Dissertationen: „Caractérisation des cellules immunitaires“

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Juvin, Véronique. „Caractérisation pharmacologique du canal TRPV2 recombinant et analyse des fonctions de la protéine endogène dans les cellules immunitaires“. Montpellier 1, 2007. http://www.theses.fr/2007MON1T016.

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Les protéines constituant la famille des TRP (pour Transient Receptor Potential) sont des canaux cationiques non spécifiques perméables au calcium. Ils sont exprimés dans de nombreux tissus et jouent un rôle essentiel dans la régulation de multiples fonctions physiologiques, en particulier dans les cellules non excitables. Le canal TRPV2 appartient à la sous-famille des TRP vanilloïdes. Peu d'informations sont disponibles sur ses propriétés fonctionnelles et ses modes d'activation, notamment en raison du manque d'outils pharmacologiques spécifiques du canal. Le premier objectif de ce travail a donc été de caractériser le profil pharmacologique de la protéine recombinante. Le développement d'un modèle de criblage pharmacologique a permis de déterminer un ensemble de molécules capables d'inhiber l'activation du canal TRPV2 induite par le 2- aminoethoxydiphenyl borate (2APB). Les orthologues de souris, de rat et humains présentent cependant des différences de sensibilité au 2APB, en effet le canal humain est totalement insensible. L'étude structure-fonction basée sur la construction de chimères entre les canaux murins et humains a permis d'identifier les déterminants moléculaires responsables de la sensibilité au 2-APB du canal de souris. Ce criblage a aussi abouti à l'identification des premiers composés endogènes connus capables d'activer le canal, les lysophospholipides. En parallèle, nous avons mis au point des outils moléculaires spécifiques afin d'étudier la fonction de la protéine endogène exprimée dans les cellules immunitaires. Par la stratégie d'interférence ARN, nous avons révélé l'implication du canal TRPV2 humain dans la fonction de chimiotactisme des leucocytes.

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Spehner, Laurie. „Caractérisation des réponses immunitaires périphériques des cancers épithéliaux exprimant les papillomavirus humains“. Thesis, Bourgogne Franche-Comté, 2019. http://www.theses.fr/2019UBFCE011.

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L’augmentation de l’incidence et l’absence de ressources thérapeutiques pour les formes non opérables de patients atteints d’un cancer HPV+ est un enjeu important. La forte immunosurveillance au sein des tumeurs associées aux HPV ainsi que la présence d’antigènes viraux associée à l’oncogenèse de ces cancers devraient privilégier le développement de stratégies d’immunothérapies comme la vaccination anti tumorale ainsi que le transfert adoptif de TILs. Ces avancées technologiques incitent à mieux comprendre les réponses immunitaires dans ces pathologies et à développer des stratégies combinant les immunothérapies pour le traitement de l’ensemble des cancers liés aux HPV. Nous avons dans un premier temps recherché les antigènes de tumeurs associés au pronostique de patients atteints d’un cancer du canal anal. Les patients ont été traités par une combinaison de chimiothérapies dont son bénéfice thérapeutique a été démontré par notre équipe. Le monitoring des réponses T spécifiques dans le sang périphérique de ces patients a permis de montrer que la Télomérase est un antigène de tumeur associé au SCCA ; et que la présence de LT Th1 spécifiques de la Télomérase est un facteur prédictif de la survie sans progression à 12 mois. Nos données ont également mis en évidence l’influence des M-MDSC sur les réponses immunitaires T spécifiques de nos antigènes ainsi que sur la survie des patients atteints d’un SCCA. Aucun effet des Treg n’a été observé sur les réponses immunitaires et la survie dans cette maladie. Les M-MDSC sont un facteur pronostique de la réponse au traitement des patients atteints d’un SCCA traités par chimiothérapies. Le second travail de cette thèse a permis de valider la faisabilité d’isoler des TILs à partir de prélèvements biopsiques issus de patients atteints d’un cancer HPV+. Les réponses immunitaires T spécifiques des oncoprotéines d’HPV16 sont corrélées dans 50 et 60% des cas entre le sang périphérique et la tumeur. Le dernier objectif de ce travail de thèse a permis de démontrer l’immunogénicité de la protéine SALL4, un facteur de transcription associé à la pluripotence et à l’auto-renouvèlement des cellules souches embryonnaires. Nous avons généré une technologie d’analyse des réponses CD4 Th1 anti-SALL4 permettant le suivi des réponses immunes chez les patients atteints d’un adénocarcinome digestif. Nos travaux ont également permis de montrer une faible fréquence de LT spécifiques de SALL4 dans le sang périphérique de patients atteints d’un SCCA. Ces résultats suggèrent que la présence de réponses spécifiques de SALL4 dans le sang périphérique de patients atteints d’un SCCA pourrait être l’objet d’une immunosurveillance menant à une diminution de la fréquence des LT CD4 SALL4+. Il serait intéressant d’analyser la présence de LT spécifiques de cet antigène dans des formes précoces de cancers HPV+
The increased incidence and the lack of therapeutic resources for non-operable forms of HPV+ cancer patients constitutes a major challenge. High immunosurveillance in HPV-associated tumors and the presence of viral antigens associated with oncogenesis of these cancers should focus on the development of immunotherapy strategies such as anti-tumor vaccination and adoptive transfer of TILs. These technological advances encourage a better understanding of immune responses in these pathologies and aim to develop strategies combining immunotherapies for the treatment of all HPV-related cancers. We first looked for tumor antigens associated with the prognosis of patients with anal canal cancer. The patients were treated with a combination of chemotherapy whose therapeutic benefit was demonstrated by our team. Monitoring specific T-immune responses in the peripheral blood of these patients has shown that telomerase is a tumor antigen associated with SCCA; and moreover that the presence of Telomerase-specific LT Th1 is a predictor of progression-free survival at 12 months. Our data also highlighted the influence of M-MDSC on the T-specific immune responses of our antigens as well as on the survival of patients with SCCA. As a result, M-MDSCs are a prognostic factor in the response to treatment of patients with metastatic SCCA treated with chemotherapy. The second work of this thesis validated the feasibility of isolating TILs from biopsy samples from patients with HPV-associated cancer. The specific T immune responses of HPV16 oncoproteins are correlated in 50 and 60% of cases between peripheral blood and tumor. The final objective of this thesis work demonstrated the immunogenicity of the SALL4 protein, a transcription factor associated with pluripotency and self-renewal of embryonic stem cells. We have generated anti-SALL4 CD4 Th1 response analysis technology to monitor immune responses in patients with digestive adenocarcinoma. Our work has also shown a low frequency of SALL4-specific T responses in the peripheral blood of patients with SCCA. These results suggest that the presence of specific SALL4 responses in the peripheral blood of SCCA patients could be subject to immunomonitoring resulting in a decrease in the frequency of CD4 LT SALL4+. It would be interesting to analyze the presence of specific LT of this antigen in the early forms of HPV-related cancers

