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Dissertationen zum Thema „CyclinB“
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Ewert-Krzemieniewska, Katarzyna. „Investigation into the regulation of DNA repair by the S. pombe cell cycle kinase Cdc2-cyclinB“. Thesis, Bangor University, 2009. https://research.bangor.ac.uk/portal/en/theses/investigation-into-the-regulation-of-dna-repair-by-the-spombe-cell-cycle-kinase-cdc2cyclinb(71f3241d-b969-4ff1-9b16-47161f91b755).html.
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The work presented in this thesis proposes two novel functions for S. pombe Cdc2 in the cell cycle-dependent coordination of DNA recombination: (i) during unperturbed cell cycle and (ii) in response to camptothecin (CPT)-induced DNA breaks. In unperturbed cells, in vivo elevated Cdc2 activity causes problems during DNA replication that lead to an increase in spontaneous gene conversion between sister chromatids and enhanced loss of a non-essential minichromosome. Data presented here suggest that Cdc2 regulates the anti-recombinogenic activity of the Srs2 DNA helicase to prevent such spontaneous gene conversion events in S phase. Both proteins associate with PCNA in distinct protein complexes, which may allow them to regulate DNA repair in S phase. Elevated Cdc2 activity leads to constitutive phosphorylation of the checkpoint kinase Chk1, indicating that the inability to regulate Srs2 DNA helicase causes DNA replication lesions, which engage the G2-M checkpoint. Cells with elevated Cdc2 activity are specifically sensitive to the Topoisomerase I (Top1) poison CPT. The camptothecin sensitivity of cdc2.1w mutant cells increases in the absence of Tyrosyl-DNA-phosphodiesterase (Tdp1), which cleaves immobilised Top1 releasing it from the 3'-end of DNA in S phase. As during the unperturbed cell cycle, Cdc2 appears to regulate Srs2 DNA helicase under these circumstances. Srs2 may unwind the blocked 3'-strand in the absence of Tdp1 to allow a nuclease to access the damaged site. Both Mus81 and Rad16 are potential candidates since both nucleases act in the Cdc2-dependent pathway in response to CPT. Although all "wee" mutants with elevated Cdc2 activity are defective in this CPT repair pathway, both Wee1 and Mik1 kinase may perform independent repair functions.
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Bockstaele, Laurence. „Réévaluation de la régulation de l'activité de la CDK4, kinase dépendante des cyclines D, clé de l'engagement dans le cycle cellulaire: rôle de l'inhibiteur p27“. Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 2006. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/210626.
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La progression à travers le cycle cellulaire est assurée par l’activation séquentielle d’une série de complexes cycline-CDK. Les complexes cycline D-CDK4 assurent la progression au cours de la phase G1 du cycle cellulaire en phosphorylant les protéines « antioncogéniques » de la famille Rb. L’activation de la CDK4 nécessite son association à une cycline D et sa phosphorylation sur Thr172 par la CAK nucléaire (CDK activating kinase). Le rôle essentiel des protéines de la famille Cip/Kip dans la régulation de l’activité de ces complexes reste controversé. Les protéines de cette famille (comprenant p27 et p21) ont initialement été identifiées comme des inhibiteurs puissants des complexes cycline-CDK et comme les intermédiaires de l’action antimitogénique de différents signaux intra ou extra-cellulaires. Il a été proposé que la liaison de la p27 ou de la p21 aux complexes cycline D-CDK4 empêche leur phosphorylation activatrice par la CAK et leur activité pRb kinase. Cependant, l’observation que des complexes cycline D-CDK4 associés à p21/p27 possèdent une activité pRb kinase a donné naissance à une seconde hypothèse sur la régulation de ces complexes par la p27 ou la p21. Ces « inhibiteurs » ont été paradoxalement proposés comme facteurs nécessaires et suffisants d’assemblage et de localisation nucléaire des complexes cycline D-CDK4. Dans le modèle physiologiquement relevant des thyrocytes de chien en culture primaire, la mitogénèse dépendante de l’AMPc activée par la TSH diffère des cascades des facteurs de croissance puisqu’elle n’induit pas les cyclines D mais au contraire augmente l’accumulation de l’«inhibiteur» de CDK p27. L’AMPc stimule l’assemblage des complexes cycline D3-CDK4, leur translocation nucléaire et leur association à p27. Dans ce modèle, le TGF&61538; inhibe la mitogénèse dépendante de l’AMPc en inhibant la translocation nucléaire des complexes cycline D3-CDK4 et leur association à la p27.Nous avons étudié l’activité catalytique et l’activation des complexes cycline D3-CDK4-p27 issus des thyrocytes de chien en culture primaire ou produits en cellules d’eucaryotes supérieurs (CHO et Sf9). Nous avons pu montrer que les complexes cycline D3-CDK4-p27 issus des thyrocytes de chien stimulés par la TSH présentent une activité pRb-kinase qui est inhibée par le TGF&61538; En outre, la production des complexes cycline D3-CDK4-p27 en cellules CHO ou Sf9 nous a permis de montrer que l’impact de la p27 sur l’activité catalytique des complexes cycline D3-CDK4 dépend de sa stoechiométrie de liaison à ces complexes. L’analyse du profil de séparation par électrophorèse bidimensionnelle de la CDK4 issue de ces trois systèmes montre que la p27 n’empêche pas la phosphorylation activatrice de la CDK4, même aux concentrations de p27 qui empêchent l’activité pRb kinase du complexe cycline D3-CDK4. Nous avons également montré dans les cellules CHO que la p27 détermine la localisation nucléaire des complexes cycline D3-CDK4, ceux-ci étant relocalisés dans le cytoplasme par la transfection d’un mutant de la p27 dépourvu de son signal de localisation nucléaire. Ces résultats valident les observations réalisées par immunofluorescence dans les thyrocytes de chien dans lesquels nous avons mis en évidence une étroite corrélation au niveau des cellules individuelles stimulées par la TSH entre la translocation nucléaire de la CDK4 et l’apparition de la p27 nucléaire. Cette colocalisation est partiellement inhibée par le TGF&61538; Ces observations renforcent l’hypothèse d’un rôle de la p27 dans l’ancrage nucléaire des complexes cycline D3-CDK4.
Alors que la localisation de la CAK est considérée comme exclusivement nucléaire et son activité catalytique constitutive, nous avons pu montrer que la phosphorylation activatrice de la CDK4 associée à la cycline D3 n’est pas affectée par sa localisation sub-cellulaire et qu’elle est régulée par le TGF&61538; dans les thyrocytes de chien et par le sérum dans les cellules T98G indépendamment de l’association de la CDK4 à la p27. De plus, la phosphorylation de la CDK4 sur Thr172 dans les cellules T98G est stimulée par le sérum, alors que la phosphorylation activatrice de la CDK6, son homologue fonctionnel, ne l’est pas. La comparaison de la séquence de ces deux CDKs à proximité des Thr phosphorylées (Thr177 pour la CDK6) révèle, outre une forte similarité de séquence, une différence au niveau de l’acide aminé situé en aval de la thréonine :il s’agit d’une proline dans la CDK4 et d’une sérine dans la CDK6. La mutation P173S de la CDK4 abolit la phosphorylation sur Thr172 et l’activité de la CDK4 associée à la cycline D3 dans les cellules CHO, mais n’affecte pas la phosphorylation et l’activation de la CDK4 par la CAK recombinante in vitro. L’ensemble de ces résultats suggère que la/les CAKs régulée(s) responsables de l’activation de la CDK4 n’ont pas encore été identifiées et que la proline située en aval de la Thr172 de la CDK4 est essentielle pour sa phosphorylation activatrice et son activité pRb kinase.
Doctorat en sciences biomédicales
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Chaves, Ferreira Miguel. „The role of cyclin D1 in lymphopoiesis“. Phd thesis, Université René Descartes - Paris V, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00765134.
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D Cyclins play an essential role connecting exogenous stimulation to the intrinsic cell cycle machinery. This family of proteins is composed of three members sharing a highly homologous domain, the cyclin box (coded by exons 1-3), which is responsible for their redundant role in the phosphorylation of the retinoblastoma protein upon association with cydin-dependent kinases Cdk4/6. Both mature T and B-cells have a remarkable division capability after antigen stimulation, essential to the generation of efficient immune responses, raising the interest of D Cyclins in lymphopoiesis. Cyclin Dl, although weakly expressed by lymphocytes, is the D Cyclin most commonly implicated in lymphoid cancers and as having a Cdk-independent transcriptional role. To study the role of Cyclin Dl, we used mice deficient for the Dl cyclin box but sparing exons 4-5. Surprisingly, individual mice have very different phenotypes that we subdivided into four arbitrary groups. Group I mice show the most precocious block in lymphoid lineage differentiation, illustrated by a low cellularity of common lymphoid progenitor cells (CLP). The thymi showed very few CD4*CD8*, double positive (DP) cells, while the CD4 CD8TCR, triple negative (TN) populations were found to be mostly constituted by the early CD44*CD25' (TNI) and few CD44*CD25* (TN2). TNl's early thymocyte progenitors (ETP) were virtually absent. At the B-cell lineage level in the bone marrow (BM) there was a major block in pre-proB differentiation. The number of peripheral T-cells was severely reduced, mainly in LN, since group I T-cells lack CCR7 expression. Group II mice presented moderate thymus atrophy. The block on TN differentiation occurs at a later stage, i.e., in the TN3 to TN4 transition, and the TNI population was characterized by a less severe depletion of the ETP. Group II mice showed a partial pre-proB block and a reduction in pre-B-cells. CLPs were also reduced but to a lesser extent than in group I mice. Group ill and group IV mice appear to have a normal thymocyte population distribution but showed an increase on ETP compartment. Group IV mice displayed thymic hyperplasia while group III mice possessed normal thymus cellularity. B-cell differentiation on both groups appeared to be normal but BM precursors had an increase in both CLP and early haematopoietic progenitor's (LSK) levels as compared with wild type mice. Cyclin Dl involvement in G1 to S transition led us to analyse in vivo division rates. Strikingly, group I mice were virtually devoid of cycling cellsin all lymphoid compartments, explaining why lymphoid lineage cells do not differentiate in these mice. In contrast, in all other groups we observed an increased BrdU incorporation. These contradicting phenotypes correlated with the expression or absence of a truncated Dl protein coded by exons 4-5. The presence of the cyclin Dl truncated mRNA was not found in group I mice but high levels of expression are consistently observed in the remaining groups. In the absence of the Dl truncated protein only trace values of Cyclins D2 and D3 were found, highlighting the role of this protein as a master D cyclin regulator, which further supports the profound aplasia and arrest in lymphoid lineage division on cells that predominantly express Cyclin D2. These results suggest that, while the function of the Dl cyclin box is redundant, the regulatory domain coded by exons 4-5 is fundamental for lymphopoiesis. Full Dl protein was also eliminated by RNA interference both in vitro and in vivo. These experiments reproduced the phenotype of group I mice. We have developed a lentiviral vector with a truncated Dl (exons 4-5) and conditional knockout (KO) mice by floxing exons 4-5 of cyclin Dl. These tools will allow us to show Cyclin Dl Cdk-independent role as a transcription regulator in lymphopoiesis and to attribute this function to exons 4-5. Understanding how exons 4-5 regulate different transcription factors might be a key in...
