Auswahl der wissenschaftlichen Literatur zum Thema „Découverte de nouvelles classes“

La migraine est un désordre neurologique qui affecte 15 % de la population mondiale. Les crises migraineuses sont liées, entre autres, à l’hyperexcitabilité électrique des neurones trigéminaux. Leur activité électrique est contrôlée par les canaux potassiques à deux domaines P (K2P) dont l’importance dans l’induction du contrôle de l’excitabilité a récemment été mise en évidence par la découverte d’une version mutée de l’un d’eux TRESK, le mutant TRESK-MT, qui est lié à la migraine. Cette découverte a été controversée à la suite du séquençage d’autres canaux TRESK mutés non fonctionnels qui ne sont pas liés à la migraine. Notre étude montre que les mutations délétères du gène TRESK impliquées dans la migraine entraînent la formation de deux protéines au lieu d’une (comme attendu du gène non muté), via un nouveau mécanisme appelé fsATI (initiation alternative de la traduction induite par déplacement du cadre de lecture). L’une est inactive et l’autre, en ciblant d’autres canaux K2P, TREK1 et TREK2, stimule fortement l’activité électrique des neurones provoquant ainsi des crises migraineuses. Cette découverte a permis l’identification de deux nouvelles cibles dans le traitement de la migraine, TREK1 et TREK2, et suggère que les mutations induisant une traduction alternative due à un déplacement du cadre de lecture (fsATI) doivent être considérées comme une classe distincte de mutations lors de l’étude des mutations impliquées dans les pathologies humaines.

Les sciences cognitives s’invitent depuis peu dans les salles de classe dès l’entrée à l’école primaire. Elles peuvent enrichir les pratiques enseignantes, en proposant notamment de prendre en compte le fonctionnement neurocognitif de l’élève pour permettre la construction des connaissances et des compétences scolaires. Les connaissances dans ce domaine peuvent aussi être bénéfiques pour les élèves. En effet, certaines études ont suggéré la pertinence d’enseigner aux élèves le fonctionnement du cerveau et sa plasticité afin qu’ils développent une compréhension plus approfondie de leur propre fonctionnement intellectuel. Ce type de programme pédagogique permet notamment de développer chez eux un mindset plus dynamique, qui consiste à croire en l’amélioration des habiletés scolaires par la pratique et l’effort. Face à l’erreur, les élèves adhérant à cette conception auraient tendance à être plus motivés à se corriger, notamment en essayant de nouvelles stratégies, ce qui leur permettra ainsi de progresser dans leurs apprentissages. Une importante littérature scientifique s’entend donc quant à la nécessité de sensibiliser les élèves au rôle majeur du cerveau dans leurs apprentissages scolaires. Cet article vise à éclaircir le lien entre l’enseignement du fonctionnement cérébral, le mindset et leurs impacts sur les apprentissages scolaires. Puis, des séquences pédagogiques détaillées seront présentées afin de fournir des pistes d’intervention concrètes pour mettre en place ce type de programmes pédagogiques de découverte du cerveau et des outils cognitifs afin de sensibiliser tous les élèves à prendre conscience de leurs rôles déterminants dans les apprentissages scolaires.

Cet article s’intéresse à quatre portraits – deux à Éphèse, un au Louvre, un découvert à Loukou en Thyréatide – représentant un même personnage, identifié autrefois avec le sophiste éphésien Flavius Damianus. Examinant ces pièces et leurs contextes d’un point de vue tour à tour stylistique, archéologique et historique, il ouvre à nouveau le dossier à la lumière d’informations nouvelles. Au vu des recherches permettant de préciser le contexte historique de production de cette image et de ses reproductions, une nouvelle identification du portrait, avec le grand notable éphésien M. Claudius Sabinus P. Vedius Antoninus (Vedius II suivant la tradition épigraphique), est proposée.

Le théâtre persan moderne est véritablement né au XIXe siècle, avec la découverte du théâtre occidental. Des hommes politiques éclairés ont tenté de moderniser la Perse en envoyant des étudiants en France pour apprendre les sciences modernes. Rentrés au pays, ces étudiants avaient un vif intérêt pour la culture française, y compris pour le théâtre. En outre, en Perse, nous constatons également la montée d’une classe bourgeoise au sein de laquelle se développaient des idées réformistes et néo-religieuses. C’est sur ce fond de réformes et de mutations économiques, politiques et sociales que se crée la nouvelle forme littéraire que constitue le théâtre persan moderne. Ainsi, Le Misanthrope de Molière a été traduit sous le titre de Gozâreš-e mardom goriz par Mirzâ Habib Esfahâni, un exilé politique (Istanbul, 1869), avec toutefois une grande liberté dans la restitution des noms des personnages et des traits de caractère, de sorte que le jeu était plus persan que français. En plus des adaptations directes, le théâtre persan a également été influencé par le théâtre classique français à travers les œuvres des hommes de théâtre persans comme Mirzâ Aghâ Tabrizi. Ses comédies traitent essentiellement, sur un mode ironique, de la corruption politique et des superstitions. Ces écrivains ont essayé de composer ou d’adapter des pièces modernes, généralement dans l’esprit de Molière, mettant en scène des personnages typiques, décrivant des épisodes à la fois comiques et satiriques qui témoignent d’une volonté de s’adresser à toutes les classes sociales. Étant donné ce lien évident entre théâtre persan et théâtre français, nous envisageons une analyse socio-historique des pièces persanes, surtout depuis la fin du XIXe siècle, qui souligne notamment leurs rapports avec l’œuvre de Molière, tout en mettant en évidence leurs enjeux culturels.

