Dissertationen: „Cellules – Vieillissement – Modèles animaux“

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Klein, Annabelle. „Characterization of developmental senescence using a new reporter mouse model to identify genes common across senescence states“. Electronic Thesis or Diss., Strasbourg, 2024. http://www.theses.fr/2024STRAJ032.

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La sénescence cellulaire est un état cellulaire caractérisé par un arrêt stable du cycle cellulaire, de nombreux changements intracellulaires et un phénotype de sécrétion. Ce processus peut être néfaste dans de nombreux contextes, mais il peut aussi être bénéfique, comme au cours du développement embryonnaire. A ce jour, il n'existe pas de marqueurs spécifiques de la sénescence cellulaire. Dans ce projet de thèse, j'ai validé un nouveau modèle murin de sénescence, la souris p21-mCherry-CreERT2, in vitro et in vivo. J'ai ensuite utilisé cette souris pour définir le transcriptome de la sénescence développementale des membres embryonnaires. Cette signature de la sénescence développementale a ensuite été utilisée pour réaliser une méta-analyse avec 18 autres études sur la sénescence, et a permis d'identifier de nombreux gènes candidats qui pourraient être de nouveaux marqueurs ou médiateurs de la sénescence
Cellular senescence is a cellular state characterized by stable cell cycle arrest, numerous intracellular changes and a secretory phenotype. This process can be detrimental in many contexts, but can also be beneficial, for example during embryonic development. To date, there are no specific markers of cellular senescence. In this thesis project, I validated a new mouse model of senescence p21-mCherry-CreERT2, in vitro and in vivo. I then used this mouse to define the transcriptome of embryonic limb developmental senescence. This developmental senescence signature was then used to perform a meta-analysis with 18 other senescence studies, and identified numerous candidate genes that could be novel markers or mediators of senescence

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Descamps, Olivier. „Sress oxydant et vieillissement : aspects mitochondriaux et stratégies nutritionnelles anti-cancer et anti-vieillissement chez la souris OF1“. Université Joseph Fourier (Grenoble), 2004. http://www.theses.fr/2004GRE18008.

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Cette thèse a pour but d'apporter des éléments novateurs sur le lien entre la balance antioxydante, le vieillissement et le cancer, notamment au travers des aspects mitochondriaux. Une place importante est consacrée aux études de stratégies nutritionnelles pour prévenir le vieillissement et le cancer. Ainsi la restriction alimentaire et le jeûne alterné et la supplémentation avec du sélénium ont montré une efficacité très significative, contrairement à la DHEA. Une place importante est aussi accordée aux études de corrélation entre le vieillissement et la longévité et différents paramètres liés au stress oxydant : corrélation entre la mémoire et les enzymes antioxydantes dans le cerveau et l'hippocampe, lien entre l'oxydation de l'ADN et la longévité par mesure de la concentration urinaire de la 8-oxo-dGuo. Dans ce cas, la corrélation obtenue présente un grand intérêt prédictif. Pour conclure, nous analysons la corrélation entre les défenses antioxydantes et la longévité des insectes
Our thesis aimed to establish new perspectives about the link between the antioxidant status, the aging process and the cancer process, considering essentially the role played by mitochondria. A major part of our studies was devoted to evaluate nutritional strategies to prevent aging and cancer. Our objectives were to study the effects of calorie restriction or alternate feeding, selenium supplementation, that all proved striking efficacy, in contrast with the lack of effect of DHEA sulfate supplementation. A number of correlation studies between aging, longevity and various parameters of oxidative stress were evaluated: link between memory and antioxidant enzymes in brain and hippocampus, link between longevity and urinary level of 8-oxo-dGuo, the later appearing as highly significant. We concluded the thesis by the analysis of the correlation between the antioxidative defense system and the insect longevity

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Bouchard, Martel Joanie. „Caractérisation des cellules interstitielles des quatre différentes valves cardiaques chez le porc“. Thesis, Université Laval, 2008. http://www.theses.ulaval.ca/2008/25315/25315.pdf.

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Gagnon, Nicolas. „Amélioration de la culture des cellules cornéennes endothéliales porcines“. Master's thesis, Université Laval, 2007. http://hdl.handle.net/20.500.11794/19494.

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Ashton-Chess, Joanna. „Modèles de xéno et d'allo - transplantations chez le babouin“. Nantes, 2004. http://www.theses.fr/2004NANT03VS.

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Cette thèse a eu pour but d'explorer deux stratégies des plus innovantes en transplantation : la xénotransplantation (Xt) et l'induction de tolérance en allotransplantation (At), chez le primate, entant que modèle préclinique pertinent. La partie Xt a exploré les différents mécanismes impliqués dans le rejet humoral aigu d'une xénogreffe. Notre modèle animale étudie la xénotransplantation de reins de porcs transgéniques pour les molécules régulant le complément humain (MRCh) chez le babouin. Nous avons montré que les rejets humoreaux aigus, y compris dans un contexte d'utilisation d'organes transgéniques pour les MRCh, s'accompagnaient de dépôts dans les greffons d'IgM et de complément (jusqu'à la phase terminale). Ainsi ce deuxième niveau de rejet xénogénique apparaît plutôt qu'une entité particulière, comme une forme de rejet hyperaigu retardé dans le temps par nos diverses interventions. Ce rejet est associé à une réponse majoritairement de type inné avec un infiltrat cellulaire associé à un environnement proinflammatoire et cytotoxique. Cette réponse peut être diminuée par certains protocoles d'immunosuppression. De façon surprenante, la survie du greffon n'est pas prolongée ni par une immunoadsorption unique avant greffe ni par la Mitoxantrone, nouvel agent immunosuppresseur en xénotransplantation, ciblant les cellules B. Ces données doivent être rééxaminées chez le porc " Knockout " pour l'antigène Gal, cible principale de la réponse humorale. L'objectif de la seconde partie a été d'explorer diverses façons d'induire une tolérance en allotransplantation chez le babouin, en tenant compte des acquis issus des stratégies établies chez le rongeur et in vitro, notamment l'inhibition des voies de costimulation et l'utilisation de cellules dendritiques (CD). Nous avons testé l'inhibition de la costimulation seule et en association avec la Rapamycine, immunosuppresseur facilitant potentiellement l'induction de tolérance chez le rongeur. Cette dernière stratégie s'est révélée uniquement immunosuppressive, et d'autres manœuvres immunologiques doivent être testées afin d'établir un état de tolérance. Nous avons également caractérisé pour la premier fois les CD de babouin, dérivées in vitro à partir de précurseurs de la moelle osseuse ou du sang périphérique. D'autres études in vitro sont nécessaires afin de vérifier la capacité d'induction de tolérance de ces cellules avant de les utiliser in vivo chez le babouin, soit seule, soit en association avec des inhibiteurs des voies de costimulation ou des immunosuppresseurs
The aim of this PhD was to explore the most innovative strategies in the field of transplantation: xenotransplantation (Xt) and tolerance induction in allotransplantation (At), in the non human primate, a relevant preclinical model. The objective of the Xt part was to explore the various immunological mechanisms involved in the acute humoral xenograft rejection of porcine organs transgenic for human complement regulatory molecules (hCRM) by baboons. In our studies acute humoral xenograft rejection appeared to be similar to hyperacute rejection, albeit delayed in time and less aggressive, involving intragraft IgM deposition and complement activation through to the terminal membrane attack complex, even in the case of hCRM-transgenic organs. Rejection was also associated with an innate type response to the xenograft manifest as an cellular infiltrate creating a proinflammatory and cytotoxic environment, which, in some cases, was susceptible to immunosuppression. Surprisingly, survival was not prolonged by a single pretransplant immunoadsorption or by specific B cell-targeted immunosuppression with Mitoxanotrone, a novel agent in xenotransplantation. These issues will now need to be investigated in the case of the recently developed pigs negative for the Gal antigen, the initiator of this so far insurmountable humoral response. The objective of the At part was to explore different ways of inducing transplantation tolerance in the baboon based on strategies already established in vitro and in rodents, namely costimulation blockade and dendritic cells (DC). We firstly tested costimulation blockade alone and in combination with the potentially tolerance facilitating immunosuppressor, Rapamycin, and found this to be immunosuppressive only. This approach will now have to be supplemented with other immunological manoeuvres in order for tolerance to be achieved. We also extensively characterised baboon DC for the first time, derived in vitro from bone marrow and peripheral blood precursors. Further in vitro studies are now necessary to check the tolerance inducing capacity of these DC before they can be used as part of a protocol in vivo in the baboon, either alone, or in combination with costimulation blockade or immunosuppression

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Plé, Coline. „Rôle des cellules Natural Killer dans l'asthme allergique“. Phd thesis, Université du Droit et de la Santé - Lille II, 2010. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00473006.

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Les maladies allergiques sont en constante augmentation tant en prévalence qu'en gravité. Les mécanismes physiopathologiques connus impliquent l'induction d'une réponse Th2 par les cellules dendritiques, conduisant à une production d'IgE et une inflammation. L'immunité innée a récemment été mise en avant dans le contrôle de l'immunité adaptative, spécifique de l'antigène. Cependant, le rôle des cellules Natural Killer (NK), cellules de l'immunité innée connues essentiellement pour leurs fonctions anti-tumorales et anti-microbiennes, est encore inconnu dans la pathologie allergique. Néanmoins, quelques études ont montré une modification de certaines sous-populations de cellules NK chez les patients asthmatiques allergiques. Le but général du travail de thèse était d'étudier le rôle des cellules NK dans l'asthme allergique. Dans un premier temps, les variations quantitatives et qualitatives des cellules NK, ainsi que l'effet de leur déplétion ont été évalués dans l'asthme expérimental. Dans un deuxième temps, l'effet de CCL18, chimiokine impliquée dans l'asthme allergique, a été étudié sur les cellules NK de sujets non allergiques et de sujets allergiques. Tout d'abord, le premier modèle murin d'asthme expérimental utilisé était celui très largement décrit chez les souris BALB/cByJ, consistant en deux sensibilisations systémiques d'ovalbumine (OVA) et d'alum suivies de trois provocations allergéniques d'OVA par aérosols. Chez les souris sensibilisées et provoquées à l'OVA, une augmentation du nombre de précurseurs de cellules NK, mais également du nombre de cellules NK, et plus particulièrement des cellules NK immatures, a été observé dans les ganglions médiastinaux (ganglions drainant les poumons). Celle-ci était accompagnée d'une augmentation du pourcentage de cellules NK ayant incorporé du BrdU. Outre ces variations quantitatives, nous avons également montré que les cellules NK étaient activées. Dans les poumons, le nombre de cellules NK n'était pas significativement modifié chez les souris sensibilisées et challengées à l'OVA comparativement aux souris contrôle. Néanmoins, une diminution non significative du nombre de cellules NK, et plus particulièrement des cellules NK les plus matures chez les souris sensibilisées et provoquées à l'OVA a été observée. De plus, comme dans les ganglions médiastinaux, les cellules NK pulmonaires étaient activées. Nous avons ensuite évalué l'effet de la déplétion des cellules NK par administration de l'anticorps anti-ASGM1 avant les provocations allergéniques sur l'inflammation pulmonaire allergique. Chez les souris sensibilisées et provoquées à l'OVA, la déplétion en cellules NK diminuait significativement l'éosinophilie dans les lavages bronchoalvéolaires, sans affecter pour autant l'hyperréactivité bronchique et les taux sériques d'immunoglobulines spécifiques de l'OVA (IgE, IgG2a et IgG1) (Article soumis). La déplétion des cellules NK par l'anti-ASGM1 n'étant pas totale (73%), nous avons choisi de reproduire ces expériences chez les souris NKDTR qui expriment le récepteur de la toxine diphtérique dans le promoteur du gène NKp46, permettant la déplétion spécifique et plus efficace (>90%) des cellules NK (Collaboration Pr E Vivier et Dr T Walzer). Ces souris étant de fond génétique C57BL/6, nous avons mis au point un autre modèle de sensibilisation allergique pulmonaire. Les souris ont reçu deux sensibilisations systémiques d'ovalbumine (OVA) et d'alum suivies de deux séries de trois provocations allergéniques d'OVA par voie intranasale. Dans les ganglions médiastinaux, contrairement au modèle précédent, aucune modification du nombre de cellules NK et de la distribution des sous-populations n'a été observée chez les souris sensibilisées et provoquées à l'OVA. D'un point de vue phénotypique, chez les souris sensibilisées et provoquées à l'OVA, les cellules NK étaient activées et l'expression membranaire du CD107a augmentée témoignant ainsi d'une dégranulation. Dans les poumons, le pourcentage de cellules NK les plus matures était diminué chez les souris sensibilisées et provoquées à l'OVA. Les cellules NK pulmonaires étaient également activées et l'expression membranaire de CD107a augmentée. Le pourcentage de cellules NK exprimant l'IFN-g était diminué. Concernant CCL18, cette dernière est une chimiokine produite préférentiellement au niveau du poumon. Dans le laboratoire, il a été montré que la production de CCL18 était augmentée chez les patients asthmatiques, et qu'elle recrutait les lymphocytes Th2 et les basophiles, suggérant le rôle de cette chimiokine dans l'asthme allergique. Notre objectif était d'évaluer la réponse des cellules NK isolées du sang périphérique de sujets allergiques vis-à-vis de CCL18 et de la comparer à celle de sujets non allergiques. Le récepteur de CCL18 étant encore inconnu, nous avons analysé son expression par les cellules NK par la fixation de CCL18 biotinylé. L'étude en cytométrie en flux a révélé que des cellules NK de donneurs allergiques et non allergiques exprimaient un récepteur pour CCL18. De plus, nous avons montré que les cellules NK de sujets allergiques et non allergiques migraient en réponse à CCL18, et ce dans une voie dépendante des protéines G. L'attraction des cellules NK par CCL18 était dépendante du donneur, mais indépendante du statut allergique. Aucune attraction préférentielle d'une sous-population de cellules NK (CD56hi ou CD56lo) par CCL18 n'a été mise en évidence. CCL18 était également capable de stimuler la cytotoxicité des cellules NK de sujets allergiques et de donneurs non allergiques, vis-à-vis des cellules cibles Jurkat. Les réponses étaient variables en fonction du donneur, mais une fois encore étaient indépendantes du statut allergique. Enfin, CCL18 n'induisait pas de production de cytokines (IFN-g et TNF-a) par les cellules NK de sujets allergiques et non allergiques. Au vu de l'ensemble de ces résultats, nous pouvons conclure que les cellules NK de sujets allergiques sont attirées et activées par CCL18 de façon similaire aux cellules NK de sujets non allergiques. En résumé, ces travaux ont permis de montrer que, dans un modèle murin d'asthme allergique, les cellules NK s'accumulent dans les ganglions médiastinaux et semblent réguler l'éosinophilie pulmonaire. Nous avons également montré que les cellules NK de sujets allergiques ne présentaient pas de dysfonctionnement dans la réponse vis-à-vis de CCL18 comparativement aux sujets non-allergiques.