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Sorrell, David Andrew. „CycD cyclins and cyclin-dependent kinases in tobacco BY-2 cells“. Thesis, University of Cambridge, 1999. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.624421.
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Bonnet, Christine. „Un motif sur la cycline B nécessaire à l'activation de CDK1 chez la levure ?“ Paris 6, 2002. http://www.theses.fr/2002PA066509.
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Dann, Jeremiah J. „Immunological characterization and histone kinase activity of cyclin B1 and Cdk1 at G1 and G2/M phase of the cell division cycle in one-cell mouse embryos“. Virtual Press, 2004. http://liblink.bsu.edu/uhtbin/catkey/1306852.
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Cyclin B1 is a cell cycle protein typically associated with the regulation of cellular division (mitosis). Previous studies in this laboratory involving preimplantation mouse embryos found that cyclin B1, or a cyclin B 1-related protein, were present at both G1 and G2/M phase of the cell cycle. Not only was cyclin Bi detected during G1 phase in this study, it was found to be present in higher concentrations at G1 phase through the first three cell cycles. These findings were unexpected, because most of the literature suggests that cyclin B1 is normally degraded during G1 phase. Using immunoprecipitation and immunoblot techniques, a more detailed study of cyclin B1 expression was inititated. Using two different primary antibodies direct against cyclin B1, a 48.97 kDa protein band, which is believed to be cyclin B1, was detected at both G1 and G2/M phases in 1-cell mouse embryos. Using another antibody directed against Cdk1, the kinase that forms a complex with cyclin B1 in order to direct the G2/M transition, a 37 kDa protein band was also detected at both G1 and G2/M phases in 1-cell mouse embryos. In order to determine whether cyclin B1 was present as a complex with Cdk1, immunoblotting with the anti-Cdk1 antibody. Again, a 37kDa protein band was detected at both G1 and G2/M phases. Finally, in order to determine whether the cyclin B1/Cdk1 complex exists in its active form, histone kinase assays were performed using anti-cyclin B1 immunoprecipitates. Kinase activity was detected in immunoprecipitates collected from G2/M phase 1-cell embryos, but no kinase activity was detected from immunoprecipitates collected from G1 phase 1-cell embryos. These data indicate that cyclin B1 and Cdk1 are present and exist as a complex in both G1 and G2/M phases of 1-cell mouse embryos, although the complex only appears to be active at the G2/M phase.Department of Biology
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Mata, Xavier. „Analyse structurale et fonctionnelle de gènes voisins du "locus" de l'α-lactalbumine caprine : application à la recherche d'éléments "cis"-régulateurs à effet dominant“. Limoges, 2003. http://www.theses.fr/2003LIMO0033.
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L'utilisation récente de grands fragments d'ADN (BACs et YACs) a permis de s'affranchir de " l' effet de position "en transgénèse. Cela a été le cas pour un BAC caprin de 160 kb contenant le gène de l'a-lactalbumine (BAC 41), suggérant la présence d'éléments cis-régulateurs dominants. Mon sujet de thèse visait à analyser plus finement cet insert. Des expériences de transgénèse utilisant un BAC raccourci dérivé (BAC 6) nous a permis d'effectuer une primo-localisation de ces éléments. Dans cette région deux loci ont été identifiés : celui de la cycline T1 et FLJ20436. Leur caractérisation fonctionnelle a permis de montrer qu'ils sont actifs au sein du BAC et à expression ubiquiste. De façon inattendue, l'utilisation du promoteur de la cycline T1 en transgénèse a conduit à unessur-expression dans la lignée germinale mâle. Le gène FLJ20436 présente un épissage complexe. Ces études nous ont amenés à suspecter la présence de deux domaines chromatiniens putatifs séparant ces gènes à expression ubiquiste de celui de l'a-lactalbumine. L'analyse structurale de ces loci a permis de dresser une carte précise du BAC 41 et de délimiter une région frontière séparant les deux domaines chromatiniens putatifs. Une recherche en son sein d'éléments cis-régulateurs dominants a été initiée. L'identification et l'association de tels éléments au promoteur du gène de l'a-lactalbumine devraient contribuer à la mise au point de vecteurs d'expression efficients pour la transgénèse mammaireThe recent use of large genomic fragment (BACs or YACs) has allowed to avoid this "position effect". This has been observed with a vector that was developed in our laboratory that consists of a 160 kb goat BAC insert (BAC 41) encompassing the a-lactalbumin gene, suggesting the occurrence of dominant cis-regulatory elements. The aim of this thesis was to further analyse this insert. Transgenic experiments using a derived shorter BAC of 60 kb allowed us to localise these regulatory elements in a 5' distal region of the a-lactalbumin locus. In this region two loci were identified: the cyclin T1 and FLJ20436. Characterisation of these genes revealed that they were functional within the BAC 41 and ubiquitously expressed. Surprisingly, the use of the cyclin T1 promoter in transgenics resulted in an ubiquitous expression unexpectedly high only in male germ cells. FLJ20436 pre-mRNA has a very complex splicing pattern that is conserved during evolution. These observations led us to suspect the occurrence of two chromatin domains separating these ubiquitously expressed genes from the a-lactalbumin one. Structural analysis of these genes has allowed to define a precise restriction map of the BAC 41 and to precise the location of the potential border region within the two chromatin domains. Search for cis-regulatory elements within this region was initiated. There identification and association with the a-lactalbumin promoter should contribute to the creation of efficient mammary specific expression vectors
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Martinsson, Hanna-Stina. „Single cell analysis of checkpoints in G₁ /“. Stockholm, 2005. http://diss.kib.ki.se/2005/91-7140-455-4/.
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Ji, Jun-Yuan. „Functions of Cdk1-cyclin B in regulating the early embryonic mitoses in Drosophila /“. Thesis, Connect to this title online; UW restricted, 2003. http://hdl.handle.net/1773/5124.
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Pontheaux, Florian. „Activité traductionnelle et dynamique mitotique induites par la fécondation chez l’oursin“. Electronic Thesis or Diss., Sorbonne université, 2022. http://www.theses.fr/2022SORUS209.
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La régulation fine de la traduction pour la dynamique du cycle cellulaire est un sujet important dans la recherche cellulaire. Au cours de ma thèse, j'ai analysé les relations entre l’activité traductionnelle des ARNm et les divisions embryonnaires mitotiques d'oursins. La fécondation de l'œuf déclenche l'activation de la machinerie traductionnelle nécessaire à la reprise des divisions mitotiques. Un réseau de régulation traductionnelle (TlRN), indépendant de la transcription, reste à identifier et à caractériser en amont des acteurs du cycle cellulaire. A la recherche d'activités mitotiques pour visualiser la dynamique spatiale à l'intérieur d'œufs, j'ai obtenu des données originales montrant l'activité dynamique et spatiale du complexe mitotique CyclinB/CDK1 et la phosphorylation de l'histone H3 sur la thréonine 3 (pH3T3) pendant la mitose embryonnaire. Ensuite, j'ai analysé le rôle in vivo de 5'UTR spécifiques pour contrôler le recrutement d'ARNm dans les polysomes actifs après la fécondation. Enfin, j'ai montré que la traduction de l'ARNm codant pour eIF4B (facteur d'initiation eucaryote 4B) contrôle l'activité traductionnelle et la dynamique des deux premières divisions mitotiques induites par la fécondation. Je propose qu'eIF4B agisse comme un régulateur positif au sein du TlRN. Ces données permettront d'étudier l'effet potentiel d'eIF4B sur les activités CDK1 et pH3T3Fine tuning of translation for cell cycle dynamics remains an important topic in cell research. During my thesis, I analyzed the relationships between mRNA translational activity and mitotic cell division using sea urchin embryos. Egg fertilization triggers the activation of the translational machinery, which is required for resuming the first mitotic division, independently of any transcription. A Translational Regulatory Network (TlRN) remains to be identified and characterized upstream of the cell cycle actors. Seeking mitotic activities that can help visualize spatial dynamics inside isolated eggs, I obtained original data showing the spatial and dynamic activity of the mitotic complex CyclinB/CDK1 and the phosphorylation of histone H3 at threonine 3 (pH3T3) during embryonic mitosis. Then, I analyzed the in vivo role of specific 5’UTR for controlling the mRNA recruitment onto active polysome following fertilization. Finally, I showed that the translation of the mRNA encoding for eIF4B (eukaryotic Initiation Factor 4B) controls the translational activity and dynamics of the first two mitotic divisions induced by fertilization. I propose that eIF4B acts as a positive regulator within the TlRN. These data will allow to study the potential effect of eIF4B acting upstream the spatial dynamics of CDK1 and pH3T3 activities
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Asrar, Ahmad Malik. „Testing the cell cycle phase specificity of cyclins: can an earlier cyclin trigger a later event?“ Doctoral thesis, Universitat Autònoma de Barcelona, 2013. http://hdl.handle.net/10803/127221.
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Progression through the cell cycle is directed by cyclin dependent kinases (CDKs), which are essential for normal and cancer cell proliferation. CDKs are activated by association with cyclins specific to each cell cycle phase (G1, S, G2, and M). Thus, CDK associated with G1 phase cyclins promote the expression of proteins necessary for DNA replication, but is unable to activate it. CDK associated with S phase cyclins, in turn, triggers the activation of chromosomal origins of replication, but is unable to promote chromosome condensation and segregation of sister chromatids, which is carried out by CDK associated with mitotic cyclins.
Despite the essential role of CDKs in cell cycle progression, how the different cyclins promote specifically the various processes of the cell cycle was still an open question by the time this thesis was initiated. Since the discovery of cyclins by Nobel laureate Tim Hunt [Evans et al. (1983) Cell 33:389] it was assumed that cyclins confer substrate specificity. However, later on, fellow Nobel laureate Paul Nurse proposed an alternative quantitative model, [Stern & Nurse (1996) Trends Genet 12:345], based on the observation that successive waves of cyclins result in increased levels of CDK activity. While low levels of activity (CDK associated with G1 cyclins) are sufficient promote progression through the G1 phase and start the pro-S phase transcription program, would be unable to trigger replication. Moderate levels of activity (CDK associated with S phase cyclins) would be able to activate replication but not mitosic events, which would require the high CDK activity associated with M phase cyclins.
If correct, the quantitative model should fulfill two predictions, but only one was demonstrated by the Nurse lab. Eukaryotic unicellular yeast cells are able to survive with a single mitotic cyclin, which is notwithstanding able to orderly drive the cell through the different cell cycle phases [Fisher & Nurse (1996) EMBO J 15:850]. Therefore M-CDK activity is able to promote the previous phases of the cycle in the fission yeast Schizosaccharomyces pombe However, if a purely quantitative mechanism applies, the complementary prediction should be true as well: an early cyclin to be able to trigger later events if expressed at levels high enough.
To test such prediction we generated a budding yeast Saccharomyces cerevisiae strain carrying a G1 cyclin G1 resistant to degradation, under a strong inducible promoter, and fused to a nuclear localization signal. Our results show that one such cyclin is capable of firing chromosome replication conditions in which the S phase cyclins, G2 and M are suppressed. Therefore, our results support the quantitative model against the requirement of substrate specificity. How eukaryotic cells prevent premature activation of the critical cell cycle processes that lead to genomic instability, seems therefore trust in the regulation of activity levels and limiting the presence of cyclin at specific time and space.