Les monnaies byzantines sont présentes dans des proportions très marginales dans les trésors nordiques des Xe et XIe siècles. Parmi les pays concernés, l’Estonie arrive en troisième position. Presque toutes les monnaies byzantines qui y ont été découvertes s’échelonnent sur une brève période allant du règne conjoint de Constantin VII et Romain II (945-959) à celui de Basile II et Constantin VIII (976-1025). Si les travaux de Philip Grierson sont une base solide pour aborder l’histoire monétaire byzantine, quelques controverses subsistent concernant la datation de certaines séries de miliaresia frappées sous le règne conjoint de Basile II et Constantin VIII. Les découvertes monétaires d’Estonie et d’autres pays amènent à proposer une nouvelle chronologie : classe I : 977 ; classe IIA : ca 977-990 ; classe IIB : ca 990-1005 ; classe IV : ca 1005-1025. En ce qui concerne la classe III de Grierson, l’auteur suit Werner Seibt pour la dater de l’éphémère règne conjoint des impératrices Zoé et Théodora en 1042. Néanmoins, une datation dans les dernières années du règne conjoint de Basile II et Constantin VIII ne peut être exclue.

Une inscription découverte en 2011 dans des conditions fortuites donne le texte du premier décret de la cité carienne de Pidasa, daté de 321/ 0. La cité y honore des agents du satrape Asandros, qui ont géré les finances de la cité et ont restitué des objets à un de ses sanctuaires, qui doit être celui où le texte a été gravé, celui du dieu carien Toubassis, inconnu jusque-là. Le décret offre l’occasion de réexaminer la nature du pouvoir d’Asandros en Carie.

L'étape initiale dans l'expression génique est la transcription de l'ADN génomique du gène en ARN. La transcription être initiée par l'assemblage d'ARN pol II autour du site de début de transcription, qui est également connues comme promoteurs. Cependant, la transcription est nécessite un autre gène distal des régions, des amplificateurs, qui sont augmenté ainsi la probabilité de la transcription. Amplificateurs et les promoteurs sont généralement définis par leur éloigné des sites d'initiation de la transcription et souvent distingués par les modifications des histones. Récemment, des études, il a été de plus en plus ont révélé de grandes similitudes entre les amplificateurs et les promoteurs. Les résultats antérieurs ont suggéré la possibilité que certains promoteurs de gènes peuvent afficher les fonctions activatrices. Cependant l'étendue de ce type de promoteurs et si elles fonctionnent réellement réglementé l'expression des gènes distales sont restés insaisissable.Mon projet est réalisé en vue de répondre à ces questions. En exploitant un essai amplificateurs reporter à haut débit, je démêler une partie sous-estimée du promoteur de base présentant une activité d'activateur, définie comme Epromoters. Ils présentent des propriétés distinctes par rapport à des amplificateurs et des promoteurs classiques distales, sont associés à la réponse au stress et d'interagir plus souvent avec d'autres promoteurs. En utilisant CRISPR complète / cas9 approche de suppression I a démontré que Epromoters sont généralement impliqués dans l'activation des gènes distales. Nos résultats identifient d'abord une nouvelle catégorie de promoteurs avec activité in vivo dans amplificateurs
The initial step of gene expression is the transcription of genomic DNA of the gene into RNA. The transcription can only be initiated by the assembly of RNAPII machinery around transcription start site of a gene, known as core promoter. However, transcription also requires other gene-distal regulatory DNA regions, known as enhancers. Enhancers and promoters are traditionally distinguished by their histone modifications. Recently, there has been increasing number of studies revealing broad similarities between enhancers and promoters. Previous findings have suggested the possibility that some gene promoters display enhancer activity. However, the questions of how can we identify this type of promoter in genome-wide and whether they actually function to regulated the expression of distal genes are remained elusive.My project has carried out aiming to answer these above questions. Firstly, I have optimized the technique that has developed in the lab, named CapStarr-seq, which used as an approach to exploiting a high-throughput enhancer activity. Performing CapStarr-seq in human cell lines, I unraveled an underestimated proportion of promoter displaying enhancer activity, defined as Epromoters. They display distinct properties as compared to distal enhancers and classical promoters, are associated with stress response genes and interact more frequently with other promoters. Moreover, by using comprehensive CRISPR/Cas9 genomic deletion approach, I demonstrated that Epromoters are generally involved in the activation of distal genes. Taken together, our results first identify a new category of promoters with dual promoter and enhancer functions

Cette thèse porte sur la découverte de nouvelles classes dans le contexte de données tabulaires. Le problème de Novel Class Discovery (NCD) consiste à extraire d’un ensemble étiqueté de classes déjà connues des connaissances qui permettront de partitionner plus précisément un ensemble non étiqueté de nouvelles classes. Bien que le NCD ait récemment fait l’objet d’une grande attention de la part de la communauté, il est généralement résolu sur des problèmes de vision par ordinateur et parfois dans des conditions irréalistes. En particulier, le nombre de nouvelles classes est souvent supposé étant connu à l’avance, et leurs étiquettes sont parfois utilisées pour ajuster les hyperparamètres. Les méthodes qui reposent sur ces hypothèses ne sont pas applicables aux scénarios du monde réel. C’est pourquoi dans cette thèse nous nous concentrons sur la résolution de découverte dans les données tabulaires lorsqu’aucune connaissance a priori n’est disponible. Les méthodes développées au cours de la thèse sont appliquées à un cas réel : le diagnostic automatique des pannes dans les réseaux de télécommunication, spécifiquement les réseaux d’accès à fibre optique. Le but est d’avoir une gestion efficace des pannes, en particulier au stade du diagnostic lorsque des pannes inconnues (nouvelles classes) peuvent apparaitre
This thesis focuses on Novel Class Discovery (NCD) in the context of tabular data. The Novel Class Discovery problem consists in extracting knowledge from a labeled set of already known classes in order to more accurately partition an unlabeled set of new classes. Although NCD has recently received a lot of of attention from the community, it is generally addressed in computer vision problems and sometimes under unrealistic conditions. In particular, the number of novel classes is often assumed to be known in advance, and their labels are sometimes used to tune hyperparameters. Methods based on these assumptions are not applicable to realworld scenarios. Thus, in this thesis we focus on discovery resolution in tabular data when no a priori knowledge is available. The methods developed in the thesis are applied to a real-world case: automatic fault diagnosis in telecommunication networks, with a focus on fiber optic access networks. The aim is to achieve efficient fault management, particularly at the diagnosis stage when unknown faults (new classes) may appear

