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Dissertationen zum Thema „Cockayne, Syndrome de – Aspect moléculaire“
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Fernández, Molina Cristina. „Mechanisms of precocious ageing in a human progeroid syndrome“. Electronic Thesis or Diss., Sorbonne université, 2021. https://accesdistant.sorbonne-universite.fr/login?url=https://theses-intra.sorbonne-universite.fr/2021SORUS282.pdf.
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La compréhension des altérations moléculaires du syndrome de Cockayne (CS), une maladie génétique rare dans laquelle le vieillissement est accéléré, est essentielle pour développer des traitements, et élucider les dysfonctionnements impliqués dans le vieillissement physiologique. Le CS présente un large spectre de sévérité clinique qui ne repose pas sur une simple corrélation génotype/phénotype. Ce projet est basé sur une altération spécifique aux cellules CS, démontrée dans le laboratoire, qui implique la déplétion de l'ADN polymérase mitochondriale POLG1 conduisant à un dysfonctionnement de l’organelle. Cette altération est due à la surexpression de la protéase HTRA3, qui est déclenchée par un stress oxydatif/nitrosatif accru. La réduction de ces espèces réactives a permis de corriger ces altérations et a ouvert la voie à un traitement pour le CS. Ce travail de thèse i) a contribué à la découverte que la voie défectueuse du CS est récapitulée au cours de la sénescence réplicative des cellules normales, un processus lié au vieillissement physiologique, ii) a identifié le mécanisme HTRA3-dépendant de dégradation de POLG1 dans les cellules CS et dans les cellules sénescentes, iii) a développé de multiples modèles cellulaires isogéniques (fibroblastes, cellules souches pluripotentes induites et organoïdes cérébraux) avec CRISPR-Cas9, permettant des études mécanistiques et de corrélation génotype/phénotype. Ces études fournissent de nouvelles informations sur les mécanismes conduisant aux altérations progeroïdes dans le CS, sur leurs liens avec le vieillissement physiologique, et établissent des modèles expérimentaux uniques pour l'étude de la pathogenèse de cette maladieDissecting the molecular defects in rare genetic disorders like Cockayne syndrome (CS), in which ageing is dramatically accelerated, is critical to develop treatments, which are missing to date, and elucidate dysfunctions that are possibly implicated in physiological ageing. CS also displays a large spectrum of clinical severity which does not rely on simple genotype/phenotype correlation. This project is based on a working model established in the lab that identified CS-specific depletion of the mitochondrial DNA polymerase POLG1 leading to mitochondrial dysfunction, as a possible cause of CS progeroid defects. POLG1 depletion required overexpression of the HTRA3 protease, which was trigged by increased oxidative/nitrosative stress. Scavenging both reactive species, rescued these defects and opened the path to a treatment for CS. This PhD work: i) Contributed to the discovery that the CS-defective pathway is recapitulated in replicative senescence of normal cells, a process linked to regular aging. ii) Identified the mechanism of HTRA3-dependent POLG1 degradation in CS and senescent cells with implications for POLG1 homeostasis in normal cells. iii) Developed multiple isogenic cellular models (skin fibroblasts, induced pluripotent stem cells and cerebral organoids) with CRISPR-Cas9 that are essential for mechanistic studies and to address genotype/phenotype correlations, in the absence of a reliable mouse model for CS. Taken together, these studies provide novel insights into the mechanisms leading to defects in progeroid CS and their links with physiological ageing. They also establish unique CS models for studying CS pathogenesis
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Laugel, Vincent. „Etude clinique, cellulaire et moléculaire du syndrome de Cockayne“. Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2008. http://www.theses.fr/2008STR15786.
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Le syndrome de Cockayne est une maladie autosomique récessive, liée à des mutations dans les gènes CSA ou CSB, et caractérisée par un retard de croissance, une atteinte neurologique, une atteinte sensorielle et une photosensibilité cutanée. Les cellules des patients atteints par cette maladie présentent un défaut d’une voie de réparation de l’ADN, dite « par excision de nucléotides ». Nous avons réalisé une étude exhaustive d’une cohorte de 39 patients. Nous avons testé la validité des critères diagnostiques classiques et proposé des modifications pour en améliorer la valeur prédictive. Nous avons identifié 31 nouvelles mutations du gène CSB (en plus des 26 mutations connues à ce jour) et 6 nouvelles mutations du gène CSA (en plus des 16 mutations connues), et nous discutons différentes hypothèses concernant les corrélations entre génotype et phénotypeCockayne syndrome is an autosomal recessive disorder caused by mutations in the CSA and CSB genes, and is characterized by growth failure, neurological involvement, sensorial impairment and cutaneous photosensitivity. Cells derived from Cockayne patients show a specific defect in a DNA repair pathway (“nucleotide excision repair”). We have conducted an exhaustive study of 39 patients. We have tested the validity of the classical diagnostic criteria and proposed modifications to improve their specificity. We have identified 31 novel mutations in CSB (in addition to the 26 mutations known to date) and 6 novel mutations in CSA (in addition to the 16 mutations known to date), and we discuss different hypotheses regarding genotype-phenotype correlations
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Ducluzeau, Wibart Françoise. „Nævomatose baso-cellulaire multiple (ou syndrome de Gorlin) : mise au point d'un diagnostic par biologie moléculaire“. Bordeaux 2, 1999. http://www.theses.fr/1999BOR23096.
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Besnard, Thomas. „Syndrome de Usher : outils innovants pour une exploration moléculaire exhaustive“. Thesis, Montpellier 1, 2012. http://www.theses.fr/2012MON13512/document.