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Bhaduri, Samyabrata. „Regulation of CDK1 Activity during the G1/S Transition in S. cerevisiae through Specific Cyclin-Substrate Docking: A Dissertation“. eScholarship@UMMS, 2014. http://escholarship.umassmed.edu/gsbs_diss/871.
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Several cell cycle events require specific forms of the cyclin-CDK complexes. It has been known for some time that cyclins not only contribute by activating the CDK but also by choosing substrates and/or specifying the location of the CDK holoenzyme. There are several examples of B-type cyclins identifying certain peptide motifs in their specific substrates through a conserved region in their structure. Such interactions were not known for the G1 class of cyclins, which are instrumental in helping the cell decide whether or not to commit to a new cell cycle, a function that is non-redundant with B-type cylins in budding yeast. In this dissertation, I have presented evidence that some G1 cyclins in budding yeast, Cln1/2, specifically identify substrates by interacting with a leucine-proline rich sequence different from the ones used by B-type cyclins. These “LP” type docking motifs determine cyclin specificity, promote phosphorylation of suboptimal CDK sites and multi-site phosphorylation of substrates both in vivo and in vitro. Subsequently, we have discovered the substrate-binding region in Cln2 and further showed that this region is highly conserved amongst a variety of fungal G1 cyclins from budding yeasts to molds and mushrooms, thus suggesting a conserved function across fungal evolution. Interestingly, this region is close to but not same as the one implicated in B-type cyclins to binding substrates. We discovered that the main effect of obliterating this interaction is to delay cell cycle entry in budding yeast, such that cells begin DNA replication and budding only at a larger than normal cell size, possibly resulting from incomplete multi-site phosphorylation of several key substrates. The docking-deficient Cln2 was also defective in promoting polarized bud morphogenesis. Quite interestingly, we found that a CDK inhibitor, Far1, could regulate the Cln2-CDK1 activity partly by inhibiting the Cln2-substrate interaction, thus demonstrating that docking interactions can be targets of regulation. Finally, by studying many fungal cyclins exogenously expressed in budding yeast, we discovered that some have the ability to make the CDK hyper-potent, which suggests that these cyclins confer special properties to the CDK. My work provides mechanistic clues for cyclinspecific events during the cell cycle, demonstrates the usefulness of synthetic strategies in problem solving and also possibly resolves long-standing uncertainties regarding functions of some cell cycle proteins.
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Datar, Sanjeev Ashok. „Developmental regulation of growth and cell cycle progression in Drosophila melanogaster : a larval growth arrest screen, and molecular and genetic analysis of the cyclin D/Cdk4 complex /“. Thesis, Connect to this title online; UW restricted, 2000. http://hdl.handle.net/1773/5008.
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Bendris, Nawal. „Nouvelles fonctions de la Cycline A2 : régulation de l’invasion cellulaire et de la transition épithéliomésenchymateuse“. Thesis, Montpellier 2, 2011. http://www.theses.fr/2011MON20079.
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L'agressivité des cancers est souvent liée au pouvoir métastatique des cellules tumorales et la dissémination de ces dernières peut survenir suite à un phénomène appelé la transition épithéliomésenchymateuse. Une analyse de l'expression de la Cycline A2 conduite sur des échantillons humains de tumeurs primaires colorectales et de leurs métastases correspondantes révèle que cette protéine est moins abondante dans ces dernières. Le travail décrit dans cette thèse a permis de relier la Cycline A2 au remodelage du cytosquelette d'Actine dans les fibroblastes. Cette régulation requiert la localisation cytoplasmique de la molécule ainsi que son domaine N-terminal qui ne lie pas les CDKs. Nos expériences suggèrent que cette nouvelle activité est la conséquence d'une liaison directe entre la GTPase RhoA et la Cycline A2. La présence de cette dernière augmente l'activation de RhoA par sa GEF in vitro. L'utilisation de cellules épithéliales mammaires normales a permis l'identification d'un autre partenaire, RhoC. Dans ce contexte cellulaire, l'invalidation de la Cycline A2 diminue l'activation de RhoA et, renforce celle de RhoC ce qui conduit à une augmentation de l'invasion cellulaire en matrice de collagène. Ces cellules acquièrent aussi des propriétés mésenchymateuses caractéristiques de l'EMT, et ce phénotype est exacerbé par la présence de RasV12. Ce travail établit donc l'existence de nouvelles fonctions pour la Cycline A2 qui viennent compléter le tableau de régulation de la motilité par les protéines du cycle cellulaire et contribuent à une meilleure compréhension de son rôle dans le cancerCancer aggressiveness is often associated with metastases occurrence and their dissemination can arise following an epithelial to mesenchymal transition (EMT). Cyclin A2 expression is lower in metastases relative to primary colon adenocarcinoma of matched human tumors. This manuscript describes new links between Cyclin A2 and Actin cytoskeleton remodeling in fibroblasts. This regulation requires a cytoplasmic localization of the protein and its N-terminal domain, which is unable to bind CDKs. This new Cyclin A2 activity appears to be mediated by its binding to RhoA. Accordingly, the activity of its GEF is potentiated when Cyclin A2 is present, in vitro. Furthermore, we used a normal mammary epithelial cell line and identified another Cyclin A2 partner, RhoC. Cyclin A2 depletion in this context leads to a reciprocal RhoGTPase activation where RhoA activation is impaired and that of RhoC is increased. Moreover, cell invasiveness is increased in a collagen matrix following Cyclin A2 knockdown in these cells. In addition, the epithelial cells acquire mesenchymal properties, which are exarcerbated by the expression of RasV12 and are characteristic of an EMT. Our work completes the network involving cell cycle proteins in motility. These novel functions of Cyclin A2 will hopefully help to understand the impact of its deregulation in cancer
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Mourgues, Lucas. „Identification d'une nouvelle fonction oncogénique de BMI1 à travers la répression du gène suppresseur de tumeur CCNG2 : une fenêtre thérapeutique potentielle“. Thesis, Nice, 2014. http://www.theses.fr/2014NICE4064/document.
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BMI1 est une protéine appartenant à la famille des polycombs impliquée dans la régulation épigénétique de la transcription. Il a été montré que cette protéine est essentielle à la régulation de la prolifération, de la sénescence et du métabolisme ainsi qu’à l’auto-Renouvellement des cellules souches hématopoïétiques et cancéreuses. Ce répresseur transcriptionnel au fort potentiel oncogénique est retrouvé surexprimé dans de nombreux types de cancer ; dans le cas de la Leucémie Myéloïde Chronique (LMC) le niveau d’expression de BMI1 augmente avec l’aggravation de la pathologie. Cependant, les voies de signalisation impliquées dans sa surexpression et le rôle qu’il joue au sein de cette maladie demeurent méconnus. En réprimant l’expression de BMI1 par ARN interférence nous avons pu mettre en évidence que ce polycomb était essentiel à la prolifération cellulaire ainsi qu’au potentiel clonogénique des cellules de LMC. Nous avons également démontré pour la première fois que BMI1 soutenait la croissance tumorale à travers la répression d’un processus autophagique délétère pour la cellule cancéreuse. Une approche transcriptomique nous a permis d’identifier la cible transcriptionnelle impliquée dans ce processus, la Cycline G2. Nous avons, pour finir, trouvé une molécule, via une approche bioinformatique, capable de réinduire l’expression de la Cycline G2 dans les cellules de LMC, l’alexidine dihydrochloride. Cette molécule induit une forte autophagie dans les cellules cancéreuses ainsi que de l’apoptose. Elle s’est également montrée capable de resensibiliser à l’imatinib (un inhibiteur de BCR-ABL) une lignée pourtant résistanteThe polycomb protein Bmi1 is a major epigenetic regulator. It has been shown that this protein is essential for the regulation of cell proliferation, senescence and metabolism but also self-Renewal of hematopoïetic and cancer stem cells. This transcriptional repressor, with a strong oncogenic potential, is overexpressed in many types of cancer. In case of Chronic Myeloid Leukemia (CML) the expression level of BMI1 is associated with worsening prognosis. However, the signaling pathways involved in its overexpression and its role in this disease remains unclear. By using RNAi to repress BMI1 expression we highlighted that this polycomb was essential for proliferation and clonogenicity of CML cells. We also demonstrated, for the first time, that BMI1 supported tumor growth through repression of deleterious cancer cell autophagy. A transcriptomic approach allowed us to identify a transcriptional target involved in this process: the Cyclin G2. Through a bioinformatic approach, we finally found a molecule capable of expression re-Induction of Cyclin G2 in CML cells : alexidine dihydrochloride. This molecule induced a high level of autophagy as well as apopotosis in cancer cells. It had also been able to re-Sensitize to imatinib a resistant cell line. In conclusion, our results revealed a new role for the polycomb BMI1 in supporting the CML pathology. Moreover, our work allowed the identification of two new approaches for therapeutically targeting this oncogene functions
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Gramont, Armand de. „Etude de la cycline B2 et caractérisation des variants d'épissage des cyclines B1v et B2v chez l'homme“. Paris 6, 2005. http://www.theses.fr/2005PA066008.
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Bouftas, Nora. „Control of meiotic divisions in oocytes : a novel role for cyclin B3“. Thesis, Sorbonne université, 2019. http://www.theses.fr/2019SORUS176.
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La méiose est un processus très réglementé composé de deux divisions successives, la méiose I et II, qui doivent être complétées dans l’ordre pour obtenir des gamètes haploïdes avec le nombre correct de chromosomes. La méiose chez les femelles est un processus sujet aux erreurs, où les erreurs de ségrégation créent des gamètes aneuploïdes. De plus, l'incidence d'aneuploïdie augmente avec l'âge. Comprendre la régulation de la méiose chez les femelles mammifères est donc essentiel. Les divisions méiotiques sont régulées par les cyclines associées à leurs partenaires catalytiques, les Cdks. J'ai étudié le rôle d'une cycline unique, la cycline B3, grâce à l'utilisation de souris cycline B3 KO. J'ai trouvé que l’absence d'activité de cycline B3-Cdk1 dans les ovocytes KO affecte l'activité de l'APC/C et induit un arrêt en métaphase I en raison des taux élevés de cycline B1, de l'activité de la Cdk1 et de la séparase inactive. Étonnamment, la cycline B3 d’autres espèces a pu sauver le phénotype des ovocytes de cycline B3 KO. J'ai aussi pu montrer que la cycline B3 était capable d'inhiber l'arrêt CSF. Les données récentes suggèrent que les ovocytes KO entraînent un arrêt précoce en CSF conduisant à l’arrêt en métaphase I observé. Mon travail de thèse a donc montré que la cycline B3 est essentielle pour la méiose I chez les femelles et pour empêcher un arrêt CSF précoce en méiose IMeiosis is a tightly regulated process made up of two successive divisions, meiosis I and II. They must be completed in an orderly manner to obtain haploid gametes with the correct number of chromosomes. Female mammalian meiosis is an error-prone process where errors in segregation create aneuploid gametes. In addition, incidence of aneuploidy increases in correlation with age. Understanding the regulation of female mammalian meiosis is therefore essential. Meiotic cell divisions are regulated by cyclins associated to their binding catalytic partners Cdks. I investigated the role of a unique cyclin, cyclin B3, through the use of cyclin B3 KO female mice. I found that lack of cyclin B3-Cdk1 activity in KO oocytes affects APC/C activity and induces an arrest at metaphase I due to high cyclin B1 levels, high Cdk1 activity, and inactive separase. Surprisingly, cyclin B3 from other species was able to rescue mouse cyclin B3 KO oocytes. I was also able to show that cyclin B3 is able to inhibit CSF arrest. My recent data suggests that cyclin B3 KO oocytes put in place a precocious CSF arrest, leading to the metaphase I arrest observed. Hence, my PhD work has shown that cyclin B3 is essential for female meiosis I and to prevent precocious CSF arrest in meiosis I instead of meiosis II
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Williams, Lisa Marie. „Cell cycle inhibitors in control of chronic gammaherpesvirus infection /“. Connect to abstract via ProQuest. Full text not available online, 2007.
