprise du « pouvoir-savoir » psychiatrique. Ainsi la santé mentale correspond-t-elle à une nouvelle époque – le Grand Débarquement – qu’il s’agit d’envisager comme antithèse du « Grand Renfermement
Embedded in the field of Information and Communication Sciences, making use of Michel Foucault’s influential work on Discourse and “Power/Knowledge”, this PhD research calls into question the political, social and media treatment of mental disorders which has been renewed by the switch from Psychiatry to Mental Health. The advent of the “mental-health user – citizen”, which can only occur through a new discursive path, needs to take into account the legacy of social representations that affect people living with a mental health condition. This PhD research has elaborated an a posteriori pluri-methodology for the study of social representations of the “Mad”, the “Mentally-ill” and the “Depressed”. Its aim is to examine the hypothesis of a new intelligibility of “madness” through a constructive comparison between the results of a public health survey called “Mental Health in the General Population : images and realities” and the findings of a quantitative and qualitative analysis of three hundred press articles published in the French newspaper Le Monde in either 2005 or 2015. Even if the public health survey results conclude that the “Mad” is confined in the Otherness held back by the Psychiatric “Power/Knowledge” – de facto establishing a close relation with the “Mentally-ill”, the media analysis reveals that “madness” can be an accepted even claimed identity insofar as the medical control and the Psychiatric “Power/Knowledge” ascendency fade away. Thereby, Mental Health can be considered as a new area to which this PhD research gives the name of The Great Landing as to underline that it should be analysed as the antithesis of Michel Foucault’s historical and well-known “Great Confinement”

Introduction : l’insomnie dans l’épisode dépressif caractérisé (EDC) est un symptôme central présent chez 80 à 90% des patients. Il existe une association entre EDC et une élévation de la morbi-mortalité cardiovasculaire. L’insomnie en population générale semble, elle aussi, liée à cette surmortalité. Glycogène Synthase Kinase-3 Beta (GSK3B) est un enzyme cellulaire ubiquitaire qui a été découvert pour son effet sur le métabolisme glucidique. De plus, il a été montré sur divers modèles cellulaires et animaux qu’il interagissait avec les protéines de l’horloge biologique influençant ainsi les rythmes circadiens et par conséquent le sommeil. GSK3B étant une protéine candidate dans les troubles de l’humeur nous avons étudié l’association entre 5 polymorphismes nucléotidiques simples (SNP) de cette protéine, l’insomnie et les facteurs de risque cardio-vasculaires durant l’EDC. Méthodes : ce travail est basé sur les données issues de la cohorte METADAP. Il s’agit d’une cohorte prospective de 624 patients en EDC dans le cadre d’un trouble dépressif caractérisé suivis sur 6 mois et évalués à 4 temps (M0, M1, M3, M6). Ces 4 temps ont permis la constitution d’une séroplasmathèque dont sont extraits nos 5 SNPs de GSK3B. Les patients avaient également été évalués pour le syndrome métabolique (objectif principal de l’étude METADAP). L’évaluation clinique a permis d’extraire les données d’insomnie à partir de l’échelle de dépression de Hamilton (HDRS). A partir de ces données, 2 marqueurs cliniques ont été confrontés à nos variables génétiques et métaboliques : l’insomnie totale et l’insomnie sévère. Ce travail a recherché des associations statistiques entre SNPs de GSK3B, insomnie et métabolisme glucido-lipidique des patients. Puis, nous avons recherché un lien entre insomnie et métabolisme glucido-lipidique à chacun des temps de l’étude. Résultats : 1) Nous avons retrouvé une association entre le polymorphisme rs334558 (SNP du promoteur) et une plus grande fréquence d’insomnie sévère pour les porteurs de l’allèle mineur (C+). 2) Il existe une amélioration de l’insomnie significativement plus élevée à M6 chez les patients porteurs de l’allèle mineur du polymorphisme rs334558. 3) L’étude de l’association des SNPs de GSK3B avec le métabolisme glucido-lipidique n’a pas été concluante. 4) Nous retrouvons une association entre insomnie sévère et triglycéridémie à jeun spécifiquement chez les femmes. 5) Nous retrouvons une association entre insomnie sévère et syndrome métabolique spécifiquement chez les femmes. Conclusion : Nos travaux ont permis de mieux caractériser les liens entre SNPs de GSK3B, insomnie et métabolisme glucido-lipidique. En partant de découvertes biologiques sur la protéine GSK3B, nous avons mis en évidence et défini un marqueur clinique simple, l’insomnie sévère, qui pourrait rendre compte de risques cardiovasculaires particulièrement importants chez les femmes en EDC. Ce marqueur est également associé à un polymorphisme génétique particulier de GSK3B (rs334558) du fait qu’il est situé en région promotrice du gène et pourrait avoir un effet sur la transcription de la protéine. L’insomnie sévère pourrait servir de marqueur endophénotypique d’intérêt dans l’EDC. L’analyse de données de métabolomique et de biologie cellulaire à disposition au sein de notre équipe pourrait permettre de répliquer nos résultats et d’aller plus loin dans les explications mécanistiques de ces observations
No abstract