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Dzangué, Tchoupou Gaëlle. „Caractérisation des réponses immunitaires chez les patients atteints de myopathies auto-immunes idiopathiques“. Electronic Thesis or Diss., Sorbonne université, 2018. http://www.theses.fr/2018SORUS171.

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Les myosites sont des maladies auto-immunes, caractérisées par des atteintes musculaires et extra musculaires. Le diagnostic des myosites peut être difficile et nécessite de l’expertise, afin d’éviter l’administration de thérapie inapproprié. Les mécanismes impliqués au cours des myosites sont peu connus. Notre but était de décrire le profil immunitaire des patients, afin d’identifier des biomarqueurs. Nous avons utilisé un panel de 36 marqueurs pour caractériser les PBMC issus de patients actifs (MIs, SAS anti-Jo1, myopathies anti-SRP et anti-HMGCR) et de sujets sains par cytométrie de masse combiné au « barcoding ». Tout d’abord, nous avons mis au point une procédure technique pour la détection simultanée de cibles extracellulaires et intracellulaires. En utilisant différents outils bio-informatiques, nous avons isolé une fréquence de lymphocytes CD8+T-bet+ > 51.5% comme étant un biomarqueur spécifique de la MIs en comparaison aux autres myosites, avec une sensibilité de 94,74% et une spécificité de 88,46%. De plus, nous avons identifié un profil immunitaire CD8+T-bet+ CD57- activé, potentiellement capable de prolifération et de maintien de mécanismes auto-immuns chez les patients atteints de MIs. Chez les patients anti-Jo1, nous avons observé une dérégulation de l’homéostasie des lymphocytes B, caractérisée par une diminution des lymphocytes B mémoires circulants. La présence de ces derniers dans le muscle des patients suggère qu’ils se nichent dans le muscle afin d’éviter l’action des immunosuppresseurs. Ces travaux ont permis l’identification de biomarqueurs et de phénotypes cellulaires potentiellement impliqués au cours de la MIs et du SAS anti-Jo1
Myositis is an autoimmune disease characterized by muscular and extra-muscular disorders. In the early stages of the disease, the diagnosis of myositis can be misleading and requires expertise, in order to avoid the administration of inappropriate treatment. The mechanisms involved in these diseases are poorly understood. Our aim was to describe the immune profile specific to each patient group, in order to identify biomarkers that may be useful for diagnosis and management of patients. We used a panel of 36 markers by mass cytometry to characterize PBMCs derived from active patients (sIBM, anti-Jo1 ASyS, anti-SRP and anti-HMGCR myopathies) and healthy subjects. First, we developed and optimized a technical procedure for the simultaneous detection of extracellular and intracellular targets by mass cytometry. Using different bioinformatics tools, we isolated a frequency of CD8 +T-bet + cells > 51.5% as a specific biomarker for sIBM compared to other myositis, with a sensitivity of 94.74% and a specificity of 88. , 46%. In addition, we identified an activated CD8 + T-bet + CD57- immune profile, potentially capable of proliferation and the maintenance of autoimmune mechanisms in patients with sIBM. In anti-Jo1 patients, we observed a dysregulation of B cell homeostasis, characterized by a decrease in circulating memory B cells. The presence of the latter in the muscle of patients suggests that they nest in the muscle to avoid immunosuppressants. This work allowed the identification of a biomarker that could enhance the diagnosis of MIs compared to other myositis and the identification of cells potentially involved during sIBM and anti-Jo1 ASyS