Dans les jeux de données réels, les classe non-homogènes regroupent plusieurs comportements distincts. Ce type de classes pose des problèmes aux méthodes de caractérisation usuelles et nécessitent d'être segmentées en sous-classes pertinentes pour être correctement prises en compte. Nous proposons, dans notre thèse, une approche novatrice de segmentation automatique de classes en sous-classes qui détecte et isole les différents comportements. Nous proposons également une nouvelle définition du calcul des scores de typicalité qui se base sur ce découpage. Notre approche s'appuie sur l'organisation des classes dans le jeu de données et détecte automatiquement le bon nombre de sous-classes. Notre algorithme permet une amélioration des méthodes de construction de prototypes flous et donne des résultats de caractérisation plus riches. Notre approche a été testée et validée sur des jeux de données artificielles ainsi que sur des jeux de données réelles.

Chaque année, des millions de personnes sont infectées par Plasmodium, le parasite responsable du Paludisme. Les résistances nombreuses aux antipaludiques classiques ont créé un réel besoin de nouveaux traitements. Il est aujourd'hui essentiel de découvrir des molécules actives sur de nouvelles cibles antiparasitaires. Nous avons utilisé une stratégie peu courante consistant à s'inspirer de toutes les connaissances acquises sur une cible humaine pour concevoir des composés actifs sur une cible orthologue plasmodiale. Les phosphodiestérase (PDE) sont des enzymes responsables de l'hydrolyse des nucléotides cycliques AMPc et GMPc, seconds messagers impliqués dans l'homéostasie cellulaire. Ces enzymes sont exprimées chez tous les mammifères, mais aussi chez des organismes inférieurs comme Plasmodium. Nous avons conçu et synthétisé des inhibiteurs de phosphodiestérase dérivés du tadalafil, médicament inhibiteur de la PDE5 humaine, possédant un noyau tétrahydro--carboline. Nous avons évalué leur activité antiplasmodiale et avons identifié des composés actifs in vitro et in vivo sur le parasite. Une étape d'optimisation des composés a été entreprise pour répondre aux exigences scientifiques et techniques d'un projet de développement d'un médicament antiparasitaire.