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Le syndrome de Usher est une maladie génétique associant surdité congénitale et rétinopathie pigmentaire (RP), auxquelles peuvent s'ajouter des troubles vestibulaires. Les différences phénotypiques, distinguées en 3 types cliniques, s'accompagnent d'une hétérogénéité génétique impliquant au moins 10 gènes. Identifier et caractériser les causes moléculaires grâce aux outils d'analyses génétiques disponibles permet d'améliorer la compréhension des mécanismes physiopathologiques à l'origine des symptômes du syndrome de Usher. Dans ce cadre, nous nous sommes inscrits dans une recherche d'exhaustivité des études moléculaires. Dans un premier temps, nous avons ainsi mis en place l'analyse et défini le spectre mutationnel des gènes minoritairement impliqués dans le type II (GPR98 et DFNB31). Nous avons également développé différents outils, notamment pour l'analyse de variants altérant le mécanisme d'épissage ou touchant les régions promotrices des gènes USH2.Ces travaux permettent d'obtenir un taux de détection des altérations conduisant au syndrome de Usher type 2 de 90 %. Ce taux est maintenant similaire à celui observé pour le type 1, qui constituait jusqu'ici la référence.Nous avons, dans un second temps, développé le séquençage nouvelle génération (NGS) appliqué à l'exome Usher. L'objectif de cette analyse était de tester la faisabilité et l'efficacité de cette approche, en vue de son éventuelle utilisation en diagnostic moléculaire. La définition des critères de qualité et la mise en place de la priorisation des variants ont été réalisées sur un groupe contrôle. L'étude a ensuite été étendue sur une cohorte de patients. Les résultats obtenus montrent qu'une utilisation en diagnostic est possible mais restera dépendante de l'amélioration de la technique du séquençage, de son analyse et des outils bioinformatiques pour interpréter le volume de données ainsi généréUsher syndrome is a genetic disorder combining sensorineural hearing loss (HL) and retinitis pigmentosa (RP). Some patients will also exhibit vestibular areflexia (VA). Clinical and genetic heterogeneity is recognized as the 3 clinical subgroups, defined mainly on the degree of HL and VA, can be caused by mutations in one of the 10 known genes. It is important to use all accessible genetic tools to identify and characterize molecular origin in order to improve the knowledge of the physiopathological mechanisms causing Usher Syndrome.In this context, we have developed an exhaustive approach. In a first step, we have implemented the analysis and established the mutational spectrum of the 2 minor USH2 genes (GPR98 and DFNB31). In addition, we have developed several tools, in particular to study variants susceptible to alter splicing or lying in the promoter regions of the USH2 genes.Thanks to this work, the USH2 mutation detection rate has now been raised to 90%, similar to that of USH1.We have then designed a targeted exome of the Usher genes to be sequenced using the GS Junior system (Roche 454). The aim of the study was to test the feasibility of this new technics for a possible transfer to diagnostic facilities. Quality criteria and variant priorization were set up on a control cohort (previously studied in one of the USH gene). The study has then been extended on a patient cohort. Our results indicate that NGS Usher-exome can be used in molecular diagnostics but improvement of the reliability of the sequencing technology, bioinformatics tools and dedicated databases is essential
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Murati, Anne. „Les protéines tyrosine kinases dans les syndromes myéloprolifératifs“. Aix-Marseille 2, 2005. http://www.theses.fr/2005AIX20686.
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Ces dernières années, des avancées majeures ont permis une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires impliqués dans la leucémogenèse. Ceci est particulièrement vrai en ce qui concerne la caractérisation d'altérations ciblant des protéines tyrosine kinases dans les hémopathies. Ces progrès ont conduit au développement de petites molécules qui inhibent spécifiquement la kinase anormalement activée. La premier exemple de thérapie ciblée est celui de l'imatinib qui inhibe l'activité kinase de la protéine de fusion BCR-ABL issue de la translocation réciproque t(9;22)(q34;q11) retrouvée dans 90% des patients atteints de leucémie myéloïde chronique Ph1 positive (LMC). Dans les autres syndromes myéloprolifératifs qui sont Ph1 négatifs, les altérations moléculaires sont rares et le diagnostic basé sur des critères clinicobiologiques reste difficile en l'absence d'anomalie moléculaire. Toutefois, la caractérisation moléculaire de translocations réciproques dans les SMP Ph1 négatifs impliquant des tyrosine kinases ainsi que la découverte récente de la mutation de JAK2V617F dans une grande majorité des SMP Ph1 négatifs renforcent l'idée que ces kinases sont des cibles importantes dans cette pathologie. Nous nous sommes intéressés à la caractérisation moléculaire de deux translocations affectant la région chromosomique 8p dans le sous groupe de syndromes myéloprolifératifs dits " inclassables " par les critères clinico-biologiques définis par l'OMS. Ces translocations impliquent les gènes des tyrosine kinases FGFR1 et JAK2 en 8p11 et en 9p24, respectivement. Une troisième translocation associée à un SMP avec hyperéosinophilie a été caractérisée, mettant en jeu d'autres gènes que des tyrosine kinases. Il est important de caractériser les gènes impliqués dans ces translocations afin de comprendre le rôle de leur protéine de fusion dans les mécanismes de leucémogenèse associés au phénotype particulier de la maladie. La mise en évidence de ces gènes dans les translocations permet d'individualiser de nouvelles entités moléculaires au sein des syndromes myéloprolifératifs et nous conduit progressivement d'une classification semi-moléculaire vers une classification moléculaire centrée sur les protéines tyrosine kinases. Bien sûr, cette classification moléculaire prend toute son importance dans le concept de thérapie ciblée
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Chapalain-Politi, Valérie. „Le syndrome des cheveux anagènes caducs est-il une maladie des kératines ? : Etude clinique et moléculaire“. Bordeaux 2, 2000. http://www.theses.fr/2000BOR23028.
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Dumanchin-Njock, Cécile. „Les Formes autosomiques dominantes de la maladie d'Alzheimer et des démences frontotemporales associées à un syndrome parkinsonien : analyse moléculaire et fonctionnelle des gènes PS1 et tau“. Rouen, 1999. http://www.theses.fr/1999ROUES063.