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Morisot, Sebastien. „Détermination of the frequency of leukemia stem cells in childhood precursor B cell acute lymphoblastic leukemias“. Paris 11, 2009. http://www.theses.fr/2009PA11T022.

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Morosan, Serban-Zaharia. „Développement de modèles animaux pour l'étude des agents infectieux hépatotropes viraux“. Angers, 2004. http://www.theses.fr/2004ANGE0509.

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La repopulation du foie par avantage sélectif des hépatocytes humains réimplantés sur les hépatocytes résidents, ouvre d'incontestables possibilités pour l'étude des agents infectieux à tropisme hépatique capable d'infecter uniquement les hépatocytes humains. L'obtention d'un modèle murin permettrait donc de mieux comprendre les mécanismes d'infection et de réplication par le VHC, le VHB et le Plasmodium falciparum afin de mieux appréhender leur potentiel pathogénique et de tester de nouvelles stratégies thérapeutiques. L'objectif de mon travail a été de reproduire le modèle murin de régénération hépatique (Alb-uPA/SCID) et d'améliorer ce modèle en diminuant le rejet de la greffe. Pour cela les souris ont été traitées afin de diminuer l'activité des macrophages et des cellules NK. Une amélioration du maintien et de la survie des hépatocytes humains transplantés chez les souris traitées a été constatée par une augmentation significative de la sécrétion de l'albumine et de l'alpha 1 anti-trypsine humaine ainsi que du nombre de foyers d'hépatocytes humains. De plus, le niveau de la différenciation hépatocytaire a été confirmé par la susceptibilité des hépatocytes humains à l'infection par le Plasmodium falciparum. Nous avons pu valider un nouveau protocole, ex vivo, de transfert de gènes dans des hépatocytes humains à l'aide d'un vecteur FLAP-ADN lentiviral. Le repeuplement du foie de souris Alb-uPA/SCID par les hépatocytes génétiquement modifiés à l'aide d'une technique de transduction ex vivo des hépatocytes en suspension est un point très important qui soutien l'idée de thérapie génique du foie. Ce protocole peut être appliqué dans les différentes pathologies du foie : hémophilies A et B, maladie de Pompe, maladie de Tay-Sachs… Hélène Strick-Marchand et coll. Ont isolé et caractérisé in vitro plusieurs lignées hépatiques embryonnaires [cellules nommées BMEL (« bipotential mouse embryonic liver »)] à partir de souris sauvages de fond génétique différent. Ces lignées sont composées de cellules bipotentielles, ayant la capacité de se différencier en hépatocytes ou en cholangiocytes après induction. Dans les conditions expérimentales testées, les cellules BMEL-GFP participent à la régénération hépatique chez la souris Alb-UPA/SCID. De plus, nos résultats démontrent que des lignées cellulaires non-transformantes sont capables in vivo de se différencier en hépatocytes et en cellules biliaires. Les hépatocytes en culture permettent des études de pharmacotoxicité mais la disparition précoce du cytochrome P450 et de certains enzymes du métabolisme limite l'utilisation des hépatocytes humains cultivé in vitro. Il n'existe pas actuellement de système pouvant reproduire le métabolisme hépatique in vivo. La détection (par RT-PCR en temps réel) de plusieurs sous-familles de cytochromes P-450 chez la souris avec un « foie humanisé » démontre que les hépatocytes humains ainsi transplantés ne perdent pas les facultés de synthèse des nouveaux enzymes hépatiques, en particulier des enzymes du cytochrome P450. De ce fait, l'obtention, le maintien et la multiplication d'hépatocytes humains constituent un enjeu stratégique important pour l'étude de l'hépatotoxicité des médicaments in vivo
Human hepatocytes are essential for medical research, however are in very limited supply. Il has been recently reported that immunodeficient mice can be engrafted with human hepatocytes that remain susceptible to some extent to HBV and HCV. We combined these finding with previous indication that depletion of non-adaptative defences was critical to the survival of heterologous grafts. In Alb-upA/SCID mouse, the depletion of macrophages and NK cells dramatically improved the survival of human hepatocytes. The differentiation status of transplanted human hepatocytes was further confirmed by their receptivity to Plasmodium falciparum liver stages development for which no permissive cell line exist. In the present study, we have shown that primary human and rat hepatocytes can be efficiently transduced with a FLAP lentiviral vector without the need for plating and culture. Moreover, transplanted into Alb-uPA/SCID mouse liver, lentivirally transduced primary human hepatocytes extensively repopulated their liver and maintained a differentiated and functional phenotype as assessed by stable detection of human albumin an antitrypsin in the serum of the serum of the animals for months. This work therefore opens new perspectives for the development of human clinical trials based on liver-directed ex vivo gene therapy. Hélène Strick and al. Show that bipotential mouse embryonic liver (BMEL) cell lines are bipotential and differentiate into both hepatocyte and bile ducts. In this study we show that BMEL stem cell lines participate in liver regeneration in Alb-uPA/SCID transgenic mice. In the liver, the BMEL cells proliferate and differentiate into hepatocytes and bile ducts. This is the first report that immortalized stem cell lines not only are competent to participate in the repair of a damaged tissue, but that they can differentiate into two major epithelial cell types of a complex organ, hepatocytes and bile ducts. Once obsorbed, a drug under goes a collection of complex mechanisms of transformation, resulting in its elimination. Among the enzymatic system involved in the detoxification, the cytochromes P450 are, in most cases, responsible of the metabolism of drugs in the liver. In this study, we show that the livers of the Alb-uPA/SCID mice (transplanted with human hepatocytes) expressed a lot of Cytochromes P450 involved in the metabolism of drugs

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Mekary-Sawaya, Souha. „Synthèse de quelques analogues du naftidrofuryl : premiers résultats sur les taux de mortalité de la gerbille après une ischémie cérébrale“. Paris 11, 1990. http://www.theses.fr/1990PA114815.

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Cuffley, Kristine. „Développement par génie tissulaire d'un modèle d'étude in vitro des voies de signalisation des cellules souches du follicule pileux“. Thesis, Université Laval, 2005. http://www.theses.ulaval.ca/2005/23211/23211.pdf.

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Hilber, Pascal. „Conséquences d'une neurodégénérescence précoce du cortex cérébelleux sur le vieillissement chez la souris : utilisation d'un mutant neurologique, la souris Lurcher“. Rouen, 1999. http://www.theses.fr/1999ROUES004.

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Le travail entrepris a permis de préciser le rôle joué par le cortex cérébelleux dans les comportements moteurs et non moteurs, chez la souris, et de mettre en évidence que la dégénérescence précoce de cette structure a des conséquences à moyen et à long terme sur le comportement des animaux, au cours du vieillissement. Ces conséquences se traduisent essentiellement par une altération des capacités d'apprentissage moteur, associée à une perte progressive de la capacité à élaborer des ajustements posturaux anticipés, au cours du vieillissement. Les résultats obtenus avec les animaux âgés de 3 mois montrent que les souris Lurcher sont moins inhibées que les animaux non mutants et suggèrent que le cortex cérébelleux et la voie olivo-cérébelleuse jouent un rôle global de régulateur-inhibiteur dans la réaction à la nouveauté. Ces structures sont en outre impliquées dans les composantes procédurales, visuo-motrices, des évènements spatiaux, en participant à l'optimalisation de la prise d'informations visuelles. Les dégénérescences et/ou les dysfonctionnements qui apparaissent avec l'âge, chez les souris Lurcher, et qui sont à l'origine de l'altération de leurs capacités motrices, n'affectent pas des structures impliquées dans des tâches spatiales ou dans l'anxiété. Ce dernier point suggère donc que l'évolution du processus neurodégénératif, au cours du vieillissement, chez les souris Lurcher, atteint des structures essentiellement impliquées dans la motricité. Prises dans leur ensemble, ces données suggèrent que les souris Lurcher sont des candidats potentiels pour les études portant sur les mécanismes impliqués dans l'évolution des processus neurodégénératifs au sein du système nerveux central et sur l'altération des mécanismes impliqués dans la régulation de l'anxiété, chez les souris.

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Barrette, Benoit. „Facteurs cellulaires et moléculaires influençant la régénération axonale dans les systèmes nerveux central et périphérique“. Doctoral thesis, Université Laval, 2008. http://hdl.handle.net/20.500.11794/20332.

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Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2008-2009
Les réponses cellulaires et moléculaires qui sont mises en place après une lésion de la moelle épinière et des nerfs périphériques diffèrent. Les processus de réparation qui veillent à rétablir l’intégrité tissulaire favorisent la régénération axonale seulement dans le système nerveux périphérique (SNP) lésé. Des inhibiteurs associés aux débris de myéline exerceraient un blocage de la repousse axonale dans le système nerveux central (SNC) lésé. L’objectif de cette étude visait, dans un premier temps, à répertorier et à mesurer l’expression génique des récepteurs connus de ces inhibiteurs dans toutes les régions encéphaliques de la souris avant et à la suite d’une contusion de la moelle épinère. Les résultats démontrent que les expressions des récepteurs NGR1, NGR2 et LINGO-1 sont les plus importantes et disséminées dans tout le cerveau. L’expression du co-récepteur p75NTR est plus restreinte, mais détectable dans certaines voies surpra-spinales, tandis que l’expression de TROY est presque inexistante. L’expression de ces récepteurs ne varie pas suivant un traumatisme de la moelle épinière au niveau thoracique. À l’opposé, les débris de myéline sont rapidement neutralisés par les cellules immunitaires dans le SNP lésé, ouvrant la voie à la régénération axonale. Pour évaluer la corrélation possible entre la régénération axonale et le recrutement des cellules immunitaires, nous avons étudié la repousse des axones du nerf sciatique chez la souris transgénique CD11b-TKmt-30 dans laquelle des traitements au ganciclovir entraînent la mort des cellules myéloïdes, normalement recrutées au site de lésion et dans le segment nerveux distal. Les résultats indiquent qu’en diminuant l’apport en cellules immunitaires myéloïdes (CD11b+), le rétablissement des fonctions sensori-motrices est compromis et associé à une absence de régénération axonale, une accumulation des débris de myéline, une déprivation en neurotrophines et à une déstablilisation de la vasculature et/ou une inhibition de l’angiogénèse. Ainsi, les cellules immunitaires (CD11b+) sont requises pour supporter la régénération axonale par de multiples mécanismes. En contrepartie, les cellules immunitaires ont un accès restreint au SNC ce qui abrogerait la régénération des voies supra-spinales lésées par l’action des inhibiteurs associés à la myéline reconnaissant leur récepteur à la surface des cônes de à croisssance.
The cellular and molecular responses that are activated after spinal cord and peripheral nerve injuries are quite distinct. These processes help restore tissue integrity and facilitate axonal regeneration in the injured peripheral nervous system (PNS). In the injured central nervous system (CNS), axonal regrowth is believed to be prevented by several myelin-associated inhibitors. The goal of this study is to examine and measure mRNA expression for the most studied myelin-associated inhibitors in the brain before and after a spinal cord contusion. Results show that NGR1, NGR2 and LINGO-1 are widely expressed throughout the mouse brain. In contrast, the co-receptor p75NTR is more specifically expressed in neuronal descending pathways from the brainstem, whereas TROY mRNA expression is absent. Notably, expression for these receptors was not modulated after trauma. Because myelin debris are efficiently cleared by immune cells after PNS lesion, axonal regeneration can proceed. To prove the link between axonal regeneration and the recruitment of immune cells, we have studied sciatic nerve regeneration in the CD11b-TKmt-30 transgenic mouse model in which the recruitment of myeloid cells is severely impeded by ganciclovir treatments. Results demonstrate that depletion of myeloid CD11b+ cells leads to severe deficits in recovery of sensory-motor functions that are associated with axonal regeneration failure, myelin debris accumulation, decrease of neurotrophin expression, and vascular destabilization and/or angiogenesis inhibition. Thus, CD11b+ myeloid cells are required to stimulate axonal regeneration via multiple mechanims. These results also suggest that the limited access of immune cells in the injured CNS could be, at least partly, responsible for the lack of regeneration of central axons.

