Dissertationen zum Thema „Champ cardiaque“

La compréhension de la morphogenèse du cœur est primordiale pour appréhender les cardiopathies congénitales humaines. La découverte du second champ cardiaque et de sa participation au développement de la voie efférente a changé notre vision de la cardiogenèse. Le profil d’expression de souris transgéniques marquant le second champ cardiaque, couplé à un lignage de cardiomyocytes, suggèrent que le myocarde à la base des gros vaisseaux est préfiguré au sein des progéniteurs de ce champ. L’analyse des transgènes montre aussi que le myocarde subit une rotation et que celle-ci est perturbée chez certains mutants avec des malformations de la voie efférente. La voie efférente des embryons mutants Fgf10 est normale alors que celle des embryons mutants FgfR2-IIIb est anormale. Les marqueurs du second champ cardiaque ne sont plus réprimés dans les cellules différenciées du myocarde des mutants Nkx2. 5. En conclusion, ces données ont un impact majeur sur la compréhension des cardiopathies congénitales
Knowledge about the morphogenesis of the heart is crucial to understanding congenital heart disease. The discovery of the second heart field and its contribution to the outflow tract has changed our view of how the heart forms. The expression profiles of two transgenic mouse lines expressed in subdomains of the second heart field, together with lineage analysis of cardiomyocytes, suggest that the myocardium at the base of the great arteries is prefigured in subdomains of the second heart field. Outflow tract myocardium rotates prior to the positioning of the great arteries and this rotation is disturbed in mutants with outflow tract defects. In Fgf10 mutant embryos, the outflow tract is normal when FgfR2IIIb mutant embryos have malformations of the outflow tract. Analysis of Nkx2. 5 mutant embryos has shown that second heart field markers fail to be repressed in differentiated myocardial cells. In conclusion, data from animal models give new insights into congenital heart disease

Les gènes Hox sont essentiels à la mise en place de l’identité des cellules le long de l’axe antéropostérieur des embryons et pourraient agir en aval de l’acide rétinoïque pendant la formation du cœur. Nous montrons que les gènes Hoxb1, Hoxa1 et Hoxa3 définissent des sous-domaines du second champ cardiaque. L’analyse de lignage génétique révèle que les progéniteurs cardiaques Hoxb1+ contribuent aux oreillettes et à la partie inférieure de la voie efférente, futur myocarde sous-pulmonaire. Les progéniteurs Hoxa1+ contribuent à la partie distale de la voie efférente, suggérant un rôle de ces gènes Hox antérieurs dans sa régionalisation proximo-distale. Alors qu’aucune anomalie cardiaque n’avait été décrite chez les mutants Hoxb1, notre étude détaillée des fœtus Hoxb1-/- révèle des défauts d’alignement des gros vaisseaux ainsi que des communications interventriculaires. L’utilisation d’un marqueur du myocarde sous-pulmonaire, montre une contribution anormale des cellules du second champ cardiaque à cette région chez les mutants. Nous montrons que ces défauts sont la conséquence de la dérégulation des voies de signalisation présentes dans le second champ cardiaque. En accord avec ces observations, les embryons ont une voie efférente plus courte. L’étude des mutants Hoxa1 révèle des malformations des arcs pharyngés puis des anomalies de la crosse aortique chez les fœtus. L’analyse des doubles mutants, montre une augmentation de la pénétrance et de la sévérité de ces défauts, suggérant une interaction synergique entre Hoxa1 et Hoxb1 lors de la formation des gros vaisseaux. Ces résultats révèlent un rôle crucial des gènes Hox antérieurs dans le développement du cœur
Hox genes are known to be involved in the establishment of cell position and identity along the anterior-posterior axis in embryos and could act as key downstream effectors of retinoic acid during heart development. In situ hybridization experiments show that Hoxb1, Hoxa1 and Hoxa3 define sub-domains within the second heart field (SHF). Our genetic lineage analysis reveals the contribution of Hoxb1+ cardiac progenitors to the atria and to the inferior wall of the outflow tract (OFT), which then gives rise to the myocardium at the base of the pulmonary trunk. Interestingly, Hoxa1+ progenitors contribute to the distal part of the OFT suggesting that these anterior Hox genes could play a role in its proximo-distal patterning. No cardiac anomalies had been reported so far in Hoxb1 mutant mice. However, our detailed study shows that mutant fetuses exhibit OFT misalignment and ventricular septal defects associated or not with ventricular wall and epicardium anomalies. Using a marker of the sub-pulmonary myocardium, we observe an abnormal contribution of SHF cells in Hoxb1-/- hearts. This defect is the consequence of the dysregulation of the signaling pathways controlling SHF regulation. Accordingly, those embryos exhibit a shorter OFT. The study of Hoxa1 mutant embryos reveals pharyngeal arch arteries patterning defects causing anomalies of the aortic arch and right subclavian artery at fetal stages. Using compound mutants, we show an increase in the penetrance and severity of these defects, suggesting a synergistic interaction between Hoxa1 and Hoxb1 during aortic arch patterning. Together, these data support a crucial role for anterior Hox genes in cardiac development