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La maladie d'Alzheimer (MA) et les démences frontotemporales (FTD) représentent les 2 premières causes de démences neurodégénératives. La MA est caractérisée par deux lésions cérébrales, les plaques séniles et les dégénérescences neurofibrillaires (DNF). Les plaques séniles sont des lésions extra-cellulaires constituées de peptide A, issus d'un précurseur protéique l'APP. Les DNF sont des lésions intra-neuronales dues à la protéine tau hyperphosphorylée qui s'agrège en paires de filaments appariées en hélice. Trois gènes ont été identifiés dans les formes autosomiques dominantes de la MA (ADEOAD) APP, PS1 et PS2. L'élévation du A est certainement l'évènement clé à l'origine de la pathogénèse de la MA. Ce mémoire présente les résultats qui nous ont permis (1) de révéler une contribution majeure des mutations du gène PS1 dans les ADEOAD (2) d'identifier un nouveau partenaire des PSs, Rab11 impliqué dans le trafic vésiculaire (3) d'identifier une nouvelle mutation au codon 715 de l'APP, qui est responsable d'un métabolisme anormal de l'APP avec une élévation des formes tronquées a(x42). Face à la controverse concernant l'importance des mutations de PS1 dans les ADEOAD nous avons déterminé que les mutations des gènes PS1 et APP sont, respectivement, responsables de 56 % et 16 % dans les familles françaises. En effet, nous avons identifié 17 mutations de PS1 dans 19 familles et 2 de l'APP dans 5 familles. En parallèle, nous avons étudié les effets biologiques des mutations de PS1 et identifié Rab11 qui interagit avec les PSS sauvages et la PS1 mutante (L392V). Nous pouvons imaginer un rôle des PSS via Rab11 dans le métabolisme de l'APP. Le gène impliqué dans les formes autosomiques dominantes des FTD est le gène tau. Dans ces formes, la protéine tau forme des inclusions dans le cortex cérébral frontal différentes des DNF. L'analyse du gène tau de 21 familles françaises atteintes de ces formes, nous a permis d'identifier une mutation faux sens P301l dans 6 familles.
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Akintayo, Ayodélé. „Caractérisation de mutations ponctuelles dans les domaines KH de la protéine FMRP“. Thesis, Université Laval, 2010. http://www.theses.ulaval.ca/2010/27110/27110.pdf.
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Cécille, Agnès. „Etude moléculaire des exons 8 et 9 du gène WT1 dans le syndrome de Denys-Drash et les scléroses mésangiales isolées“. Paris 5, 1997. http://www.theses.fr/1997PA05P074.
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Aury-Landas, Juliette. „Déterminisme génétique du syndrome de Li-Fraumeni : impact des mutations du gène TP53 et contribution des variations du nombre de copies d'ADN“. Rouen, 2012. http://www.theses.fr/2012ROUES003.
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Le syndrome de Li-Fraumeni (LFS) représente l’une des formes mendéliennes de cancer les plus graves, caractérisée par une forte hétérogénéité phénotypique tant au niveau du spectre tumoral que de l’âge de survenue des tumeurs et définie au niveau moléculaire par une altération constitutionnelle du gène suppresseur de tumeurs TP53, détectée dans 15 % des familles évocatrices du LFS. Les objectifs de cette thèse étaient doubles. D’une part, afin de comprendre les bases moléculaires de l'hétérogénéité phénotypique du LFS, nous avons étudié les conséquences fonctionnelles des différentes classes de mutations de TP53, dans le contexte génétique des patients via le développement d’un essai fonctionnel ex vivo de la voie p53 basé sur la caractérisation du profil transcriptomique des lymphocytes immortalisés de patients porteurs d’une mutation hétérozygote de TP53 en réponse à un stress génotoxique. Dans les lymphocytes de 3 témoins, nous avons identifié 173 gènes dont l'expression est induite plus de 2 fois, dont 46 gènes cibles connus de p53. Dans les lymphocytes de 3 patients atteints du LFS, porteurs de mutations faux-sens canoniques (p. Arg175His, p. Arg248Trp, p. Arg273His), le nombre de gènes induits et le niveau d’induction des gènes cibles connus de p53 ont été fortement réduits par rapport aux 3 témoins et à 3 patients porteurs de mutations nulles. Ces résultats montrent que certaines mutations constitutionnelles faux-sens de TP53 associées à un effet transdominant-négatif modifient considérablement la réponse aux lésions de l’ADN, ce qui explique probablement pourquoi ces mutations sont retrouvées de façon majoritaire dans le LFS. D’autre part, nous avons étudié l'hétérogénéité génétique des patients évocateurs du LFS sans altération détectable de TP53 en recherchant de nouvelles bases moléculaires via le développement d’une puce à ADN pangénomique, hautement résolutive dans des régions génomiques d’intérêt, afin d’évaluer la contribution de variations rares du nombre de copies d’ADN (CNV) dans le déterminisme génétique du LFS. Nous avons détecté chez 15 patients, 20 nouveaux CNV touchant des régions codantes et absents chez 600 témoins. De façon remarquable, chez 4 de ces patients ayant développé une tumeur cérébrale, les CNV détectés touchent des gènes impliqués dans le remodelage de la chromatine (KDM1A, MTA3, TRRAP ou SIRT3). Nous avons focalisé nos analyses sur la duplication touchant SIRT3 et montré qu’elle entraîne une surexpression de SIRT3 chez les patients et que, in vitro, cette surexpression protège de l’apoptose, augmente la phase G2/M du cycle cellulaire et provoque un défaut d’induction de gènes induits en réponse à un stress génotoxique et une hyperméthylation de gènes impliqués dans le cancer. Ces résultats sont en faveur du rôle délétère d’altérations constitutionnelles touchant des gènes impliqués dans le remodelage de la chromatine dans les prédispositions génétiques au cancer et en particulier aux tumeurs cérébrales
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Blagosklonov, Oxana. „Pathologie moléculaire du locus AZF : recherche de corrélation génotype-phénotype gonadique“. Besançon, 2002. http://www.theses.fr/2002BESA0010.
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Lachapelle, Sophie. „Identification de nouveaux partenaires protéiques de la protéine WERNER“. Thesis, Université Laval, 2011. http://www.theses.ulaval.ca/2011/28276/28276.pdf.
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Mellaoui, Samia. „Rôle de la protéine FMRP dans la formation et le dynamisme des granules à ARN“. Thesis, Université Laval, 2012. http://www.theses.ulaval.ca/2012/29529/29529.pdf.