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Thesis (Ph.D. in Microbiology) -- University of Colorado Denver, 2007.Typescript. Abstract available online via ProQuest Digital Dissertations. Includes bibliographical references (leaves 207-223).
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Intravaia, Paul Joseph. „Cycling“. OpenSIUC, 2014. https://opensiuc.lib.siu.edu/theses/1509.
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Viallard, Jean-François. „Apport de la cytométrie en flux à l'étude des protéines du cycle cellulaire“. Bordeaux 2, 1999. http://www.theses.fr/1999BOR28688.
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Paternot, Sabine. „Différents mécanismes d'activation de la CDK4 par l'AMP cyclique et les facteurs de croissance dans les cellules épithéliales thyroïdiennes“. Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 2006. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/210826.
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La progression dans le cycle cellulaire est gouvernée par l’activation séquentielle d’une série de complexes cycline/CDK. La CDK4 initie le passage du point de restriction (point R, à partir duquel l’achèvement du cycle cellulaire devient indépendant des facteurs extracellulaires) en phosphorylant les protéines « antioncogéniques » de la famille pRb. Dans les thyrocytes de chien en culture primaire, l’AMPc (TSH ou forskoline) induit la prolifération et la différenciation alors que la voie mitogénique des facteurs de croissance (l’EGF, par exemple) est associée à une dédifférenciation. Dans ce modèle physiologiquement relevant, la stimulation mitogénique par l’AMPc diffère des cascades des facteurs de croissance puisqu'elle n’induit pas les cyclines D mais au contraire augmente l’accumulation de l’inhibiteur de CDK p27 kip1. Le contrôle positif du cycle cellulaire par l’AMPc requiert néanmoins l’activité de la CDK4. L’AMPc stimule l’assemblage des complexes cycline D3-CDK4 ainsi que leur translocation nucléaire associée à leur liaison à p27. Notre but était d’élucider les différents mécanismes menant au passage du point de restriction dans les cellules épithéliales thyroïdiennes stimulées par l’AMPc ou les facteurs de croissance. Dans ce travail, nous montrons que l’arrêt de la stimulation des thyrocytes de chien par l’AMPc entraîne une diminution rapide de la phosphorylation de pRb et de l’activité de la CDK4 sans affecter la formation des complexes cycline D3-CDK4-p27. Par une approche utilisant le haut pouvoir de résolution de l’électrophorèse bidimensionnelle, nous avons identifié la phosphorylation activatrice de la CDK4 comme cible du contrôle par l’AMPc du passage du point de restriction. Ceci constitue un premier exemple d’une régulation de la phosphorylation et de l’activité de la CDK4 indépendante de son association avec une cycline ou un inhibiteur de CDK. Ces résultats contrastent avec l’absence de modulation d’expression, de localisation subcellulaire et d’assemblage des complexes cycline H-CDK7-Mat1, la CAK considérée comme responsable de la phosphorylation activatrice de la CDK4. Ceci suggère que les CAKs régulées activant la CDK4 n’ont pas encore été identifiées.
D’autre part, alors que la TSH induit une accumulation de p27, nous montrons à présent que l’expression de la p21 apparentée est augmentée par l’EGF + sérum et réprimée par la TSH. En réponse à l’EGF + sérum ou à la TSH, respectivement, la p21 ou la p27 supportent la localisation nucléaire, la phosphorylation et l’activité de la CDK4. Les « inhibiteurs » de CDK p21 et p27 pourraient donc être utilisés différentiellement comme régulateurs positifs de la CDK4 lors des stimulations des cellules épithéliales thyroïdiennes de chien par la TSH (p27) ou par l’EGF + sérum (p21).
Nous avons également montré que les complexes cycline D1-CDK4 et cycline D3-CDK4 phosphorylent pRb sur des sites partiellement différents. Cette nouvelle observation a été reproduite pour des complexes cycline D-CDK4 surexprimés en cellules CHO ainsi que pour des complexes exprimés de manière endogène dans différents types cellulaires. Cette différence de spécificité de substrat entre la cycline D1 et la cycline D3 conduit à différents profils de phosphorylation de pRb dans les thyrocytes de chien stimulés par la TSH ou les facteurs de croissance, ce qui est dû à l’utilisation préférentielle de la cycline D3 dans les thyrocytes stimulés par la TSH alors que les facteurs de croissance induisent surtout la cycline D1. Comme différentes fonctions de pRb sont régulées par phosphorylation sur différents résidus, ce résultat indique que les complexes cycline D1-CDK et cycline D3-CDK pourraient affecter de manière partiellement différente la fonction de cette protéine.
Enfin, nous avons comparé les stimulations mitogéniques par la TSH ou l’EGF + sérum dans les thyrocytes humains normaux en culture primaire. En accord avec leurs modulations différentes, la cycline D3 et la cycline D1 sont utilisées différentiellement dans les voies mitogéniques stimulées par la TSH ou l’EGF + sérum respectivement. De plus, ce système nous a permis de confirmer la régulation de l’activité de la CDK4 au niveau de sa phosphorylation activatrice comme mécanisme déterminant de la réponse mitogénique.
Doctorat en sciences biomédicales
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Lapillonne, Hélène. „Le contrôle de la phase G1 du cycle cellulaire dans les cellules souches embryonnaires de souris“. Lyon 1, 1999. http://www.theses.fr/1999LYO1T129.
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Rivera, Vargas Thaiz Dayana. „La régulation post-transcriptionnelle des Cyclines D1, D3 et G1 par le complexe nucléaire IMP-3 dans les cancers humains“. Thesis, Paris 11, 2013. http://www.theses.fr/2013PA11T055.
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La famille des protéines IMPs (IGF2 mRNA binding proteins) compte trois membres IMP1, 2 et 3. Les IMPs participent au développement embryonnaire. IMP1 et IMP3 sont considérées comme des protéines oncofoetales. En effet, malgré leur faible expression dans les tissus adultes, elles se retrouvent fortement surexprimées dans des cellules tumorales. Malgré la forte homologie entre les membres de la famille, les IMPs présentent des différences fonctionnelles qui restent très mal comprises jusqu’à présent. De nombreuses études montrent que la protéine IMP3 est très abondante dans de nombreux cancers tels que les carcinomes utérin, rénal, pulmonaire, les hépatocarcinomes et les rhabdomyosarcomes. Ces dernières années, IMP3 est devenu un marqueur de mauvais pronostique pour les patients atteins de cancer. Au cours de ma thèse j’ai principalement travaillé sur une lignée cellulaire de rhabdomyosarcomes (RMS). Les RMS sont des tumeurs principalement pédiatriques mais qui peuvent survenir à tout âge. En outre, la moitié des patients atteints des RMS meurent dans l'année suivant leur rechute et 90% des patients meurent dans les cinq ans suivant leur rechute. De nouvelles approches thérapeutiques sont absolument nécessaires. Mon sujet de thèse consiste à comprendre par quels mécanismes moléculaires les IMPs participent au processus oncogénique des RMS embryonnaires (eRMS). Pour cela, je me suis intéressée à la régulation des cyclines par les IMPs. Dans le cadre de mon projet, j’ai étudié l’effet des IMPs sur trois cyclines différentes : D1, D3 et G1. J’ai montré qu’IMP3, à la différence des deux autres, est capable de contrôler l’expression des cyclines D1, D3 et G1 dans les eRMS, ainsi que dans huit autres lignées de cancer humain différentes. Cette régulation a également des effets sur le cycle cellulaire des eRMS, expliquant l’importance d’IMP3 dans les cancers. Par diverses approches biochimiques, j’ai démontré que, sur les trois IMPs, seule IMP3 est très enrichie dans le noyau des eRMS, dans lequel elle forme des complexes avec les ARNm des CCND1, D3 et G1. Les différents résultats obtenus suggèrent un modèle selon lequel ces interactions au sein du noyau semblent indispensables à la régulation de la traduction des trois cyclines en protégeant leurs ARNm du complexe de silencing RISC (RNA induced silencing complex) et constituent donc la clé du mécanisme par lequel IMP3 contrôle la prolifération des cellules cancéreusesRNA-binding proteins of the IMP family (IGF2 mRNA-binding proteins 1-3) are key post-transcriptional regulatory factors of gene expression. They are known to control cell motility, adhesion, and proliferation. In our previous work, we show that all three IMP proteins can directly bind the mRNAs of cyclins D1, D3, and G1 (CCND1, D3, and G1) in vitro. Nevertheless, only IMP-3 regulates their expression in a significant manner in vivo, thus controlling proliferation of a number of human cancer cell lines. Importantly, the nuclear localization of IMP-3 is essential for the post-transcriptional regulation of the expression of CCND1, CCND3, and CCNG1 (CCNs). To elucidate the molecular mechanisms of IMP-3- specific regulation, we have identified its protein partners in human embryonic rhabdomyosarcoma (RMS) cells. We now show that in the nucleus and in the cytoplasm, IMP-3 interacts with a number or RNA-binding nucleocytoplasmic proteins, including DHX9, PTBP1, NF90, NF110, HNRNPA1, HNRNPA2/B1 and HuR. These IMP-3 partners have a dramatic impact on the protein levels of the cyclins. Interestingly, the decrease of CCNs protein synthesis in IMP-3 depleted cells can be fully reversed by down-regulating the key proteins of RNAi machinery, such as AGO2 and GW182. These findings suggest that IMP-3- dependent RNP complexes pre-assembled in the nucleus can protect their target mRNAs from cytoplasmic RNAi-dependent repression in human cancer cells
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Delorme, Richard. „Microscopie confocale et cytométrie tridimensionnelle : application à l'étude de la localisation de la cycline A et des CDK associées dans les cellules lymphoïdes“. Lyon 1, 1997. http://www.theses.fr/1997LYO1T239.
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Merger, Alexis Nicole. „Life Cycling: Cardiovascular Benefits of Cycling for Women“. Thesis, The University of Arizona, 2015. http://hdl.handle.net/10150/579421.
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Cardiovascular disease is the leading killer of both men and women in the United States. Though prevalent in both genders, certain risk factors leave women especially susceptible to cardiovascular disease. Aerobic exercise has been shown to both prevent and control major risk factors. Through public awareness and outreach, women within the community will have the opportunity to learn about their risks and begin steps towards a healthier lifestyle. This paper will inform the average reader about the anatomy and physiology of the cardiovascular system, the risk factors associated with cardiovascular disease, and the history and heart-health benefits of cycling all while taking special consideration to note female-specific factors. Its purpose is to encourage women to evaluate their lifestyle, understand their cardiovascular risk factors, and begin cycling and eating well in order to live a healthier, longer life.