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Adenot-Lasnier, Elisabeth. „Etude des mécanismes impliqués dans la survenue des lésions hépatiques d'hypoxie-réoxygénation : interactions entre polynucléaires neutrophiles et cellules endothéliales sinusoi͏̈dales de rat“. Paris 5, 2002. http://www.theses.fr/2002PA05P621.

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Les polynucléaires neutrophiles (PN) sont impliqués dans le développement des lésions d'hypoxie-réoxygénation hépatique. Nous avons étudié leur rôle pathogène potentiel envers les cellules endothéliales sinusoi͏̈dales hépatiques (CESH). L'hypoxie-réoxygénation (HR) des PN entraîne une augmentation de leur métabolisme oxydatif. Les PN en co-culture avec les CESH n'exercent pas d'effet toxique direct sur les CESH. Les surnageants de polynucléaires exercent un effet cytotoxique qui est augmenté lorsque les polynucléaires sont traités par un activateur de la dégranulation, alors que l'HR ne majore pas cet effet. La sensibilisation des cellules endothéliales par HR ou par le TNFα ne modifie pas ces résultats. L'élastase n'est pas responsable de la toxicité. L'étude du protéome des cellules endothéliales a montré une augmentation d'expression de la cystéine dioxygénase après HR ou après traitement par le surnageant de polynucléaires neutrophiles
Polymorphonuclear leukocytes (PMN) have been implicated in the development of hepatic hypoxia-reoxygenation injury. The aim of our study was to investigate the potential toxic effect of PMNs towards sinusoidal endothelial cells. (SECs). Hypoxia-reoxygenation (HR) of PMNs induced an increase in their oxidative metabolism. Rat SECs were incubated either with PMNs in coculture or with their conditioned medium. PMN-conditioned medium, but not PMNs themselses, induced a cytotoxic effect on SECs, which was increased following PMN treatment with an activator of degranulation, but not by HR treatment. Cytotoxic effect of PMN-conditioned medium was not modified irrespective of whether SECs were activated by HR or by TNFα. The cytotoxic effect of PMN-conditioned medium was not mediated by elastase. The study of SECs proteome has shown a higher expression of the cysteine dioxygenase when they were exposed to HR or to PMN-conditioned medium

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Tyre, Madeline. „Répression de l'expression du gène Insl3 par les estrogènes dans les cellules de Leydig“. Thesis, Université Laval, 2013. http://www.theses.ulaval.ca/2013/29813/29813.pdf.

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L’hormone peptidique Insulin-like 3 (INSL3) est produite par les cellules de Leydig du testicule. Elle est essentielle à la première phase de la descente testiculaire lors du développement fœtal. Les divers modèles animaux invalidés en Insl3 présentent une descente testiculaire incomplète chez les mâles, la cryptorchidie. Il s’agit du trouble développemental le plus courant chez les garçons nouveau nés des pays industrialisés et son incidence s’est accrue au cours des dernières décennies. Plusieurs études animales indiquent que les estrogènes répriment l’expression d’Insl3. La répression de l’expression d’Insl3 implique probablement le récepteur alpha des estrogènes (ERα) et/ou le récepteur nucléaire Nr0b2, tous deux présents dans les cellules de Leydig. En vue de vérifier la répression d’Insl3 par les estrogènes et d’impliquer ERα et/ou Nr0b2, j’ai analysé l’activité promotrice d’Insl3 murin par transfection et j’ai étudié les variations d’expression de son ARNm en PCR quantitatif. J’ai pu vérifier la répression d’Insl3 par l’estradiol et Nr0b2 ne parait pas être impliqué. L’implication d’ERα semble probable, mais les résultats de techniques différentes sont contradictoires.

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Louvet, Cédric. „Identification et étude de nouveaux médiateurs du rejet et de l'induction de tolérance dans un modèle d'allogreffe chez le rat“. Nantes, 2004. http://www.theses.fr/2004NANT26VS.

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La connaissance approfondie des mécanismes immunologiques menant au rejet ou à la tolérance d'une allogreffe représente un enjeu capital pour améliorer le succès de la transplantation d'organes chez l'homme, avec pour objectif d'éviter les traitements immunosuppresseurs. La première partie de cette thèse a été consacrée à l'étude du rôle d'une nouvelle molécule de la famille du TNF, TRANCE, dans le rejet d'allogreffe vascularisée chez le rat. Nous montrons que la voie TRANCE-RANK participe aux mécanismes du rejet aigu ainsi qu'au développement des lésions de rejet chronique, indépendament de la voie CD40L-CD40. La seconde partie, constituant l'objectif principal de cette thèse, consistait à isoler des gènes spécifiquement exprimés dans des allogreffes cardiaques dans un modèle d'induction de tolérance par transfusion de sang du donneur (TSD) chez le rat. Une méthodologie de recherche de gènes différentiellement exprimés a été mise en place, en utilisant notamment les techniques d'Hybridation Soutractive Suppressive et de PCR quantitative en temps réel. Nous montrons que la chimiokine Fractalkine et son récepteur CX3CR1 son fortement exprimés dans les greffons tolérés, et que les cellules CD8+ du receveur, requises pour la tolérance, sont responsables de cette induction. Nous avons d'autre part identifié une molécule de fonction inconnue, que nous avons appelée TORID (TOlerance-Related and InduceD transcript), puis démontré son appartenance à la famille du CD20. TORID est localisée dans l'enveloppe nucléaire des cellules dendritiques et des macrophages. Son expression est associée à l'état d'inactivation de ces cellules. L'ensemble des ces résultats contribuent à une meilleure compréhension des mécanismes gouvernant le rejet ou l'induction de tolérance dans ce modèle d'allogreffe
Understanding of immune mechanisms leading to allograft rejection or tolerance is essential to improve organ transplantation in human, with the aim to avoid immunosuppressive treatments. The first part of this thesis is devoted to the study of the role of a new TNF family member, TRANCE, in allograft rejection in the rat. We show that the TRANCE-RANK pathway participates in acute rejection processes as well as in the development of CD40L-independent chronic rejection. The second part, representing the main objective of this thesis, consists in isolating genes specifically expressed in cardiac allografts in a rat model of tolerance induction by donor-specific blood transfusions (DST). We have set up a methodology of gene searching using suppressive subtractive hybridization and real-time quantitative PCR. We show that the chemokine Fractalkine and its receptor CX3CR1 are strongly expressed in tolerated grafts, and that host CD8+ cells, which are required for tolerance, control this induction. Moreover, we have identified a molecule of unknown function which we named TORID (TOlerance-Related and InduceD transcript). We show that TORID belongs to the CD20 family and is localized at the nuclear envelope of dendritic cells and macrophages. TORID expression is associated with the inactivation state of these cells. Taken together, these results contribute to a better understanding of the mechanisms governing rejection or tolerance induction in this model

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Despoix, Nicolas]. „Contribution à l'étude des fonctions de la molécule d'adhérence endothéliale CD146“. Aix-Marseille 2, 2008. http://theses.univ-amu.fr.lama.univ-amu.fr/2008AIX22083.pdf.

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Mon travail de thèse représente une contribution à l’étude des fonctions de CD146, puisque j’ai développé des souris CD146 knock-out, identifié un ligand pour CD146 et montré une différence d’expression leucocytaire de CD146 entre l’homme et la souris. Les souris CD146 KO sont viables et fertiles. Le phénotype de ces souris pour l’implication de CD146 dans le développement vasculaire et la transmigration leucocytaire ou tumorale est en cours d’évaluation. A la recherche d’un ligand de la mucine CD146/Muc18, j’ai pu montré que la galectine 1 était capable d’interagir directement avec la partie extracellulaire de CD146. Cette interaction est dépendante des sucres et affiche un KD de 3. 10-7 M. Cette association n’est retrouvée in vivo que lors de condition pro-inflammatoire et sur des cellules endothéliales non confluentes. Elle semble impliquée dans la survie des cellules endothéliales. Bien que n’étant pas exprimée sur les cellules NK humaines, la production de nouveaux anticorps monoclonaux a permis de montrer que CD146 l’est sur celles d’origine murine. Plus qu’un marqueur spécifique de ces cellules au sein des lymphocytes, le niveau d’expression de CD146 détermine la maturité de ces cellules
Increasing knowledge of CD146 functions has been the aim of my PhD. To address this issue, a CD146 knock-out mice was generated, one ligand was identified and a new differential expression of CD146 on leukocyte between human and mice was demonstrated. KO mice are viable and fertile. Involvement of CD146 during the vascular development, the leukocyte transmigration and metastatic ability of tumor cells are actually in process. Looking for a ligand of the mucin CD146/ MUC18, I showed that galectin-1 is able to interact directly with the extracellular part of CD146. This interaction is dependant of CD146’s sugar ramifications and the KD is 3. 10-7 M. In vivo, this interaction only occurs in inflammatory conditions on non-confluent endothelial cells and seems to be implicated in endothelial cell survival. Conversely to human NK cells, the generation of a new set of monoclonal anibody allowed us to prove that mouse NK cells do express CD146. Indeed this expression increases during NK cell maturation and is restricted to NK cells among mouse lymphocytes

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Kieffer, Pascal. „Calcification de la paroi artérielle : modèles, conséquences et mécanismes“. Nancy 1, 2000. http://www.theses.fr/2000NAN12011.

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Thèse de doctorat en sciences du médicament. La calcification de la paroi artérielle au cours du vieillissement peut conduire à la survenue de l'artériosclérose et de l'athérome, qui représentent deux des trois plus importantes pathologies responsables de l'augmentation de morbidité et mortalité cardio-vasculaires dans la population occidentale vieillissante. L'étude des processus de calcification artérielle et de leurs conséquences permettrait d'identifier de nouvelles cible thérapeutiques de l'artériosclérose et de l'athérome. Nous avons étudié le phénomène d'artériosclérose dans différents modèles animaux pouvant mimer la calcification artérielle sur les changements des propriétés mécaniques de la paroi aortique ainsi que sur les éventuelles répercussions cardiaques. [. . . ]

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Lauzon-Joset, Jean-François. „Caractérisation des cellules épithéliales bronchiques murines dans un modèle asthmatique“. Master's thesis, Université Laval, 2010. http://hdl.handle.net/20.500.11794/21887.

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L'altération des fonctions des cellules épithéliales dans l'asthme a été démontrée par plusieurs études. Afin de mieux comprendre l'implication des cellules épithéliales dans la cascade asthmatique, des cellules épithéliales bronchiques ont été isolées de rats Brown Norway (un modèle murin d'asthme) naïfs (NBE), sensibilisés (SBE) et sensibilisés/challenges avec l'allergène (ABE). Différentes fonctions des cellules épithéliales ont ensuite été analysées pour les différentes lignées. L'expression des protéines des jonctions cellulaires a été mesurée par immunobuvardage, la sécrétion de cytokines par ELISA et l'expression d'une molécule de surface immunomodulatrice, CD200, par cytométrie en flux. Les cellules épithéliales NBE, SBE et ABE présentent des phénotypes distincts et ces phénotypes sont maintenus en culture sur une longue période. De plus, les ABE ont un phénotype semblable à ce qui a été observé chez les sujets asthmatiques. Il semble donc que ce modèle d'étude soit un bon outil afin de mieux comprendre le rôle des cellules épithéliales dans l'asthme.

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Saint, Mezard Pierre. „Physiopathologie de l'inflammation cutanée : apports des modèles expérimentaux et rôle du stress psychologique“. Lyon 1, 2003. http://www.theses.fr/2003LYO1T189.