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La protéine de liaison à l’ARN, Fragile Mental Retardation Protein (FMRP) est une protéine conservée dans l'évolution et particulièrement abondante dans le cerveau en raison de sa forte expression dans les neurones. L'absence de FMRP est responsable du syndrome du X Fragile, première cause du retard mental héréditaire. Cette protéine semble jouer un rôle important dans la régulation de la traduction des ARNm, puisqu’elle se retrouve sur les polyribosomes en traduction active. Elle se retrouve également dans des structures contenant des ARNm sous forme réprimée ce qui suggère qu’elle se comporte plutôt comme une protéine ayant un rôle de répresseur traductionnel.
Il a déjà été montré que la surexpression de la protéine FMRP chez les mammifères peut induire la formation de granules cytoplasmiques d'ARN qui ressemblent aux granules neuronaux et aux granules de stress. Les mécanismes de formation de ces granules FMRP et leur dynamisme sont cependant totalement inconnus. Contrairement à FMRP chez les mammifères qui a deux homologues (FXR1 et FXR2), la drosophile possède un seul gène codant pour dFMRP. L'utilisation de ce modèle simple nous a permis d’étudier la formation des granules dFMRP et le rôle de dFMRP dans la formation des granules de stress. Nous avons pu montrer que l'expression de dFMRP dans les cellules de la drosophile induit la formation de granules dynamiques. La formation de ces granules dFMRP se fait sans activation d’une réponse générale au stress et leur mécanisme de formation ne ressemble pas à celui des granules de stress. La formation de ces granules implique le domaine de dimérisation de dFMRP. Ce domaine ne semble cependant pas important pour le recrutement de la protéine dans les granules de stress. Nos expériences de FRAP montrent que le domaine de dimérisation de dFMRP est plutôt nécessaire à la mobilité de la protéine entre les granules de stress et le cytoplasme. Dans l'ensemble, nos études suggèrent que la dimérisation de dFMRP est un événement important pour l’induction des granules-dFMRP et permet le trafic de dFMRP entre les granules à ARN et le cytoplasme.
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Labbé, Adam. „Profil d'expression des fibroblastes de souris embryonnaires avec une suppression dans le domaine hélicase de l'homologue du gène Werner traité avec du peroxyde d'hydrogène“. Thesis, Université Laval, 2012. http://www.theses.ulaval.ca/2012/28800/28800.pdf.
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Tournier, Isabelle. „Mécanismes d'inactivation des gènes impliqués dans les deux formes majeures de prédisposition héréditaire aux cancers : la prédisposition aux cancers du sein et de l'ovaire et le cancer colorectal héréditaire non polyposique (HNPCC) ou syndrome de Lynch“. Rouen, 2007. http://www.theses.fr/2007ROUE04NR.
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Belhadj, Sahla. „Effet de Simmondsia chinensis sur le diabète et les maladies métaboliques : étude in vitro et in vivo“. Electronic Thesis or Diss., Strasbourg, 2017. http://www.theses.fr/2017STRAJ061.
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La phytothérapie désigne la médecine fondée sur les extraits de plantes et les principes actifs naturels. Devant l’augmentation considérable du nombre de diabétiques, de nombreux chercheurs ont cherché à évaluer l’action pharmacologique de certaines plantes traditionnelle. Le jojoba (Simmondsia chinensis) est un arbuste de la famille des Simmondsiacées qui possède de nombreuses propriétés liées à une composition très riche et très diversifiée. Les objectifs poursuivis au cours de cette thèse étaient de valider l’utilisation du jojoba dans la prévention de diabète de type 2 et de ses complications en évaluant l’effet antioxydant in vitro d’un extrait aqueux de jojoba et en le comparant à un extrait purifié, la simmondsine, sur une lignée pancréatique, et démontrant l’efficacité de différents extraits de la graine de jojoba sur une lignée cellulaire hépatique suite à une hyperglycémie chronique et un hyperinsulinisme et enfin en validant in vivo l’efficacité du jojoba sur un modèle d’intolérance au glucose induit chez le rat à l’aide d’une alimentation riche en fructose et en graisse (HFHF). Les résultats in vitro ont montré que les différents extraits de la graine de jojoba testés ne possèdent aucune toxicité sur les lignées cellulaires mais permettent d’assurer une protection face à un stress oxydant induit par une hyperglycémie et un hyperinsulinisme. Cette protection semble être liée à l’inhibition en amont de l’expression de l’enzyme pro-oxydante p22phox. In vivo, l’étude sur le modèle de rat HFHF a permis de confirmer l’effet anorexigène du jojoba associé à un effet curatif sur les complications, notamment hépatiques et rénales, qui pourrait être lié à son pouvoir anti-oxydant. Cette étude a ainsi permis de démontrer l’efficacité des graines de jojoba dans le traitement du diabète et de ses complicationsHerbal medicine refers to medicine based on plant extracts and natural active ingredients. As the number of diabetic patient increase dramatically, many researchers have sought to evaluate the pharmacological action of several traditional plants. The jojoba (Simmondsia chinensis) is a shrub of the family Simmondsiaceae which has many properties linked to a very rich and diversified composition. The objectives pursued during this thesis were to validate the use of jojoba in the prevention of type 2 diabetes and its complications by evaluating in vitro the antioxidant effect of an aqueous extract of jojoba and compare this extract to a pure molecule, the simmondsin, on a pancreatic beta cell line, by demonstrating the efficacy of the various extracts of the jojoba seed on a hepatic cell line following chronic hyperglycemia and hyperinsulinemia and finally by validating in vivo the efficacy of jojoba on rat a model of glucose intolerance induced by high-fat high-fructose diet (HFHF). The results in vitro showed that the various extracts of the jojoba seed tested were not cytotoxic on the cell lines but provided protection against oxidative stress induced by hyperglycemia and hyperinsulinemia. This protection appears to be related to the inhibition of the expression of the p22phox pro-oxidant enzyme. In vivo, the study on the HFHF rat model confirmed the anorectic effect of jojoba combined with a curative effect on complications, in particular liver and kidney damage, which could be linked to its antioxidant properties. This study demonstrated the efficacy of jojoba seeds in the treatment of diabetes and its complications
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Redin, Claire. „NGS-based approaches for the diagnosis of intellectual disability and other genetically heterogeneous developmental disorders“. Thesis, Strasbourg, 2014. http://www.theses.fr/2014STRAJ129/document.
