Auswahl der wissenschaftlichen Literatur zum Thema „Cargo de médicaments“

Introducción: Las enfermedades crónicas van en aumento, y conllevan múltiples consecuencias que en un determinado momento, con el paso de los años, puede llegar a un estado terminal de la enfermedad. Es importante conocer la visión de estos enfermos sobre la muerte médicamente asistida. Objetivo: Conocer y analizar el discurso de enfermos crónicos sobre la muerte digna, la eutanasia y el suicidio médicamente asistido para visibilizar la necesidad de la regulación de la muerte digna. Método: Se realizó una investigación cualitativa que se inserta dentro del paradigma del construccionismo social. Se llevaron a cabo entrevistas utilizando una guía semiestructurada. Se utilizó el análisis del discurso para encontrar convergencias y diferencias en los discursos. Resultados: Se entrevistaron siete participantes que padecen una enfermedad crónica. Los discursos convergen hacia una muerte digna sin dolor, sufrimiento, tranquila y en casa. Coinciden sus discursos en legalizar la eutanasia y el suicidio médicamente asistido; sin embargo, algunas difieren en cuanto a solicitarlas. Las experiencias previas de muerte de sus seres queridos es un factor que influye para desear una muerte digna. Discusión y conclusiones: La experiencia de la enfermedad crónica es un factor importante para aceptar en un futuro la muerte médicamente asistida, si ser una carga para otros y evitar el dolor y sufrimiento al final de la vida. La religión influye en las decisiones, pero se puede observar una mayor apertura para aceptar la legalización de la muerte médicamente asistida. Palabras clave: enfermedad crónica, muerte digna, eutanasia, suicidio médicamente asistido, análisis del discurso.

Los procedimientos estéticos a cargo de personal no médico son cada vez más frecuentes, muchos no controlados médicamente y promotores de efectos secundarios desde leves a graves. Se presenta el caso de una mujer de 29 años de edad, sin problemas de salud relevantes, quien acudió a un centro de estética para inyectarse silicio orgánico en sus glúteos, con la finalidad de aumentar su volumen, y desarrolló posteriormente un síndrome de embolismo masivo.

El síndrome metabólico (SM) es un grupo de desregulaciones metabólicas que comprenden varios mecanismos complejos como resistencia a la insulina, dislipidemias, obesidad central, hipertensión, así como inflamación crónica y la activación neurohormonal. Actualmente, el SM es considerado como un factor de riesgo para el desarrollo de diabetes mellitus 2 (DM2) y enfermedades cardiovasculares (ECV) debido a la asociación existente entre ellos. Dado que las ECV y la DM2 representan una fuerte carga de morbilidad y mortalidad, se ha vuelto muy importante investigar el impacto del SM y sus factores de riesgo asociados (Fahed et al., 2022b). Objetivo: Analizar la prevalencia del SM y sus factores de riesgo asociados, así como la posterior identificación del polimorfismo SNP rs5888 su asociación con los factores de riesgo del SM en una población índigena.Metodología: En colaboración con personal médico del centro de salud de Santiago Zacatepec, se obtuvieron los datos de 251 pacientes que acudieron a recibir atención médica. Los datos recabados de manera retrospectiva fueron sexo, edad y diagnóstico relacionado con enfermedades metabólicas, mismos que se categorizaron y codificaron para facilitar el análisis estadístico mediante el software SPSS 15.0 y GraphPad Prism 5.01. Resultados: Un total de 251 pacientes fueron evaluados, encontrando que un 21.1% presentan obesidad, 8% con dislipidemia, 15.9% con diabetes mellitus tipo 2 (DM2), 81.7% hipertensión (HTA) y 3.2% con síndrome metabólico (SM) médicamente diagnosticados, sin embargo, al aplicar los criterios de la ATP III se estima que la prevalencia es ligeramente mayor, siendo un 3.5% de SM, con total de nueve casos: en 6 mujeres (66.66%) y 3 hombres (33.33%), basándonos en aquellos que presentan al menos dos factores de riesgo el porcentaje es de 18.72% (47 sujetos que se distribuye en: 10 hombres (21.27%) y 37 mujeres (78.72%). El análisis por grupo etario evidenció que el grupo de 18 a 49 años presentan SM y el grupo de 50 a 100 años, tienen hipertensión