Plus de 150 millions de personnes souffrent de troubles dépressifs à travers le monde. Malgré le nombre croissant d’études s’intéressant à la physiopathologie de ce trouble, aucune amélioration majeure concernant ses traitements ou la compréhension des mécanismes biologiques sous-jacents n’a été faite. Bien qu’une prédisposition génétique et des évènements stressants aient été proposés comme facteurs de risque, ni les gènes impliqués ni le fonctionnement des interactions gène x environnement ne sont encore connus. Cela peut s’expliquer par le manque de modèles animaux satisfaisants et par le fossé existant entre les connaissances / méthodes de diagnostic appliquées en recherche clinique et celles disponibles en recherche fondamentale. Des manipulations pharmacologiques, lésionnelles, génétiques ou de l’environnement sont quasi exclusivement utilisées chez le rongeur. Certains primates non-humains (PNH), plus proches de nous sur les plans comportementaux et phylogénétiques, montrent pourtant, comme l’Homme, des modifications comportementales et physiologiques atypiques et spontanées en réponse à des conditions de vie stressantes. Malgré les travaux pionniers et prometteurs d’Harlow et de ses collaborateurs dans les années 60, rares sont les équipes qui étudient la dépression chez le macaque aujourd’hui. Nous avons émis l’hypothèse que parmi des grandes populations de PNH captifs, une petite proportion d’individus exprime des comportements atypiques pouvant s’apparenter à des symptômes dépressifs. Mon projet de thèse a eu pour but de proposer une approche novatrice et non invasive d’identification de ces profils « depressive-like » chez le macaque, en combinant les compétences et connaissances de l’éthologie, de la psychiatrie et des neurosciences. L’impact des expériences de vie précoces et de l’espèce a également été abordé. Les comportements, les postures et orientations du corps, les localisations spatiales, les regards et/ou les distances inter-individuelles ont été relevés chez plus de 200 macaques rhésus et cynomolgus d’élevage, nés en captivité ou dans la nature. Des sous-groupes d’individus ont été identifiés à l’aide d’analyses multifactorielles. Dans chaque population observée, un profil « depressive-like » a été mis en évidence par comparaison avec les symptômes décrits dans le Manuel Diagnostique et Statistiques des Troubles Mentaux et avec les modèles animaux existants dans la littérature. La prévalence de ces profils étant supérieure chez les macaques rhésus et chez les animaux nés en captivité, nos résultats concordent avec le rôle suggéré du stress dans l’expression des troubles dépressifs. En plus d’exprimer ce profil comportemental atypique dans leur environnement habituel, les singes « depressive-like » présentaient une réactivité émotionnelle altérée au cours 2 tests comportementaux, associée à des taux élevés de cortisol plasmatique et noradrénaline cérébro-spinale. Pris dans leur ensemble, ces résultats prometteurs confèrent une bonne validité de représentation à notre modèle macaque de symptômes dépressifs. Une caractérisation plus complète de ce modèle est bien sûr nécessaire et pourrait ouvrir de nouvelles perspectives quant à la compréhension de l’étiologie et de la physiopathologie des troubles dépressifs
More than 150 million people worldwide suffer from major depressive disorder (MDD). Although investigations of its pathophysiology have dramatically increased in the last decade, no substantial improvement has been made concerning the treatments and the understanding of its underlying mechanisms. A genetic predisposition and stressful experiences have been acknowledged as risk factors involved in MDD. However, no specific genes have been identified so far and little is known about the gene x environment interactions. This is likely due to the lack of bona fide animal models of depressive-like symptoms. Indeed, there is a huge gap between the knowledge / diagnostic methodology of clinical research and the animal models used in fundamental research, mainly focusing on environmental, pharmacological, lesional or genetic manipulations. Phylogenetically and behaviourally closer to Humans compared to rodents, non-human primates (NHPs) can show spontaneous behavioural and physiological modifications in response to stressful life events. Although promising results had been reported in the 1960’s by the pioneering studies of Harlow and colleagues, the investigation of depressive-like symptoms in macaques are scarce in the current literature. We hypothesize that, among large captive NHP populations, a few individuals will display atypical behaviours that could mimic depressive symptoms. Combining the skills and knowledge of ethology, psychiatry and neurosciences, my PhD project aimed at proposing an innovative non-invasive detection method of such depressive-like profiles. The impact of birth origin and species was questioned as well. Behaviours, body postures, body orientations, spatial location, gaze direction and/or inter-peer distances were collected among more than 200 rhesus and cynomolgus captive- or wild-born farm-bred macaques. Using multifactorial analyses, clusters of individuals displaying distinct behavioural profiles were identified. In each population, a common depressive-like profile was characterised by its similarities with symptoms described in the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder and with other animal models of depression. The prevalence of such profiles was increased in the rhesus populations and by captive early life experience, corroborating the role of stress in the development of MDD. In addition to expressing depressive-like features in their home cage, these animals displayed higher levels of plasmatic cortisol and cerebrospinal noradrenaline which correlated with a passive emotional reactivity in 2 behavioural paradigms. Altogether these promising results conferred good face validity to our NHP model of depressive-like symptoms. Further characterization of this model is required and might bring new insights to the understanding of MDD pathophysiology and etiology