Les flavonoïdes sont des métabolites secondaires largement répandus chez les plantes et appartiennent à une grande famille de composés chimiques d'intérêt industriel. Les flavonoïdes sont une source importante de nouveaux médicaments et nutraceutiques en raison de leurs activités anti-oxydantes, antivirales, antimicrobiennes, anticancéreuses, etc. Notre étude se concentre sur la caractérisation de l'activité antibactérienne des flavonoïdes ciblant spécifiquement les bactéries à Gram positif. Les objectifs de mon travail de recherche sont i) de mettre en place des méthodologies de cribles efficaces et rapides afin d’évaluer l’activité antibactérienne des flavonoïdes et ii) de déterminer les mécanismes d'action antibactérien des flavonoïdes. La caractérisation de l'activité antibactérienne des flavonoïdes a été réalisée avec des tests de toxicité des flavonoïdes envers la bactérie modèle à Gram positif B. subtilis par la méthode du Live Cell Array permettant d'enregistrer la cinétique de croissance bactérienne en temps réel. Différentes stratégies ont été employées pour décrypter le(s) mode(s) d'action des flavonoïdes ; telles que le crible d'une banque de flavonoïdes pour l'identification de nouveaux composés actifs contre B. subtilis, le crible d'une collection de mutants de B. subtilis pour l'identification de gènes impliqués dans la réponse de B. subtilis aux flavonoïdes, une évolution dirigée en laboratoire de B. subtilis en présence de flavonoïde pour l'obtention et la caractérisation de souches résistantes aux flavonoïdes, et enfin une analyse de la réponse transcriptionnelle de B. subtilis en présence de flavonoïdes. Deux flavonoïdes déjà identifiés dans la littérature pour inhiber la croissance de bactéries à Gram positif, la pinocembrine et la naringénine, ont une activité antibactérienne contre B. subtilis. Une diminution de 50 % du taux de croissance a été observée en présence de 93 mg.L ⁻¹ ou 32 mg.L ⁻¹ de naringénine ou pinocembrine respectivement.Pour décrypter les mécanismes d'action des flavonoïdes, une collection de 63 flavonoïdes a été criblée et les concentrations minimales inhibitrices (MICs) déterminées pour chaque flavonoïde en présence de B. subtilis. 17 flavonoïdes se sont avérés particulièrement actifs contre B. subtilis. La tentative d'établir un modèle QSAR (relation quantitative structure-activité) avec les 17 flavonoïdes actifs n'a malheureusement pas été concluante car malgré l'obtention d'une régression linéaire largement acceptable (R²≈ 0,9), la validation par exclusion systématique d'un composé ("leave one out") n'a pas été obtenue. La seule explication plausible de cet échec est que le nombre de modes d'action présents est trop élevé pour un set de 17 composés, rendant ainsi caduque la modélisation QSAR. Au cours d'un crible de 67 mutants de B. subtilis, huit gènes impliqués dans la réponse aux flavonoïdes (naringénine et pinocembrine) ont été identifiés, dont deux appartiennent au régulon LmrA/QdoR, déjà identifié dans la littérature pour répondre aux flavonoïdes. Les souches B. subtilis ∆lmrA et ∆qdoI sont respectivement plus sensibles et plus résistantes vis-à-vis de la naringénine et de la pinocembrine. Les 17 flavonoïdes précédemment identifiés et actifs envers B. subtilis induisent une réponse transcriptionnelle propre à chacun d'après notre analyse de l'activité de 10 promoteurs avec l'utilisation de fusions transcriptionnelles avec un gène rapporteur. Cette analyse est cohérente avec l'étude transcriptomique menée pour la caractérisation de la réponse de B. subtilis en présence de 5 flavonoïdes ; la 2’hydroxyflavanone, la bavachine, la naringénine, la pinocembrine et le résokaempférol. De ce travail ressort plusieurs modes d'action des flavonoïdes chez B. subtilis, impliquant l'induction de la réponse stringente, l'inhibition de voies métaboliques pour la synthèse des membranes et paroi cellulaires et l'inhibition du métabolisme carboné central
Flavonoids are secondary metabolites widespread in plants and belong to a large family of chemical compounds of industrial interest. Flavonoids are an important source of new drugs and nutraceuticals because of their antioxidant, antiviral, antimicrobial, anticancer activities. Our study focuses on the characterization of the antibacterial activity of flavonoids specifically targeting Gram-positive bacteria. The objectives of my research work are i) to establish efficient and rapid screening methodologies to evaluate the antibacterial activity of flavonoids and ii) to determine the mechanisms of action of antibacterial flavonoids. The characterization of the antibacterial activity of flavonoids was carried out with flavonoid toxicity tests against the Gram-positive model bacterium B. subtilis by Live Cell Array method, which measures the bacterial growth kinetics. Several strategies were used to decipher the mode(s) of action of the flavonoids, such as screening a flavonoid library for new compounds active against B. subtilis, screening a collection of B. subtilis mutants for the identification of genes involved in the flavonoid response of B. subtilis, an adaptive laboratory evolution of B. subtilis in presence of flavonoid to obtain and characterize flavonoid-resistant strains, and finally an analysis of the transcriptional response of B. subtilis in the presence of flavonoids. Two flavonoids already identified in the literature to inhibit the growth of Gram-positive bacteria, pinocembrin and naringenin, have antibacterial activity against B. subtilis. A 50% decrease in growth rate was observed in the presence of 93 mg.L ⁻¹ or 32 mg.L ⁻¹ of naringenin or pinocembrin respectively.To decipher the mechanisms of action of the flavonoids, a collection of 63 flavonoids was screened and minimal inhibitory concentrations (MICs) were determined for each flavonoid in the presence of B. subtilis. 17 flavonoids were found to be particularly active against B. subtilis. The attempt to establish a QSAR (quantitative structure activity relationship) model with the 17 active flavonoids was unfortunately not conclusive because, despite obtaining a high quality linear regression (R² ≈ 0.9), cross-validation by using leave-one-out basic method was not obtained. The only plausible explanation for this failure is that the number of modes of action present is too high for a set of 17 compounds, thus rendering the QSAR model obsolete. In a screen of 67 mutants of B. subtilis, eight genes involved in the response to flavonoids (naringenin and pinocembrin) were identified, two of which belong to the LmrA/QdoR regulon, already identified in the literature to respond to flavonoids. The B. subtilis strains ∆lmrA and ∆qdoI are respectively more sensitive and more resistant to naringenin and pinocembrin. The 17 flavonoids previously identified and active against B. subtilis induce a flavonoid-specific transcriptional response according to our analysis of the activity of 10 promoters with the use of transcriptional fusions with a reporter gene. This analysis is consistent with the transcriptomic study carried out for the characterization of the response of B. subtilis in the presence of 5 flavonoids; 2'hydroxyflavanone, bavachine, naringenin, pinocembrin and resokaempferol. Several modes of action of the flavonoids in B. subtilis were identified, involving induction of the stringent response, inhibition of metabolic pathways for cell membrane and cell wall synthesis, and inhibition of central carbon metabolism