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Mourah, Fadila. „Caractérisation phénotypique et fonctionnelle des sous-populations de monocytes dans les réponses immunitaires“. Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2017. http://www.theses.fr/2017USPCC319/document.

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Les monocytes sont des leucocytes circulants dont la caractérisation est longtemps restée difficile. La dissection de l’ensemble de ces cellules en sous-populations fonctionnelles chez l’homme reste à ce jour insuffisante. Les monocytes sont cependant des précurseurs circulants de plusieurs populations de cellules dendritiques et de macrophages tissulaires, et occupent donc à ce titre une place prépondérante dans la mise en place des réponses immunitaires normales et pathologiques.À l'heure actuelle, trois sous-populations sont décrites chez l’homme : les monocytes classiques CD14+CD16neg, les non-classiques CD14dimCD16+ et les intermédiaires CD14+CD16+. Fonctionnellement, ces sous-populations sont diverses et hétérogènes et dotées de propriétés pro- et anti-inflammatoires apparemment redondantes. En pathologie, une augmentation du ratio entre CD16+ et CD16neg monocytes a été décrite en situation inflammatoire, suggérant un rôle des premières dans le développement et/ou l’amplification de l’inflammation. Parmi les monocytes non-classiques, des cellules capables de détecter des altérations de l’endothélium et ayant donc des propriétés spécifiques de surveillance du lit vasculaire ont été identifiées et caractérisées. Dans le but d’obtenir une meilleure définition des populations monocytaires et de les subdiviser en sous-populations où l’identification des fonctions de ces cellules serait plus accessible, je me suis attachée, dans ce travail de thèse, à analyser les différentes populations de monocytes humains circulants de manière aussi exhaustive que possible et avec les outils d’analyse biologiques et informatiques actuels. Les résultats, obtenus par l’analyse en cytométrie de flux de PBMC de 28 donneurs sains après marquage des cellules par vingt anticorps dirigés contre les molécules de surface, ont révélé l’existence d’une population de monocytes de plus grande taille. Ces « large » monocytes se subdivisent également en populations CD16neg et CD16+ (monocytes la14+16neg et la14+16+). Les monocytes restant ou « small » se composent de sm14+16neg largement majoritaires, de sm14+16+, et de sm14dim16+ auxquels se rajoutent des monocytes sm14lo16neg dont nous confirmons l’existence. L’expression des divers marqueurs sélectionnés a été faite par des méthodes d’analyse classiques, manuelles, ainsi que par l’utilisation d’algorithmes d’analyse non-supervisée. Les résultats ont montré les particularités d’expression propres à chaque population mais ont aussi indiqué que l’hétérogénéité phénotypique à l’intérieur de ces six populations de monocytes reste importante. Cependant, des profils d’expression qui sont partagés par plusieurs donneurs sains ont été identifiés. L’expression des molécules d’adhésion telles que CD49d, CD62L, CD162, ainsi que CD43 a été particulièrement utile pour cette identification. Quatre groupes phénotypiques majeurs ont ainsi été définis chez les 28 donneurs sains analysés
Monocytes are circulating leukocytes which characterization has long been difficult. Dissection of these cells into functional subpopulations in humans is still insufficient. Monocytes are however circulating precursors of several populations of dendritic cells and tissue macrophages, and play a prominent role in the development of immune response in steady state and pathology. At present, three monocyte subpopulations are described in humans: classical CD14+CD16neg, non-classical CD14dimCD16+ and intermediates CD14++CD16. Functionally, these subpopulations are diverse and heterogeneous and with apparently redundant pro - and anti-inflammatory properties. In pathology, an increase in the ratio of CD16 + to CD16neg monocytes has been described in inflammatory situation, suggesting a role of the former in the development and amplification of inflammation. Among the non-classical monocytes, cells that can detect changes in the endothelium and having then specific properties of vascular bed monitoring have been identified and characterized. In order to get a better definition of monocyte populations and break them down into subpopulations in which the identification of the cell functions would be more accessible, I endeavoured in this thesis work to analyse different populations of circulating human monocytes as comprehensively as possible and with state of the art analytical and computer tools. The results of flow cytometry analysis of PBMC from 28 healthy donors after cell staining with twenty antibodies directed against surface molecules revealed the existence of a population of monocytes of larger size