Le médecin généraliste (MG), est souvent confronté à des patients avec des problèmes de santé psychique en lien avec le travail. L’objectif de cette thèse est de déterminer la prévalence de la souffrance psychique en lien avec le travail chez les patients consultant leur MG et d’étudier l’association entre la souffrance psychique et les facteurs psychosociaux au travail. Ce travail est basé sur l’étude Héraclès menée auprès de 2 027 patients en activité ayant consulté leur MG dans Nord – Pas-de-Calais. La souffrance psychique a été évaluée par : le MINI International Neuropsychiatric Interview, la déclaration du patient et le diagnostic du MG. L’association entre la souffrance psychique objectivée par le MINI et les facteurs psychosociaux au travail a été étudiée en utilisant un modèle de régression de Poisson ou un modèle de régression logistique. La prévalence de la souffrance psychique en lien avec le travail objectivée par le MINI était de 25,6%, 24,5% pour la souffrance rapportée par le patient et 25,8% pour la souffrance diagnostiquée par le médecin. L’analyse multivariée a rapporté une association significative entre dépression/anxiété et l’intensité et temps de travail, l’exigence émotionnelle et les relations sociales au travail. La consommation excessive d’alcool était associée avec les relations sociales au travail et l’autonomie. La suicidalité était associée avec l’intensité et le temps de travail chez les hommes et l’exigence émotionnelle chez les femmes. Ces résultats démontrent le rôle majeur du MG dans la prise en charge de ces patients ainsi que le poids des facteurs du travail dans la présence de troubles psychiques
The general practitioner (GP) is often confronted with patients with mental health problems related to work. The objective of this study is to determine the prevalence of work related mental distress in patients consulting their GP and to study the association between mental distress and psychosocial factors at work. This work is based on the Héraclès study conducted among 2,027 patients in professional activity consulting their GP in the Nord - Pas-de-Calais. Mental distress was evaluated with the MINI International Neuropsychiatric Interview, by the patient's statement and the GP’s diagnosis. The association between mental distress objectified by the MINI and psychosocial factors at work was studied using a Poisson regression or a logistic regression model. The prevalence of work related mental distress objectified by the MINI was 25.6%, 24.5% for mental distress reported by the patient and 25.8% for mental distress diagnosed by the GP. In the multivariable analyses significant association was found for depression/anxiety and work intensity, emotional demands and social relations at work. Excessive alcohol consumption was associated with social relations at work and autonomy. For suicidality, there was an association with work intensity in men and emotional demands in women. The prevalence of work related mental distress found in our study was high and emphasize the major role of GPs in the management of these patients. Several psychosocial factors at work were associated with mental distress which shows the impact of those work characteristics on the presence of mental distress

Les maladies psychiatriques présentent de fortes comorbidités avec des désordres gastrointestinaux, ce qui suggère l’existence de bases physiopathologiques communes. Une littérature abondante démontre que l’adversité précoce (infection, stress) augmente la vulnérabilité aux désordres psychiatriques à l’âge adulte. Chez le rongeur, le modèle de séparation maternelle induit chez la descendance adulte des comportements hyperanxieux associés à une hypersensibilité au stress, ainsi que des dysfonctionnements de la sphère gastrointestinale. De plus, des études récentes rapportent une hyperperméabilité de la barrière intestinale chez les ratons soumis au stress de séparation, un effet conduisant potentiellement à une dysbiose et une perturbation de la communication intestin-cerveau. Le but de ma thèse était donc d’étudier le rôle de l’axe intestin-cerveau dans la mise en place des effets à long terme du stress précoce. Nos travaux récents ont montré que certains effets à long-terme de la séparation maternelle peuvent être atténués par l’exposition des mères à un régime hyperlipidique. Dans un premier temps, nous avons testé les effets du régime hyperlipidique maternel sur le cerveau et l’intestin de ratons soumis à la séparation maternelle. Nos résultats montrent que le régime maternel hyperlipidique protège de l’augmentation de la permeabilité intestinale induite par le stress. Nous avons ensuite testé le rôle causal de la perméabilité intestinale sur les comportements émotionnels à travers une approche pharmacologique et une approche génétique. Nous rapportons 1) que la restauration de la fonction barrière de l’intestin atténue certains effets de la séparation maternelle et 2) qu’une hyperperméabilité intestinale chez des souris transgéniques non soumises à un stress produit des effets similaires à ceux de la séparation maternelle. Enfin, nous avons examiné les effets d’une adversité précoce multifactorielle sur le cerveau et l’intestin (perméabilité et microbiote) chez la descendance adulte mâle et femelle dans un modèle combinant infection prénatale et séparation maternelle. Nos résultats mettent en évidence un effet sexe très marqué sur les phénotypes comportements et intestinaux. D’autres études sont nécessaires pour identifier les mécanismes sous-tendant les effets de la perméabilité et la dysbiose intestinale sur la vulnérabilité émotionnelle associée au stress précoce