La spermatogenèse chez les mammifères est une fonction biologique complexe incluant des processus de prolifération cellulaire, de méiose et de différenciation uniques visant à la production des gamètes mâles au sein du testicule. Si l’épithélium séminifère est bien décrit sur le plan de son organisation et de la morphologie des cellules qui le composent, les processus par lesquels les cellules germinales diploïdes indifférenciées entrent en méiose pour donner ensuite des cellules haploïdes subissant par la suite de nombreuses transformations morphologiques, ne sont pas totalement décryptés. Ils reposent sur l’expression coordonnée et séquentielle de gènes dont les produits spécifiques de chaque stade de développement des cellules germinales sont essentiels aux étapes clés de la spermatogenèse. La transcriptomique depuis les années 1990 et la protéomique depuis les années 2000 ont contribué à l’amélioration de la connaissance de ces mécanismes. Une étude protéomique visant à caractériser par des approches systématiques et différentielles les protéomes des cellules de Sertoli et de la lignée germinale, et d’autre part une étude récente, réalisée dans notre unité, qui a permis de caractériser et de quantifier le transcriptome des cellules testiculaires isolées de rat en utilisant le séquençage de novo des transcrits (RNA-Seq), ont été à la base de mes travaux de thèse. Cette dernière étude a mis en évidence l’accumulation de longs ARNs non codants (lncRNAs) et de transcrits testiculaires non annotés (TUTs) aux stades méiotique et post- méiotique de la spermatogenèse chez le rat. Dans ce contexte, mon travail a consisté à valider le potentiel codant de nombreux gènes exprimés dans les cellules germinales par une approche dite PIT (Proteomics Informed by Transcriptomics) couplant protéomique Shotgun et RNA-Seq. Dans ce type d’approche, les séquences protéiques déduites des transcrits des différents types cellulaires, assemblés par RNA-Seq, sont intégrées dans une base personnalisée de séquences protéiques utilisée pour interroger les données de spectrométrie de masse obtenues à partir de protéines de cellules méiotiques et post-Méiotiques. L’approche PIT a permis de montrer que 69 TUTs ou lncRNA (correspondant à 44 loci) codent pour des protéines dans les cellules méiotiques et post méiotiques. L’expression post-Méiotique de deux nouveaux transcrits, l’un codant pour la protéine VAMP9, une protéine de la famille SNARE, et l’autre pour une nouvelle énolase T-ENOL a pu être confirmée. L’expression post-Méiotique de T-ENOL a été confirmée par immunohistochimie à l’aide d’un anticorps polyclonal produit contre la protéine recombinante. Cette approche nous a également permis d’identifier de nouvelles isoformes de protéines connues spécifiques de chaque stade de la spermatogenèse. Les cellules germinales et les cellules de Sertoli entretiennent le dialogue nécessaire au bon déroulement de la spermatogenèse. Une autre partie de mon travail a consisté à identifier des protéines membranaires des cellules germinales et des corps résiduels, susceptibles d’intervenir dans le dialogue entre les cellules de Sertoli et les cellules germinales, par une approche protéomique de quantification relative ICPL. Cette approche a permis d’établir une liste de 166 protéines différentiellement exprimées entre les spermatocytes pachytène, les spermatides rondes et les corps résiduels, qui sont susceptibles de jouer un rôle dans la spermiogénèse. Grâce aux annotations de le Gene Ontology, j’ai pu établir une liste de 8 protéines ayant un rôle supposé dans la transduction du signal, la reconnaissance cellulaire ou bien la différenciation. Par ailleurs, j’ai pu établir par protéomique Shotgun un premier protéome des cellules de Sertoli, des cellules germinales et des corps résiduels chez le rat
Spermatogenesis in mammals is a complex biological function including cellular processes such as proliferation, meiosis and differentiation, aiming to the production of male gametes in the testis. If the seminiferous epithelium is well described in terms of organization and cellular morphology of cells that compose it, the processes by which undifferentiated diploid germ cells enter meiosis and give haploid cells that undergo many morphological transformations, are not fully decrypted. These processes rely on the coordinated and sequential expression of genes, including specific products for each stage of germ cell development These gene products are essential at each key stage of spermatogenesis. Transcriptomics since the 1990s, and proteomics since the 2000s have contributed to the improved. understanding of these mechanisms. A long term proteomic study aiming at characterizing the proteomes of Sertoli cells and germ cells, and a recent study that characterized and quantified the transcriptome of isolated rat testicular cells at high resolution using de novo sequencing of transcripts (RNA-Seq), have been the basis of my thesis work. The latter study showed the accumulation of long non-Coding RNAs (lncRNAs) and testicular unannotated transcripts (TUTs) at meiotic and post-Meiotic stages of spermatogenesis in the rat. In this context, my thesis work aimed at validating the coding potential of many genes expressed in germ cells using RNA-Seq combined with shotgun proteomics, a so-Called PIT (Proteomics Informed by transcriptomics) approach. In this approach, the protein sequences translated from the transcripts assembled by RNA-Seq in the different testicular cell types are integrated into a custom database of protein sequences used to query mass spectrometry data obtained from proteins of meiotic and post-Meiotic cells. The PIT approach showed that 69 TUTs or lncRNA (corresponding to 44 loci) code for proteins in meiotic cells and post meiotic cells, and we confirmed experimentally the meiotic and post-Meiotic expression for two new transcripts encoding for VAMP9, a protein of the SNARE family, and a new testicular enolase T-ENOL. The post-Meiotic expression of T-ENOL protein was confirmed by immunohistochemistry using a polyclonal antibody raised against the recombinant protein. This approach also allowed us to identify new isoforms of known proteins, specific to each stage of spermatogenesis. Germ cells and Sertoli cells maintain a dialogue which is necessary to the success of spermatogenesis and spermiogenesis. Another part of my work aimed at identifying membrane proteins, in germ cells and residual bodies, that may be involved in the dialogue between Sertoli cells and germ cells, using a ICPL relative quantification proteomic approach. The ICPL analysis enabled us to establish a list of 166 proteins whose expression is differential between pachytene spermatocytes, round spermatids and residual bodies. Their differential expression suggests that these proteins may play a role in spermiogenesis. Thanks to the Gene Ontology annotations, a list of 8 proteins with a putative role in signal transduction, cell recognition or differentiation, thus potentially involved in the dialogue between Sertoli and germ cells was drawn. In addition, I provided a first proteome of rat Sertoli cells, germ cells and residual bodies obtained by shotgun proteomics

Cette these decrit deux nouvelles classes d'osides trifluoromethyles. Il s'agit de pentoses comportant un groupement cf#3 en position 1 ou 5. Quelques voies d'acces aux 5-desoxy-5,5,5-trifluoropentofuranoses sont proposees dans le premier chapitre en faisant reagir cf#3sime#3 (donneur de cf#-#3) sur des aldehydes ou des lactones. Les resultats decevants du point de vue de la selectivite nous ont ensuite conduits a etudier la diastereoselectivite de la reduction de diverses trifluoromethylcetones et a la comparer a celle des methylcetones analogues. Les reducteurs utilises (dibah ou l-selectride) ont donne d'excellentes diastereoselectivites avec les trifluoromethylcetones ; cette etude constitue le deuxieme chapitre. Le troisieme chapitre decrit la synthese des 5-desoxy-5,5,5-trifluoropentoses de configuration arabino et xylo. Le dernier chapitre developpe la synthese de derives de 1-desoxy-1,1,1-trifluoropentulofuranoses ; la vitesse d'hydrolyse des osides de methyle est tres sensiblement reduite et ce chapitre conclut a l'interet d'obtenir les nucleosides correspondants afin d'etudier leurs proprietes biologiques