BackgroundRetifanlimab (INCMGA00012) is a humanized, hinge-stabilized immunoglobulin G4 kappa (IgG4κ), anti-programmed cell death protein (PD)-1 monoclonal antibody with safety and clinical pharmacology that are characteristic for the class. Evaluation of retifanlimab in solid tumors is under investigation in phase 2 and 3 studies. POD1UM-201 is an open-label, single-arm, multicenter, phase 2 study evaluating the efficacy and safety of retifanlimab in patients with chemotherapy-naïve or chemotherapy-refractory advanced/metastatic Merkel cell carcinoma (MCC). Updated results from the chemotherapy-naïve cohort are reported here.MethodsEligible patients were ≥18 years of age, had metastatic or recurrent unresectable loco-regional MCC, Eastern Cooperative Oncology Group performance status ≤1, measurable disease per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1, and had not received prior systemic treatment for MCC. Retifanlimab 500 mg IV every 4 weeks (Q4W) was administered for up to 2 years. The primary endpoint was overall response rate (ORR) assessed by independent central review per RECIST v1.1. Secondary endpoints included duration of response, disease control rate (DCR; defined as proportion of patients with either an objective response or stable disease lasting at least 6 months), progression-free survival, overall survival, safety, and pharmacokinetics.ResultsAs of April 16, 2021, 87 patients with chemotherapy-naïve advanced/metastatic MCC had received retifanlimab. Per protocol, the primary efficacy analyses are based on the first 65 patients assessed. At the data cutoff, 34 of these 65 patients (52.3%) were on treatment; 4 (6.2%) had completed treatment; and 27 (41.5%) had discontinued treatment for reasons including disease progression (18 [27.7%]), adverse event (AE; 7 [10.8%]), death (1 [1.5%]), and physician decision (1 [1.5%]). The ORR in these patients was 46.2% (n=30: complete response, 8 [12.3%]; partial response, 22 [33.8%]). The DCR was 53.8% (n=35). Other secondary efficacy results are not yet mature. Among all treated patients (n=87), 66 (75.9%) had a treatment-emergent AE (TEAE), 25 (28.7%) had a grade ≥3 TEAE, and 12 (13.8%) had a grade ≥3 treatment-related AE. Twenty-three patients (26.4%) had an immune-related AE (irAE), and 8 (9.2%) had a grade ≥3 irAE. Four patients (4.6%) discontinued treatment due to irAEs (peripheral sensorimotor neuropathy, pancreatitis, eosinophilic fasciitis, and polyarthritis [each n=1]). One patient (1.1%) had a grade 3 infusion reaction.ConclusionsThese data from the POD1UM-201 trial show that retifanlimab monotherapy at 500 mg Q4W continues to demonstrate promising clinical activity and safety in patients with advanced/metastatic chemotherapy-naïve MCC. Updated results will be presented at the meeting.AcknowledgementsThe study is sponsored by Incyte Corporation (Wilmington, DE). Statistical support was provided by Xiaohan Xu of Incyte Corporation. Editorial assistance was provided by Matthew Bidgood of Envision Pharma Group (Philadelphia, PA, USA).Trial RegistrationClinicaltrials.gov NCT03599713; EudraCT 2018-001627-39Ethics