Early-life adversity is a main risk factor for psychiatric disorders at adulthood; however the mechanisms underlying the programming effect of stress during development are still unknown. In rodents, chronic maternal separation has long lasting effects in adult offspring, including hyper-anxiety and hyper-responsiveness to a novel stress, along with gastrointestinal dysfunctions. Moreover, recent studies report gut barrier hyper-permeability in rat pups submitted to maternal separation, an effect that could potentially lead to dysbiosis and altered gut-brain communication. Therefore, the aim of my PhD was to unravel the role of the gut-brain axis in the neurobehavioral effects of early-life stress. We recently reported that some neural, behavioral and endocrine alterations associated with maternal separation in rats could be prevented by maternal exposure to a high-fat diet. We first addressed the effects of maternal high-fat diet on brain and gut during development in the maternal separation model. We show that maternal high-fat diet prevents the stress-induced decrease in spine density and altered dendritic morphology in the medial prefrontal cortex. Moreover, maternal high-fat diet also attenuates the exacerbated intestinal permeability associated with maternal separation. To explore a potential causal impact of gut leakiness on brain functions, we then examined the impact of pharmacological and genetic manipulations of intestinal permeability on brain and behavior. We report 1) that restoration of gut barrier function attenuates some of the behavioral alterations associated with maternal separation and 2) that chronic gut leakiness in naive adult transgenic mice recapitulates the effects of maternal separation. Finally, we examined the effects of multifactorial early-life adversity on behavior, gut function and microbiota composition in males and females using a combination of prenatal inflammation and maternal separation in mice. At adulthood, offspring exposed to early adversity displayed sex-specific behavioral (social behavior deficits in males and increased anxiety in females) and intestinal phenotypes. In conclusion, our work demonstrates an impact of gut dysfunctions, in particular gut leakiness, on the emergence of emotional alterations. Further studies are needed to unravel the role of the gut dysbiosis in the expression of the behavioral phenotypes associated with early-life adversity

Les troubles de l’humeur sont des troubles psychiatriques fréquents et constituent un ensemble hétérogène caractérisés par un fardeau personnel, sanitaire et social considérable. Le pronostic de ces troubles est aggravé par un risque suicidaire accru, la présence de comorbidités psychiatriques et somatiques. Dans une démarche préventive, il parait essentiel d’identifier des facteurs biologiques ou psychologiques pouvant prédire l’aggravation du pronostic de ces troubles. Cette thèse porte sur des éléments majeurs du pronostic des deux principaux troubles de l’humeur à savoir, le trouble dépressif caractérisé et le trouble bipolaire. Dans un premier temps, nous avons tenté d’identifier un biomarqueur du risque suicidaire chez les patients dépressifs à partir d’une approche gène-candidat. Nous avons montré que l’expression génétique de l’ARN messager de SLC6A4 obtenu à partir du sang périphérique, permet de prédire l’aggravation des idées suicidaires au cours du suivi de patients souffrant d’un épisode dépressif majeur. Dans un second temps, nous avons exploré les facteurs cliniques et neuropsychologiques associés à une faible qualité de l’observance médicamenteuse chez les patients bipolaires euthymiques. Les résultats de notre étude suggèrent que les patients bipolaires auraient plus de risque de rencontrer des problèmes d’observance lorsqu’ils rapportent de nombreux effets indésirables liés aux traitements et un faible nombre d’hospitalisations antérieures. De plus, chez les patients bipolaires les plus âgés uniquement, la qualité de l’observance semble également associée aux capacités cognitives des patients et plus spécifiquement au fonctionnement exécutif
Mood disorders are frequent and heterogeneous psychiatric illnesses associated to a huge functional, social and economic burden. Different factors such as a higher risk of suicide, the higher frequency of psychiatric and somatic comorbidities are worsening the prognosis of these diseases. Within a preventive approach, it is essential to identify biological, psychological or environmental factors that might influence or predict such prognosis. This thesis focused on major elements of the prognosis of the two main mood disorders: major depression and bipolar disorder. Firstly, using a candidate-gene approach, we have tried to identify a biomarker of suicide risk in patients with a major depressive episode. We have found that SLC6A4 (gene coding for the serotonin transporter protein) mRNA expression levels extracted from the peripheral blood was able to predict the worsening of suicidal ideation in a 30 weeks follow-up. Secondly, we explored the clinical and neuropsychological factors associated to medication adherence in euthymic bipolar patients. The results of our study highlighted that bipolar patients who experienced a higher number of adverse side effects and a smaller number of previous hospitalizations are more likely to be low adherent. Moreover, in the older bipolar patients only, poor executive functioning predicted low adherence