Une approche de métagénomique fonctionnelle a été mise en œuvre afin d’étudier les arsenaux enzymatiques produits par les microbiotes intestinaux de termites phytophages et d’identifier de nouvelles enzymes impliquées dans l’hydrolyse des polysaccharides végétaux, notamment des hétéroxylanes. Le criblage à haut débit des banques métagénomiques constituées à partir de trois espèces de termites sur une gamme de substrats chromogéniques a permis d’identifier plusieurs centaines de clones à activité dépolymérisante (glucanase, xylanase, mannanase, arabinanase), ainsi que des clones exprimant des activités auxiliaires (α-L-arabinofuranosidases, β-D-xylosidases, cellobiose hydrolases). Un total de 42 clones métagénomiques a été séquencé, générant 1,5 Mpb d’ADN assemblé en 58 séquences contigües d’une taille moyenne de 37,8 Kbp. 63 nouvelles Glycoside Hydrolases (GH) ont été identifiées. Ces dernières représentent 19 familles de la classification CAZy, dont les familles GH3, GH8, GH10, GH11, GH43 et GH51. Enfin, huit nouvelles enzymes des familles GH43 et GH51 ont été produites chez E. coli et leurs propriétés biochimiques ont été étudiées. Ces enzymes présentent des activités α-L-arabinofuranosidase, β-D-xylosidase ou L-arabinanase
A functional metagenomics approach was used to reveal the enzymatic diversity present in the guts of biomass-feeding termites and to identify enzymes involved in the degradation of biomass components, notably heteroxylans. High-throughput screening of metagenomic libraries, created using three different termite species, was performed using a variety of chromogenic substrates. This allowed the discovery of hundreds of clones expressing targeted biomass-degrading activities (e.g. depolymerases such as glucanase, xylanase, mannanase arabinanase and auxiliary activities such as α-L-arabinofuranosidases, β-D-xylosidases and cellobiohydrolases). A total of 42 clones were selected for a DNA sequence analysis, thus generating 1.5 Mbp that were assembled into 58 contiguous sequences. 63 new Glycoside Hydrolases (GH) belonging to 19 different families of the CAZy classification were identified, including ones from families GH3, GH8, GH10, GH11, GH43 and GH51. Finally, eight new enzymes, from families GH43 and GH51, were produced in E. coli and their biochemical properties were studied. These enzymes display α-L-arabinofuranosidase, β-D-xylosidase or arabinanase activities

L'innovation thérapeutique progresse traditionnellement par la combinaison du criblage expérimental et de la modélisation moléculaire. En pratique, cette dernière approche est souvent limitée par la pénurie de données expérimentales, particulièrement les informations structurales et biologiques. Aujourd'hui, la situation a complètement changé avec le séquençage à haut débit du génome humain et les avancées réalisées dans la détermination des structures tridimensionnelles des protéines. Cette détermination permet d'avoir accès à une grande quantité de données pouvant servir à la recherche de nouveaux traitements pour un grand nombre de maladies. À cet égard, les approches informatiques permettant de développer des programmes de criblage virtuel à haut débit offrent une alternative ou un complément aux méthodes expérimentales qui font gagner du temps et de l'argent dans la découverte de nouveaux traitements. Appliqué aux grandes bases de données moléculaires, le criblage virtuel à haut débit permet de limiter le criblage expérimental en fournissant, pour chaque cible biologique visée, des molécules potentiellement intéressantes au moyen de méthodes informatiques adaptées. Cependant, la plupart de ces approches souffrent des mêmes limitations. Le coût et la durée des temps de calcul pour évaluer la fixation d'une collection de molécules à une cible, qui est considérable dans le contexte du haut débit, ainsi que la précision des résultats obtenus sont les défis les plus évidents dans le domaine. Le besoin de gérer une grande quantité de données hétérogènes est aussi particulièrement crucial. Pour surmonter les limitations actuelles du criblage virtuel à haut débit et ainsi optimiser les premières étapes du processus de découverte de nouveaux médicaments, j'ai mis en place une méthodologie innovante permettant, d'une part, de gérer une masse importante de données hétérogènes et d'en extraire des connaissances et, d'autre part, de distribuer les calculs nécessaires sur les grilles de calcul comportant plusieurs milliers de processeurs, le tout intégré à un protocole de criblage virtuel en plusieurs étapes. L'objectif est la prise en compte, sous forme de contraintes, des connaissances sur le problème posé afin d'optimiser la précision des résultats et les coûts en termes de temps et d'argent du criblage virtuel. Les approches méthodologiques développées ont été appliquées avec succès à une étude concernant le problème de résistance du VIH aux antiviraux, projet soutenu par la fondation Bill et Melinda Gates dans le cadre d'un projet de collaboration avec le CIRCB au Cameroun.