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La 4e de couverture indique : "Les mécanismes impliqués dans le développement des maladies inflammatoires cutanées, comme le psoriasis, la dermatite atopique et l'eczéma de contact sont mal connus. Ces maladies sont considérées comme des réactions d'hypersensibilité retardée dues à l'activation dans la peau de lymphocytes T spécifiques d'antigène. L'objectif de ce travail de thèse fut de déterminer les facteurs impliqués dans la mise en place de l'inflammation cutanée de l'eczéma de contact grâce à un modèle expérimental chez la souris, l'hypersensibilité retardée de contact (HSRC) aux haptènes. Dans ce modèle, l'inflammation cutanée est due à des LT CD8 effecteurs et est sous la dépendance de LT CD4 régulateurs. Dans une première partie, nous avons étudié l'activation des populations lymphocytaires T effectrices et régulatrices puis leur mode de recrutement dans la peau au site d'application de l'haptène. Nos résultats sont les suivants : i) développement d'un modèle d'HSRC après application unique d'haptène, plus représentatif des eczémas "primaires' décrits chez l'homme; ii) démonstration du rôle de l'interleukine 18 dans le recrutement cutané des LT CD8 effecteurs; iii) mise en évidence d'une population de LT régulateurs restreints aux molécules de CMH de classe II particulière chez les souris déficientes en molécule CD4. Dans une deuxième partie, nous nous sommes intéressés aux mécanismes d'action du stress psychologique dans le déclenchement et l'exacerbation des réactions d'HSRC. Nous montrons que la noradrénaline, libérée par le système nerveux sympathique est responsable de l'augmentation de la migration des cellules dendritiques de la peau vers les ganglions drainants. Cet effet adjuvant du stress aboutit à l'augmentation du nombre de LT CD8 effecteurs induits après application cutanée de l'haptène. Ce travail souligne la multiplicité des facteurs capables de moduler une réaction inflammatoire spécifique d'antigène (recrutement, lymphocytes T régulateurs, stress psychologique), et suggère de nouvelles pistes thérapeutiques. "

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Bengone-Ndong, Toussaint. „Contribution à l'étude des conséquences du gavage de canards sur le devenir des xénobiotiques“. Toulouse, INPT, 1996. http://www.theses.fr/1996INPT005A.

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La formation normale du foie gras correspond a une surcharge graisseuse nutritionnelle des hepatocytes. Des etudes ont demontre un accroissement considerable de l'activite de la cellule hepatique pendant le gavage ; on peut ainsi constater une augmentation des quantites totales de proteines, d'arn et de phospholipides contenus dans le foie. On considere de ce fait que le metabolisme cellulaire reste coordonne en depit de l'exacerbation des processus de synthese. L'examen de coupes histologiques et les analyses effectuees a la fin du gavage montrent cependant que l'activite du tissu hepatique tend a diminuer meme si elle demeure encore elevee. Le travail presente dans cette these avait pour but d'etudier les consequences du gavage sur l'aptitude du parenchyme hepatique aux reactions de biotransformation. L'evolution de l'hemodynamique du foie de canard pendant le gavage a ete envisagee au moyen de la cinetique de deux traceurs de la fonction hepatique: la bromesulfonephthaleine (bsp) et le vert d'indocyanine (vic). Les resultats montrent que l'engraissement des hepatocytes s'accompagne des perturbations profondes de l'activite fonctionnelle du foie. Ces perturbations s'exercent a la fois sur la distribution (augmentation des volumes de distribution) et sur le metabolisme et provoquent un ralentissement de l'elimination de ces deux traceurs. L'etude de la pharmacocinetique du chloramphenicol realisee dans la deuxieme partie de ce travail montre au contraire une elimination plus rapide (augmentation de la clairance et baisse du volume de distribution) chez les animaux gaves que chez les maigres en raison probablement de la nature lipophile de cet antibiotique. Cette observation a ete confirmee par une etude de la distribution de la radioactivite chez les animaux ayant recu par voie orale du chloramphenicol marque au carbone 14. Dans tous les cas, les perturbations constatees peuvent s'averer lourdes de consequences sur le plan therapeutique et hygienique ; elles posent en effet le probleme du temps d'attente des medicaments veterinaires dans la filiere du foie gras. Les modifications de l'activite metabolique du foie semblent cependant temporaires et l'organe retrouve une activite normale quatre semaines environ apres l'arret du gavage

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Fresquet, Nadine. „Analyse expérimentale des effets du vieillissement sur les capacités d'apprentissage et de mémoire à court terme chez la drosophile (Drosophila melanogaster)“. Toulouse 3, 1994. http://www.theses.fr/1994TOU30131.

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Ce travail est consacre a l'analyse des effets du vieillissement sur les capacites d'apprentissage et de memoire a court terme chez drosophila melanogaster. Quatre experiences sont realisees sur des drosophiles jeunes (7 2 jours), d'age intermediaire (28 2 jours) et agees (49 2 jours), elevees a 25c, testees dans differentes situations d'apprentissage de l'inhibition de la reponse d'extrusion du proboscis (r. E. P. ). La premiere partie est centree sur l'inhibition conditionnee de la r. E. P. Au saccharose, dans une procedure de discrimination visuelle successive. Les resultats de deux experiences revelent, des l'age intermediaire, une deficience de la capacite a supprimer la reponse, qui traduit une atteinte du vieillissement sur les capacites d'inhibition centrale. L'apprentissage de la discrimination visuelle ne semble pas affecte par l'age. Toutefois, les performances subissent un effet-plancher, pouvant masquer d'eventuelles variations liees au vieillissement. La seconde partie est consacree a l'etude des capacites de memoire a court terme. Les trois classes d'age sont testees sous trois conditions d'acquisition d'une inhibition conditionnee non discriminative de la r. E. P. Au saccharose, qui se differencient par la duree des intervalles inter-essais (1, 2 ou 4 minutes). Les performances augmentent avec l'age dans les trois conditions, suggerant une absence d'effets deleteres du vieillissement sur les capacites mnesiques, ainsi qu'une amelioration inattendue des capacites d'inhibition centrale chez les animaux ages. Une procedure d'habituation a permis de verifier si l'implication de mecanismes peripheriques (adaptation sensorielle, fatigue motrice) intervient plus largement dans la disparition de la r. E. P. Chez les animaux ages. Les resultats ne remettent pas en cause l'amelioration des capacites de suppression constatee chez les animaux ages en inhibition non discriminative. Toutefois, cet effet de l'age n'est pas confirme pour l'apprentissage de l'habituation, ou les trois classes d'age obtiennent des performances equivalentes. Cette etude ne permet pas de deceler d'effets du vieillissement sur la memoire a court terme, mais revele leur diversite sur les performances d'apprentissage

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Benahmed, Fairouz. „Régulation de l'expression du gène homéotique Cdx2 au cours du développement et dans les cellules cancéreuses coliques humaines“. Strasbourg 1, 2007. http://www.theses.fr/2007STR13124.

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Le gène homéotique Cdx2 a de nombreuses fonctions au cours du développement et son expression dans l’intestin adulte est altérée dans les cancers colorectaux. Le but de ce travail était d’étudier la régulation de l’expression de Cdx2 au cours du développement et dans les cellules cancéreuses coliques. L’étude du profil d’expression, dans des souris transgéniques, du gène rapporteur LacZ placé sous le contrôle de différentes tailles du promoteur de Cdx2 a permis d’identifier un élément régulateur impliqué dans la persistance de l’expression du gène dans l’intestin adulte. L’expression de Cdx2 a été comparée dans des xénogreffes orthotopiques et hétérotopiques de cellules cancéreuses coliques humaines chez la souris ‘nue’. Il en résulte que l’expression de Cdx2 dépend du microenvironnement et qu’elle peut être réversible. Cette étude a mis en évidence des éléments de régulation impliqués dans l’expression de Cdx2 dans l’intestin et dans sa dérégulation dans les cellules tumorales
The Cdx2 homeobox gene plays crucial roles during embryonic development. In addition, its intestine-specific expression at the adult stage is altered in colorectal cancers. The aim of this study was to investigate the regulation of Cdx2 expression in vivo during development and in colon cancers cells. The pattern of the LacZ reporter gene under the control of different lengths of the murine Cdx2 promoter was investigated in transgenic mice. This led to identify a regulatory element required for specific persistence of Cdx2 in the gut throughout life. The expression of Cdx2 was analyzed in human colon cancer cells grafted in nude mice. It came out that the level of Cdx2 was dependent on the microenvironment at the site of implantation. This study identified important regulatory elements involved in the intestinal expression of Cdx2 and in its deregulation in colon cancer cells

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Virgili, Jessica. „Caractérisation d'un modèle murin transgénique de la maladie d'Alzheimer et de vieillissement accéléré“. Master's thesis, Université Laval, 2018. http://hdl.handle.net/20.500.11794/29574.

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Le vieillissement est un facteur clé dans la pathogenèse de la maladie d'Alzheimer (MA), forme la plus courante de démence chez la personne âgée. L'incidence de la MA est faible avant 65 ans ; celle-ci double ensuite tous les 5 à 6 ans pour dépasser 8 cas pour 100 années-personnes après 85 ans. Au cours des dernières décennies, plusieurs modèles transgéniques de la MA ont été conçus et caractérisés. Il a été observé que chez les souris qui surexprimaient les formes mutées de la protéine précurseur amyloïde-β (Aβ) humaine (hAPP) développaient des dépôts du peptide Aβ dans leur cerveau et des déficits de mémoire. Néanmoins, puisque le diagnostic de la MA repose sur la visualisation histologique de plaques Aβ et d’enchevêtrements neurofibrillaires de la protéine tau, le groupe du Dr LaFerla (Université de Californie, Irvine, É-U) a développé un modèle triple transgénique (3xTg-AD) exprimant trois transgènes : la protéine précurseur Aβ (APPSwe), préséniline-1 (PS1M146V) et tau (MAPTP301L). Cette lignée développe progressivement les pathologies Aβ et tau dans les régions cérébrales impliquées dans la MA, ainsi que des déficits de plasticité synaptique et de cognition. Toutefois, la souris 3xTg-AD ne développe pas de perte neuronale comme chez l’humain. Il est possible que les facteurs de vieillissement associés à la MA ne puissent pas s’exprimer pleinement en raison de leur courte espérance de vie. L’objectif de l’étude était de croiser la souris 3xTg-AD avec un modèle de sénescence accélérée, la souris SAMP8 (senescence-accelerated prone 8), afin de créer un modèle plus représentatif de la maladie humaine. Nos résultats montrent que les facteurs de sénescence liés au modèle SAMP8 ont accentué les déficits de mémoire et certains marqueurs neuropathologiques – en particulier la pathologie amyloïde – chez les souris 3xTg-AD femelles. Les données présentées mettent en évidence des interactions complexes entre les facteurs liés au génotype, au vieillissement et au sexe chez ce modèle.
Aging is central to the pathogenesis of Alzheimer’s disease, the most common form of dementia during the elderly. The incidence of sporadic AD is low before 65 years old; it then doubles every 5 to 6 years to surpass 8 cases per 100 personyears after 85. To model AD, numerous transgenic mice have been produced and characterized in the last decades. It was found that mice overexpressing mutated forms of the human amyloid-β (Aβ) precursor protein (hAPP) develop Aβ deposits in their brain, along with quantifiable memory deficits. Since the diagnosis of AD is dependent upon the histological visualization of both Aβ plaques and tau-laden neurofibrillary tangles, Dr LaFerla’s group (University of California, Irvine, USA) has developed the triple-transgenic model (3xTg-AD) expressing three mutant transgenes: Aβ precursor protein (APPSwe), presenilin-1 (PS1M146V), and tauP301L. This mouse line progressively develops both Aβ and tau pathologies in AD-relevant brain regions as well as deficits in synaptic plasticity and cognitive performance. However, the 3xTg-AD mouse does not develop frank neuronal loss as found in AD brain. A likely simple explanation is that, within the lifespan of a mouse, AD-relevant aging factors do not have the time to be fully expressed. To that aim, we crossed senescence-accelerated prone 8 mice (SAMP8) with 3xTgAD mice to produce senescence-accelerated 3xTg-AD mice with the hope to generate a model closer to the human disease. Our results indicate that senescence acceleration amplifies memory deficits and several AD-related neuropathological features -particularly the amyloid pathology- in female 3xTg-AD mice. Overall, the present data suggest that the SAMP8/3xTg-AD mouse is a valuable model combining aging factors and AD neuropathology, but also evidence complex interactions between genetic backgrounds, aging- and sex-related factors.

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Barros, Vidal Luis. „Evaluation non-invasive des cytolyses hépatiques chez le mouton“. Toulouse, INPT, 1996. http://www.theses.fr/1996INPT004A.