La consommation abusive de substances psychotropes chez les adolescents constitue un problème de santé sociétale ayant plusieurs répercussions (Ministère de la Santé et des Services Sociaux du Québec [MSSSQ], 2008). L’alcool et le cannabis sont habituellement les premières substances psychotropes consommées à l’adolescence, tout en étant celles qui sont les plus consommées chez cette population, nonobstant le tabac. Les taux de consommation populationnels sur une période de 12 mois, chez les adolescents, pour ces substances psychotropes sont estimés à 56,8% pour l’alcool et 22,9% pour le cannabis (Institut de la Statistique du Québec [ISQ], 2013). Certains adolescents consomment ces deux substances de façon simultanée ou sur une période prolongée, phénomène appelé la polyconsommation (Ives & Ghelani, 2006). La polyconsommation, selon une étude de Font-Mayolas et ses collaborateurs (2013), se manifesterait chez 30% des étudiants du secondaire. Elle comprend plusieurs typologies de substances possibles, dont les plus fréquentes sont un mélange alcool-tabac, alcool-cannabis ou alcool-tabac-cannabis. D’ailleurs, les adolescents qui souffrent d’une détresse psychologique seraient plus à risque de développer des comportements de consommations de psychotropes problématiques (p. ex., Armstrong & Costello, 2002). Considérant ces dernières informations, cette étude a pour but de mieux comprendre ce phénomène en cherchant à identifier des prédicteurs spécifiques de la détresse psychologique qui sont les plus importants pour expliquer le développement de typologies de consommation de substances psychotropes distinctes. Concrètement, les variables considérées dans cette recherche sont les suivantes : la symptomatologie dépressive, anxieuse et hostile, en tant que composant de la détresse psychologique, l’âge, le sexe et trois typologies précises de consommation de psychotropes et une typologie de non-consommateurs soit : 1) absence de consommation, 2) consommation faible d’alcool, 3) consommation élevée d’alcool et 4) polyconsommation élevée d’alcool et de cannabis). Cette étude a été réalisée auprès d'un échantillon de 910 adolescents, âgés entre 12 et 17 ans. Parmi ceux-ci, 487 étaient des filles et 423 des garçons. L'ensemble des participants a été recruté dans sept écoles secondaires de la région du Saguenay–Lac-Saint-Jean. Trois questionnaires d'évaluation ont permis la cueillette de données, soit un questionnaire sociodémographique, le SCL-90-R (Derogatis, 1994) et la Grille de dépistage de consommation problématique d'alcool et de drogues chez les adolescents et adolescentes (DEP-ADO) (Germain et al., 2007). Eu regard aux facteurs de risque et de protection quant à la typologie de la consommation de substances psychotropes, l’ensemble des analyses a finalement permis de constater que le modèle proposé – comprenant la symptomatologie dépressive, anxieuse et hostile à titre de facteurs indépendants, de même que l’âge et le sexe à titre de facteurs d’interactions et aussi indépendants – est pertinent en ce qui a trait à la typologie de consommation de substances psychotropes. En effet, la considération de ces facteurs et leurs implications dans certains termes d’interaction ont permis d’expliquer plus que le tiers de la variance concernant les groupes typologiques de consommation. Pour ce qui est des facteurs de risque, l’âge, l’hostilité, l’anxiété chez les adolescentes et le fait d’être un adolescent sont des facteurs pertinents qui permettent de prévoir l’initiation à la consommation. L’âge et, à un point moindre, l’hostilité sont quant à eux des facteurs pertinents qui permettent de prévoir la transition d’une typologie faible de consommation de psychotropes (c.-à-d., une consommation faible d’alcool) à une typologie lourde de consommation de psychotropes (c.-à-d., une consommation élevée d’alcool ou une polyconsommation élevée d’alcool et de cannabis). Pour ce qui est des facteurs de protection, la dépression et le fait d’être une adolescente diminuent la probabilité d’initiation à la consommation de psychotropes. D’autres analyses statistiques montrent que la détresse psychologique, sous ses formes dépressives, anxieuses et d’hostilité, agit presque exclusivement à titre de facteur de risque chez les adolescentes en ce qui a trait à la typologie de consommation. Cette recherche se distingue par l’importance qu’elle a accordée à décrire de manière précise les facteurs impliqués dans la caractérisation des typologies de consommation de substances psychotropes en s’intéressant aux facteurs spécifiques de détresse psychologique, soit la dépression, l’anxiété et l’hostilité, de même qu’aux facteurs sociodémographiques, tels l’âge et le sexe en tant que variables prédictives et d’interaction. En ce qui a trait aux principales retombées secondaires, les données recueillies ont permis de formuler un descriptif régional de la consommation de substances psychotropes des adolescents. Conséquemment, les interventions préventives qui peuvent en découler pourront améliorer les stratégies de traitement et ainsi le bien-être de ces adolescents.