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Certaines maladies héréditaires monogéniques sont caractérisées par une grande hétérogénéité génétique. Chez des individus présentant un phénotype clinique similaire, les mutations causales peuvent être retrouvées dans un des gènes parmi un sous-ensemble décrits comme impliqués dans la maladie. Cette hétérogénéité génétique limite considérablement les offres diagnostiques pour les patients, et une majorité reste sans diagnostic moléculaire. Nous avons développé une approche diagnostique alternative par séquençage à haut débit ciblé (ciblant spécifiquement les régions codantes des gènes d’intérêt par capture d’exons), au travers de trois pathologies génétiquement hétérogènes : le syndrome de Bardet-Biedl (19 gènes décrits), les leucodystrophies (50 gènes), et la déficience intellectuelle (>400 gènes). Au vu de son efficacité dans le syndrome de Bardet-Biedl et la déficience intellectuelle (80% et 25% de mutations détectées respectivement, soit des taux nettement supérieurs à ceux des méthodes précédentes), elle est depuis appliquée en routine diagnostique. Au-delà du diagnostic, cette approche permet de manière non biaisée de revoir la contribution de chacun des gènes dans la pathologie et donc d’identifier les gènes récurrents, et d’établir de nouvelles corrélations génotype/phénotypeSome monogenic disorders are characterized by a vast genetic heterogeneity. In individuals with similar clinical phenotype, causative mutations can be found in one gene from a subset described as implicated in the disease. Such genetic heterogeneity limits considerably the diagnostic offer for the patients, and a majority is left without molecular diagnosis. We developed an alternative diagnostic approach by targeted high throughput sequencing (specific to the coding regions of genes of interest by a technique of exon capture) through three genetically heterogeneous disorders: Bardet-Biedl syndrome (19 genes reported), leukodystrophies (50 genes), and intellectual disability (>400 genes). In light of its efficiency, this approach has since been implemented in diagnostic routine for Bardet-Biedl syndrome and intellectual disability (80% and 25% of diagnostic yields respectively, significantly higher than those of previous methods). Beyond diagnosis, this approach allows unbiased means to assess the contribution of each gene in the disease and highlight recurrent genes, and establish new correlations genotype to phenotype, overall providing much insight in the genetics of a particular disease
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Vignaux-Boraud, Delphine. „Intérêt de l'étude des cellules de Sézary : étude parallèle en biologie moléculaire par PCR des clones T sanguins et cutanés“. Bordeaux 2, 2000. http://www.theses.fr/2000BOR23099.
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Belhadj, Sahla. „Effet de Simmondsia chinensis sur le diabète et les maladies métaboliques : étude in vitro et in vivo“. Thesis, Strasbourg, 2017. http://www.theses.fr/2017STRAJ061.
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La phytothérapie désigne la médecine fondée sur les extraits de plantes et les principes actifs naturels. Devant l’augmentation considérable du nombre de diabétiques, de nombreux chercheurs ont cherché à évaluer l’action pharmacologique de certaines plantes traditionnelle. Le jojoba (Simmondsia chinensis) est un arbuste de la famille des Simmondsiacées qui possède de nombreuses propriétés liées à une composition très riche et très diversifiée. Les objectifs poursuivis au cours de cette thèse étaient de valider l’utilisation du jojoba dans la prévention de diabète de type 2 et de ses complications en évaluant l’effet antioxydant in vitro d’un extrait aqueux de jojoba et en le comparant à un extrait purifié, la simmondsine, sur une lignée pancréatique, et démontrant l’efficacité de différents extraits de la graine de jojoba sur une lignée cellulaire hépatique suite à une hyperglycémie chronique et un hyperinsulinisme et enfin en validant in vivo l’efficacité du jojoba sur un modèle d’intolérance au glucose induit chez le rat à l’aide d’une alimentation riche en fructose et en graisse (HFHF). Les résultats in vitro ont montré que les différents extraits de la graine de jojoba testés ne possèdent aucune toxicité sur les lignées cellulaires mais permettent d’assurer une protection face à un stress oxydant induit par une hyperglycémie et un hyperinsulinisme. Cette protection semble être liée à l’inhibition en amont de l’expression de l’enzyme pro-oxydante p22phox. In vivo, l’étude sur le modèle de rat HFHF a permis de confirmer l’effet anorexigène du jojoba associé à un effet curatif sur les complications, notamment hépatiques et rénales, qui pourrait être lié à son pouvoir anti-oxydant. Cette étude a ainsi permis de démontrer l’efficacité des graines de jojoba dans le traitement du diabète et de ses complicationsHerbal medicine refers to medicine based on plant extracts and natural active ingredients. As the number of diabetic patient increase dramatically, many researchers have sought to evaluate the pharmacological action of several traditional plants. The jojoba (Simmondsia chinensis) is a shrub of the family Simmondsiaceae which has many properties linked to a very rich and diversified composition. The objectives pursued during this thesis were to validate the use of jojoba in the prevention of type 2 diabetes and its complications by evaluating in vitro the antioxidant effect of an aqueous extract of jojoba and compare this extract to a pure molecule, the simmondsin, on a pancreatic beta cell line, by demonstrating the efficacy of the various extracts of the jojoba seed on a hepatic cell line following chronic hyperglycemia and hyperinsulinemia and finally by validating in vivo the efficacy of jojoba on rat a model of glucose intolerance induced by high-fat high-fructose diet (HFHF). The results in vitro showed that the various extracts of the jojoba seed tested were not cytotoxic on the cell lines but provided protection against oxidative stress induced by hyperglycemia and hyperinsulinemia. This protection appears to be related to the inhibition of the expression of the p22phox pro-oxidant enzyme. In vivo, the study on the HFHF rat model confirmed the anorectic effect of jojoba combined with a curative effect on complications, in particular liver and kidney damage, which could be linked to its antioxidant properties. This study demonstrated the efficacy of jojoba seeds in the treatment of diabetes and its complications
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Karim, Loukmane. „Organisation sous-mitochondriale de l'aspartyl-ARNt synthétase humaine et implication dans le syndrome LBSL“. Thesis, Strasbourg, 2016. http://www.theses.fr/2016STRAJ073/document.