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Zitouni, Sihem. „Régulation du suppresseur de tumeur : la protéine F-box Fbw7“. Thesis, Montpellier 2, 2011. http://www.theses.fr/2011MON20096.
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Le système ubiquitine-protéasome joue un rôle central dans le contrôle de la progression du cycle cellulaire par la dégradation régulée de nombreuses protéines. Dans ce système, Fbw7 (aussi appelée Fbxw7, hCdc4, hAgo, Sel-10), est l'une des protéines F-box qui sert d'adaptateur de substrats pour l'une des plus importantes familles d'ubiquitine ligases : les complexes SCF (Skp1/Cullin/ F-box). Fbw7 assure la dégradation de plusieurs régulateurs positifs du cycle cellulaire : la cycline E, cMyc, c-Jun, Notch, Aurora A, mTOR, MCL1. En conséquence, l'altération des fonctions de Fbw7 conduit à des défauts de prolifération cellulaire, de différenciation et à de l'instabilité génomique. La mutation de Fbw7 dans les cancers entraîne une dérégulation de l'expression périodique cycline E qui n'est alors plus restreinte à la transition G1/S du cycle cellulaire. Nos résultats montrent qu'une isoforme, Fbw7, est exprimée dans les œufs de xénope matures arrêtés en métaphase II mais n'est pas fonctionnelle, expliquant la présence de grande quantité de cycline E dans les œufs à cette phase mitotique. Nous montrons que Fbw7 est maintenue inactive sous forme poly-ubiquitylée suite à sa phosphorylation par une PKC jusqu'à la fin des cycles embryonnaires rapides, au moment où la cycline E est brutalement dégradée. Nous montrons que la régulation négative de Fbw7 par PKC est conservée au cours des cycles cellulaires somatiques des cellules humaines, et contribue à l'expression périodique de la cycline E. Ces résultats mettent en évidence un nouveau mécanisme critique pour la régulation de Fbw7 au cours du cycle cellulaire et suggèrent que les fonctions de Fbw7 peuvent être altérées par une dérégulation de PKC, un phénomène observé dans de nombreux types de tumeurs humainesThe ubiquitin-proteasome system plays a central role in the control of cell cycle progression through the regulated degradation of numerous critical proteins. In this process, one key family of ubiquitin ligases are the SCF (Skp1/Cul-1/F-box) complexes, in which F-box-bearing proteins act as substrate-recruiting factors. Fbw7 (also known as Fbxw7, hCdc4, hAgo, Sel-10) is one such F-box protein. It controls the stability and thus the levels of several positive regulators of the cell cycle, including cyclin E, cMyc, c-Jun, Notch, Aurora A, mTOR, Mcl1. As a consequence of its biological roles, alterations of the functions of Fbw7 lead to defects in cellular proliferation, differentiation and genetic instability. As seen in cancers, mutation of Fbw7 leads to deregulation of cyclin E expression, which is no more restricted to the G1-S phase boundary of the cell cycle. Here we report that Fbw7, although expressed in mature Xenopus eggs arrested in metaphase II, is not functional, explaining why cyclin E can be stockpiled in this mitotic-like phase. We found that, in these eggs as well as in early Xenopus embryos, Fbw7 is maintained under a PKC-dependent poly-ubiquitylated state until the end of the early rapid cleavage cycles where cyclin E is abruptly degraded. Importantly, we show that this PKC-dependent negative regulation of Fbw7 is conserved during human somatic cell cycles, resulting into the periodic expression of cyclin E. These findings reveal a novel mechanism critical for the temporal regulation of Fbw7 and suggest that the key functions of Fbw7 can be altered by PKC dysregulation, a mechanism known to occur in many types of human tumours
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Coronado, Diana. „The brevity of G1 is an intrinsic determinant of naïve pluripotency“. Phd thesis, Université Claude Bernard - Lyon I, 2011. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00923648.
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Pluripotency can be captured and propagated in vitro from the epiblast of the pre-implantation blastocysts in the form of embryonic stem cells (ESCs). ESCs are capable of unlimited proliferation in an undifferentiated state while maintain the potential to differentiate into cells of all three germ layers in the embryo, including the germline. Two key features the ES cell mitotic cycle are (i) a vastly elevated and uniform expression of Cyclin E and Cyclin E/CDK2 complexes throughout the cell cycle and (ii) a short G1 phase characterized by the lack of RB- and p53-dependent checkpoints, and reduced dependency on MAPK signalling. During my PhD project, we explored whether and how the regulation of the cell cycle actively sustains self-renewal of mouse ESCs (mESCs). We demonstrated that: 1/ the G1 phase of mESCs is a phase of increased susceptibility to differentiation inducers. Thus shortening of G1 might shield undifferentiated cells from differentiation inducers and help ESCs to self-renew in the pluripotent state. 2/ Cyclin E opposes differentiation and supports self-renewal of mESCs by two independent mechanisms, one of which being independent of CDK2 activation. 3/ LIF signalling regulates Cyclin E/CDK2 kinase activity therefore accelerating the G1 to S phase transition. Finally, we propose a model in which LIF signalling stimulates the G1 to S phase transition to shield mESCs from undesired differentiation signals and help them to self-renew in the pluripotent state
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Silva, Alexandre Manuel Oliveira da. „Cycling cities“. Master's thesis, Universidade de Lisboa, Faculdade de Arquitetura, 2019. http://hdl.handle.net/10400.5/19235.
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Dissertação de Mestrado Integrado em Arquitetura, com a especialização em Urbanismo apresentada na Faculdade de Arquitetura da Universidade de Lisboa para obtenção do grau de Mestre.A presente investigação centra-se na temática de promoção da mobilidade ciclável e a devida integração com os transportes ferroviários, tendo em consideração a orografia do terreno. Num momento em que a procura por soluções sustentáveis no âmbito da mobilidade em cidade tem vindo a crescer, constata-se que a mobilidade com recurso à bicicleta nas deslocações diárias poderá atenuar as dificuldades existentes, podendo esta ser considerada como um dos modos de transporte mais eficazes nas deslocações urbanas. Numa fase inicial, a revisão dos conceitos aborda as questões relacionadas com esta temática, onde as posições de diversos autores fundamentam a importância que a mobilidade ciclável desempenha nas mais diversas áreas, desde da gestão e planeamento territorial às vertentes sociais, económicas, ambientais e culturais. Numa segunda fase, desenvolve-se um estudo sobre a aptidão ciclável no município de Vila Franca de Xira, procurando estudar a possibilidade de integrar a bicicleta enquanto modo de transporte diário de ligação às estações ferroviárias da Linha da Azambuja. Este estudo procura responder às adversidades encontradas aquando do processo de planeamento de redes cicláveis e tenta acomodar a questão orográfica, através do estudo prévio dos declives do terreno. O objetivo passa por entender de que forma é possível atenuar esta condicionante e, assim, promover junto da comunidade local o uso da bicicleta nas suas deslocações diárias de e para as diversas estações ferroviárias do concelho.
ABSTRACT: The present research focuses on the theme of promoting cycling mobility, currently conditioned by terrain orography and its effective integration with rail transport. At a time when the search for sustainable solutions in city mobility has been growing, it is clear that cycling mobility in daily commutes may alleviate existing difficulties and may be considered as one of the most effective urban modes of transport At an initial phase, the review of the concepts addresses issues related to this theme, where the positions of several authors justify the importance of cycling mobility in a broad variety of areas, ranging from territorial management and planning to social, economic, environmental and cultural aspects. At a second phase, a study is developed focusing on the cycling ability in the municipality of Vila Franca de Xira, seeking to study the possibility of integrate the bicycle as a daily mode of transport in the connections to Linha da Azambuja railway statios. This study seeks to respond to the the adversities encountered during the planning process of cycling networks and to accommodating the orographic question, through a preliminary study of the terrains slopes. The objective is to understand how the condition of the slopes may be mitigated and, thus, to promote bicycle use in the daily commute to and from the various railway stations in the municipality.
N/A
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Loncle, Nicolas. „Rôles distincts des sous-unités du module CDK8 du complexe médiateur de la transcription au cours du développement de la drosophile“. Toulouse 3, 2007. http://www.theses.fr/2007TOU30075.
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Ekholm-Reed, Susanna. „The role of cyclin E in cell cycle regulation and genomic instability /“. Stockholm, 2004. http://diss.kib.ki.se/2004/91-7349-894-7/.
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Patterson, Joanne Louise. „Urban scale modelling of traffic and cycling flow using spatial analysis and an assessment of factors that influence cyclist behaviour“. Thesis, Cardiff University, 2014. http://orca.cf.ac.uk/66970/.
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To understand and facilitate modal shift to more sustainable modes of transport there is a need to model accessibility and connectivity at an urban scale using data collection and modelling procedures that require less data and specialist input than traditional transport models. This research has used spatial analysis modelling procedures based on space syntax to investigate the potential to model aggregate traffic flows at an urban scale, and to investigate the potential to apply the same methodology to model both aggregate and individual cycle flows. Cyclist behaviour has been investigated through a questionnaire to support modelling work. The research has demonstrated that spatial analysis modelling is an effective means of representing urban scale motor traffic network, however, modifications to the model were required to achieve a correlation between modelled and measured motor traffic flow comparable to other modelling procedures. Boundary weighting was found to be effective at representing traffic crossing the boundary of an isolated urban sub-area, but was not so effective at an urban scale. Road weighting was found to be effective in improving model performance by representing traffic flows along routes according to a national classification scheme. It was demonstrated that these modelling principles could be used to represent an urban bicycle network and that the impact of the modification of infrastructure on relative flows of both cyclists and motor traffic could be accommodated. The modelling approach has the potential to be extremely useful at an early planning stage to represent changes to flows across the network. A survey of behaviour identified that cyclists modify their journey to use cycling facilities such as on-road lanes and off-road paths, or to avoid particular areas perceived to be less favourable for cyclists and that analysis indicates that it is difficult to predict (25% from survey) individual route choice. Results indicate that there were more opportunities related to route characteristics that could be influenced by infrastructure changes for occasional cyclists than for frequent/everyday cyclists.
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Gibert, Valérie. „Etude des mécanismes moléculaires mis en jeu dans la dégradation de la cycline E à l'aide des extraits d'oeufs de Xénope“. Montpellier 2, 2008. http://www.theses.fr/2008MON20215.