Environ 25% de la population mondiale est atteinte de troubles psychiatriques qui sont typiquement associés à des problèmes comportementaux, fonctionnels et/ou cognitifs et dont les corrélats neurophysiologiques sont encore très mal compris. Non seulement ces dysfonctionnements réduisent la qualité de vie des individus touchés, mais ils peuvent aussi devenir un fardeau pour les proches et peser lourd dans l’économie d’une société. Cibler les mécanismes responsables du fonctionnement atypique du cerveau en identifiant des biomarqueurs plus robustes permettrait le développement de traitements plus efficaces. Ainsi, le premier objectif de cette thèse est de contribuer à une meilleure caractérisation des changements dynamiques cérébraux impliqués dans les troubles mentaux, plus précisément dans la schizophrénie et les troubles d’humeur. Pour ce faire, les premiers chapitres de cette thèse présentent, en intégral, deux revues de littératures systématiques que nous avons menées sur les altérations de connectivité cérébrale, au repos, chez les patients schizophrènes, dépressifs et bipolaires. Ces revues révèlent que, malgré des avancées scientifiques considérables dans l’étude de l’altération de la connectivité cérébrale fonctionnelle, la dimension temporelle des mécanismes cérébraux à l’origine de l’atteinte de l’intégration de l’information dans ces maladies, particulièrement de la schizophrénie, est encore mal comprise. Par conséquent, le deuxième objectif de cette thèse est de caractériser les changements cérébraux associés à la schizophrénie dans le domaine temporel. Nous présentons deux études dans lesquelles nous testons l’hypothèse que la « disconnectivité temporelle » serait un biomarqueur important en schizophrénie. Ces études explorent les déficits d’intégration temporelle en schizophrénie, en quantifiant les changements de la dynamique neuronale dite invariante d’échelle à partir des données magnétoencéphalographiques (MEG) enregistrés au repos chez des patients et des sujets contrôles. En particulier, nous utilisons (1) la LRTCs (long-range temporal correlation, ou corrélation temporelle à longue-distance) calculée à partir des oscillations neuronales et (2) des analyses multifractales pour caractériser des modifications de l’activité cérébrale arythmique. Par ailleurs, nous développons des modèles de classification (en apprentissage-machine supervisé) pour mieux cerner les attributs corticaux et sous-corticaux permettant une distinction robuste entre les patients et les sujets sains. Vu que ces études se basent sur des données MEG spontanées enregistrées au repos soit avec les yeux ouvert, ou les yeux fermées, nous nous sommes par la suite intéressés à la possibilité de trouver un marqueur qui combinerait ces enregistrements. La troisième étude originale explore donc l’utilité des modulations de l’amplitude spectrale entre yeux ouverts et fermées comme prédicteur de schizophrénie. Les résultats de ces études démontrent des changements cérébraux importants chez les patients schizophrènes au niveau de la dynamique d’invariance d’échelle. Elles suggèrent une dégradation du traitement temporel de l’information chez les patients, qui pourrait être liée à leurs symptômes cognitifs et comportementaux. L’approche multimodale de cette thèse, combinant la magétoencéphalographie, analyses non-linéaires et apprentissage machine, permet de mieux caractériser l’organisation spatio-temporelle du signal cérébrale au repos chez les patients atteints de schizophrénie et chez des individus sains. Les résultats fournissent de nouvelles preuves supportant l’hypothèse d’une « disconnectivité temporelle » en schizophrénie, et étendent les recherches antérieures, en explorant la contribution des structures cérébrales profondes et en employant des mesures non-linéaires avancées encore sous-exploitées dans ce domaine. L’ensemble des résultats de cette thèse apporte une contribution significative à la quête de nouveaux biomarqueurs de la schizophrénie et démontre l’importance d’élucider les altérations des propriétés temporelles de l’activité cérébrales intrinsèque en psychiatrie. Les études présentées offrent également un cadre méthodologique pouvant être étendu à d’autres psychopathologie, telles que la dépression.
Psychiatric disorders affect nearly a quarter of the world’s population. These typically bring about debilitating behavioural, functional and/or cognitive problems, for which the underlying neural mechanisms are poorly understood. These symptoms can significantly reduce the quality of life of affected individuals, impact those close to them, and bring on an economic burden on society. Hence, targeting the baseline neurophysiology associated with psychopathologies, by identifying more robust biomarkers, would improve the development of effective treatments. The first goal of this thesis is thus to contribute to a better characterization of neural dynamic alterations in mental health illnesses, specifically in schizophrenia and mood disorders. Accordingly, the first chapter of this thesis presents two systematic literature reviews, which investigate the resting-state changes in brain connectivity in schizophrenia, depression and bipolar disorder patients. Great strides have been made in neuroimaging research in identifying alterations in functional connectivity. However, these two reviews reveal a gap in the knowledge about the temporal basis of the neural mechanisms involved in the disruption of information integration in these pathologies, particularly in schizophrenia. Therefore, the second goal of this thesis is to characterize the baseline temporal neural alterations of schizophrenia. We present two studies for which we hypothesize that the resting temporal dysconnectivity could serve as a key biomarker in schizophrenia. These studies explore temporal integration deficits in schizophrenia by quantifying neural alterations of scale-free dynamics using resting-state magnetoencephalography (MEG) data. Specifically, we use (1) long-range temporal correlation (LRTC) analysis on oscillatory activity and (2) multifractal analysis on arrhythmic brain activity. In addition, we develop classification models (based on supervised machine-learning) to detect the cortical and sub-cortical features that allow for a robust division of patients and healthy controls. Given that these studies are based on MEG spontaneous brain activity, recorded at rest with either eyes-open or eyes-closed, we then explored the possibility of finding a distinctive feature that would combine both types of resting-state recordings. Thus, the third study investigates whether alterations in spectral amplitude between eyes-open and eyes-closed conditions can be used as a possible marker for schizophrenia. Overall, the three studies show changes in the scale-free dynamics of schizophrenia patients at rest that suggest a deterioration of the temporal processing of information in patients, which might relate to their cognitive and behavioural symptoms. The multimodal approach of this thesis, combining MEG, non-linear analyses and machine-learning, improves the characterization of the resting spatiotemporal neural organization of schizophrenia patients and healthy controls. Our findings provide new evidence for the temporal dysconnectivity hypothesis in schizophrenia. The results extend on previous studies by characterizing scale-free properties of deep brain structures and applying advanced non-linear metrics that are underused in the field of psychiatry. The results of this thesis contribute significantly to the identification of novel biomarkers in schizophrenia and show the importance of clarifying the temporal properties of altered intrinsic neural dynamics. Moreover, the presented studies offer a methodological framework that can be extended to other psychopathologies, such as depression.