La mesure et le contrôle du pouls et du flux sanguin en continu sont d'importants paramètres pour l'évaluation de signes essentiels physiologiques sur la condition de santé d'un individu. Les dispositifs commerciaux existants, ainsi que les méthodes de recherche ou utilisées dans le milieu médical exigent un bon contact électrique ou optique pour obtenir cette mesure en continu. Pendant ces travaux de recherche, une méthode originale non invasive de mesure du rythme cardiaque fondée sur la perturbation localisée d'un champ magnétique au passage du flux sanguin a été développée, permettant l'acquisition des signaux à travers les vêtements, la transpiration, les salissures ou autres polluants dans l'environnement proche du capteur. Cette méthode est appelée la Signature Sanguine par Modulation Magnétique (MMSB) et les mesures ont été accomplies sur de multiples individus. Le système a été modélisé mathématiquement et simulé dans un environnement multiphysique, puis validé par l'utilisation des données expérimentales. Les résultats de mesure, en utilisant la méthode MMSB, pour le pouls et le flux sanguin ont été comparés et se trouvent bien corrélés, avec les résultats obtenus grâce à d'autres instruments. De plus, deux dispositifs ont été développés et sont en cours de commercialisation, pour des applications de vie quotidienne

La mesure et le contrôle du pouls et du flux sanguin en continu sont d'importants paramètres pour l'évaluation de signes essentiels physiologiques sur la condition de santé d'un individu. Les dispositifs commerciaux existants, ainsi que les méthodes de recherche ou utilisées dans le milieu médical exigent un bon contact électrique ou optique pour obtenir cette mesure en continu. Pendant ces travaux de recherche, une méthode originale non invasive de mesure du rythme cardiaque fondée sur la perturbation localisée d'un champ magnétique au passage du flux sanguin a été développée, permettant l'acquisition des signaux à travers les vêtements, la transpiration, les salissures ou autres polluants dans l'environnement proche du capteur. Cette méthode est appelée la Signature Sanguine par Modulation Magnétique (MMSB) et les mesures ont été accomplies sur de multiples individus. Le système a été modélisé mathématiquement et simulé dans un environnement multiphysique, puis validé par l'utilisation des données expérimentales. Les résultats de mesure, en utilisant la méthode MMSB, pour le pouls et le flux sanguin ont été comparés et se trouvent bien corrélés, avec les résultats obtenus grâce à d'autres instruments. De plus, deux dispositifs ont été développés et sont en cours de commercialisation, pour des applications de vie quotidienne
Continuous pulse rate, blood pressure and blood flow monitoring are important for the assessment of physiological vital signs as these are able to provide continuous feedback on the health condition of an individual. Existing commercial, medical and research methods to continuously acquire such these physiological vital signs require good electrical or optical contact. During this research, a magnetic based sensing method, at room temperature, for blood pulse, flow and pressure is developed to achieve data acquisition through fabric, environmental contaminants and body-fluids. This method is named Modulated Magnetic Signature of Blood (MMSB) and physical measurements were conducted on multiple subjects, mathematically modelled and simulated in a multi-physics environment with verification through use of measurement data. Measurement results, using MMSB, for blood pressure and blood flow were compared, and found to be well correlated, with lifestyle device and medical research instruments respectively. In addition, two devices are developed, and are in the midst of commercialization, to support lifestyle applications

L'étude des distributions des cations (Na, K, Ca, Mg) du tissu cardiaque est abordée, du fait de développements technologiques récents, et compte tenu du rôle important de ces ions dans le maintien des propriétés structurales et fonctionnelles du tissu. La microscopie ionique utilisant les phénomènes d'émission ionique secondaire permet d'obtenir successivement les cartographies chimiques de ces éléments, avec une résolution latérale de l'ordre d'1 micron. Afin de limiter les redistributions et la fuite de ces ions diffusibles, une méthode de préparation des échantillons par congélation est nécessaire. Cette étude est une approche critique des possibilités et des limites des méthodes de cryofixation et cryosubstitution à l'étude des ions diffusibles. Dans ce travail, les localisations physiologiques du Na, K, Ca, Mg ont été étudiées et comparées aux distributions obtenues après fixation chimique. L'adéquation de la méthode de préparation a ainsi été démontrée, de même que par l’étude du lithium, après traitement à dose pharmacologique. Une méthode d'analyse semi-quantitative permet d'observer ses effets sur les concentrations relatives des cations. La spécificité de la localisation membranaire du calcium a été vérifiée par l'utilisation du lanthane et tant que marqueur extra­ cellulaire, et par la superposition de son image, à celle du calcium, à l'aide d'un traitement d'images. De même, ses effets sur les cations intracellulaires ont été observés. Les modifications des compartiments cellulaires et membranaires du calcium ont été visualisées et quantifiées sous l'effet de l'adrénaline et du baryum.