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Les cellules déficientes en cycline E sont résistantes à la transformation oncogénique in vitro. A l'inverse, la surexpression de la cycline E provoque une instabilité chromosomique élevée qui peut être corrélée à un défaut d'initiation de la réplication. Ce travail avait donc pour but d'étudier les mécanismes moléculaires mis en jeu dans la dégradation de la cycline E et de déterminer si cette dégradation est liée à sa fonction dans la réplication. Alors que la cycline E était décrite comme stable au cours du développement précoce chez le Xénope, nous avons observé que la cycline E est dégradée au moment de l'initiation de la réplication dans les extraits d'œufs de Xénope. Nous avons donc pu déterminer que les voies de dégradation de cycline E sont fonctionnelles dans ce système acellulaire et que les protéines F-box Cdc4 et Skp2, impliquées dans la dégradation de la cycline E via le complexe SCF sont présentes dans les extraits. Par ailleurs, nous avons montré qu'il existe une spécificité d'interaction des F-box vis-à-vis de la cycline E dépendante du cycle cellulaire. Cette reconnaissance est régulée à la fois par des phosphorylations différentielles de cycline E et par modifications des protéines F-box Skp2 et Cdc4Cyclin E-null cells are resistant to the oncogenic transformation in vitro. Conversely, overexpression of cyclin E leads to high chromosomal instability correlated to initiation of replication defect. The aim of this project was to study molecular mechanisms implicated in the degradation of cyclin E and to characterize if cyclin E turnover is tied to its function in DNA replication. Even if cyclin E is described stable during early embryonic development in Xenopus, we observed that cyclin E is degraded during initiation of DNA replication. We shown that the pathways of cyclin E turnover are functional in Xenopus egg extracts and that F-box proteins Cdc4 and Skp2 required for cyclin E turnover via SCF complex are present in Xenopus egg extracts. In addition, we determine that there is a specificity of interaction between F-box protein and cyclin E dependant on cell cycle. This recognition is regulated both by differential phosphorylation of cyclin E and by modification of F-box proteins Skp2 and Cdc4
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Prevel, Camille. „Développement de biosenseurs fluorescents et d’inhibiteurs pour suivre et cibler CDK4/cycline D dans le mélanome“. Thesis, Montpellier, 2015. http://www.theses.fr/2015MONT3505/document.
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Les CDK/cyclines jouent un rôle majeur dans la progression du cycle cellulaire et dans le maintien de la prolifération des cellules cancéreuses, constituant ainsi des biomarqueurs clés et des cibles pharmacologiques attractives. Plus particulièrement, l’activité de CDK4/cycline D, kinase responsable de la progression de la phase G1 et de la transition G1/S, est dérégulée dans de nombreux cancers dont le mélanome. Cette hyperactivation est associée à des mutations, à l’amplification ou à la surexpression de CDK4, cycline D, p16INK4a ou encore pRb.Comme aucune approche sensible et directe n’existe pour évaluer l’activité de CDK4/cycline D dans des conditions physiologiques et pathologiques, le premier objectif de ma thèse a consisté à développer un biosenseur fluorescent permettant d’étudier cette kinase in vitro et in cellulo. Une fois caractérisé et validé in vitro, le biosenseur a été appliqué à la détection d’altérations de CDK4/cycline D dans des biopsies de peau humaine et de xénogreffes de mélanome dans des essais fluorescents d’activité kinase, ainsi que dans des cellules cancéreuses vivantes par microscopie de fluorescence et vidéo microscopie.Par ailleurs, peu d’inhibiteurs sont actuellement disponibles pour inhiber CDK4/cycline D et la plupart d’entre eux ciblent la poche de fixation de l’ATP. C’est pourquoi le second objectif de ma thèse a consisté à identifier des inhibiteurs non compétitifs de l’ATP, soit par élaboration rationnelle de peptides, soit par criblage de petites molécules. A cette fin, deux biosenseurs fluorescents ont été développés qui permettent d’identifier respectivement des composés ciblant l’interface entre CDK4 et cycline D ou des inhibiteurs allostériques capables de perturber la dynamique conformationnelle de CDK4. Des essais de criblage par fluorescence réalisés avec ces biosenseurs ont conduit à l’identification de touches qui ont été validées et caractérisées in vitro et dans des essais de prolifération cellulaire, et qui constituent des candidats prometteurs pour une chimiothérapie sélective du mélanomeCDK/cyclins play a central role in coordinating cell cycle progression, and in sustaining proliferation of cancer cells, thereby constituting established cancer biomarkers and attractive pharmacological targets. In particular, CDK4/cyclin D, which is responsible for coordinating cell cycle progression through G1 into S phase, is a relevant target in several cancers including melanoma, associated with mutation of CDK4, cyclin D, p16INK4a and pRb.As there are no sensitive and direct approaches to probe CDK4/cyclin D activity in physiological and pathological conditions, the first goal of my thesis has consisted in engineering a fluorescent biosensor to probe this kinase in vitro and in cellulo. Once characterized and validated in vitro, the biosensor was applied to detect CDK4/cyclin D alterations in biopsies from human skin and melanoma xenografts in fluorescence-based activity assays, and in living cancer cells by fluorescence microscopy and timelapse imaging.Moreover, only few inhibitors are currently available to target CDK4/cyclin D and most of them bind the ATP pocket. As such, the second major goal of my thesis project has consisted in identifying non-ATP competitive inhibitors, either through rational design of peptides or by screening small molecule libraries. To this aim, two fluorescent biosensors were engineered which discriminate compounds that target the interface between CDK4 and cyclin D, or that perturb the conformational dynamics of CDK4, respectively, from ATP-pocket binding compounds. Fluorescence-based screening assays performed with these biosensors lead to identification of hits, which were validated and characterized in vitro and in cell proliferation assays, and which constitute promising candidates for selective chemotherapy in melanoma
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Loukil, Abdelhalim. „Etude de la cycline A2 : interactions, dégradation et mise en évidence du rôle de l'autophagie“. Thesis, Montpellier 2, 2012. http://www.theses.fr/2012MON20115.
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Le cycle cellulaire est finement régulé dans le temps et l'espace. Nous avons abordé les aspects dynamiques des interactions que la cycline A2 entretient avec ses partenaires Cdk1, Cdk2 et l'ubiquitine au cours du cycle cellulaire, dans des lignées cellulaires humaines. A cette fin, nous avons eu recours aux approches de FRET (Förster/fluorescence resonance energy transfer) et de FLIM (fluorescence lifetime imaging microscopy). Ceci nous a permis de montrer que les formes ubiquitinylées de la cycline A2 apparaissent principalement sous forme de foyers en prométaphase et se propagent ensuite à l'ensemble de la cellule. En outre, nous avons découvert que l'autophagie participe à la dégradation de cette cycline en mitose. Nous discutons les implications de ces observations quant à un rôle éventuel de la cycline A2 au moment de la formation de l'anneau de constriction, ainsi que de la participation de l'autophagie via cette cycline, dans la réponse aux dommages à l'ADN en mitoseThe cell cycle is finely regulated in time and space. We have studied the dynamical aspect of the interactions between cyclin A2 and its partners Cdk1, Cdk2 and ubiquitin during the cell cycle, in human cell lines. To this aim, we have used FRET (Förster/fluorescence resonance energy transfer) and FLIM (fluorescence lifetime imaging microscopy) techniques. We have thus shown that ubiquitylated forms of cyclin A2 are detected predominantly in foci in prometaphase, before spreading throughout the cell. Moreover, we have shown that autophagy contributes to cyclin A2 degradation in mitosis. We discuss the implications of these observations regarding a possible role of cyclin A2 when the cleavage furrow forms, and the participation of autophagy in DNA damage response in mitosis
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Ganier, Olivier. „Etude des fonctions de la cycline A2 dans la progression du cycle cellulaire des cellules de mammifères“. Paris 6, 2007. http://www.theses.fr/2007PA066207.
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Le déroulement ordonné des phases G1, S, G2 et M du cycle cellulaire est principalement contrôlé par l'activité des kinases dépendantes des cyclines (CDK). La cycline A2 est présente dès la transition G1/S jusqu'en prométaphase. Afin de déterminer ses fonctions spécifiques dans la progression du cycle cellulaire des cellules de mammifères, nous avons inhibé son expression par interférence à l'ARN. Ceci conduit à une accélération de l'entrée en phase S suivante. Sa ré-expression restreinte au cycle cellulaire précédent est suffisante pour rétablir un "timing" correct d'entrée en phase S. L'inhibition de l'expression de la cycline A2 conduit à une stabilisation anormale de ORC1 sur la chromatine dès la mitose précédente et durant la phase G1 suivante et son expression ectopique conduit également à une accélération de l'entrée en phase S, suggérant que la phase S est régulé lors du cycle cellulaire précédent et que l'action de la cycline A2 sur ORC1 participe à cette régulation.
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Omarjee, Soleilmane. „Étude du rôle du récepteur ERa-36 dans la signalisation non génomique des oestrogènes“. Thesis, Lyon, 2016. http://www.theses.fr/2016LYSE1041/document.
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Nous avons étudié un nouveau varant d'épissage de ERa, nommé ERa36 et son implication dans la signalisation non génomique des œstrogènes. Contrairement à ERa, ce variant a une localisation majoritairement cytoplasmique et membranaire. Il possède une partie C-Terminale unique due à l'épissage alternatif. Nous avons découvert que le domaine C-Termonal de ERa36 contient un D-Domain, qui lui confère la capacité de se lier directement avec des protéines de la famille MAPK. En utilisant des approches in-vitro et in-cellulo, nous avons démontré que ERa36 se lie spécifiquement à la kinase ERK2 en réponse d'une stimulation ostrogénique ou anti-ostrogénique. Nous avons démontré que ERK2 lié à ERa36 lui conférait une résistance à la déphosphorylation par la phosphatase MKP3, conduisant ainsi à une activation soutenue de la voir ERK. Ce mécanisme a des effets profonds sur les cibles de ERK. En effet, l'inhibition pharmacologique de l'interaction ERa36/ERK2 diminue la phosphorylation de la Paxilline, qui a son tour conduit à une répression de la Cycline D1. En plus de ces observations, nous avons démontré, en étudiant l'expression de ERa36 par IHC dans 175 tumeurs de sein, que son expression était un facteur prédictif de métastases à distance et conduit à une diminution de la survie globale. Ce travail pourrait amener à dire que l'expression de ERa36 constitue un nouveau biomarqueur dans le cancer du seinWe study a novel splice variant of ERa, named ERa36, and its involvement in estrogen non genomic signaling. Unlike ERa, this variant has main cytoplasmic/plasma membrane localization and alternative splicing confers it with a unique, previously unidentified C-terminal domain. Interestingly, we found that ERa36 C-terminal domain contains a putative MAPK binding D-Domain for the serine/threonine kinase ERK2. This domain is a docking site for members of the MAPK family. Coupling in-vitro and in-cellulo approaches, we demonstrated that ERa36 binds specifically to ERK2 following estrogen, as well as clinical anti-estrogen (tamoxifen) stimulation.We demonstrated that ERa36 binding to ERK2 inhibits the latter’s dephosphorylation by the dual phosphatase MKP3, thereby leading to a sustained ERK activation. This mechanism had profound effects on ERK’s downstream molecular targets. In fact, pharmacological inhibition of the ERa36/ERK2 interaction abrogated the phosphorylation of Paxillin, which in turn led to a downregulation of CyclinD1 transcription.Futhermore, IHC analysis of ERa36 expression in 175 patient breast tumors revealed that its expression constituted an independent predictor of distant metastasis and influenced on overall survival. In conclusion, ERa36 expression could constitute a new biomarker in breast cancer
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Reilly, Lyle. „City centered cycling“. AUT University, 2009. http://hdl.handle.net/10292/895.