Depuis l'apparition des nouvelles générations d'antidépresseurs et de la commercialisation du Prozac, les ventes d'antidépresseurs ont augmenté de manière exponentielle durant les deux dernières décennies et elles ont occupé une place importante dans l'actualité. Partout en Occident, les antidépresseurs ont été au coeur de plusieurs débats et de différentes polémiques apparues à leur sujet. Dans la population générale, tout comme chez les patients et les professionnels de la santé, plusieurs croyances échappant au contrôle scientifique ont pris racine et ont été propagées. La présente étude cherche à identifier et à détailler ces différentes croyances chez des patients, des psychiatres, des psychologues, des médecins généralistes et des représentants pharmaceutiques rencontrés. Plus précisément, elle cherche à explorer les croyances de ces sujets face aux antidépresseurs, à identifier leurs croyances à propos de thèmes liés aux antidépresseurs, à savoir la dépression et la psychothérapie, et à analyser et comparer les croyances intragroupes et intergroupes de ces sujets. Pour ce faire, quarante-cinq participants ont été rencontrés une seule fois à l'intérieur d'une période de cinq mois, soit dix patients, dix psychiatres, dix psychologues, dix médecins généralistes et cinq représentants pharmaceutiques. Les participants ont été questionnés à l'aide d'un guide d'entrevue semi-directive et leur sélection a été effectuée suivant leur appartenance professionnelle ou personnelle avec un hôpital psychiatrique. La masse d'informations recueillie lors des quarante-cinq entrevues a été traitée grâce à des techniques d'analyse qualitative. Les résultats trouvés à l'aide d'une analyse thématique nous éclairent sur les différentes croyances que possèdent les participants et mettent en lumière différentes problématiques. Premièrement, le fait que plusieurs croyances priment sur les informations scientifiques à propos de l'utilisation des antidépresseurs et qu'elles doivent être prises en compte, puisqu'elles influencent inévitablement des aspects importants du traitement des patients dépressifs, telles la prescription et l'observance thérapeutique. Deuxièmement, le fait qu'il existe un manque de formation chez les médecins généralistes concernant la prise en charge des patients dépressifs et que, par conséquent, plusieurs patients ne reçoivent pas un traitement optimal. Troisièmement, le fait que les compagnies pharmaceutiques, à travers leurs représentants, contribueraient de manière importante à la formation des médecins et que cette contribution représente un risque. Finalement, le fait que les psychiatres ne sont plus assez nombreux et qu'ils ne disposent plus d'assez de temps pour assumer la prise en charge des personnes souffrant de dépression. Ce manque oblige les médecins généralistes et les psychologues à s'arrimer dans la prise en charge de leurs patients communs, dédoublant les prises en charge, ce qui entraîne des coûts socio-économiques élevés. C'est donc une problématique qui représente un défi important dans les années à venir. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Antidépresseurs, Croyances, Perceptions, Opinions, Psychothérapie, Psychotropes, Médecins généralistes, Psychiatres, Psychiatrie, Représentants pharmaceutiques, Psychologues, Psychologie, Patients, Dépression, Industrie pharmaceutique, Indications médicales, Observance thérapeutique, Prescription.

Le trouble comportemental en sommeil paradoxal (TCSP) idiopathique est caractérisé par une activité motrice indésirable et souvent violente au cours du sommeil paradoxal. Le TCSP idiopathique est considéré comme un facteur de risque de certaines maladies neurodégénératives, particulièrement la maladie de Parkinson (MP) et la démence à corps de Lewy (DCL). La dépression et les troubles anxieux sont fréquents dans la MP et la DCL. L’objectif de cette étude est d’évaluer la sévérité des symptômes dépressifs et anxieux dans le TCSP idiopathique. Cinquante-cinq patients avec un TCSP idiopathique sans démence ni maladie neurologique et 63 sujets contrôles ont complété la seconde édition du Beck Depression Inventory (BDI-II) et le Beck Anxiety Inventory (BAI). Nous avons aussi utilisé le BDI for Primary Care (BDI-PC) afin de minimiser la contribution des facteurs confondant dans les symptômes dépressifs. Les patients avec un TCSP idiopathique ont obtenu des scores plus élevés que les sujets contrôles au BDI-II (9.63 ± 6.61 vs. 4.32 ± 4.58; P < 0.001), au BDI-PC (2.20 ± 2.29 vs. 0.98 ± 1.53; P = 0.001) et au BAI (8.37 ± 7.30 vs. 3.92 ± 5.26; P < 0.001). Nous avons également trouvé une proportion plus élevée des sujets ayant des symptômes dépressifs (4/63 ou 6% vs. 12/55 ou 22%; P = 0.03) ou anxieux (9/50 or 18% vs. 21/43 ou 49%; P = 0.003) cliniquement significatifs. La proportion des sujets ayant des symptômes dépressifs cliniquement significatifs ne change pas en utilisant le BDI-PC (11/55 or 20%) Les symptômes dépressifs et anxieux sont fréquents dans le TCSP idiopathique. L’examen de routine des patients avec un TCSP idiopathique devrait inclure un dépistage systématique des symptômes dépressifs et anxieux afin de les prévenir ou les traiter.