La directive européenne 2013/35/UE précise les exigences minimales pour la protection des travailleurs exposés aux champs électromagnétiques et définit les porteurs d’implants comme travailleurs à risques particuliers. Concernant les porteurs de défibrillateur automatique implantable (DAI) ou de stimulateur cardiaque (SC), l’exposition au champ électrique ou magnétique d’extrêmement basse fréquence crée des inductions à l'intérieur du corps humain pouvant générer une tension perturbatrice susceptible de causer le dysfonctionnement de l’implant. Le sujet de ce travail de thèse porte sur la compatibilité électromagnétique des implants cardiaques soumis à un champ électrique basses fréquences (50/60 Hz). Des simulations numériques ont été effectuées afin de concevoir un banc expérimental pour l’exposition de fantômes incluant des stimulateurs ou des défibrillateurs implantables. Une étude expérimentale a permis d’établir par provocation les seuils de champ électrique permettant d’éviter tout dysfonctionnement éventuel de l’implant. Dans la partie simulation numérique ; un modèle humain virtuel (fantôme numérique contenant un implant cardiaque) a été placé en position debout sous une exposition verticale à un champ électrique. La méthode des éléments finis a été utilisée pour définir les phénomènes induits au niveau de l’implant cardiaque avec une résolution de 2mm (logiciel CST®). Dans la partie expérimentale, un banc d'essai dimensionné pour permettre de générer un champ électrique pouvant atteindre 100 kV/m aux fréquences 50-60 Hz a été conçu, optimisé et réalisé afin d’analyser le comportement des implants cardiaques. Plusieurs configurations ont été étudiées. Sur 54 implants cardiaques actifs testés (43 stimulateurs et 11 défibrillateurs) à des niveaux de champs électriques très élevés (100 kV/m) générés par notre dispositif expérimental, aux fréquences de 50-60 Hz, aucune défaillance n’a été observée pour des niveaux d’exposition publics et pour la plupart des configurations (+99%) sauf pour six stimulateurs cardiaques dans le cas d’une configuration « pire cas » peu réaliste en clinique : mode unipolaire avec une sensibilité maximale et en détection auriculaire. Les implants configurés avec une sensibilité nominale en mode bipolaire résistent bien à des champs électriques dépassant les valeurs seuils telles que définies par 2013/UE/35
The European Directive 2013/ 35 / EU specify minimum requirements for the protection of workers exposed to electromagnetic fields and define with implants as “workers at particular risk”. Regarding the implantable cardioverter defibrillator wearers (ICD) or pacemaker (PM), exposure to electric or magnetic field of extremely low frequency creates inductions inside the human body that generate interference voltage which may cause the dysfunction of the implant. This thesis investigates the electromagnetic compatibility of cardiac implants subjected to an electric field low frequency (50/60 Hz). Computational simulations are effectuated in order to design an experimental bench for the exposure of a phantom including pacemakers or implantable defibrillators. A provocative study is established to define the electric field thresholds for preventing any malfunction of the implant. In numerical simulations; a virtual human model (digital phantom containing a cardiac implant) was placed in an upright position in a vertical exposure to an electric field. The finite element method was used to define the inductions in the cardiac implant level with a resolution of 2 mm (CST® software). In the experimental part, a test bench designed to allow generating an electric field up to 100 kV / m at frequencies 50-60 Hz was constructed, optimized and employed to investigate the behavior of cardiac implants.Several configurations were studied. 54 active cardiac implants (43 pacemakers and 11 defibrillators) are submitted to very high electric field of 50-60 Hz (up to 100 kV / m) inside the experimental bench. No failure was observed for public exposure levels for most configurations (+ 99%) except for six pacemakers in the case of a configuration clinically almost inexistent: unipolar mode with maximum sensitivity and atrial sensing.The implants configured with a nominal sensitivity in bipolar mode are resistant to electric fields exceeding the low action levels (ALs), even for the most high ALs, as defined by 2013 / 35 / EU