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Les travaux présentés dans cette thèse ont eu pour objectif de contribuer à la compréhension du lien entre l’aspartyl-ARNt synthétase mitochondriale (AspRSmt) humaine et le syndrome LBSL, en étudiant les propriétés de cette enzyme au niveau cellulaire. Les objectifs étaient : 1) d’explorer l’organisation de l’AspRSmt dans la mitochondrie (Chapitre 1), 2) d’identifier la forme mature de l’AspRSmt après son import, ainsi que la localisation sous-mitochondriale de cette enzyme (Chapitre 2), 3) d’évaluer l’impact de quelques mutations, impliquées dans le syndrome LBSL, sur les propriétés de l’AspRSmt (Chapitre 3). Nous avons démontré que l’AspRSmt existe sous différentes formes de produits de maturation, et qu’elle est retrouvée, au moins, dans deux complexes, suggérant potentiellement différents partenaires et/ou fonctions pour cette enzyme. Nous avons établi la localisation sous-mitochondriale de l’AspRSmt, et démontré que cette dernière est doublement localisée avec une fraction soluble et une fraction périphérique interagissant avec la membrane. Nous avons également découvert que, sous certaines conditions de stress, l’AspRSmt est relarguée de la mitochondrie et pourrait avoir un lien avec le processus d’apoptose. En outre, nous avons évalué l’impact de quelques mutations, impliquées dans le syndrome LBSL, et trouvé qu’elles n’ont pas d’effet significatif sur les propriétés de l’AspRSmt. L’ensemble des résultats souligne, d’une part, les lacunes restant à combler concernant les propriétés de l’AspRSmt dans la compréhension du lien mutations/pathologie (LBSL), et d’autre part, suggère fortement l’existence d’une éventuelle fonction non canonique (alternative) de l’AspRSmtThe aim of the PhD project was to contribute to the understanding of the link between mutations in the human mitochondrial aspartyl-tRNA synthetase (mt-AspRS) and LBSL disease, by studying the properties of this enzyme at the cellular level. Our objectives were: 1) to explore the organization of mt-AspRS in mitochondria (Chapter 1), 2) to identify the mature form of mt-AspRS after its import, and to characterize its submitochondrial localization (Chapter 2), 3) to assess, in cellulo, the impact of some LBSL-causing mutations on some properties of mt-AspRS (Chapter 3). We showed that mt-AspRS is processed into different mature forms, and that mt-AspRS belongs to two complexes likely suggesting different partners and/or functions. We demonstrated that mt-AspRS is dually localized with soluble and peripherally membrane-associated fractions. We also demonstrated that, under stress conditions, mt-AspRS is released outside mitochondria with a possible link to the apoptosis. Furthermore, we assessed the impact of some LBSL-causing mutation on some cellular properties of mt-AspRS, and showed that most mutations do not have a significant impact. This underscores the need for more studies about mt-AspRS properties, and strongly suggests a potential non-canonical (alternative) function of the enzyme
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Peche, Georges Arielle. „Physiopathologie de la myopathie à agrégats tubulaires“. Thesis, Strasbourg, 2017. http://www.theses.fr/2017STRAJ008/document.
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La myopathie à agrégats tubulaires (TAM) est une maladie génétique qui se caractérise par la présence d’agrégats tubulaires dans les biopsies musculaires de patients. Notre équipe a identifié pour la première fois des mutations dans STIM1 comme étant à l’origine de cette maladie. STIM1 (stromal interaction molecule 1) est le senseur calcique du réticulum sarco/endoplasmique (RE/RS). En effet, en cas de diminution du calcium (Ca2+) dans le RE/RS, STIM1 se déplie, oligomérise et migre à proximité de la membrane plasmique (MP) pour activer le canal calcique ORAI1 et permettre le remplissage des stocks. Ce mécanisme est le «store-operated Ca2+ entry» (SOCE). D’autres équipes ont rapporté une mutation dans STIM1 (p.R304W) conduisant à une TAM associée à d’autres symptômes, ou encore syndrome de Stormorken. Ainsi, ce travail a eu pour but d’étudier et de comparer l’impact des mutations TAM et Stormorken à différents niveaux du SOCE. Nous avons ainsi montré que les mutations TAM et Stormorken conduisent à une augmentation de l’expression de STIM1, à la formation de clusters constitutifs de STIM1 à proximité de la MP, ainsi qu’au recrutement du canal ORAI1 et à l’activation de la voie du NFAT, dépendante du Ca2+Tubular aggregate myopathy (TAM) is a genetic disorder characterized by tubular aggregates in muscle biopsies of patients. Our team identified for the first time mutations in STIM1 as causative of this disease. STIM1 (stromal interaction molecule 1) is the main calcium (Ca2+) sensor of the endo/sarcoplasmic reticulum (ER/SR). Following Ca2+ depletion of the ER/SR, STIM1 unfolds, oligomerizes and migrates close to the plasma membrane (PM) to activate the Ca2+ channel ORAI1, leading to Ca2+ entry. This mechanism is the «store-operated Ca2+ entry» (SOCE). Several teams report a mutation in STIM1 (p.R304W) leading to TAM associated with other symptoms, described as Stormorken syndrome. Therefore, this work aims to assess and compare the impact of TAM and Stormorken mutations at different stages of the SOCE pathway. We show that TAM and Stormorken mutations lead to an increase expression of the protein, a constitutive STIM1 clustering near the PM, to ORAI1 constitutive recruitment and to the activation of a Ca2+ -dependent pathway: the NFAT pathway
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Gong, Ya-Zhuo. „Role of salivary gland epithelial cells in the differentiation and activation of T lymphocytes in primary Sjögren's syndrome“. Thesis, Strasbourg, 2013. http://www.theses.fr/2013STRAJ100/document.