Idiopathic rapid-eye-movement sleep behaviour (iRBD) disorder can be a premotor feature of Parkinson’s disease (PD) or dementia with Lewy bodies (DLB). Depressive and anxiety symptoms are frequent nonmotor features in PD or DLB. We assessed the frequency and severity of depressive and anxiety symptoms in patients with iRBD compared to healthy control subjects. Fifty-five iRBD patients and 63 age and sexmatched healthy subjects were studied. Participants completed the Beck Depression Inventory – Second Edition (BDI-II) and Beck Anxiety Inventory (BAI). We assessed the depressive and anxiety symptoms and compared the proportion of participants with clinically significant depressive or anxiety symptoms. We also used the BDI for Primary Care (BDI-PC) to minimize confounding factors that could overestimate depressive symptoms. iRBD patients scored higher than controls on the BDI-II (9.63 ± 6.61 vs. 4.32 ± 4.58; P < 0.001)), BDI-PC (2.20 ± 2.29 vs. 0.98 ± 1.53; P = 0.001) and BAI (8.37 ± 7.30 vs. 3.92 ± 5.26; P < 0.001). Compared to controls, we found a higher proportion of patients with iRBD with either clinically significant depressive (4/63 or 6% vs. 12/55 or 22% P = 0.03) or anxiety symptoms (9/50 or 18% vs. 21/43 or 49%; P = 0.003). The proportion of iRBD patients with clinically significant depressive symptoms remains unchanged using the BDI-PC (11/55 or 20%). Depressive and anxiety symptoms are frequent features in iRBD. Routine examination of patients with iRBD disorder should include an assessment of depressive and anxiety symptoms in order to prevent or treat them.

Les inégalités genrées sont reliées à des trajectoires de maladies qui sont distinctes pour les hommes et les femmes. La mesure de ces inégalités est un défi, mais demeure essentielle pour mieux expliquer les différences individuelles en santé organisationnelle. L’objectif de cette étude exploratoire et rétrospective était d’investiguer les associations entre des couches s’étendant du niveau individuel (ex. rôles de genre) jusqu’au niveau macroscopique (ex. rôles de genre professionnels) en lien avec la charge allostatique (23 biomarqueurs), le stress au travail (demandes-contrôle-soutien, déséquilibre efforts-récompenses) et la santé mentale (dépression, d’épuisement professionnel, trauma) chez des travailleurs d’hôpital psychiatrique (N=192). Nous proposons une nouvelle approche pour mesurer les inégalités de genre dans le cadre d’analyses rétrospectives, mais qui pourrait aussi être incorporer dans de nouveaux devis expérimentaux. Nos résultats démontrent que le niveau de masculinité individuelle était associé positivement avec les demandes psychologiques et le soutien social perçu au travail. Le niveau de masculinité et de féminité associé à un emploi, quant à eux, étaient positivement associés avec le contrôle sur les tâches, ainsi que le surengagement au travail. Tant les niveaux de masculinité et de féminité individuel avaient des effets protecteurs sur les symptômes de dépression et d’épuisement professionnel, alors que seul le niveau de masculinité individuel avait des effets protecteurs sur les symptômes de trauma. Par contre, aucune association n’a été trouvée entre les rôles de genre individuel, professionnels et la charge allostatique. Au-delà des rôles de genre d’un individu, notre étude démontre l’utilité de mesurer les rôles de genre professionnels afin de mieux expliquer les associations entre le stress subjectif et ses conséquences sur la santé.
Gendered inequalities in workplace stress are linked to sex-specific health trajectories that are poorly understood. Measuring these gendered inequalities are challenging but an essential endeavor to better explain individual differences in occupational health. The aim of this exploratory, retrospective study was to investigate pathways linking layers of individual-level (e.g., sociocultural gender-roles) and macro-level (e.g., occupational gender-roles) gender factors to measures of allostatic load (23 biomarkers), workplace stress (e.g., job strain, effort-reward imbalance) and mental health (e.g., depressive symptoms, burnout symptoms, trauma symptoms) in a sample of psychiatric hospital workers (N=192). We propose a practical web-based survey approach to measure macro-level gendered occupational factors for retrospective analyses that could also be integrated in novel experimental designs. Our findings show that individual-level masculine gender-roles were positively associated with psychological demands and social support. Masculine and feminine occupational gender-roles were positively associated with decisional latitude and overcommitment. Both individual masculine and feminine gender-roles had protective effects on depressive symptoms and burnout symptoms but only individual masculine gender-roles had protective effects on trauma symptoms; however occupational gender-roles had no effects on mental health. No associations were found with allostatic load. Moving beyond an individual’s gender-roles, our study demonstrates the utility of measuring occupational gender-roles to delineate challenging associations between subjective stressors and health outcomes that should be applied in analyses for future studies of sex differences in occupational health.