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L'evaluation quantitative non-invasive des cytolyses hepatiques chez le mouton a ete faite en se fondant sur les principaux parametres de disposition de la glutathion s-transferase (gst), de la glutamate deshydrogenase (gld) et de l'asparate aminotransferase (asat) apres leur liberation par le foie. Apres administration de deux doses d'un homogenat de foie homologue a 6 brebis les valeurs obtenues pour gst, gld et asat etaient: clairance= 0,26 0,08 ; 0,034 0,017 et 0,048 0,017 ml. Kg#-#1. Min#-#1 ; volume de distribution= 44 22 ; 35 19 et 53 19 ml. Kg#-#1 ; temps de demi-vie= 335 116 ; 657 81 et 3038 2143 min. Les activites dans les foies de mouton (n= 10) etaient: gst= 71,4 37,1 ; gld= 113,7 38,7 et asat= 72,9 54,3 u. G#-#1. A partir des aires sous les courbes activite enzymatique =f(temps), des equations moyennes sont proposes pour quantifier les lesions hepatiques en equivalent de masse de parenchyme (q) detruit: q (g. Kg#-#1) = auc (u. 1#-#1. Min#-#1) x respectivement: 3,64. 10#-#6 pour gst ; 0,25. 10#-#6 pour gld et 0,66. 10#-#6 pour asat. Apres administration de 0,025 ; 0,05 ; 0,10 et 0,20 ml. Kg#-#1 de tetrachlorure de carbone, il a ete observe: 1) des fortes variations inter-individuelles particulierement aux doses faibles ; 2) qu'il existe une relation dose-quantite de foie detruit ; 3) que les evaluations faites avec les trois enzymes donnent des resultats tres voisins et 4) que la dose de 0,10 ml. Kg#-#1 a determine des lesions liberant des enzymes equivalent a la destruction de 1,5 a 2 g. Kg#-#1 de parenchyme hepatique. Des essais similaires chez des moutons atteints de fasciolose, de cetose subclinique ou traites par le phenobarbital n'ont determine que des variations d'activite tres faibles ou nulles et n'ont pas permis d'evaluation quantitative

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Marquet, Florian. „Les cellules dendritiques cutanées chez le porc : caractérisations phénotypique, fonctionnelles et transcriptionnelles“. Versailles-St Quentin en Yvelines, 2011. http://www.theses.fr/2011VERS0034.

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L’étude et la caractérisation des sous-populations de cellules dendritiques (CDs) est une priorité dans l’objectif de création de nouvelles stratégies vaccinales. L’essentiel des recherches actuelles est réalisé sur des modèles murins où trois populations sont principalement étudiées dans le cadre du ciblage vaccinal : les CDs CD103pos, les CDs CD11bhigh et les CDs inflammatoires périphériques. Les CDs CD103pos sont spécialisées dans la capture de corps apoptotiques, dans la présentation croisée et sont capables d’induire une réponse cytotoxique. Les CDs CD11bhigh vont engendrer via la présentation aux T helper la différentiation de lymphocytes B en plasmocytes sécréteurs d’anticorps. Une population de CDs CD209pos néo-recrutée, sur le site d’injection d’un adjuvant et dans les ganglions drainant permet aussi d’induire une réponse cytotoxique. Ces caractéristiques font de ces trois sous-populations les candidates cibles idéales des vaccins. La technique de cathétérisme lymphatique, associée à des techniques d’extraction cutanée nous a permis d’explorer phénotypiquement, fonctionnellement et transcriptionellement les CDs cutanées et leur équivalents migratoires chez le porc. Nous avons décrit les homologues porcins des CDs cutanées chez l’homme et la souris, dans le but d’utiliser la peau de porc comme modèle de la peau humaine dans le cadre de protocoles de vaccination cutanée. Nous avons montré qu’à l’état basal chez des porcs conventionnels il existe une population de CDs épidermiques, les cellules de Langerhans (LC), et que quatre populations de CDs sont présentes dans le derme : les CDs CD172aneg, les CDs CD163high les CD163low et les LC en migration vers le ganglion. Nous avons aussi identifié leurs contreparties migrantes dans la lymphe pseudo afférente. La population de CDs CD172aneg est celle qui va prendre en charge les corps apoptotiques, cette population est XCR1pos et CADM1pos, comme les CDs CD103pos murines. Les CDs CD163high possèdent un phénotype et des capacités de recrutement et de migration similaires aux CDs inflammatoires murines et humaines. Le fait qu’elles expriment CSFR1 est en accord avec une origine monocytaire, décrite chez les CDs inflammatoires murines et humaines. La population de CDs CD163low/CD207+/- pourrait être équivalente aux CDs CD11bpos murines. Au cours d’une inflammation de l’épiderme des CDs inflammatoires sont détectées dans l’épiderme et semblent être phénotypiquement équivalentes des IDECs humaines impliquées dans les dermatites atopiques. Ce travail participe à démontrer que l’organisation fonctionnelle des CDs cutanées est conservée entre les espèces de mammifères tels que l’homme, la souris, et le porc
The study and characterization of dendritic cells (DCs) subpopulations is a priority with the aim of creating new vaccine strategies. The majority of the current researches is done on mouse model in which three populations are studied in the context of vaccinal targeting vaccine: CD103pos DCs, CD11bhigh DCs and peripheric inflammatory DCs. CD103pos DCs are specialized in the capture of apoptotic bodies, in cross-presentation and are capable of inducing a cytotoxic response. CD11bhigh DCs will generate via the activation of T cells, the differenciation of B cells into plasma cells secreting antibodies. A population of CD209pos DCs recruited at the injection site of an adjuvant, and in draining lymph nodes, can also induce cytotoxic responses. These characteristics make these three subpopulations good target candidates for vaccination. The technique of lymphatic catheterism, associated with skin extraction protocoles allowed us to explore phenotypically, functionally and transcriptimally skin DCs and there migratory counterparts in pigs. Here, We describe the porcine equivalents of humans and mice skin DCs, in order to use pig skin as a model of human skin through skin immunization. We have shown, at steady state, in conventional pigs, a population of epidermal DCs, Langerhans cells (LC), and four populations of dermic DCs are present, CD172aneg DCs, CD163high DCs, CD163low DCs and LC migrating to the lymph node. We also identified migrant counterparts in the pseudo afferent lymph. The CD172aneg DCs population engulfes apoptotic bodies, it is XCR1pos CADM1pos, like the mouse CD103pos DCs. CD163high DCs present a phenotype and mobilization and migration capacities similar to murine and human inflammatory DCs. The fact that they express CSFR1 is in agreement with a monocytic origin, as described for murine and human inflammatory DCs. The population of CD163low DCs could be equivalent to the murine CD11bpos DCs. During epidermal inflammation, inflammatory DCs are detected in the epidermis and appear to be phenotypically equivalent to the IDEC involved in human atopic dermatitis. This work contributes to demonstrate that the functional organization of skin DCs is conserved between mammalian species such as humans, mice and pigs

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Kodjo, Magloire K. „Contribution à l'étude du mécanisme d'action des tachykinines dans la régulation de la stéroïdogénèse surrénalienne chez les amphibiens“. Rouen, 1996. http://www.theses.fr/1996ROUES048.

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La surrénale de la grenouille Rana ridibunda est richement innervée par un réseau de fibres contenant deux tachykinines, i. E. La ranakinine et la [Leu3, Ile7]neurokinine A. Ces deux tachykinines stimulent la sécrétion des corticostéroïdes in vitro. L'objectif du présent travail était de déterminer le mode d'action de la ranakinine sur la surrénale de grenouille et d'analyser les mécanismes de transduction associés à son effet corticotrope. Les observations en microscopie optique et électronique ont montré que les fibres A tachykinines sont étroitement associées aux seules cellules chromaffines. Par ailleurs, la ranakinine stimule la sécrétion de stéroïdes par des tranches de surrénale mais non par des cellules dissociées. Le marquage cytoautoradiographique des cellules surrénaliennes en culture primaire indique que les sites de liaison aux tachykinines sont exclusivement localisés sur les cellules chromaffines. Enfin, la mesure des concentrations cytosoliques de calcium [Ca2+]i par la technique de microfluorimétrie a montré que les tachykinines sont dépourvues d'effet sur les cellules stéroïdogènes alors qu'elles provoquent une augmentation massive, transitoire et dose-dépendante de la [Ca2+]i dans les cellules chromaffines. L'ensemble de ces résultats suggère que, chez les amphibiens, les tachykinines exercent une stimulation indirecte de la stéroïdogénèse surrénalienne par activation des cellules chromaffines. L'effet des tachykinines met en jeu des récepteurs spécifiques, couplés positivement à une phospholipase C, dont les caractéristiques pharmacologiques sont intermédiaires entre celles des récepteurs NK-1 et NK-2 des mammifères. L'activation de ces récepteurs se traduit par une production d'IP3 qui provoque une mobilisation de calcium a partir des pools intracellulaires. Le calcium ainsi libéré va vraisemblablement favoriser l'exocytose des granules chromaffines contenant divers facteurs capables de stimuler l'activité des cellules corticosurrénaliennes adjacentes.

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Charbonnier, Louis-Marie. „Approche thérapeutique par utilisation de cellules dendritiques tolérogènes et de T régulateurs CD49b+ dans un modèle murin d'arthrite induite au collagène“. Montpellier 1, 2008. http://www.theses.fr/2008MON1T001.

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La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie rhumatismale fréquente et représente un vrai problème de santé publique. Les thérapies actuelles correspondent à des traitements de fond ou des traitements symptomatiques mais ne visent pas à éradiquer la cause de la maladie. Étant une maladie autoimmune, la PR est caractérisée par la présence de cellules immunitaires autoréactives. Les cellules dendritiques (DCs) sont des cellules présentatrices d'antigènes professionnelles jouant un rôle clé dans l'initiation et la modulation de la réponse immunitaire. Impliquées dans les mécanismes de tolérance périphérique les DCs sont une cible thérapeutique privilégiée dans les maladies autoimmunes telle que la PR. Les objectifs de ma thèse ont consisté à : -développer une thérapie cellulaire efficace dans le modèle expérimental d'arthrite induite au collagène chez la souris avec des DCs tolérogènes, -identifier/disséquer les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans la tolérance induite par les DCs, -optimiser/renforcer le potentiel tolérogène des DCs par manipulation in vitro. Mon travail de thèse a permis le développement d'une approche thérapeutique cellulaire efficace et innovante dans un modèle expérimental de PR. En effet, l'injection répétée des DCs immatures induit la génération d'une population T régulatrice CD49b+ présentant de fortes capacités immunosuppressives. Par manipulation in vitro des DCs afin d'optimiser leurs capacités tolérogènes, nous avons mis en évidence le potentiel thérapeutique de différents types de DCs. Ce profet de recherche a permis de poser les bases d'une immunothérapie de la PR. Cependant, l'application de telles stratégies thérapeutiques doit être envisagée avec précaution et nécessite des investigations avant leur utilisation chez l'homme.

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Lejeune, Hervé. „Régulations endocrines, paracrines et autocrines des cellules de Leydig : des modèles animaux au testicule humain, étude in vitro“. Lyon 1, 1998. http://www.theses.fr/1998LYO1H114.

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Roux, Nicolas. „Implication des cellules progénitrices dans la prévention du rejet vasculaire sur in modèle murin de greffe aortique“. Rouen, 2012. http://www.theses.fr/2012ROUENR11.

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Le rejet vasculaire après transplantation d'organes est caractérisé par une lésion vasculaire occlusive, conséquence d'une prolifération intimale, en réponse à l'agression d'origine immunologique de la paroi artérielle. Nous pensons qu'une réparation endothéliale précoce pourrait prévenir le rejet vasculaire du greffon. Nous avons étudié différents traitements pharmacologiques mobilisateurs de cellules souches endothéliales, et comparé leur efficacité contre le rejet vasculaire. Des allogreffes aortiques de souris balb/c donneuses ont été réalisées chez des souris receveuses C57B116. Trois traitements ont été utilisés : Fucane de bas poids moléculaire (LMWF), Simvastatine et AMD3100. Les taux de cellules progénitrices circulantes été augmentés par les trois traitements (étude en cytométrie de flux). Nous avons mis en évidence, par étude morphométriques et immuno-histo-chimiques, une diminution significative de la prolifération intimale, comparé aux allogreffes non traitées. Ceci était associé à une ré-endothélialisation des greffons. De plus, sur des souris. Chimériques greffées de moelle marquée à la GFP, des cellules GFP+ ont été trouvées au niveau de l'intima des vaisseaux des allogreffes. Ceci indiquait le rôle du recrutement de cellules provenant de la moelle osseuse, probablement progénitrices. Endothéliales. La mobilisation de cellules progénitrices d'origine médullaire par ces trois traitements a probablement un rôle direct dans la réparation endothéliale et dans la réduction de la prolifération intimale. Pour réaliser une thérapie cellulaire directe, il était nécessairé de préciser des dates d'injection de cellules progénitrices. Nous avons étudié la cinétique de trois cytokines (SDF-1, MCP-1, VEGF) connues pour être impliquées dans la mobilisation, le recrutement, et la différenciation des cellules progénitrices pendant l'agression vasculaire. Le même modèle a été utilisé. Les taux de cytokines dans le sang et dans le tissu greffé, nous engagent à réaliser cette thérapie cellulaire à JO et J12 sur ce modèle
Vascular rejection after organ transplantation is characterized by an arterial occlusive lesion, resulting from intimal proliferation occurring in response to arterial wall immune aggression. We think that an early endothelial repair may prevent vascular graft rejection. The aim of this work was to compare different pharmacologic endothelial progenitor cell mobilizing treatments for their protective effects against vascular rejection. Aortic transplants were made from balb/c donor to C57B1/6 recipient mice. Three treatments were used: low molecular weight fucoidan (LMWF), simvastatin, and AMD3100. The circulating levels of progenitor cells were found to be increased by all three treatments, as determined by flow cytometry. We found by Morphometric and immunohistochemical analyses, that the three treatments significantly reduced intimal proliferation, compared with nontreated allografts. This was associated with intimal re-endothelialization of the grafts. Further, in chimeric mice that had previously received GFP-transgenic bone marrow transplantation, GFP-positive cells were found in the vascular allograft intima, indicating that re-endothelialization was, at least partly, due to the recruitment of bone marrow-derived, presumably endothelial progenitor circulating cells. Bone marrow derived progenitor cells mobilized by the three treatments may play a direct role in the endothelial repair process and in the suppression of intimal proliferation. In order to use a direct cell therapy, we have to know precised dates for injection of progenitor cells. We mesured kinetic expression of three cytokines (SDF-1, MCP-1, VEGF) implicated in mobilization, homing and differentiation of progenitor cells during vascular aggression. The same model was used. Cytokine rates were measured in blood and in graft tissue by an ELISA technique. The results prompt us to consider cell therapy at DO and D 12 in this mouse model of aortic graft

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Urani, Alexandre. „Effets des agonistes du récepteur [sigma]1 (sigma1) dans un modèle animal de dépression. Interaction avec les neurostéroi͏̈des“. Montpellier 2, 2001. http://www.theses.fr/2001MON20220.