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Le syndrome de Sjögren primitif (SJp) est une pathologie auto-immune caractérisée par une sécheresse occulobuccale, un infiltrat lymphocytaire des glandes salivaires, ainsi qu'une production d'auto-anticorps. Les cellules épithéliales salivaires (SGEC) des patients atteints de SSp expriment les molécules impliquées dans les réponses immunitaires et jouent le rôle des cellules présentatrices d’antigènes. Les lymphocytes T folliculaires (LTf) jouent un rôle important en activant les lymphocytes B via la sécrétion d’interleukine (IL)-21. Une augmentation de la proportion de LTf est observée dans le sang des patients ayant un SJp. Nous avons fait l’hypothèse que les SGECs des patients pouvaient induire la différenciation des lymphocytes T naïfs (LTn) en LTf. Nous avons montré que les SGECs sont capables d’induire la différenciation des LTn en LTf via des facteurs solubles tel l’IL-6. La sécrétion d’IL-21 par les LTf nécessite un contact cellulaire impliquant en partie ICOSL.La voie de costimulation OX40/OX40L est impliquée dans plusieurs maladies autoimmunes. Les polymorphismes d’OX40L sont une prédisposent au SJp. Nous avons étudié le rôle pathogène de la voie OX40/OX40L chez les patients SJp. Notre résultats ont montrés une surexpression d’OX40L et d’OX40 dans les glandes salivaires des patients atteint de SJp. Les cocultures des LTn avec les SS SGECs ou contrôle SGECs augmentent l'expression d’OX40 par les LT. Les SS SGECs favorisent la survie et la prolifération des LT via la voie d’OX40/OX40L. Ces résultats démontrent l'implication d’OX40 et d’OX40L dans la pathogénie du SJp et confirment le rôle important des SGECs dans l’épithelite auto-immune du SJpThe primary Sjögren's syndrome (pSS) is an autoimmune disease characterized by dry mouth and dry eyes. Salivary gland epithelial cells (SGECs) of patients with pSS express the molecules involved in immune responses and act as antigen presenting cells. Follicular helper T cells (Tfh) secrete IL-21 whose augmented secretion is a hallmark of several autoimmunediseases. Here we investigated whether SGECs were capable to induce Tfh differentiation. We report that IL-6 and ICOSL expression by SGECs contributes to naïve CD4+ T differentiation into Tfh cells, as evidenced by their acquisition of a specific phenotype, characterized by Bcl-6, ICOS and CXCR5 expression and IL-21 secretion, but also but by their main functional feature: the capacity to enhance B lymphocytes survival. OX40/OX40L interaction is a pivotal costimulatory pathway. Polymorphisms of OX40L are involved in the genetic predisposition to pSS. We therefore investigated the pathogenic role of OX40/OX40L pathway in pSS. We demonstrated that the proportion of circulating CD4+ T cells expressing OX40 was elevated in patients with pSS and correlated with systemic disease activity. In salivary glands of patients with pSS, epithelial cells overexpressed OX40L and the expression of OX40L and OX40 was respectively evidenced on infiltrating B and T cells. Coculture of T cells with SGECs increased the expression of OX40 by CD4+ T cells promoted T cell survival and proliferation through OX40/OX40L interaction. These studies demonstrate emphasizes unknown pathogenic roles of SGECs and suggests that Tfh, IL-21 and OX40L might be therapeutic targets in pSS
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Mota, Elia Marilia da Fonte. „Dopamine and non-canonical signaling Phosphodiesterase 1 bridges glutamate inputs with NO- and dopamine-induced cyclic nucleotide signals in the striatum Involvement of phosphodiesterase 2A activity in the pathophysiology of fragile X syndrome“. Thesis, Sorbonne université, 2019. http://www.theses.fr/2019SORUS600.
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Les neurones épineux striataux de taille moyenne (MSN) intègrent les signaux médiés par la dopamine principalement par la voie de signalisation de l'AMPc. Les récepteurs dopaminergiques D1 ou D2 déclenchent respectivement une augmentation ou une diminution du taux d'AMPc. Ma thèse porte sur la manière dont les phosphodiestérases (PDE), qui dégradent l'AMPc, sont impliquées dans l'intégration des signaux de dopamine dans le striatum. J'ai utilisé des biosenseurs FRET génétiquement codés pour surveiller le niveau d'AMPc en temps réel dans des neurones individuels vivants dans des préparations de tranches de cerveau striatal. J'ai utilisé des inhibiteurs sélectifs pour déterminer la fonction de chaque PDE. La PDE1B, qui est activée par la calcium-calmoduline, apparaît comme un détecteur de la coïncidence des signaux de dopamine et de glutamate, ce qui est essentiel dans la régulation de la plasticité synaptique impliquée dans l’apprentissage par récompense. La PDE10A montre l'activité la plus importante, dégradant efficacement les taux d'AMPc élevés et faibles. L'activité PDE10A est nécessaire pour permettre la désactivation de la PKA, et donc nécessaire pour transduire un signal de dopamine à travers les récepteurs D2 en une diminution de la phosphorylation dépendante de la PKA. PDE2A et PDE4 ont semblé ne dégrader que des niveaux élevés d’AMPc, empêchant de fortes augmentations d’AMPc. La PDE2A, dont l’activité peut être augmentée par le GMPc, apparaît également comme un détecteur de coïncidence dopamine et NO. Comprendre les fonctions des PDE peut mettre en évidence leur potentiel en tant que cibles thérapeutiques dans les pathologies du SNC. A titre d'exemple, nous avons montré une fonction accrue de PDE2A dans un modèle de souris du syndrome du X fragile. En plus de la voie AMPc/PKA, les récepteurs de la dopamine D2 pourraient également activer des voies non canoniques. Les tentatives d'utilisation de biosenseurs pour les voies Akt et ERK n'ont pas fourni de données concluantesStriatal medium-sized spiny neurons (MSNs) integrate dopamine signals mainly through the cAMP signaling pathway. Dopamine D1 or D2 receptors trigger an increase or a decrease in cAMP levels, respectively. My thesis focuses on how phosphodiesterases (PDEs), which degrade cAMP, are involved in the integration of dopamine signals in the striatum. I used genetically-encoded FRET biosensors to monitor cAMP level in real time in individual living neurons in striatal brain slice preparations. I used selective inhibitors to determine the function of each PDE. PDE1B, which is activated by calcium-calmodulin, appears as a detector of the coincidence of dopamine and glutamate signals, which is critical in the regulation of synaptic plasticity involved in reward-based learning. PDE10A shows the most prominent activity, efficiently degrading both high and low cAMP levels. PDE10A activity is required to allow for PKA de-activation, and therefore needed to transduce a dopamine signal through D2 receptors into a decrease in PKA-dependent phosphorylation. PDE2A and PDE4 appeared to degrade only high levels of cAMP, preventing large increases in cAMP. PDE2A, which activity can be increased by cGMP, also appears as a detector of dopamine and NO coincidence. Understanding PDE functions can highlight their potential as therapeutic targets in CNS pathologies. As an example, we showed an increased PDE2A function in the hippocampus of a mouse model of Fragile X syndrome. Besides the cAMP/PKA pathway, dopamine D2 receptors is reported to activate non-canonical pathways. Attempts to use biosensors for Akt and ERK pathways did not provide conclusive data
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Nguyen, Thu-Lan. „Correction des déficits cognitifs chez des modèles murins de trisomie 21 par un inhibiteur de la kinase DYRK1A : étude pharmacologique et mécanistique“. Thesis, Strasbourg, 2017. http://www.theses.fr/2017STRAJ124/document.