ApprovalThe study was approved by institutional review boards or independent ethics committees in Canada (McGill University Health Center-Research Ethics Board [MP-37-2019-5103, MEO-37-2019-1616]; Ontario Cancer Research Ethics Board [1728]; Health Research Ethics Board of Alberta – Cancer Committee [HREBA.CC-19-0004, HREBA.CC-19-0020]); Czech Republic (Eticka komise Fakultni nemocnice Kralovske Vinohrady, Eticka komise IKEM a FTNsP, Eticka komise Nemocnice Na Bulovce, Statni ustav pro kontrolu leciv, Eticka komise FN a LF UP Olomouc [169/18MEK24, LEK/04/07/2018, (L-18-85) 8522/23.3.2021, 22.3.2021/9965/EK-Z]); France (Comité de Protection des Personnes Ile de France X [CNRIPH : 18.11.19.49212/Id. 2043]; Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé); Germany (Ethik-Kommission der Medizinischen Fakultaet der Universitaet Duisburg-Essen [18-8371-AF]; Bundesamt fuer Strahlenschutz; Paul-Ehrlich Institute); Hungary (Egeszsegugyi Tudomanyos Tanacs Klinikai Farmakologiai Etikai Bizottsaga [IV/2407-0/2021-EKL, OGYÉI/11697-2/2021]; Orszagos Gyogyszereszeti es Elelmezes-egeszsegugyi Intezet); Italy (Comitato Etico IRCCS Pascale Napoli [116/21 E - 87/18]; Comitato Etico IRCCS di Candiolo [232/2021]; Istituto Tumori Giovanni Paolo II IRCCS Ospedale Oncologico Bari [736/CE]; Comitato Etico Locale per la Sperim. Clin. dei Medicinali dell’Az. Osp.ra Univ.ria Senese di Siena [14107]; Comitato Etico dell’IRCCS Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro di Genova [389/2018 - 24/05/2021]; Comitato etico degli IRCCS Istituto Europeo di Oncologia e Centro Cardiologico Monzino [IEO 948 - RE3065/IB Edition 7 dated 10Nov2020 (SA7)]; Comitato Etico, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, .c. Medicina Oncologica 1 – Fondazio [INT 01/19]; Comitato Etico IRCCS Istituto Oncologico Veneto di Padova [EM 109/2021]; Comitato Etico dell’IRCCS Istituto Dermopatico dell’Immacolata Ospedale Generale S. Carlo di Roma [550/7]; AIFA – Agenzia Italiana del Farmaco [0040152-01/04/2021-AIFA-AIFA_USC-P]; Comitatao Etico Policlinico di Modena [1017/2018/FARM/AOUMO - EMENDAMENTO SOSTANZIALE IB EDIZIONE 7 DEL 10/11/20 (201800162739-010) (p. 9869/21)]); Poland (Komisja Bioetyczna przy Centrum Onkologii [no. 55/2019]; Office for Registration of Medicinal Products, Medical Devices and Biocidal Products [UR/DBL/D/328/2019]); Spain (CEIC Hospital General Universitario Gregorio Marañon [280/18]; Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios); Switzerland (Kantonale Ethikkommission Zürich (KEK-Zürich) [2019-00200]; Swissmedic [2019DR2035]); United Kingdom (North East – York Research Ethics Committee [248465]; Medicines and Healthcare products Regulatory Agency; Health Research Authority); United States (Copernicus Group IRB; Western Institutional Review Board [20181738, Work order number -– IQV1-18-309]; Roswell Park Cancer Institute IRB [STUDY00000802/P 75918]; Inova Institutional Review Board, Human Research Protection Program; Stanford IRB Research Compliance Office [48198]; Rush University Medical Center [18072304-IRB01]; University of Miami IRB; Mayo Clinic IRB – Rochester).