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Wang, Jing. „Mécanismes moléculaires impliqués dans la dégénérescence des cellules sensorielles de la cochlée après cisplatine et traumatisme sonore : mise au point des stratégies pharmacologiques locales“. Montpellier 1, 2003. http://www.theses.fr/2003MON1T022.

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LES STATISTIQUES EUROPEENNES ET NORD-AMERICAINES MONTRENT QUE 8 A 10% DE LA POPULATION EST ATTEINTE DE SURDITES. CES SURDITES RESULTENT EN GRANDE PARTIE DE LA PERTE DES CELLULES SENSORIELLES DE LA COCHLEE. LORSQU'ELLES SONT DETRUITES, LES DEFICITS FONCTIONNELS QUI EN RESULTENT SONT IRREVERSIBLES ET LE HANDICAP DEFINITIF. JUSQU'A CE JOUR, PEU DE TRAITEMENTS REPONDENT EFFICACEMENT AUX PATHOLOGIES DE LA COCHLEE. CETTE ABSENCE DE TRAITEMENT EST EN GRANDE PARTIE DUE A LA MECONNAISSANCE DES MECANISMES RESPONSABLES DE LA PERTE DES CELLULES SENSORIELLES. LES TRAVAUX PRESENTES DANS CE MEMOIRE PORTENT SUR L'IDENTIFICATION DES MECANISMES MOLECULAIRES ET DES VOIES DE SIGNALISATION RESPONSABLES DE LA DEGENERESCENCE DES CELLULES SENSORIELLES. NOUS AVONS DEVELOPPE UN MODELE D'INTOXICATION AU CISPLATINE, UN MEDICAMENT OTOTOXIQUE LARGEMENT UTILISE DANS LE TRAITEMENT DU CANCER, ET UN MODELE DE TRAUMATISME SONORE CHEZ LE COBAYE IN VIVO. NOS RESULTATS MONTRENT QUE LA PERTE CELLULAIRE REPOSE SUR LA MISE EN OEUVRE D'UN PROGRAMME ACTIF DE MORT CELLULAIRE OU APOPTOSE. DANS TOUS LES CAS, ON OBSERVE DES DOMMAGES MITOCHONDRIAUX A L'ORIGINE D'UNE LIBERATION DE CYTOCHROME C DE LA MITOCHONDRIE VERS LE CYTOPLASME DES CELLULES ENDOMMAGEES. UNE FOIS LIBERE, LE CYTOCHROME C DECLENCHE L'ACTIVATION DES CASPASES, ENZYMES REPONSABLES DE LA MORT CELLULAIRE. DANS NOS ETUDES, LE CISPLATINE ET LE TRAUMATISME SONORE INDUISENT UNE ACTIVATION DE JNK (c-Jun N-terminal Kinases). UNE FOIS ACTIVE, JNK PHOSPHORYLE C-JUN, UN DES MEMBRES DE LA FAMILLE DE FACTEURS DE TRANSCRIPTION D'AP-1 (ACTIVATION PROTEIN-1) IMPLIQUE DANS LA REGULATION DE NOMBREUX PROCESSUS BIOLOGIQUES, DONT LA DIFFERENCIATION, LA PROLIFERATION CELLULAIRE ET L'APOPTOSE. LA CONNAISSANCE DE CES MECANISMES NOUS A PERMIS DE DEVELOPPER DES STRATEGIES THERAPEUTIQUES REPOSANT SUR LE BLOCAGE DES ETAPES-CLES DE LA MORT CELLULAIRE EN UTILISANT DES INHIBITEURS DE L'APOPTOSE. NOS RESULTATS DEMONTRENT CLAIREMENT QU'UNE PERFUSION INTRACOCHLEAIRE DE Z-DEVD-FMK (UN INHIBITEUR DE CASPASES) BLOQUE LA MORT CELLULAIRE ET PROTEGE L'AUDITION DES ANIMAUX EXPOSES AU CISPLATINE OU AU TRAUMATISME SONORE. PAR CONTRE, UNE PERFUSION INTRACOCHLEAIRE DE D-JKNI-1, UN PEPTIDE INHIBITEUR DU JNK PROTEGE LA COCHLEE CONTRE LE TRAUMATISME SONORE, MAIS AGGRAVE LES EFFETS NOCIFS DU CISPLATINE, DEMONTRANT AINSI QUE LES CASCADES MOLECULAIRES MISES EN JEU DANS LA MORT CELLULAIRE DEPENDENT DE LA NATURE DU STRESS. LA COMPREHENSION DES MECANISMES MOLECULAIRES ABOUTISSANT A LA PERTE DES CELLULES SENSORIELLES DEVRAIT OUVRIR LA VOIE AU TRAITEMENT DE NOMBREUSES SURDITES, EN PARTICULIER LES SURDITES LIEES A L'AGE (LA PRESBYACOUSIE), A CONDITION QUE SOIT DEVELOPPEE CHEZ L'HOMME UNE PHARMACOLOGIE LOCALE (PAR VOIE TRANSTYMPANIQUE) QUI A FAIT SES PREUVES CHEZ L'ANIMAL.

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Audet, Caroline. „Optimisation des conditions de culture des cellules endothéliales cornéennes félines pour la reconstruction d'un endothélium cornéen autologue“. Thesis, Université Laval, 2010. http://www.theses.ulaval.ca/2010/27172/27172.pdf.

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Les cellules endothéliales cornéennes constituent un tissu à la fois extrêmement particulier et d’une importance singulière. En effet, celui-ci est pourvu d’une capacité régénératrice pratiquement nulle, mais son intégrité est essentielle à la transparence cornéenne et donc à la vision. Par contre, l’endothélium cornéen fait défaut dans diverses pathologies telles que la dystrophie de Fuch et la kératopathie bulleuse du pseudophaque. La méthode traditionnelle pour le remplacement d’un endothélium cornéen pathologique est la greffe de cornée pleine épaisseur. Par contre, la greffe lamellaire postérieure est une alternative chirurgicale en plein essor, très intéressante, puisqu’elle permet de remplacer seulement la portion malade de la cornée. Cette technique chirurgicale a ouvert la porte à une nouvelle possibilité au niveau du génie tissulaire. En effet, il est maintenant envisageable de greffer un endothélium produit en laboratoire. Un défi supplémentaire, que s’est imposé notre équipe, est de reconstruire non seulement un endothélium complet, mais d’en reconstruire un qui serait également autologue, l’immunogénicité jouant un rôle non négligeable lors d’échec de greffes. Mon rôle dans ce projet était donc d’évaluer la faisabilité de reconstruire par génie tissulaire un endothélium cornéen autologue pour notre modèle animal, et ce, à des fins de greffes. D’abord en optimisant les conditions de culture afin de permettre la croissance des cellules endothéliales cornéennes animales. Puis en reconstruisant in vitro un endothélium à partir d’une biopsie cornéenne de taille minimale. Un endothélium sain similaire au tissu natif a ainsi été reconstruit.

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Teixeira, Renata Cunha. „Modèles in vitro et in vivo de leucémies aiguës humaines avec les gènes de fusion de MLL“. Master's thesis, Université Laval, 2014. http://hdl.handle.net/20.500.11794/25471.

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Les fusions de MLL peuvent générer trois types de leucémies aiguës (LLA-B, LMA et LLA-T). Les cellules souches/progénitrices de sang de cordon humain purifiées par une méthode de sélection négative ont été infectées par un rétrovirus contrôle exprimant la EGFP ou un rétrovirus exprimant un gène de fusion de MLL et la EGFP, avant d’être injectées dans le fémur de souris immunodéficientes. Après 20 semaines, les souris ont été sacrifiées et les organes hématopoïétiques ont été analysés par FACS. MLL-ENL a généré exclusivement des LLA-B, MLL-ELL des LLA-B et LMA, et MLL-AF9 des LLA-B et mixte. Il semble que certains partenaires peuvent jouer un rôle important dans le phénotype et que le microenvironnement murin peut favoriser le phénotype LLA-B. Cette étude peut aider à comprendre le rôle instructif des MLL-ENL, MLL-ELL et MLL-AF9 sur le phénotype leucémique et leur capacité à initier la transformation des cellules normales en cellules leucémiques.
MLL fusion genes may generate three different types of acute leukemia (B-ALL, AML and T-ALL). Purified human cord blood cells by negative selection technique (Lin-CB) and having CD34+ > 70% were transduced by control retrovirus expressing the EGFP or other retrovirus expressing an MLL fusion gene and the EGFP, and then injected into the immune-deficient NSG mouse femur to test the leukemogenic potential. After 20 weeks, the mice were sacrificed and organs were analysed by FACS. MLL-ENL exclusively produced B-ALL, MLL-ELL B-ALL and AML, and MLL-AF9 B-ALL and mixed. It seems that some MLL partner genes may play an important role in phenotype, and the murine microenvironment of our in vivo model may promote the B-ALL phenotype. This study may help understand the instructive role of MLL-ENL, MLL-ELL and MLL-AF9 fusion genes in leukemic phenotype and their ability to induce the transformation of normal hematopoietic stem/progenitor cells into leukemic cells.

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Mokondjimobe, Etienne. „Hexosaminidase (HEX) et phosphatase alcaline (PAL) du cartilage articulaire de lapin et des chondrocytes en culture ; modifications au cours du vieillissement et de l'arthrose (modèles in-vivo et in-vitro)“. Paris 5, 1990. http://www.theses.fr/1990PA05P607.

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Larouche, Joël. „Isolement, expansion et caractérisation des cellules souches dérivées du muscle de souris“. Thesis, Université Laval, 2006. http://www.theses.ulaval.ca/2006/23871/23871.pdf.

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Fornasari, Benoît. „Les cellules souches dérivées du muscle (MDSC) : isolement dans deux modèles gros animaux et évaluation comme candidates à la thérapie de la Dystrophie Musculaire de Duchenne (DMD)“. Nantes, 2008. https://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show/show?id=3d5cd2fe-7068-4cd9-8e37-7618e6017684.

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Les approches thérapeutiques de la DMD basées sur la transplantation de myoblastes se sont heurtées à un faible taux de survie cellulaire et une dispersion limitée des cellules. L'identification de cellules souches au sein de tissus adultes et la définition de leur potentiel myogénique ont ouvert de nouvelles perspectives. Dans un 1er temps, nous avons utilisé les propriétés d'adhérence des cellules dérivées du muscle afin d'isoler dans un modèle aviaire des cellules progénitrices résidantes du muscle distinctes des myoblastes, les LAC (late adherent cells). En utilisant la technique de préplating, nous avons montré, comme cela avait été démontré chez la souris, qu'une fraction marginale de cellules présente un défaut initial d'adhérence à une matrice collagénique et que celle-ci se compose de cellules immatures ou peu engagées dans le programme myogénique. De plus, nous avons démontré que ce défaut ne peut être attribué à la méthodologie employée et que ces cellules ne sont pas générées in vitro. Dans un 2nd temps, nous avons mis en évidence dans un modèle canin que les propriétés de quiescence, de forte capacité de prolifération, de faible capacité de fusion in vitro, de phénotype et de multipotence faisaient des LAC des cellules souches musculaires : les MDSC (Muscle Derived Stem Cells). Après injection intramusculaire chez le chien GRMD (Golden Retriever Muscular Dystrophy), modèle cliniquement relevant de la DMD, les MDSC participent à la formation de fibres musculaires, permettent une restauration de la dystrophine, et génèrent des cellules satellites. L'ensemble de ces caractéristiques positionne les MDSC comme des candidates intéressantes pour la thérapie de la DMD
Therapeutic approaches for Duchenne Muscular Dystrophy by myoblast transplantation have been hindered by poor survival rates and the limited spread of the injected cells. Stem cell identification in adult tissues and the definition of their myogenic potential have open new prospects. First, we used the muscle-derived cell’s adhesion properties in an avian model to isolate progenitor cells residing in skeletal muscle and that are distinct from myoblasts: the LAC (Late-Adherent Cells). Using the preplating technique, we showed that a marginal cell fraction displays an initial adhesion defect to collagen matrix and that it is composed of cells poorly committed in myogenic program and immature progenitor cells, as this has been previously described in mice model. Also, we demonstrated that this defect could not be attributed to the methodological approach and that the LAC are not generated in vitro by myoblasts. Second, we showed in canine model that the LAC are characterized by an initial quiescent status, a high in vitro proliferation rate as well as a low fusion ability, a phenotype and a multi-lineage differentiation potential that defined them as muscle stem cells: the MDSC (Muscle Derived Stem Cells). After intramuscular injection in dystrophic GRMD (Golden Retriever Muscular Dystrophy) dogs that represent clinically relevant animal model for DMD, we established that MDSC are able to participate in muscle fiber formation, to allow recovery of dystrophin expression and to generate satellite cells. Collectively, these results qualify MDSC as potential candidates for future cell therapy for DMD

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Delort, Florence. „Utilisation de modèles cellulaires et animaux dans l’étude des mécanismes moléculaires impliqués dans les desminopathies“. Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2017. http://www.theses.fr/2017USPCC051.