Le cœur des vertébrés se développe à partir du tube cardiaque et de la participation des cellules progénitrices mésodermiques du second champ cardiaque (SHF). Une perturbation de l’addition des cellules du SHF conduit à des malformations cardiaques congénitales (MCC). Chez l’embryon, l’outflow tract (OFT) dérivé du seul SHF est formé par deux domaines complémentaires qui formeront le myocarde sous-aortique et sous-pulmonaire. Ce travail analyse les cellules progénitrices du SHF qui contribuent aux deux domaines de l’OFT pour former la base de l’aorte et du tronc pulmonaire, l’identité transcriptionnelle des domaines et leur régulation. Nous avons mis en évidence une sous-population de cellules progénitrices Notch-dépendantes, situées en région antérieure du mésoderme pharyngé, qui contribue au myocarde sous-aortique. Nous avons démontré que des cascades de régulation croisées impliquant Notch/Hes1 et Tbx1/Pparg sont importantes pour former les deux domaines fonctionnels régionalisés de l’OFT. Des expériences de culture d’explants et d’embryons ont démontré que Pparg est nécessaire au déploiement des cellules du SHF et pour la régulation transcriptionnelle du futur myocarde sous-pulmonaire. Dans le domaine complémentaire, futur myocarde sous-aortique, nous avons observé l’expression de Dlk1, un régulateur négatif de Pparg. Dlk1 est en amont de la voie de régulation Notch et participe probablement à l’identité régionale de l’OFT. Dans son ensemble, ce travail identifie de nouvelles voies de signalisation et gènes qui régulent l'identité régionale du mésoderme cardio-pharyngé et de nouvelles cibles pour l’étude clinique des MCC
The vertebrate heart develops from the heart tube and the contribution of mesodermal progenitors termed second heart field (SHF). Perturbation in SHF addition leads to congenital heart defects (CHD). The outflow tract (OFT) myocardium is entirely derived from the SHF. Distinct regions of the embryonic OFT have been shown to give rise to subaortic and subpulmonary myocardium of the heart. The work described here focuses on SHF progenitor subpopulations in mouse giving rise to distinct OFT domains and characterizes the regional transcriptional identity and regulation of future subaortic and subpulmonary myocardium. We identified Notch-dependent subaortic myocardial SHF progenitors in anterior pharyngeal mesoderm. We demonstrated that Notch/Hes1 and Tbx1/Pparg cross regulatory cascades are important to establish functionally important OFT regional domains. Explant and embryo culture experiments revealed that Pparg is required for both the deployment of SHF cells and transcriptional regulation of the future subpulmonary myocardial domain. We also found that Dlk1, a negative regulator of Pparg, is expressed in the complementary subaortic domain upstream of Notch receptor activation and potentially participates in the establishment of OFT regional identity. We also report an overlapping transcriptional profile between future subaortic myocardium and subpopulation of epicardial cells at fetal stages. Finally, we provide evidence for the existence of conserved bipotential myogenic progenitors in cardiopharyngeal mesoderm coexpressing Nkx2-5 and Tbx1. Overall this work identifies novel pathways and genes in cardiopharyngeal mesoderm that may contribute to clinically relevant CHD

La principale consequence des interactions entre les courants de haute frequence (bistouri electrique) et la stimulation cardiaque permanente resulte de la demodulation de ces courants dans les systemes de protection des stimulateurs (diode zener). Le courant continu obtenu fait chuter la tension d'alimentation des circuits ainsi que la tension necessaire a la stimulation. Il a par ailleurs de graves effets arythmogenes directs sur le myocarde. Pour pallier au maximum ces consequences, il est necessaire de modifier les systemes de protection des stimulateurs