Ces travaux de recherche ont pour objectif d'établir des relations entre les paramètres acoustiques et les caractéristiques d’un nouvel Agent de Contraste Ultrasonore (ACU) composé d'une coque polymérique encapsulant un fluide perfluoré. Nous utilisons le rapport signal sur bruit (SNR) pour estimer le rehaussement de contraste. Nous simulons la réponse acoustique pour étudier la diffusion, l’atte��nuation et la vitesse de propagation de l’onde. L’étude est effectuée sur des particules de diamètre compris entre 150 nm et 6 m, dispersées dans de l’eau. Pour des particules de petite taille par rapport à la longueur d’onde et des concentrations faibles, nous pouvons utiliser des modèles théoriques établis pour une particule isolée. Ils permettent de valider notre approche. Nos simulations évaluent, également les effets de l’épaisseur, des propriétés mécaniques de la coque et du cœur liquide. La caractérisation des propriétés acoustiques de cet ACU vise à optimiser les processus de fabrication.

Le développement d’un médicament prend en moyenne plus de 10 ans pour un coût de 1 Mrd de dollars. Pour accélérer le processus et diminuer le coût, on utilise des méthodes in-silico lors de l’étape de découverte qui consiste à cribler ~10⁵ molécules de type médicament pour proposer quelques candidats à l’étape préclinique. Le critère majeur est l’affinité entre la molécule potentielle et la cible biologique. L’interaction se passant dans notre corps: cette affinité doit être prédite dans l’eau et le médicament doit être soluble dans l’eau pour avoir accès à la cible. Globalement, les effets de solvatation ont un rôle important dans la conception de médicaments. Numériquement, pour un champ de force donné, la solvatation peut être étudiée par des méthodes de simulation exactes mais coûteuses, par des modèles de continuum rapides mais qui ignorent la nature moléculaire du solvant, enfin par des théories des liquides approximatives mais capables de garder l’information moléculaire du solvant tout en diminuant le temps de calcul. L’objectif de cette thèse étant la prédiction des énergies libres d’hydratation (ELH) de molécules de type médicament par des méthodes qui soient les plus précises et plus rapides possibles, elle se concentre sur deux approches originales: Le Monte-Carlo hybride à 4ème dimension, une nouvelle méthode pour calculer les ELH selon le principe de Jarzynski à partir simulations courtes hors-équilibre pendant lesquelles on introduit ou retire le soluté doucement depuis le solvant avec un paramètre de couplage dépendant du temps. Nous montrons que cette approche est capable de prédire les ELH de molécules de type pharmaceutique 4-6 fois plus rapidement que l’approche classique de perturbation de l’énergie libre. La théorie de la fonctionnelle de densité moléculaire, une approche de théorie des liquides qui permet l’étude des propriétés de solvatation de n’importe quelle soluté rigide. Dans son état actuel, dans l’approximation hyper-netted-chain couplée à une correction de pression, nous montrons qu’elle est capable de prédire les ELH des mêmes molécules avec une précision de respectivement 0.5 ou 1.0 kcal/mol par rapport aux simulations ou aux données expérimentales, avec une accélération de calcul de l’ordre de 10³-10⁴ par rapport aux simulations. H4D-MC est considéré ici comme une source de références pour développer plus avant la MDFT, elle-même une méthode suffisamment rapide pour être envisagée dans un processus de criblage haut-débit
The development of a drug takes on average over 10 yr. for a cost of 1B dollars. To speed up the process, and reduce its cost, in-silico methods are used at the drug discovery stage. It consists of screening ~10⁵ drug-like molecules to propose few candidates to the pre-clinical stages. The main criterion is the affinity between the potential drug molecule and biological target. As the interaction happens the body, these affinities need to be predicted in water and the molecule needs to be water-soluble to access the receptor. Overall, solvation properties play an important role in drug design. Numerically, for a given force-field, solvation can be studied either with exact but time-consuming simulation methods, fast continuum models that lose the molecular nature of the solvent, or approximate liquid state theories that keep the solvent molecular information while speeding-up the computation. In this thesis, we focus on the prediction of the hydration free energies (HFE) of drug-like molecules with methods that are as fast and precise as possible, and we concentrate on two original approaches: Hybrid-4th-dimension Monte Carlo, a novel method that computes the HFEs according to the Jarzynski principle from short non-equilibrium simulations in which the solute is inserted or removed from the solvent with a time-depending coupling parameter. This approach is shown to predict the HFEs of drug-like molecules 4-6 times faster than the classical free energy perturbation approach. Molecular density functional theory, a liquid-state-theory approach that allows the study of the equilibrium solvation properties of any rigid solute. In its current level, the hyper netted-chain approximation coupled with a pressure correction, it is shown to predict the HFEs of drug-like molecules within 0.5 and 1.0 kcal/mol of simulations and experimental data, respectively, for an average computational speed-up 10³-10⁴ with respect to simulations. H4D-MC is considered here as a source of reference data for MDFT developments. MDFT is itself fast enough to be foreseen in a high-throughput screening pipeline

Deux grandes approches existent pour décider de l'arrêt des essais cliniques : les approches fréquentiste et bayésienne. L'approche bayésienne diffère de l'approche fréquentiste par la prise enn compte des informations externes lors de l'analyse. Dans le domaine du VIH, l'évolution des connaissances et l'avis des "experts" méritent d'être pris en compte lors de la réalisation de nouveaux essais thérapeutiques. L'approche bayésienne permet d'associer les informations provenant de ces "experts" et les résultats d'autres essais cliniques. Nous avons présenté dans cette thèse, les différents domaines d'utilisation de l'approche bayésienne dans la médecine, les techniques de détermination des distributions a posteriori (MCMC, Gibbs Sampling, diagramme acyclique orienté) et avons utilisé le logiciel BUGS pour l'estimation des différents paramètres des modèles utilisés. Nous avons appliqué l'approche bayésienne pour simuler l'interruption de deux essais thérapeutiques sur le VIH, Cotrimo-CI et DITRAME, menés en Cote d'Ivoire et au Burkina Faso et financés par l'ANRS. Les objectifs dans Cotrimo-CI étaient l'évaluation de la tolérance et de l'efficacité du cotrimoxazole chez des adultes infectés par le VIH. DITRAME avait pour objectif l'évaluation de la tolérance et de l'efficacité de l'AZT chez les femmes enceintes. Il ressort de ces simulations que Cotrimo-CI et DITRAME pouvaient être arrêtés plus tôt réduisant ainsi le nombre de personnes à inclure dans ces essais thérapeutiques pour conclure à l'efficacité des traitements. Les développements de l'informatique et l'amélioration des algorithmes de détermination des distributions à posteriori devraient permettre une vulgarisation de cette approche.