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This project explores design considerations and processes involved in the development of sports performance clothing specifically aimed at city cycling commuters. Research with a focus on smart clothing and electronic integration was used to form a technical framework in which the requirements of the end user were addressed. The result being the creation of a wearable electronic jacket containing a lighting system aimed at improving safety and comfort aspects affecting cycle commuters. The project methodology was essentially practice based with a strong experimental approach linked to the physical testing and refinement of electronic and clothing integration. Design aesthetics were equally important and are presented as a visual record linked to the use of computer related technologies which have influenced the design planning and processes of the project.
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Springer, Alexander D. „Optimizing cycling power“. Thesis, Massachusetts Institute of Technology, 2016. http://hdl.handle.net/1721.1/105573.
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Thesis: S.B., Massachusetts Institute of Technology, Department of Mechanical Engineering, 2016.This electronic version was submitted by the student author. The certified thesis is available in the Institute Archives and Special Collections.
Cataloged from student-submitted PDF version of thesis.
Includes bibliographical references (page 29).
In this study we determine a viable bioenergetic model for power allocation during a cycling race. Various models have been proposed to address power allocation in races with two models rising above others: the Morton-Margaria Three Tank model and the Skiba Energy Balance model. The energy balance model was implemented in MATLAB and compared against the gold standard implementation in Golden Cheetah to model the depletion of an athlete's energy over the course a ride. The implementation of the model was successful as verified by ride data from a cyclist in the 2014 Tour de France. Additionally, the model was further tested with sample power profiles in order to understand the depletion of energy over the course of a ride. Two key findings emerged from the investigation. First, we require a better account of exhaustion in the energy balance model which can be achieved by weighting the time spent below critical power over the time spent above critical power. This is because a cyclist becomes more exhausted by efforts at higher power outputs compared to the recovery at an effort below critical power. Second, energy balance models should use a variable time constant as rides and races have highly variable recovery periods below critical power which affects the ability of an athlete to reconstitute their energy. Use of a variable time constant could address the weighting of efforts below critical power identified in the first finding as well.
by Alexander D. Springer.
S.B.
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Kaewpanukrangsi, Nuanphan. „Creative-Up-Cycling“. Thesis, Malmö högskola, Fakulteten för kultur och samhälle (KS), 2014. http://urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:mau:diva-21543.
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The project elaborates design opportunities for a future practice that could promotealternative sustainable lifestyles on waste handling through up-cycling activities. It doesthis on a small scale through engagement in the local communities of the Hildaneighborhood and Segepark students’ accommodations in Sweden. To thesecommunities, creative-up-cycling is explored which it introduced here as an approachwhere neighbors can participate in making new things from leftover materials. Throughthis work creative-up-cycling is a proposed recommendation for a possible service systemon how to share the leftover materials in the local resident’s communities, as well as, howto remake the items no longer needed.The empirical studies explore maker culture lifestyles and include how to find leftovermaterials, tools, space, and skills in order to guide people in creative-up-cyclingalternatives. These creative activities also build social relationship via the integration ofmultidisciplinary citizens who are living in the same community and explorations weredone on how could we elicit the skill sets from those people? What is a useful skill set inthis area today? Values like mutual physical experience, reciprocity, and ownership couldalso be found along the empirical workshops in this project. Additionally, this reportshows some interesting findings pointing towards the design process and the suggestionsof design elements; ‘Co-storage’, ‘Mix and Match furniture shop’, and ‘Renovation andup-cycling’ concept elements.Participatory design (designing with people) has been the core approach in this project.Additionally, I have been influenced by user-centered design, as well as service designapproaches in order to comprehend the services, system and activities of recycling andup-cycling in cities like: SYSAV, STPLN, Cykelköket, Återskapa, Toolpool. The findingpresented here are examples of practices that could make up the composition of recyclingand up-cycling activities in future local communities.
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Smith, Jimmy C. „The Effect of Seat Back Angle on Responses During Recumbent Cycling“. Thesis, University of North Texas, 1990. https://digital.library.unt.edu/ark:/67531/metadc332582/.
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The purpose of this study was to evaluate metabolic, cardiorespiratory, and perceptual responses during recumbent cycle ergometry performed at various seat back angles and different work rates. Healthy college-aged men performed steady-state exercise at two work rates, 100 watts (n=46) and 150 watts (n=26), using five back seat angles, 90, 105, 120, 135, and 150 degrees. The results of this study suggest that recumbent seat back angles of 135 to 150 degrees are associated with lower metabolic and cardiorespiratory stress during rest and submaximal exercise than more upright positions. The reduced stress at these angles is accompanied by lower perceptions of exertion and improved seating comfort. The failure of the base-line correction for resting V0 2 to remove the effect of seat back angle implies that the reduced physiological stress associated with these positions is due to reasons other than attenuated resting metabolic costs. It is concluded that the selection of recumbent seat back angles between 135 and 150 degrees can result in improved efficiency, reduced physiological stress, diminished perceptions of exertion, and increased seating comfort.
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Brioudes, Estelle. „RSK2 et Greatwall, deux AGC kinases actrices de la mitose“. Thesis, Montpellier 2, 2010. http://www.theses.fr/2010MON20251/document.
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La mitose est une phase importante du cycle cellulaire. Les mécanismes de surveillance s'assurent de l'ordre et de l'exécution correcte des événements du cycle cellulaire dont les erreurs peuvent conduire à l'aneuploïdie. Pendant la mitose, la séparation des chromatides sœurs est régulée par le point de contrôle du fuseau mitotique qui s'assure que tous les chromosomes sont correctement alignés sur la plaque métaphasique. L'entrée et la sortie de mitose sont régulées par l'activation et l'inactivation du complexe cycline B/Cdk1. Cette fine régulation fait intervenir de nombreuses kinases et phosphatases. Dans ce projet nous nous sommes intéressés plus particulièrement à deux AGC kinases : RSK2 et Greatwall (Gwl).Au cours de cette étude nous nous sommes proposés d'analyser l'implication de RSK2, substrat majeur de la MAPK, dans le point de contrôle du fuseau mitotique. Nos résultats montrent que RSK2 est essentielle pour l'activité du point de contrôle du fuseau mitotique dans les extraits d'œufs de xénope ainsi que pour la localisation des autres protéines de ce mécanisme de surveillance localisées aux kinétochores. Nous montrons également que RSK2 participe au point de contrôle dans les cellules humaines. En effet, RSK2 est nécessaire à la localisation aux kinétochores de Mad1, Mad2 et Cenp-E, protéines essentielles à l'activité de ce checkpoint. L'entrée et la sortie de mitose sont régulées par le complexe cycline B/Cdk1 et des phosphatases. Gwl est une nouvelle kinase essentielle à l'entrée en mitose et au maintien de l'état mitotique dans les extraits d'œufs de xénope. En effet, nos résultats montrent que Gwl maintient l'état mitotique indépendamment du complexe cycline B/Cdk1, en régulant négativement PP2A, une phosphatase responsable de la déphoshorylation des substrats mitotiquesMitosis is an important phase of cell cycle. The Spindle Assembly Checkpoint (SAC) verifies the orders and the events correct execution of the cell cycle, as errors may lead to aneuploidy. During the mitosis, the checkpoint delays the anaphase onset until all chromosomes are correctly attached to the spindle‘s microtubules. Entry and Exit of mitosis are regulated by the activation and inactivation of cyclin B/Cdk1. A lot of kinases and phosphatases are involved in this fine regulation. In this project, we are particularly focusing on two AGC kinases: RSK2 and Greatwall (Gwl).In this study, we analyzed RSK2, a major substrates of MAPK, involvement in SAC. Our results show that RSK2 is essential to the activation of SAC in xenopus egg extracts and for the localization at the kinétochores of the others SAC components. We also show that RSK2 participate in the maintenance of the SAC in human cells. Indeed, RSK2 is necessary for Mad1, Mad2 and Cenp-E localization, essential proteins for SAC activation.Entry and exit of mitosis are regulated by cyclin B/Cdk1 complex and phosphatases. Gwl is a new kinase essential to the entry into mitosis and maintenance of the mitotic state in xenopus egg extracts. Indeed, our results showed that Gwl maintains the mitotic state independently of cyclin B/Cdk1 but with the negative regulation of PP2A, which dephosphorylate the mitotic substrates
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Champagne, Julien. „Etude du rôle de la cycline D1 dans la survie cellulaire“. Thesis, Montpellier, 2018. http://www.theses.fr/2018MONTT018.