L’asymétrie droite-gauche du cœur est essentielle à l’établissement de la double circulation sanguine : des anomalies dans l’information de position droite-gauche dans l’embryon entraînent des malformations cardiaques congénitales dans le syndrome d’hétérotaxie. Alors que le cœur se forme initialement comme un tube droit, il acquiert une forme hélicoïdale asymétrique au cours du processus de la boucle cardiaque. Il s’agit d’une étape clé de la morphogenèse cardiaque, au cours de laquelle les cavités cardiaques sont alignées, condition préalable à la bonne plomberie de la circulation sanguine. Bien que le déterminant gauche NODAL soit un régulateur important de la boucle cardiaque, des travaux antérieurs en laboratoire ont montré qu'il n'est pas le seul facteur d'asymétrie, de sorte que NODAL biaise et amplifie des asymétries préexistantes. Pourtant, les asymétries autres que la signalisation NODAL sont restées floues. Afin d'étudier l’information de position droite-gauche des précurseurs cardiaques, nous avons conçu une approche transcriptomique pour mettre en évidence l'expression différentielle des gènes dans les champs cardiaques droit et gauche de l'embryon de souris. Le crible transcriptionnel a été réalisé sur des embryons individuels, à sept stades séquentiels de la boucle cardiaque. À partir d'un crible pilote initial, nous avons identifié Notch3 comme un nouveau gène asymétrique. La cartographie spatio-temporelle de pointe, quantitative et en 3D, de l'expression de Notch3 a révélé une expression transitoire dans le mésoderme de la plaque latérale gauche, contenant des cellules précurseurs cardiaques, précédent le stade de la boucle cardiaque. Nous avons montré que Notch3 était co-exprimé avec Nodal au sein de cette population et que l'asymétrie de Notch3 était amplifiée par la signalisation NODAL, fournissant la première preuve moléculaire que NODAL agit comme un amplificateur d'asymétrie. Étant donné que la souris possède quatre récepteurs Notch paralogues, nous avons étudié la redondance potentielle entre eux. À partir de données publiées de séquençage d'ARN en cellules uniques et de nouvelles cartographies quantitatives, nous avons observé des profils d'expression spécifiques : l'expression de Notch4 est négligeable, celle de Notch1 est limitée à l'endocarde et à l'aorte dorsale, tandis que Notch2 est exprimé dans les progéniteurs cardiaques et enrichi dans le champ juxta-cardiaque, où le niveau de Notch3 est bas. Nous n'avons pas détecté d’asymétrie évidente des autres Notch. Dans les champs cardiaques des mutants Notch3, Notch1 et Notch2 ont été trouvés surexprimés, indiquant ainsi une compensation potentielle. Pour élucider la contribution de Notch3 à la boucle cardiaque, nous avons adopté trois approches. Nous avons généré des mutants Notch3 à E9.5 pour quantifier les anomalies de la boucle cardiaque. Nous avons croisé les mutants Notch3 avec les mutants Nodal, pour évaluer l'interaction entre ces deux gènes asymétriques. Enfin, pour surmonter la compensation par d'autres paralogues de Notch, nous traiterons les mutants Notch3 avec une dose sub-phénotypique d'inhibiteurs de la gamma-sécrétase et évaluerons si cela aggrave les défauts de la boucle cardiaque. Ces expériences fonctionnelles sont en cours de réalisation. Durant ce projet, nous avons développé de nouveaux outils pour cribler et quantifier l'expression asymétrique des gènes dans les précurseurs cardiaques. Nous discuterons de la découverte de Notch3 dans le contexte de l'asymétrie droite-gauche et du développement cardiaque. Par analogie avec le rôle de Notch3 dans d'autres tissus, nous aborderons les mécanismes cellulaires régulés par Notch3. Dans l’ensemble, ce travail fournit un nouvel éclairage sur les mécanismes de l'organogenèse asymétrique droite-gauche
Left-right asymmetry of the heart is essential for establishing the double blood circulation : abnormal left-right patterning of the embryo leads to congenital heart defects in the heterotaxy syndrome. Whereas the heart initially forms as a straight tube, it acquires an asymmetric helical shape during the process of heart looping. This is a key step of heart morphogenesis, during which cardiac chambers are aligned, as a prerequisite for the correct plumbing of the blood circulation. Although the left determinant NODAL is an important regulator of heart looping, previous work in the lab has shown that it is not the only asymmetry factor, but that NODAL plays a key role in biasing and amplifing pre-existing asymmetries. Yet, asymmetries other than NODAL signaling have remained unclear. In order to investigate the left-right patterning of cardiac precursors, we designed a transcriptomic approach to screen for differential gene expression in the left and right heart fields of the mouse embryo. The transcriptional screen has been performed in individual embryos, at seven sequential stages of heart looping. From an initial pilot screen, we have identified Notch3 as a novel asymmetric gene. State-of-the-art 3D spatio-temporal quantitative mapping of Notch3 expression revealed that it was transiently expressed in the left lateral plate mesoderm, containing heart precursor cells, before heart looping. We found that Notch3 was co-expressed with Nodal within this population and that Notch3 asymmetry was amplified by NODAL signaling, providing the first molecular evidence that NODAL acts as an amplifier of asymmetry. Given that the mouse has four paralogue Notch receptors, we have investigated potential redundancy between them. From published single cell RNA sequencing and new quantitative mapping, we observed specific expression patterns : Notch4 expression was negligible, that of Notch1 was restricted to the endocardium and dorsal aortae, whereas Notch2 was expressed in heart progenitors and enriched in the juxta-cardiac field, where Notch3 is low. We have not detected any obvious asymmetry of other Notch. In Notch3 mutant heart fields, Notch1 and Notch2 were found upregulated, thus indicating potential compensation. To elucidate the contribution of Notch3 to heart looping, we have adopted three approaches. We have generated Notch3 mutants at E9.5 to quantify anomalies in heart looping. We have crossed Notch3 mutants with Nodal mutants, to assess interaction between these two asymmetric genes. Finally, to overcome compensation by other Notch paralogues, we will treat Notch3 mutants with a subphenotypic dose of gamma-secretase inhibitors and assess whether it worsens heart looping defects. These functional experiments are ongoing. During this project, we have developed novel tools to screen and quantify asymmetric gene expression in cardiac precursors. We will discuss the discovery of Notch3 in the context of left-right asymmetry and heart development. By analogy with the role of Notch3 in other tissues, we will discuss cellular mechanisms regulated by Notch3. Altogether, this work provides novel insight into the mechanisms of left-right asymmetric organogenesis

La resynchronisation biventriculaire est un traitement recommandé chez les patients avec dysfonction ventriculaire gauche (VG) sévère et QRS large. Si les résultats en termes de bénéfice clinique sont globalement positifs, toutes les études retrouvent un pourcentage non négligeable de patients non répondeurs à la thérapeutique. Dans ce travail, en couplant données expérimentales animales et études cliniques, nous avons 1) investigué l’impact de la resynchronisation biventriculaire chez des patients avec Tétralogie de Fallot opérée 2) évalué l’impact hémodynamique associé avec une stimulation VG multipoints et avec une stimulation VG endocardique 3) analysé l’intérêt de l’optimisation des paramètres de stimulation à l’effort. Nous avons mis en évidence que 1) la resynchronisation permet un bénéfice hémodynamique significatif sur un modèle animal de dysfonction ventriculaire droite et chez des patients avec Tétralogie de Fallot opérée 2) la stimulation multipoints et la stimulation endocardique VG permettent un bénéfice hémodynamique significatif sur des modèles animaux d’insuffisance cardiaque et chez des patients avec insuffisance cardiaque sévère 3) l’optimisation à l’effort des paramètres de programmation permet un bénéfice hémodynamique. Un capteur intégré dans la prothèse de stimulation pourrait permettre une optimisation automatique.L’ensemble de ces données permet d’espérer une optimisation de la réponse clinique et d’envisager de nouveaux champs d’application pour cette thérapeutique
Cardiac resynchronization therapy is recommanded in patients with severe left ventricular (LV) dysfunction and wide QRS. Despite positive clinical results, a significant proportion of implanted patients do not demonstrate positive response to the therapy. Coupling experimental data and clinical studies, we have 1) investigated the impact of cardiac resynchronization in patients with repaired Tetralogy of Fallot 2) assessed the hemodynamic impact associated with multisite LV pacing and endocardial LV pacing 3) analyzed the impact of an exercise-optimization of the programmed parameters.We have demonstrated that 1) biventricular pacing is associated with a significant hemodynamic improvement in an animal model of right ventricular dysfunction and in patients with repaired Tetralogy of Fallot 2) multisite LV pacing and endocadial LV pacing are associated with significant hemodynamic improvement in animal models and in humans with severe heart failure 3) optimization during exercise of AV and VV delays induce acute hemodynamic improvement and could be automatically performed by an integrated hemodynimc sensor. Our data suggest a posible improvement in clinical response after cardiac resynchronization and a posible extension of the indications