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Les desminopathies, appartiennent aux myopathies myofibrillaires (MMF) et sont dues à des mutations du gène DES, codant la desmine. C'est un filament intermédiaire, essentiel pour l'alignement structural et fonctionnel puis l'ancrage des myofibrilles ainsi que le positionnement des organites et d’éléments de signalisation. De plus, parmi les soixante-dix mutations du gène DES, certaines peuvent produire différents phénotypes familiaux, suggérant que les facteurs environnementaux influent aussi sur l’état pathologique. Par ailleurs, les protéines musculaires des patients présentent des caractéristiques oxydatives qui évoquent un lien entre le stress oxydatif et l'agrégation des protéines dans les MMF. Pour améliorer notre compréhension des desminopathies, nous avons développé des modèles cellulaires dans des myoblastes afin d’observer, dans un contexte isogénique, le comportement de la desmine humaine de type sauvage ou portant des mutations pathologiques lors de la formation d'agrégats intra-cytoplasmiques. Nous avons préalablement démontré que seule la substitution D399Y localisée dans le domaine 2B présente une réponse agrégative induite par le stress oxydatif contrairement à deux autres mutations de la tête et la queue de la protéine. De plus, un prétraitement à la NAC mais également avec des molécules pro-autophagiques prévient cette agrégation. Dans la continuité de ce travail, j'ai donc étudié le phénotype de lignées cellulaires exprimant d'autres mutations du domaine 2B. Ainsi, j'ai montré qu'en réponse aux stress DesQ389P et DesD399Y partagent un caractère agrégatif commun sans modification structurale semblable. DesR406W présente également des agrégats, mais plus petits et plus dispersés dans le cytoplasme. De plus cette agrégation est également évitée par prétraitement à la NAC pour les trois lignées cellulaires. Au contraire, il n’y a pas d'agrégation inductible par le stress pour la mutation A357P. Par ailleurs, l’analyse des contenus redox intra-cytoplasmiques ainsi que les modifications post traductionnelles de la desmine dans nos modèles cellulaires présentent une variabilité propre à chaque mutation qui peut être corrigée par la NAC. Afin d’analyser la capacité anti-agrégative de la NAC in vivo, des modèles animaux ont aussi été construits. Ainsi, la surexpression de la desmine D399Y induit des caractéristiques physiopathologiques similaires à celles observées chez les patients. En conclusion, nos résultats confirment que chaque mutation conduit à ses propres mécanismes moléculaires pathologiques et il sera important d'intégrer ces comportements spécifiques à chaque mutant pour envisager les traitements futurs
Desminopathies, belonging to the myofibrillar myopathies (MFM), are due to mutations in the DES gene, encoding desmin protein. It is an intermediate filament protein, essential for structural and functional alignment plus anchorage of myofibrils as well as the positioning of cell organelles and notably signaling events. Moreover among seventy mutations of DES gene, some can produce different phenotypes within a family, suggesting that environmental factors influence disease states. Beside this, patient muscle proteins show oxidative features and support a link between oxidative stress, protein aggregation and abnormal protein deposition in MFM. To improve our understanding of desminopathies, we have developed skeletal muscle cell models to observe desmin behavior upon formation of intra-cytoplasmic aggregates, in an isogenic context. These cells express human desmin carrying Wild Type or pathological mutations. We have already demonstrated that only the D399Y substitution localized in the desmin 2B domain presents an aggregative answer induced by oxidative stress, two other mutations in the head and the tail of the protein do not. Furthermore, a pretreatment with NAC but also with pro-autophagic molecules prevents this aggregation. In the continuity of this work, I thus studied the cellular phenotype of lineages expressing other mutations of the domain 2B. So, I showed that in answer to stress DesQ389P and DesD399Y share a common aggregative character without common structural modification. DesR406W also exhibits aggregates, but smaller and more spread in the cytoplasm. Of more this aggregation is also avoided by pretreatment with NAC for these three cell lines. In contrast, there is no stress inducible aggregation in DesA357P. Besides, the analysis of the redox intra-cytoplasmic contents as well as desmin posttranslational modifications in our cell models present variability for each mutation which can be corrected by the NAC. To analyze NAC anti-aggregative capacity in vivo, animal models were also built. So the surexpression of the desmin D399Y leads to similar physiopathological characteristics to those observed in patients. In conclusion, our results confirm that each mutation leads to its own pathological molecular mechanisms and it will be important to integrate these specific mutant behaviors to consider future treatment

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Laplante-Campbell, Marie-Pier, und Marie-Pier Laplante-Campbell. „Caractérisation de modèles murins de la maladie de Parkinson (MPTP, PITX3) et modification des cellules souches hématopoïétiques pour stimuler la production du " Brain-derived neurotrophic factor " (BDNF)“. Master's thesis, Université Laval, 2008. http://hdl.handle.net/20.500.11794/20555.

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La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative caractérisée par des dysfonctions locomotrices causées, en grande partie, par la perte de neurones dopaminergiques de la substance noire. Les patients atteints de la maladie de Parkinson présentent un déficit en « brain-derived neurotrophic factors » (BDNF). Cette neurotrophine est nécessaire pour le développement, le maintien et la survie des neurones dopaminergiques. Nous avons utilisé la capacité naturelle des cellules souches hématopoïétiques à infiltrer les régions lésées du cerveau pour libérer ce facteur neurotrophique. Nous avons démontré que la modification des cellules de la moelle osseuse pour favoriser la production du BDNF permet d’améliorer les déficits locomoteurs des souris parkinsoniennes. De plus, la modification des cellules hématopoïétiques permet d’augmenter les niveaux de BDNF dans la substance noire, le cortex et le thalamus. La surproduction de BDNF permet également de stimuler la production de la dopamine au niveau de la substance noire.
La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative caractérisée par des dysfonctions locomotrices causées, en grande partie, par la perte de neurones dopaminergiques de la substance noire. Les patients atteints de la maladie de Parkinson présentent un déficit en « brain-derived neurotrophic factors » (BDNF). Cette neurotrophine est nécessaire pour le développement, le maintien et la survie des neurones dopaminergiques. Nous avons utilisé la capacité naturelle des cellules souches hématopoïétiques à infiltrer les régions lésées du cerveau pour libérer ce facteur neurotrophique. Nous avons démontré que la modification des cellules de la moelle osseuse pour favoriser la production du BDNF permet d’améliorer les déficits locomoteurs des souris parkinsoniennes. De plus, la modification des cellules hématopoïétiques permet d’augmenter les niveaux de BDNF dans la substance noire, le cortex et le thalamus. La surproduction de BDNF permet également de stimuler la production de la dopamine au niveau de la substance noire.
Parkinson’s disease is a common neurodegenerative disorder characterized by locomotor dysfunctions. These motor symptoms are due to a severe loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra pars compacta. Parkinson’s patients also have a deficit in the expression of the brain-derived neurotrophic factor (BDNF). This neurotrophin plays an important role in the development, survival and neurotransmission of dopaminergic neurons. Considering that hematopoietic stem cells can infiltrate damaged brain regions, we have modified these cells to deliver the neurotrophic factor in Parkinson’s disease mouse models. We have demonstrated that modification of bone marrow cells attenuates the locomotor dysfonctions in Parkinson’s mice. In addition, overproduction of BDNF by hematopoietic cells increases BDNF levels in the substantia nigra, cortex and thalamus. Overproduction of BDNF also stimulates biosynthesis of dopamine in the substantia nigra.
Parkinson’s disease is a common neurodegenerative disorder characterized by locomotor dysfunctions. These motor symptoms are due to a severe loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra pars compacta. Parkinson’s patients also have a deficit in the expression of the brain-derived neurotrophic factor (BDNF). This neurotrophin plays an important role in the development, survival and neurotransmission of dopaminergic neurons. Considering that hematopoietic stem cells can infiltrate damaged brain regions, we have modified these cells to deliver the neurotrophic factor in Parkinson’s disease mouse models. We have demonstrated that modification of bone marrow cells attenuates the locomotor dysfonctions in Parkinson’s mice. In addition, overproduction of BDNF by hematopoietic cells increases BDNF levels in the substantia nigra, cortex and thalamus. Overproduction of BDNF also stimulates biosynthesis of dopamine in the substantia nigra.

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Thibault, Nancy. „Etude du mécanisme d'action des agents cholestatiques à l'aide du modèle du doublet d'hépatocytes de rat isolé“. Paris 5, 1993. http://www.theses.fr/1992PA05P601.

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Milligan, Laura. „Régulation et fonction d'un ARN non traduit transcrit d'un gène soumis à empreinte génomique parentale : l'ARN H19“. Montpellier 2, 2000. http://www.theses.fr/2000MON20186.

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L'arn h19, bien qu'associe aux polysomes, n'est pas traduit. Sa fonction n'est pas connue. Nous faisons ici la proposition que la stabilisation de l'arn h19 qui se produit au moment de la differenciation de la cellule musculaire de souris est l'un des evenements majeurs de l'expression du gene. Cette conclusion est basee sur l'observation que l'inhibition de la synthese proteique induit une importante destabilisation de l'arn h19 dans des cellules myoblastiques en train de proliferer, mais pas dans des cellules differenciees. Cette conclusion est egalement basee sur des experiences de run-on qui ont montre que la vitesse de transcription de l'arn h19 reste constante pendant la differenciation de la cellule musculaire. Des experiences de transfection du gene h19 dans des cellules h19-, derivees de souris knock out pour h19, nous amenent a envisager l'hypothese que le produit de ce gene, l'arn h19, pourrait s'opposer a la proliferation cellulaire en agissant comme un regulateur negatif de la traduction. En effet, outre le fait que l'arn h19 est associe aux polysomes, nous constatons que l'expression d'un gene rapporteur luciferase transfecte dans des myoblastes qui expriment l'arn h19 est reduite par rapport a celle constatee dans des myoblastes h19-. Nous avons egalement note que la resistance a l'infection virale par les virus emc, mengo et vsv, qui procedent par une inhibition de la synthese proteique coiffe-dependante, est plus elevee lorsqu'il s'agit de myoblastes h19- que lorsqu'il s'agit de myoblastes h19+. Enfin nous decrivons une forme d'association de l'arn h19 avec l'arn ribosomique 18s.

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Chesné, Julie. „Rôle de l'IL-17A dans un modèle d'asthme allergique aux acariens“. Nantes, 2014. http://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show.action?id=b27c20f9-2191-4090-878b-b0b7491c0ba8.