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La trisomie 21 (T21) résulte de la présence d’une extra-copie du chromosome 21 (Chr21). Parmi les gènes candidats impliqués dans les déficits cognitifs liés à la T21, DYRK1A est un des plus pertinents. Des études ont montré une corrélation entre l’augmentation de son activité kinase avec les déficits mnésiques observés dans les modèles murins de T21. Afin de comprendre les mécanismes sous-jacents aux altérations cognitives causées par son surdosage, nous avons utilisé des modèles murins sur-exprimant DYRK1A seule ou en plus d’autres gènes orthologues au Chr21, ainsi que des inhibiteurs spécifiques de DYRK1A (Leucettines) synthétisés par ManRos Therapeutics. Ici sont présentées les conséquences d’un traitement chronique avec ces Leucettines sur la cognition de ces animaux. Des analyses du phosphoprotéome de ces souris traitées ou non avec une des Leucettines, la L41, a mis en lumière des cibles et mécanismes biologiques impliqués dans les perturbations mnésiques de ces animaux. Enfin, ce projet a surtout permis de mettre en évidence un nouvel inhibiteur plus sélectif pour DYRK1A comme candidat-médicament pour l’amélioration des fonctions cognitives des porteurs de la T21Down Syndrome (DS), is due to the presence of an extra copy of chromosome 21 (Ch21). Among the candidates implicated in DS intellectual disabilities, DYRK1A is one of the most relevant. Several studies have shown a correlation between an increase of its kinase activity and the intellectual defects observed in DS models. In order to understand the mechanisms underlying the impact of DYRK1A overdosage on cognitive alterations, we used several trisomic mouse models expressing DYRK1A alone or with additional Hsa21 orthologous genes and specific DYRK1A inhibitors (Leucettines) from ManRos Therapeutics. We will present here the consequence of the Leucettines treatment following repetitive administration to several DS mouse models on the behavior and cognition. Further analysis of the phosphoproteome of DS mouse models treated or not with one of the Leucettine, the L41, unravels a few targets and pathways which are involved in the cognitive alterations observed in these trisomic mice. These results support the potential of more selective DYRK1A inhibitor as a therapeutic approach to improve cognitive functions in DS patients
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Al, Absi Antoun. „Role of the actin cytoskeleton in breast cancer cell resistance to natural killer cells“. Thesis, Strasbourg, 2018. http://www.theses.fr/2018STRAJ038/document.
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L'évasion immunitaire tumorale joue un rôle central dans la progression tumorale et représente un obstacle majeur au succès des immunothérapies. Dans cette Thèse nous avons étudié le rôle du cytosquelette d’actine dans la résistance des cellules de cancer du sein à la lyse induite par les cellules "natural killers" (NKs). Nous avons trouvé que les cellules de cancer du sein résistantes échappent à l’attaques des cellules NKs par une accumulation importante et rapide d’actine près de la synapse immunologique, un processus que nous avons nommé "réponse actine". Nos analyses mécanistiques suggèrent que la réponse actine induit la polarisation d’autophagosomes vers la synapse immunologique et facilite ainsi la dégradation des molécules cytotoxiques sécrétées par les cellules NKs, tel que le ganzyme B, par autophagie. De plus, la réponse actine est associée au regroupement de ligands inhibiteurs à la synapse, suggérant qu’elle est au centre de plusieurs mécanismes de résistance. Dans leur ensemble, nos résultats constituent une base pour le développement d’approches thérapeutiques visant à interférer avec la réponse actine et à restaurer une réponse immunitaire anti tumorale efficaceTumor immune evasion plays a central role in cancer progression and is a major hurdle to effective immunotherapy. In this Thesis, we examine the role of the actin cytoskeleton in breast cancer cell resistance to natural killer (NK) cell-mediated cell lysis. We found that resistant breast cancer cells escape from NK-cell attack through a rapid and prominent accumulation of actin near the immunological synapse, a process we termed the “actin response”. Our mechanistic investigations suggest that the actin response drives autophagosome polarization toward the immunological synapse and thereby facilitates the autophagy-mediated degradation of NK cell-derived cytotoxic molecules such as granzyme B. In addition, the actin response was associated with inhibitory ligand clustering at the immunological synapse, suggesting that it is a common driver of different immune evasion mechanisms. Taken together, our data lays the groundwork for therapeutic approaches aimed at interfering with the actin response and restoring an effective anti-tumor immune response