L’acide rétinoïque (AR), dérivé actif de la vitamine A, agit comme un morphogène dans de nombreux processus de développement. Des études antérieures chez l’embryon de poulet (Hochgreb et al., 2003) ont montré que l’ AR est impliqué dans la régionalisation antéro-postérieure du tube cardiaque. Au cours de ma thèse, j’ai cherché à définir le rôle de l’AR dans le développement du coeur et plus particulièrement dans la régionalisation antéropostérieuredu territoire cardiaque. Pour cela, j’ai utilisé les mutants souris déficients pourl’enzyme RALDH2 permettant la synthèse d’AR. L’utilisation de marqueurs spécifiques des progéniteurs cardiaques nous a permis de montrer que l’AR est requis pour établir la bordure postérieure du second champ cardiaque (mésoderme splanchnique).Dans le but de mieux comprendre comment la voie de l’AR agit sur la spécification cardiaque, nous avons voulu identifier ses cibles dans le mésoderme splanchnique. Pour la première fois, nous montrons l’implication des gènes Hox dans la cardiogenèse précoce.L’analyse du lignage des cellules exprimant Hoxa1, Hoxa3 et Hoxb1 nous a permis demontrer que les pôles artériels et veineux ont la même origine au niveau du territoire cardiaque.Nous avons aussi étudié le rôle de l’AR dans la morphogenèse des arcs aortiques et de sesdérivés, en particulier son influence sur le développement de la quatrième artère des arcspharyngés. Cette étude a mis en évidence l’interaction génétique de Raldh2 et du facteur àboîte T, Tbx1, lors de la morphogenèse du quatrième arc aortique. En effet, la diminution de l’AR accélère la récupération des défauts de la quatrième artère des arcs pharyngés chez le modèle murin pour le syndrome de Di George (Tbx1+/-). Nos résultats suggèrent que l’AR estun modificateur de la micro-délétion 22q11 (syndrome de DiGeorge) chez l’homme, ceci pouvant expliquer en partie la grande variabilité des malformations cardiaques des patients DiGeorge.J’ai aussi participé à l’étude du rôle de l’AR dans la différenciation des progéniteurs du myocarde ventriculaire. Ces résultats montrent que l’AR est nécessaire à la différenciation de la population de cellules progénitrices du myocarde. La portée de ces résultats est importante et pourra conduire à plus long terme à la thérapie et la réparation du muscle cardiaque. Enfin,la dernière partie de l’étude se concentre sur le rôle de l’AR dans le développement de la vasculature coronaire. Ce morphogène semble influencer le positionnement des ostia coronaires à l’aorte
Retinoic acid (RA), the active derivative of vitamin A (retinol), acts as a morphogen inseveral developmental processes. Previous studies in the chick embryo (Hochgreb et al.,2003) have indicated that RA signaling is required to antero-posterior patterning of the cardiac tube. The aim of my thesis was to define the role of RA signaling in heart development and in particular in the establishment of antero-posterior identity of the cardiac field. Thus, we used Raldh2 (Retinaldehyde dehydrogenase 2) mutants that are deficient for RA synthesis. To understand the role of RA, we examined the contribution of the second heart field to pharyngeal mesoderm, atria and outflow tract in Raldh2-/- embryos. Our findingsshown that embryo lacking RA synthesis enzyme RALDH2 have expansion of the secondheart field (splanchnic mesoderm).To better understand the mechanism by which RA signaling regulates the cardiac progenitors,we have identified its targets in the splanchnic mesoderm. We have shown for the first timethat Hox genes contribute to cardiogenesis. Moreover, genetically labeled cells analysis reveals a common origin of the arterial and venous poles in the cardiac field.Then, we have analyzed the role of RA in aortic arch remodeling, in particular its influence onfourth aortic arch arteries. This work demonstrates a genetic interaction between Raldh2 and the T-box factor, Tbx1, during fourth aortic arch formation. Our results shows that decreasedon RA level accelerates recovery of fourth aortic arch artery defects seen in Tbx1-/-, which is amodel of DiGeorge syndrome. Moreover, this study suggests that RA is a modifier of 22q11microdeletion (DiGeorge syndrome) in patient.In a collaborative work, we have analyzed the role of RA in differentiation of ventricular myocardium progenitors. Our results showed that the differentiation of the myocardial progenitor cells required RA. The impact of these results is crucial and would lead to therapyand cardiac muscle repair.The last part of my thesis focuses on the role of RA on coronary vascular development. This morphogen seems to influence the position of coronary ostia to the aorta