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L'asthme est une maladie inflammatoire hétérogène caractérisée par de multiples phénotypes cliniques et inflammatoires. Dans ce travail de thèse, nous avons pu mettre en avant l'implication de la réponse lymphocytaire T auxiliaire 17 (TH17) dans deux composantes majeures de l'asthme: la contraction bronchique et l'inflammation pulmonaire. Dans un premier temps, nous avons caractérisé notre modèle murin d'asthme allergique aux acariens sur le plan fonctionnel et inflammatoire. Le mode de sensibilisation allergique par voie cutanée puis respiratoire est responsable de l'induction d'un phénotype inflammatoire mixte : en plus d'une hyperréactivité bronchique, les souris « asthmatiques » présentent un important infiltrat inflammatoire à neutrophiles et éosinophiles. Cet l'infiltrat pulmonaire est corrélé à de fortes réponses TH2 et TH17 avec production d'IL-13, d'IL-4 et d'IL-17A. Dans un deuxième temps, nous avons étudié la contribution individuelle de l'IL-17A et de l'IL-13 dans notre modèle. Nous constatons que l'IL-17A mais pas l'IL-13 est responsable de l'infiltrat à neutrophiles et de l'hyperréactivité bronchique. Bien que les neutrophiles ont un rôle important dans la réponse contractile, nos résultats ont mis en évidence un rôle direct de l'IL-17A sur le muscle lisse. Ce mécanisme de régulation induit par l'IL-17 est dépendant de l'activité d'une petite protéine G, appelée Rac 1. Nos résultats décrivent un rôle majeur de l'IL-17A dans un asthme à inflammation mixte. La neutralisation de cette cytokine peut réduire non seulement l'inflammation pulmonaire mais aussi la contraction bronchique. L'IL-17A représente une cible thérapeutique potentielle dans les asthmes sévères
Asthma is a heterogeneous inflammatory disease defined by multiple inflammatory and clinical phenotypes. In this thesis, we highlighted the involvement of the T helper 17 (TH17) response in two major components of asthma: bronchial contraction and pulmonary inflammation. At first, we characterized our HDM-induced murine asthma model based on the functional and inflammatory criteria. The mode of allergic sensitization by skin and respiratory tract is important in the induction of a mixed inflammatory phenotype. The "asthmatic" mice exhibits an impaired lung function and a significant inflammatory infiltrate in neutrophils and eosinophils. This correlates with strong IL-13, IL-4, IL-17A-mediated TH2 and TH17 responses. Next, we investigated the individual role of IL-17A and IL-13 in our model. We find that IL-17A but not IL-13 is responsible for neutrophil infiltration and bronchial hyperreactivity. Although neutrophils have an important role in the contractile response, our results have shown a direct role of the IL-17A on the smooth muscle. This regulatory mechanism induced by IL-17 is dependent on the activity of a small G protein, called Rac1. Our results describe a major role of IL-17A in asthma with a mixed inflammation. Neutralization of this cytokine decreases the lung inflammation but also bronchial contraction. IL-17A is a potential therapeutic target in severe asthma

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Jivkov, Ivo. „La chaîne de laminine α1 dans la différenciation cellulaire et son rôle activateur dans la tumorigenèse intestinale“. Strasbourg 1, 2008. http://www.theses.fr/2008STR13113.

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Fournel, Corinne. „Caractérisation morphologique et immunophénotypique des cellules lymphoïdes du ganglion lymphatique du chien : application à l'étude des lymphomes malins non-hodgkiniens canins“. Lyon 1, 1996. http://www.theses.fr/1996LYO1T074.

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Manassero, Mathieu. „Modélisation animale appliquée à l'évaluation de produits d'ingénierie tissulaire osseuse : étude de la contribution de modèles animaux ectopiques et orthotopiques“. Paris 7, 2013. http://www.theses.fr/2013PA077118.

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L'ingéniérie tissulaire osseuse cellularisée est une approche prometteuse substitutive à la pratique de la greffe osseuse dont les limites sont bien identifiées mais les résultats sont pour l'instant inconstants. Le but de ce travail est d'une part de tester un produit d'ingénierie tissulaire reposant sur l'association d'une matrice résorbable et des cellules souches mesenchymateuses en modèles ectopiques et orthotopiques précliniques, tant chez le grand animal que chez le petit animal, après avoir développé un nouveau modèle de défaut osseux segmentaire répondant à un cahier des charges clinique et d'autre part d'évaluer les avantages et inconvénients de ces différents modèles. Ces travaux mettent en évidence que l'association d'une matrice coralienne, naturelle et résorbable associée à des cellules souches mésenchymateuses permet, dans des conditions optimales, d'envisager une régénération osseuse malgré une mortalité précoce des cellules ensemencées. Ces données confirment l'importance du rôle trophique des cellules plus que de leur rôle ostéogène intrinsèque. Dans le cadre du raffinement des modèles animaux, les modèles ectopiques sont des modèles appropriés pour tester différents biomatériaux et la survie des cellules ensemencées sur ces derniers. La formation osseuse, représentant la fonctionnalité de ces produits d'ingénierie tissulaire, ne peut être par contre elle évaluée de manière pertinente qu'en site orthotopique. Le développement d'un modèle de résection osseuse murin, tel qu'effectué dans ce travail de thèse, est un outil intéressant pour évaluer à la fois la survie cellulaire et la fonctionnalité de produits d'ingénierie tissulaire
Bone tissue engineering with stem cell is an appealing and promising approach to overcome the drawbacks of autografts whose boundaries are well identified for treatment of massive bone defects. However, results remain inconsistent. The aims of this work were to (I) evaluate a bone tissue engineering product based on a natural resorbable scaffold and mesenchymal stem cell in both ectopic and orthotopic, large and small animal models specifically in a new preclinical, segmental critical size bone defect in mice and (II) assess advantages and disadvantages of these different animal models. The results of the present work demonstrated that the association of a natural, resorbable, coral scaffold and with mesenchymal stem cells, could, in optimal conditions, allows to envision bone regeneration despit an early and massive cells death after implantation. These data outlined that the prime effect of cells, in such condition, is more their trophic role than their intrinsic osteogenic one. As part of the refinement of animal models, ectopic models are appropriate models for testing different biomaterials and survival of cells seeded on them. In other hand, bone formation, representing the functionality of these products, can only be assess in a clinically relevant orthotopic animal model. In the armamentarium of bone tissue engineering, the development of the murine critical size bone defect is an interesting tool to evaluate both cell survival and functionality of tissue engineering products

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Mrugala, Dominique. „Cellules souches mésenchymateuses et ingénierie du cartilage : identification de facteurs chrondrogéniques et développement d'un modèle pré-clinique de réparation du cartilage chez l'ovin“. Montpellier 1, 2007. http://www.theses.fr/2007MON1T026.

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Avec l'allongement de la durée de vie, un nombre croissant d'individus souffre de pathologies ostéo-articulaires dégénératives, caractérisées par la destruction du cartilage, puis de l'os. Les traitements utilisés à l'heure actuelle sont loin d'être satisfaisants car ils ne permettent pas de réparer à long terme le cartilage articulaire. Outre le fait que ce tissu ne possède pas ou très peu de capacité d'autogénération, l'implantation de chondrocytes autologues se révèle une approche décevante car le néo-tissu a tendance à perdre ses propriétés fonctionnelles au cours du temps. C'est pourquoi, une nouvelle approche thérapeutique prometteuse repose sur l'ingénierie tissulaire et l'utilisation des cellules souches mésenchymateuses (CSM). Toutefois, une meilleure connaissance des processus de régulation des différentes étapes de la chondrogenèse des cellules souches adultes est nécessaire avant toute application clinique. Notre objectif a donc consisté à identifier de nouveaux facteurs régulant spécifiquement la différenciation chondrocytaire. Dans ce but, nous avons étudié le transcriptome des CSM à différents temps au cours de la chondrogenèse et validé un gène candidat pour ses capacités chondro-inductrices in vitro. Enfin, nous avons caractérisé phénotypiquement et fonctionnellement les cellules souches stromales mésenchymateuses issues de la moelle osseuse de brebis et développé un modèle pré-clinique de réparation du cartilage articulaire chez un grand animal. Ces résultats prometteurs sont en cours de validation in vivo, étape indispensable avant une application clinique.

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Desangle, Valérie. „Recherche d'un phénomène d'induction des cytochromes P450 par un xénobiotique : utilisation d'hépatocytes de rat adulte en culture primaire“. Paris 5, 1992. http://www.theses.fr/1992PA05P181.

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Benoit, de Coignac Amélie. „Clonage et caractérisation de nouvelles métalloprotéases matricielles“. Montpellier 2, 2000. http://www.theses.fr/2000MON20183.

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Les metalloproteases matricielles (mmp) sont des endopeptidases dependantes du zinc, capables de cliver de nombreux composants de la matrice extracellulaire. Elles jouent un role primordial dans de nombreux processus de migration de cellules saines ou tumorales. Mon projet de these consistait a cloner et caracteriser des nouvelles mmps et d'evaluer leur implication dans la metastase des cancers. Par recherche d'homologies de sequences dans la banque de donnees d'ests, deux nouvelles mmps furent identifiees puis clonees et caracterisees. La premiere, mmp-26, clonee a partir d'adnc ftal, code pour une proteine presentant 52% d'identite avec la metalloelastase de macrophage mais ne contenant que des domaines minimum necessaires a son activite. L'etude de l'expression de son arn messager revele, parmi tous les tissus testes, une expression specifique dans le placenta. L'enzyme recombinante produite dans un systeme mammalien degrade la gelatine et la caseine et demontre un effet proliferatif sur les cellules ainsi qu'un fort pouvoir metastatique. La seconde mmp, mmp-27, clonee a partir d'adnc placentaire, code pour une proteine appartenant a la famille des stromelysines. La localisation chromosomique du gene de mmp-27 a ete realisee. Il est situe sur le chromosome 11 en q24, en cluster avec de nombreuses autres mmps. L'analyse par northern blot de l'expression de son arnm revele qu'elle s'exprime principalement dans le foie, le rein, l'intestin et la moelle osseuse. La transfection de la lignee b16-f10 par l'adnc codant pour la mmp-27 augmente fortement son pouvoir metastatique chez la souris.

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Chauvineau, Grenier Angélique. „Identification des effecteurs de l'immunosurveillance au cours de la leucémie myéloïde chronique : du patient à la modélisation chez l'animal“. Poitiers, 2010. http://www.theses.fr/2010POIT1402.

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Gandillet, Arnaud. „Evaluation de la cinétique de régénération hépatique et de l'efficacité de transplantation d"hépatocytes dans différents modèles murins d'insuffisance hépatique“. Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2004. https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2004/GANDILLET_Arnaud_2004.pdf.

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La régénération hépatique a été étudiée chez le rat Sprague-Dawley normal ou en insuffisance hépatique induite par des toxiques, tels le thioacétamide et la D-Galactosamine, ou après hépatectomie partielle. Selon le type d'atteinte la ploi͏̈die hépatocytaire lors de la régénération varie considérablement, démontrant l'existence de mécanismes de régénération différents. L'induction, chez la souris Nude, de différents types d'insuffisance hépatique mimant la clinique nous a permis d'évaluer dans ces modèles l'efficacité de la greffe d'hépatocytes de rat enrichis ou non en hépatocytes diploi͏̈des ou tétraploi͏̈des. Les résultats indiquent que l'implantation cellulaire demeure faible en toutes circonstances, avec des variations selon l'insuffisance induite. Des investigations sont requises afin d'améliorer le taux de cellules implantées au sein du parenchyme hépatique receveur, dans l'optique de mettre à disposition un traitement alternatif fiable à la transplantation hépatique orthotopique. Résumé anglais (1000 caractères espaces compris) Hepatic regeneration was studied in normal Sprague-Dawley rat after hepatic injury induced by toxics such as thioacetamide and D-Galactosamine or after partial hepatectomy. Hepatocyte ploidy in regenerating livers strongly depends on the injury, thus demonstrating the existence of different regeneration mechanisms. Induction in Nude mice of liver injury relevant to various clinical situations allowed us the study of hepatocyte transplantation efficacy in those models with cell suspensions enriched or not in diploid or tetraploid hepatocytes. Implantation of hepatocytes remained rather weak under any circumstances and varied according to the type of injury. Future investigations are required in order to improve the rate of hepatocyte implantation into the parenchyma leading to a secure alternative to orthotopic liver transplantation.

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Guyot, Christelle. „Caractérisation et activation des différentes cellules fibrogéniques hépatiques : utilisation du modèle "tranche de foie" en culture“. Bordeaux 2, 2006. http://www.theses.fr/2006BOR21344.

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La fibrose hépatique est caractérisée par l'accumulation de matrice extracellulaire synthétisée par les cellules fibrogéniques activées : les myofibroblastes. Nous avons développé un modèle de culture de tranches de foie de précision (TFP) permettant le maintien de l'architecture hépatique. Nous avons étudié l'effet d'acides biliaires sur les TFP et montré qu'ils présentent des effets individuels spécifiques sur l'activation, la survie et l'apoptose des cellules hépatiques. Nous avons étudié des tissus fibreux en culture de TFP et mis en évidence des différences dans le remodelage de ce tissu en fonction des cellules fibrogéniques impliquées : cellules étoilées du foie ou fibroblastes portaux. Nous avons montré via l'étude de l'expression de la smootheline que les cellules musculaires lisses pouvaient acquérir un phénotype myofibroblastique et particiuper à la fibrogenèse. Ces données renforcent le concept d'hétérogénéité des cellules myofibroblastiques impliquées dans la fibrogenèse
Hepatic fibrosis results from excessive extracellular matrix deposition by activated fibrogenic cells deriving from precursor cells, hepatic stellate cells (HSC) and portal fibroblasts (PF) which acquire a myofibroblastic phenotype. We have developed an organotypic model of precision cut liver slice (PCLS) culture in which cell-cell and cell-matrix interactions are maintained. We studied the effect of bile acids on PCLS and we shown that individual bile acids induce specific effects on activation, proliferation and apoptosis of hepatic cells. We studied fibrotic tissue remodeling in PCLS, and our data showed that fibrogenic cells behave differently in cultured PCLS depending on the fibrogenic cell type involved : HSC or PF. Finally, studying the expression of smoothelin, we showed that smooth muscle cells may also acquire a myofibroblastic phenotype and participate in fibrotic lesions. These data strengthen the concept of liver fibrogenic cell heterogeneity participating in fibrotic lesions

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Dissertationen zum Thema „Cellules – Vieillissement – Modèles animaux“

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