Résumé . La thèse soutenue dans cet essai est qu’il n’existe pas de voie royale vers la découverte scientifique, mais une multiplicité de voies vers l’innovation scientifique. La spontanéité, l’imagination et l’intuition sont souvent vues comme essentielles à la créativité scientifique. Cet accent mis sur des hypothèses ambitieuses est basé sur la démarche hypothético-déductive de la méthode scientifique, d’après laquelle la formulation d’hypothèses ne procède pas de règles, mais plutôt de « devinettes heureuses ». Il est vrai que l’histoire des sciences nous apporte des exemples de découvertes qui ont obéi à cette stratégie ; ce qui fait qu’en somme, l’idée que la formation des hypothèses implique une créativité et une pensée audacieusement visionnaire n’est pas sans fondements Toutefois cette conception en appelle une autre, à savoir une approche plus systématique de la découverte qui met l’accent sur l’observation systématique ou sur l’expérimentation. Cette stratégie appartient au cadre de l’induction et pose comme principe que les hypothèses sont formulées grâce à un processus plus régulé, centré sur les variations systématiques des conditions impliquées. « Une expérimentation exploratoire » et « un screening schématique» sont deux exemples de classes d’expérimentation effectuées en vue de formuler des hypothèses, fondées sur l’expérience et gouvernées par des règles. Ces procédures de création d’hypothèses, quasi-mécaniques, et soumises à des règles, se rapprochent de l’idéal Baconien de « remplacer l’ingénuité par le recours à des méthodes sophistiquées ». Il est un autre mode de formulation d’hypothèses qui ne concorde pas avec l’accent mis sur la spontanéité, l’imagination et l’intuition. La créativité scientifique est parfois basée sur la capacité d’explorer systématiquement la portée de principes théoriques. Aini que l’ont souligné Lakatos et d’autres, de tels principes arrivent typiquement comme une heuristique toute faite. Déduire des hypothèses spécifiques de principes théoriques en suivant une heuristique fondée sur la théorie exige habileté et ténacité, ce qui est bien loin de la spontanéité, de l’imagination et de l’intuition. Dans la science lourde actuelle, d’importants groupes de scientifiques collaborent pour poursuivre un projet. En sorte qu’un des importants problèmes de la découverte scientifique est de savoir si la créativité de groupes représente l’addition des contributions individuelles ou si elle implique des formes particulièrement étroites d’interactions entre les membres du groupe. Cette dernière idée nous ramène à Fleck, qui affirme que les nouveautés émergent dans des groupes grâce à de permanentes mauvaises compréhensions qui se poursuivant sans être perçues, créent une nouvelle compréhension. L’interaction est essentielle à ce mode de créativité, puisqu’aucune initiative individuelle vers la nouveauté ne suffit à elle seule pour que l’on puisse la mettre au crédit d’une seule personne. La conclusion est qu’une multiplicité de chemins mène à la découverte scientifique, certaines exigeant la spontanéité, l’imagination et l’intuition, et d’autres non. Parfois les découvertes peuvent être faites en appliquant des procédures mécaniques ou en pesant sur la ténacité et la persévérance, d’autres fois un éclair de génie est indispensable.

Les herbiers permettent d’identifier efficacement de nouvelles espèces de plantes hyperaccumulatrices de métaux (e.g. nickel, manganèse, zinc) grâce à la spectrométrie de fluorescence des rayons X. Cribler l’Herbier du MNHN-Paris s’est révélé prometteur notamment pour des territoires peu étudiés comme les Amériques et Madagascar. Ces découvertes ouvrent des perspectives inédites pour la restauration écologique et la phytoextraction des métaux.

Les télomères, structures nucléoprotéiques situées à l’extrémité des chromosomes sont impliqués dans la maintenance du génome. Ce chapitre décrit les différentes classes d’agents chimiques ciblant les télomères en utilisant soit leurs structures secondaires d’ADN (G-quadruplexes) soit les protéines associées (Shelterine, télomérase). Les effets biologiques résultants de ce ciblage spécifique s’inscrivent dans une approche de découverte de nouveaux agents anticancéreux.

En partant du constat que les nouvelles technologies numériques créent de nouvelles temporalités, ce présent travail se propose d’examiner les différentes temporalités en jeu dans les télécollaborations, dans un contexte d’enseignement-apprentissage des langues étrangères. Pour ce faire, nous nous appuyons sur le retour d’expérience de quatre télécollaborations interuniversitaires entre la France et la Corée, ancrées dans des cours institutionnels et menées pendant deux ans. Notre analyse met au jour les multiples contraintes temporelles qui s’exercent sur les télécollaborations, à la fois au niveau socio-institutionnel, au niveau de la classe et au niveau individuel. Nous soulignons l’impact de ces temporalités sur la qualité de la télécollaboration, et dans une démarche à visée praxéologique, nous nous efforçons d’identifier les paramètres temporels qui méritent l’attention particulière de l’enseignant-concepteur et coordonnateur de télécollaborations.