L'analyse de la cinétique cardiaque est d'un grand intérêt diagnostique dans la lutte contre les pathologies cardio-vasculaires. Deux méthodes sont proposées afin de réaliser une estimation du mouvement du cœur à partir de séquences dynamiques de volumes tridimensionnels acquises en imagerie scanner multibarrette. Ces méthodes reposent toutes deux sur une mise en correspondance, réalisée dans un cadre markovien et suivant un schéma multirésolution. La première méthode, estimant les correspondances entre des surfaces pré-segmentées, est dépendante de la cohérence temporelle de cette segmentation. La seconde méthode estime les correspondances entre, d'une part, la surface segmentée et, d'autre part, le volume de données original correspondant à l'instant suivant. L'estimation du mouvement et la segmentation sont alors réalisés, sur toute la séquence, au cours d'un unique processus. Les deux méthodes proposées sont validées sur données simulées et sur données réelles.

La fibrose cardiaque fait le lit des arythmies cardiaques, qu’elles soient atriales ou ventriculaires. L’IRM est devenue un outil non invasif indispensable pour diagnostiquer la présence de fibrose au niveau cardiaque, mais offre également des informations pronostiques, ainsi que pour le suivi des patients atteints de fibrillation auriculaire (FA), notamment persistante. La technique de référence reste le rehaussement tardif après injection de gadolinium, permettant de révéler des régions localisées de fibrose. Notre travail a consisté en la mise au point d’une technique non invasive (par la mesure du T2 avec IRM à haut champ à 11,75 T) afin de quantifier la fibrose myocardique interstitielle diffuse dans un modèle de souris diabétiques. La fibrose a été significativement corrélée à une survenue plus importante des arythmies ventriculaires en comparaison avec un groupe de souris contrôles. L’étape suivante a été de transposer cette technique de mesure de T2 en IRM clinique chez des patients devant bénéficier d’une procédure d’ablation de FA. La deuxième technique, cette fois-ci invasive pour évaluer la fibrose (notamment atriale) pour les patients atteints de FA est la cartographie de voltage au niveau de l’oreillette gauche. Nous avons utilisé un nouveau système de cartographie à ultra-haute définition afin de quantifier la fibrose (zones cicatricielles denses) correspondant aux régions dont les signaux enregistrés avaient une amplitude bipolaire inférieure à 0,015 mV, soit très en deçà des seuils précédemment rapportés concernant la fibrose
Fibrosis represents the main substrate for cardiac arrhythmias, either atrial or ventricular. MRI has become a critical tool to not only diagnose the presence of cardiac fibrosis, but also provides important informations on the prognosis and the follow-up of patients with atrial fibrillation (AF), especially in its persistent type. The gold standard is the Late Gadolinium Enhancement, allowing to reveal localized regions of fibrosis. Our study reported a technique for non invasive quantification of interstitial diffuse ventricular fibrosis in diabetic mice (T2 measurement high field MRI at 11,75 T). This fibrosis was significantly correlated to the occurrence of ventricular arrhythmias in comparison with the control group. The next step was the transposition of this T2 measurement with MRI in the clinical setup of patients who undergo an AF ablation procedure. The second technique for atrial fibrosis assessment for patients suffering from AF is the invasive realization of left atrial voltage mapping. A new ultra-high definition system was used to quantify the fibrosis (dense scar) in regions with bipolar amplitude electrograms of less than 0,015 mV. This cutoff was far lower than the previously published definition of the dense scar in the literature (< 0,1 mV)

L'un des problèmes fondamentaux de l'imagerie cardiaque par résonance magnétique du tenseur de diffusion (IRM-TD) est sa faible résolution spatiale, à cause des limitations matérielles des scanners IRM actuels. L'objectif principal de ce travail de thèse est de développer de nouvelles approches pour améliorer la résolution des données d'IRM-TD afin de mieux représenter l'architecture myocardique du coeur humain et de la comparer avec des résultats issus d'autres techniques d'investigation telles que l'imagerie par lumière polarisée. Dans ce cadre, le travail porte sur trois parties principales. La première concerne le développement d'une nouvelle approche pour l'interpolation des champs de vecteurs propres principaux issus de l'IRM-TD cardiaque humaine. Cette approche consiste d'abord à supprimer les vecteurs corrompus par le bruit au lieu de débruiter de manière uniforme le champ entier de vecteurs, et ensuite à interpoler le champ de vecteurs en utilisant la modèle Thin-Plate-Spline (TPS) afin d'exploiter la corrélation entre les composantes du vecteur. La deuxième partie concerne une nouvelle famille de méthodes d'interpolation pour les champs de tenseurs, basée soit sur les angles d'Euler soit sur le quaternion. Ces méthodes exploitent les caractéristiques du tenseur et préservent les paramètres de tenseurs, tels que le déterminant du tenseur, l'anisotropie fractionnelle (FA) et la diffusivité moyenne (MD). En outre, cette partie compare les principales approches d'interpolation au niveau des images pondérées en diffusion et des champs de tenseurs, et les résultats montrent qu'il serait préférable d'effectuer l'interpolation des données d'IRM-TD au niveau des champs de tenseurs. La troisième partie étudie le changement des paramètres MD et FA après un infarctus du myocarde chez les cochons, et l'influence des méthodes d'interpolation sur ces paramètres dans la zone infarctus et la zone distante. Les résultats montrent que la zone infarctus présente une diminution significative de FA et une augmentation significative de MD, comparée avec la zone distante, et que les méthodes d'interpolations du tenseur ont plus d'influence sur FA que sur MD, ce qui suggère que l'interprétation de ces paramètres cliniques après l'interpolation doive être prise avec précaution.