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Chez la femme, le cancer du sein est le cancer le plus fréquemment diagnostiqué. Différents traitements sont disponibles selon le sous-type tumoral. Cependant, certaines patientes sont réfractaires à ces thérapies et restent vulnérables lors de récidives. Le cancer a longtemps été défini par une division aberrante des cellules, mais aujourd'hui, il est évident que la résistance à la mort cellulaire programmée est un paramètre majeur dans l'étiologie de la maladie.Les cyclines de type D régulent le cycle cellulaire en permettant la transition de la phase G1 à la phase S. Pour cela, elles activent les kinases dépendantes des cyclines 4/6 (CDK4/6) qui phosphorylent les protéines du rétinoblastome ce qui libère le facteur de transcription E2F. La Cycline D1 (CycD1) nucléaire est donc centrale dans le contrôle du cycle. Son gène est amplifié dans les cancers humains et la moitié des patientes atteintes d'un cancer du sein ont une surexpression de CycD1. Par l’activation de CDK4, CycD1 est essentielle à l'apparition et à la progression tumorale. Ainsi, des inhibiteurs spécifiques de CDK4/6 ont été développés contre le cancer du sein. Malheureusement, certaines patientes restent insensibles à ce traitement. À ce titre, le ciblage spécifique de CycD1 pourrait représenter une alternative clinique. En effet, en plus de la régulation du cycle, CycD1 est également impliquée, indépendamment de CDK4, dans la survie des cellules cancéreuses. Cependant, aucun mécanisme de l'impact de CycD1 dans le maintien tumoral n'a été établi pour démontrer ce potentiel thérapeutique. En outre, CycD1 a été décrite dans les organes à l’âge adulte pour réguler le métabolisme du glucose et l'hématopoïèse. Par conséquent, pour éviter tout effet secondaire indésirable, nous avons décidé d’évaluer l’implication potentielle de CycD1 dans les organes adultes. Grâce au Tandem-HTRF, basé sur le transfert d'énergie entre deux anticorps, nous avons révélé la dynamique inattendue de CycD1 dans chaque organe adulte. De plus, nous avons montré que l’altération de l'expression de CycD1 conduit à une diminution des capacités de survie des cellules saines post-mitotiques.Au vu de ces limitations, nous avons développé une nouvelle approche d'ARN interférence spécifique des cellules cancéreuses appelée TAG-RNAi. Cette technologie permet de cibler CycD1 uniquement dans la tumeur afin d'épargner les cellules saines. Cette approche innovante consiste à cibler un tag présent uniquement sur l’ARNm de CycD1 des cellules cancéreuses. Ainsi, nous avons découvert que le ciblage spécifique de CycD1 induit une régression rapide et spontanée des tumeurs dépendantes des oncogènes RAS ou ERBB2. Par protéomique in vivo, j'ai découvert que lors de stress pro-apoptotiques, CycD1 cytoplasmique interagit avec la procaspase-3 et bloque son activation pour empêcher l'apoptose des cellules. Ces travaux démontrent la valeur clinique du ciblage spécifique de CycD1 dans les cancers afin d'améliorer l'efficacité des chimiothérapies.Par conséquent, il restait à déterminer comment appliquer le TAG-RNAi contre CycD1 uniquement dans les cellules cancéreuses des patientes. Puisque le tag exotique présent sur le gène Ccnd1 chez la souris nous a permis de cibler spécifiquement les cellules cancéreuses, nous avons pensé que des mutations retrouvées dans les cancers humains représentaient une option de ciblage. Ainsi, nous avons étendu le concept TAG-RNAi aux mutations somatiques caractéristiques des cancers pour cibler avec succès l'expression des mutants KRAS-G12V ou BRAF-V600E comme exemples. L'idée est donc d'identifier les mutations de Ccnd1 chez les patientes afin d'appliquer le TAG-RNAi comme une thérapie personnalisée afin d’éviter les effets secondaires. Enfin, l'expression de CycD1 représente un nouveau biomarqueur pour le cancer et les troubles liés à l'âge: de faibles taux prédisposent aux maladies dégénératives tandis que des taux élevés indiquent une susceptibilité accrue au cancerBreast cancer is the most frequently diagnosed cancer in women. This cancer is the leading cause of death in women aged from 35 to 65 years old. Different treatments are now available depending on tumor subtypes. However, some patients are still refractory to these therapies and are at risk of disease relapse. Cancer research has long focused on aberrant cancer cell division but today it is evident that the resistance to programmed cell death is also a major characteristic of the disease.D-type cyclins regulate cell cycle by allowing the transition from the G1-phase to the S-phase. These regulatory subunits activate the Cyclin-Dependent Kinases 4/6 (CDK4/6) that phosphorylate the retinoblastoma proteins which then release the E2F transcription factors. Nuclear Cyclin D1 (CycD1) is therefore central in the control of division. The Ccnd1 gene is amplified in human cancers and half of breast cancer patients bare an overexpression of CycD1. CycD1 is required for mammary carcinoma onset and progression in a CDK4 kinase-dependent manner. Hence, specific CDK4/6 inhibitors have been developed and authorized in the clinics against breast cancer. Unfortunately, some patients remain insensitive to this treatment. In this frame, the specific targeting of CycD1 could represent a strategic alternative in clinics to overcome these pitfalls. Indeed, in addition to cell cycle regulation with CDK4, CycD1 is also involved in CDK4-independent features of cancer cells like cell survival. However, to date, no clear mechanism for the impact of CycD1 in tumor maintenance is established to demonstrate the therapeutic value of its targeting.Moreover, recent studies have demonstrated the participation of CycD1 in adult organs to regulate glucose metabolism and hematopoiesis. As a consequence, to avoid any undesirable side effects, we decided to gauge the potential CycD1 implication in post-mitotic organs body-wide. We set up a new hypersensitive technology named Tandem-HTRF based on the energy transfer between two antibodies to reveal the unexpected dynamics of CycD1 expression in adult organ. Then, we discovered that alterations of CycD1 expression induced dramatic functional consequences on the survival capacities of healthy adult post-mitotic cells.Based on these limitations, we developed a novel RNAi approach specific to cancer cells named TAG-RNAi. This technology allows the silencing of CycD1 in cancer cells only to spare healthy cells. This innovative approach consists in the targeting of a mRNA tag only present on CycD1 from cancer cells. Using this technique, we found that the specific silencing of CycD1 induces a rapid and spontaneous regression of tumors driven by the RAS or ERBB2 oncogenes. Then, thanks to a proteomics screening in vivo, I discovered that under pro-apoptotic stresses the cytoplasmic CycD1 interacts with the procaspase-3 protein and blocks its activation to prevent cancer cell apoptosis. Altogether, my work demonstrates the clinical value of the specific targeting of CycD1 in cancers to increase the efficacy of chemotherapeutic treatments.Hence, it remained to be determined how to apply in patients RNAi against CycD1 only in cancer cells. Because the exotic tagging of its gene was instrumental in mice cancer models, we reasoned that human cancer mutations could represent such a specific tag. We have extended the concept of TAG-RNAi to somatic mutations characteristic of human cancers to successfully target the expression of KRAS-G12V or BRAF-V600E mutants as examples. The idea is therefore to identify Ccnd1 mutations in cancer patients in order to apply TAG-RNAi as a custom therapeutic approach that will manage side effects. More unanticipated, CycD1 expression represents a new biomarker for both cancer and age-related disorders: low CycD1 levels predispose to degenerative complications while high CycD1 levels indicate increased susceptibility to cancer and resistance to treatment
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Kurzawa, Laetitia. „Développement de biosenseurs peptidiques fluorescents pour la détection des Cdk-cyclines dans les cellules vivantes“. Thesis, Montpellier 2, 2011. http://www.theses.fr/2011MON20086.
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Chez les eucaryotes supérieurs, la progression ordonnée du cycle cellulaire est régie par une dizaine de kinases Cdk-cyclines. Les altérations génétiques ou épigénétiques impliquant des oncogènes ou des gènes codant pour des suppresseurs de tumeurs sont souvent associées à l'expression ou l'activation aberrante des Cdks, favorisant ainsi la prolifération cellulaire incontrôlée et notamment le développement de cancers. Malgré la pertinence oncogénique et thérapeutique de ces protéines, leur détection est restée jusqu'à présent limitée à des méthodes indirectes et invasives. Dans ce contexte, mes travaux de thèse ont permis de développer un biosenseur peptidique fluorescent permettant de reconnaître spécifiquement les Cdk-cyclines. Associé à une stratégie de vectorisation non invasive basée sur l'utilisation de peptides vecteurs pénétrants, le biosenseur a été délivré efficacement dans les cellules. La mise au point d'une quantification ratiométrique du signal a par ailleurs permis d'évaluer l'abondance relative des Cdk-cyclines endogènes. Deux variants plus spécifiques de certains complexes ont pu être développés. Enfin, d'autres versions du biosenseur ont quant à elles permis d'évaluer sa biodistribution in vivo et de mettre au point un essai cellulaire en vue d'un criblage de petites molécules ayant un effet sur l'abondance relative des Cdk-cyclinesCdk-cyclins represent key regulators of cell cycle progression among superior eukaryotes. Genetic and epigenetic alterations involving oncogenes or tumor suppressor genes are often associated with aberrant expression or activation of Cdks, leading to the sustained proliferation of cells and by the way to the development of cancers. Despite the oncogenic and therapeutic relevance of these proteins, their detection has so far remained limited to indirect and invasive methods. My Ph.D. thesis work aimed in this context at developing peptidic fluorescent biosensors that specifically recognize Cdk-cyclins. Combined to cell-penetrating peptides, the biosensor was efficiently delivered into cells. Following the development of the signal ratiometric quantification, the relative abundance of endogenous Cdk-cyclins was directly evaluated in living cells. Two other variants, that are more specific towards specific Cdk-cyclin complexes, were also designed. Finally, the development of novel versions of the biosensor allowed us to evaluate its biodistribution in vivo and to set up a cell-based assay to screen small molecules having an effect on Cdk-cyclin relative abundance
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Klippel, Nathan John. „The effects of hip angle manipulation on submaximal oxygen consumption in collegiate cyclists“. Thesis, Montana State University, 2004. http://etd.lib.montana.edu/etd/2004/klippel/KlippelN1204.pdf.
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Gong, Delquin. „Regulation of early mitotic events by cyclin A2 and cyclin B1/“. May be available electronically:, 2008. http://proquest.umi.com/login?COPT=REJTPTU1MTUmSU5UPTAmVkVSPTI=&clientId=12498.
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Underwood, Lindsey. „Aerodynamics of Track Cycling“. Thesis, University of Canterbury. Mechanical Engineering, 2012. http://hdl.handle.net/10092/7804.
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The aim of this thesis was to identify ways in which the velocity of a track cyclist could be increased, primarily through the reduction of aerodynamic drag, and to determine which factors had the most significant impact on athlete performance. An appropriate test method was set up in the wind tunnel at the University of Canterbury to measure the aerodynamic drag of different cycling positions and equipment, including helmets, skinsuits, frames and wheels, in order to measure the impact of specific changes on athlete performance.
A mathematical model of the Individual Pursuit (IP) event was also created to calculate the velocity profile and finishing time for athletes competing under different race conditions. The model was created in Microsoft Excel and used first principles to analyse the forces acting on a cyclist, which lead to the development of equations for power supply and demand. The mathematical model was validated using SRM data for eleven, elite track cyclists, and was found to be accurate to 0.31s (0.16%). An analysis of changes made to the bike, athlete, and environmental conditions using the mathematical model showed that the drag area and air density had the greatest impact on the finishing time. The model was then used to predict the finishing times for different pacing strategies by generating different power profiles for a given athlete with a fixed stock of energy (the work done remained the same for all generated power profiles) in order to identify the optimal pacing strategy for the IP. The length of time spent in the initial acceleration phase was found to have a significant impact on the results, although all strategies simulated with an initial acceleration phase resulted in a faster finishing time than all other strategies simulated.
Results from the wind tunnel tests showed that, in general, changes made to the position of the cyclist had the greatest impact on the aerodynamic drag compared to changes made to the equipment. Multiple changes in position had a greater impact on drag than individual changes in position, but the changes were not additive; the total gain or loss in drag for multiple changes in position was not the sum of individual gains or losses in drag. Actual gains and losses also varied significantly between athletes, primarily due to differences in body size and shape, riding experience, and reference position from which changes were made from. Changes in position that resulted in a reduction of the frontal area, such as lowering the handlebars and head, were the most successful at reducing the aerodynamic drag, and a change in skinsuit was found to have the greatest impact on drag out of all equipment changes, primarily due to the choice of material and seam placement. The mathematical model was used to quantify the impact of changes in position and equipment made in the wind tunnel on the overall finishing time for a given athlete competing in an IP event. Time savings of up to 8 seconds were seen for multiple changes in position, and up to 5 seconds for changes to the equipment.
Overall this thesis highlights the significance of aerodynamics on athlete performance in track cycling, suggesting that it is worthwhile spending time and money on research and technology to find new ways to reduce the aerodynamic drag and maximise the speed of cyclists. Although this thesis primarily concentrates on the Individual Pursuit event in track cycling, the same principles can be applied to other cycling disciplines, as well as to other sports.
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Stone, Michael H., Margaret E. Stone und William A. Sands. „Cycling Your Periodization Plan“. Digital Commons @ East Tennessee State University, 2008. https://dc.etsu.edu/etsu-works/4674.
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Harper, Sara Anne. „The influence of lateral foot displacement on cycling efficiency and maximal cycling power“. Kent State University / OhioLINK, 2014. http://rave.ohiolink.edu/etdc/view?acc_num=kent1394551229.
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Fung, Tsz Kan. „The functions and proteolysis of cyclin A and cyclin F during mitosis /“. View abstract or full-text, 2006. http://library.ust.hk/cgi/db/thesis.pl?BICH%202006%20FUNG.
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Ahlin, Cecilia. „Cyclin A and cyclin E as prognostic factors in early breast cancer“. Doctoral thesis, Uppsala : Acta Universitatis Upsaliensis : Universitetsbiblioteket [distributör], 2008. http://urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:uu:diva-8678.
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