Introduction u cours des deux derniers millénaires, il y a eu plusieurs façons de conserver, transmettre et même créer la connaissance ; la tradition orale, l’écrit manuscrit, l’écrit imprimé et l’écrit numérisé. La tradition orale et le manuscrit ont dominé pendant plus de 1400 ans, et ce, jusqu’à l’apparition du livre imprimé en 1451, résultant de l’invention mécanique de Gutenberg. Il faudra attendre un peu plus de 550 ans, avant que l’invention du support électronique déloge à son tour le livre imprimé, prenant une ampleur sans précédent grâce à la révolution numérique contemporaine, résultat du maillage des technologies de l’informatique, de la robotique et de la science des données. Les premières universités qui sont nées en Occident, au Moyen Âge, ont développé cette tradition orale de la connaissance tout en multipliant l’usage du manuscrit créant ainsi de véritables communautés de maîtres et d’étudiants ; la venue de l’imprimerie permettra la multiplication des universités où l’oral et l’écrit continueront de jouer un rôle déterminant dans la création et la transmission des connaissances même si le « support » a évolué du manuscrit à l’imprimé puis vers le numérique. Au cours de toutes ces années, le modèle de l’université s’est raffiné et perfectionné sur une trajectoire somme toute assez linéaire en élargissant son rôle dans l’éducation à celui-ci de la recherche et de l’innovation, en multipliant les disciplines offertes et les clientèles desservies. L’université de chaque ville universitaire est devenue une institution florissante et indispensable à son rayonnement international, à un point tel que l’on mesure souvent sa contribution par la taille de sa clientèle étudiante, l’empreinte de ses campus, la grandeur de ses bibliothèques spécialisées ; c’est toutefois la renommée de ses chercheurs qui consacre la réputation de chaque université au cours de cette longue trajectoire pendant laquelle a pu s’établir la liberté universitaire. « Les libertés universitaires empruntèrent beaucoup aux libertés ecclésiastiques » : Étudiants et maîtres, qu'ils furent, ou non, hommes d'Église, furent assimilés à des clercs relevant de la seule justice ecclésiastique, réputée plus équitable. Mais ils échappèrent aussi largement à la justice ecclésiastique locale, n'étant justiciables que devant leur propre institution les professeurs et le recteur, chef élu de l’université - ou devant le pape ou ses délégués. Les libertés académiques marquèrent donc l’émergence d'un droit propre, qui ménageait aux maîtres et aux étudiants une place à part dans la société. Ce droit était le même, à travers l'Occident, pour tous ceux qui appartenaient à ces institutions supranationales que furent, par essence, les premières universités. À la fin du Moyen Âge, l'affirmation des États nationaux obligea les libertés académiques à s'inscrire dans ce nouveau cadre politique, comme de simples pratiques dérogatoires au droit commun et toujours sujettes à révision. Vestige vénérable de l’antique indépendance et privilège octroyé par le prince, elles eurent donc désormais un statut ambigu » . La révolution numérique viendra fragiliser ce statut. En effet, la révolution numérique vient bouleverser cette longue trajectoire linéaire de l’université en lui enlevant son quasi monopole dans la conservation et le partage du savoir parce qu’elle rend plus facile et somme toute, moins coûteux l’accès à l’information, au savoir et aux données. Le numérique est révolutionnaire comme l’était l’imprimé et son influence sur l’université, sera tout aussi considérable, car cette révolution impacte radicalement tous les secteurs de l’économie en accélérant la robotisation et la numérisation des processus de création, de fabrication et de distribution des biens et des services. Ces innovations utilisent la radio-identification (RFID) qui permet de mémoriser et de récupérer à distance des données sur les objets et l’Internet des objets qui permet aux objets d’être reliés automatiquement à des réseaux de communications .Ces innovations s’entrecroisent aux technologies de la réalité virtuelle, à celles des algorithmiques intelligentes et de l’intelligence artificielle et viennent littéralement inonder de données les institutions et les organisations qui doivent alors les analyser, les gérer et les protéger. Le monde numérique est né et avec lui, a surgi toute une série de compétences radicalement nouvelles que les étudiants, les enseignants et les chercheurs de nos universités doivent rapidement maîtriser pour évoluer dans ce Nouveau Monde, y travailler et contribuer à la rendre plus humain et plus équitable. En effet, tous les secteurs de l’activité commerciale, économique, culturelle ou sociale exigent déjà clairement des connaissances et des compétences numériques et technologiques de tous les participants au marché du travail. Dans cette nouvelle logique industrielle du monde numérique, les gagnants sont déjà bien identifiés. Ce sont les fameux GAFAM (Google, Apple, Facebook, Amazon et Microsoft) suivis de près par les NATU (Netflix, Airbnb, Tesla et Uber) et par les géants chinois du numérique, les BATX (Baidu, Alibaba, Tenant et Xiaomi). Ces géants sont alimentés par les recherches, les innovations et les applications mobiles (APPs) créées par les partenaires de leurs écosystèmes regroupant, sur différents campus d’entreprises, plusieurs des cerveaux qui sont au cœur de cette révolution numérique. L’université voit donc remise en question sa capacité traditionnelle d’attirer, de retenir et de promouvoir les artisans du monde de demain. Son aptitude à former des esprits critiques et à contribuer à la transmission des valeurs universelles est également ébranlée par ce tsunami de changements. Il faut cependant reconnaître que les facultés de médecine, d’ingénierie et de sciences naturelles aux États-Unis qui ont développé des contacts étroits, abondants et suivis avec les hôpitaux, les grandes entreprises et l’administration publique et cela dès la fin du 19e siècle ont été plus en mesure que bien d’autres, de recruter et retenir les gens de talent. Elle ont énormément contribué à faire avancer les connaissances scientifiques et la scolarisation en sciences appliquées ..La concentration inouïe des Prix Nobel scientifiques aux États-Unis est à cet égard très convaincante . La révolution numérique contemporaine survient également au moment même où de grands bouleversements frappent la planète : l’urgence climatique, le vieillissement des populations, la « déglobalisation », les déplacements des populations, les guerres, les pandémies, la crise des inégalités, de l’éthique et des démocraties. Ces bouleversements interpellent les universitaires et c’est pourquoi leur communauté doit adopter une raison d’être et ainsi renouveler leur mission afin des mieux répondre à ces enjeux de la civilisation. Cette communauté doit non seulement se doter d’une vision et des modes de fonctionnement adaptés aux nouvelles réalités liées aux technologies numériques, mais elle doit aussi tenir compte de ces grands bouleversements. Tout ceci l’oblige à s’intégrer à des écosystèmes où les connaissances sont partagées et où de nouvelles compétences doivent être rapidement acquises. Le but de ce texte est de mieux cerner l’ampleur du défi que pose le monde numérique au milieu universitaire et de proposer quelques idées pouvant alimenter la réflexion des universitaires dans cette démarche d’adaptation au monde numérique. Or, ma conviction la plus profonde c’est que la révolution numérique aura des impacts sur nos sociétés et notre civilisation aussi grands que ceux provoqués par la découverte de l’imprimerie et son industrialisation au 15e siècle. C’est pourquoi la première section de ce document est consacrée à un rappel historique de la révolution de l’imprimerie par Gutenberg alors que la deuxième section illustrera comment les caractéristiques de la révolution numérique viennent soutenir cette conviction si profonde. Une troisième section fournira plus de détails sur le défi d’adaptation que le monde numérique pose aux universités alors que la quatrième section évoquera les contours du changement de paradigme que cette adaptation va imposer. La cinquième section servira à illustrer un scénario de rêves qui permettra de mieux illustrer l’ampleur de la gestion du changement qui guette les universitaires. La conclusion permettra de revenir sur quelques concepts et principes clefs pour guider la démarche vers l’action. L’université ne peut plus « être en haut et seule », elle doit être « au centre et avec » des écosystèmes de partenariats multiples, dans un modèle hybride physique/virtuel. C’est ainsi qu’elle pourra conserver son leadership historique de vigie du savoir et des connaissances d’un monde complexe, continuer d’établir l’authenticité des faits et imposer la nécessaire rigueur de la science et de l’objectivité.