L’objectif de cette thèse concerne l’optimisation d’un banc de mesure destiné à la caractérisation in vitro de l’immunité des stimulateurs cardiaques aux perturbations électromagnétiques de basse fréquence ainsi que l’aspect modélisation numérique. Dans une première partie, après avoir présenté les bases théoriques du bioélectromagnétisme, nous abordons le fonctionnement électrique du cœur et une description fonctionnelle des stimulateurs cardiaques.. L’optimisation du banc de mesure concerne la source de champ magnétique et le modèle équivalent tissu qui permet les essais in vitro. La source de champ magnétique réalisée est une structure originale constituée de quatre bobines contenues dans une enveloppe sphérique qui permet de produire un champ magnétique homogène à l’ordre 4. Le modèle équivalent tissu est réalisé sur la base d’une solution saline. Dans le quatrième chapitre, après une revue des différentes méthodes de simulation numérique utilisées en dosimétrie électromagnétique, nous présentons une méthode numérique originale basée sur la méthode des impédances qui permet de déterminer les potentiels induits dans un milieu soumis à un couplage galvanique. Le dernier chapitre concerne la mesure et la simulation de tension induite, in vitro, aux bornes d’un stimulateur soumis à des perturbations conduites et rayonnées. La démarche proposée permet ensuite de déterminer, par simulation numérique, le niveau d’immunité d’un stimulateur cardiaque soumis à des perturbations électromagnétiques en fonction de ses caractéristiques électriques, des caractéristiques géométriques d’implantation ainsi que du milieu de couplage
The purpose of this thesis relates to the optimization of a test bed which allows the in vitro characterization of cardiac pacemaker immunity to low frequency disturbances as well as the computational modeling. In a first part, after having presented the theoretical bases of the bioelectromagnetism, we present the electrical system of the heart, and a functional description of pacemakers. The optimization of the test bed relates to the source of magnetic field and tissue-equivalent phantom which permit the in vitro experiments. The source of magnetic field realized consists of four coils contained in a spherical envelope which makes it possible to produce a homogeneous magnetic field with order 4. The tissue-equivalent phantom is carried out on the basis of saline solution. In the fourth chapter, after a review of the various methods of numerical simulation used in electromagnetic dosimetry, we present an original numerical method based on the impedance method which makes it possible to determine the potentials induced in a medium subjected to a galvanic coupling. The final chapter is devoted to measurements and the simulation of induced tension, in vitro, to the terminals of the cardiac pacemaker subjected to conducted and radiated disturbances. The method suggested makes it possible to determine the level of immunity of pacemaker subjected to electromagnetic disturbances according to the geometrical configuration, electric characteristics of cardiac pacemakers as well as coupling medium

L'objectif de cette thèse concerne l'optimisation d'un banc de mesure CEM destiné à la caractérisation in vitro de l'immunité des stimulateurs cardiaques aux perturbations électromagnétiques de basse fréquence ainsi que l'aspect modélisation numérique. Dans une première partie, après avoir présenté les bases théoriques du bioélectromagnétisme, nous abordons le fonctionnement électrique du cœur et une description fonctionnelle des stimulateurs cardiaques. Une revue de la littérature consacrée aux interactions entre stimulateurs cardiaques et sources d'interférences est exposée. L'optimisation du banc de mesure concerne la source de champ magnétique et le modèle équivalent tissu qui permet les essais in vitro. La source de champ magnétique réalisée est une structure originale constituée de quatre bobines contenues dans une enveloppe sphérique qui permet de produire un champ magnétique homogène à l'ordre 4. Le modèle équivalent tissu est réalisé sur la base d'une solution saline. Dans le quatrième chapitre, après une revue des différentes méthodes de simulation numérique utilisées en dosimétrie électromagnétique, nous présentons une méthode numérique originale basée sur la méthode des impédances qui permet de déterminer les potentiels induits dans un milieu soumis à un couplage galvanique. Le dernier chapitre concerne la mesure et la simulation de tension induite, in vitro, aux bornes d'un stimulateur soumis à des perturbations conduites et rayonnées. La démarche proposée permet ensuite de déterminer, par simulation numérique, le niveau d'immunité d'un stimulateur cardiaque soumis à des perturbations électromagnétiques en fonction de ses caractéristiques électriques, des caractéristiques géométriques d'implantation ainsi que du milieu de couplage.