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Dzangué, Tchoupou Gaëlle. „Caractérisation des réponses immunitaires chez les patients atteints de myopathies auto-immunes idiopathiques“. Thesis, Sorbonne université, 2018. http://www.theses.fr/2018SORUS171/document.

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Les myosites sont des maladies auto-immunes, caractérisées par des atteintes musculaires et extra musculaires. Le diagnostic des myosites peut être difficile et nécessite de l’expertise, afin d’éviter l’administration de thérapie inapproprié. Les mécanismes impliqués au cours des myosites sont peu connus. Notre but était de décrire le profil immunitaire des patients, afin d’identifier des biomarqueurs. Nous avons utilisé un panel de 36 marqueurs pour caractériser les PBMC issus de patients actifs (MIs, SAS anti-Jo1, myopathies anti-SRP et anti-HMGCR) et de sujets sains par cytométrie de masse combiné au « barcoding ». Tout d’abord, nous avons mis au point une procédure technique pour la détection simultanée de cibles extracellulaires et intracellulaires. En utilisant différents outils bio-informatiques, nous avons isolé une fréquence de lymphocytes CD8+T-bet+ > 51.5% comme étant un biomarqueur spécifique de la MIs en comparaison aux autres myosites, avec une sensibilité de 94,74% et une spécificité de 88,46%. De plus, nous avons identifié un profil immunitaire CD8+T-bet+ CD57- activé, potentiellement capable de prolifération et de maintien de mécanismes auto-immuns chez les patients atteints de MIs. Chez les patients anti-Jo1, nous avons observé une dérégulation de l’homéostasie des lymphocytes B, caractérisée par une diminution des lymphocytes B mémoires circulants. La présence de ces derniers dans le muscle des patients suggère qu’ils se nichent dans le muscle afin d’éviter l’action des immunosuppresseurs. Ces travaux ont permis l’identification de biomarqueurs et de phénotypes cellulaires potentiellement impliqués au cours de la MIs et du SAS anti-Jo1
Myositis is an autoimmune disease characterized by muscular and extra-muscular disorders. In the early stages of the disease, the diagnosis of myositis can be misleading and requires expertise, in order to avoid the administration of inappropriate treatment. The mechanisms involved in these diseases are poorly understood. Our aim was to describe the immune profile specific to each patient group, in order to identify biomarkers that may be useful for diagnosis and management of patients. We used a panel of 36 markers by mass cytometry to characterize PBMCs derived from active patients (sIBM, anti-Jo1 ASyS, anti-SRP and anti-HMGCR myopathies) and healthy subjects. First, we developed and optimized a technical procedure for the simultaneous detection of extracellular and intracellular targets by mass cytometry. Using different bioinformatics tools, we isolated a frequency of CD8 +T-bet + cells > 51.5% as a specific biomarker for sIBM compared to other myositis, with a sensitivity of 94.74% and a specificity of 88. , 46%. In addition, we identified an activated CD8 + T-bet + CD57- immune profile, potentially capable of proliferation and the maintenance of autoimmune mechanisms in patients with sIBM. In anti-Jo1 patients, we observed a dysregulation of B cell homeostasis, characterized by a decrease in circulating memory B cells. The presence of the latter in the muscle of patients suggests that they nest in the muscle to avoid immunosuppressants. This work allowed the identification of a biomarker that could enhance the diagnosis of MIs compared to other myositis and the identification of cells potentially involved during sIBM and anti-Jo1 ASyS

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Hill, Marcelo. „Contribution à la caractérisation de l’indoleamine 2,3-dioxygenase“. Nantes, 2006. http://www.theses.fr/2006NANT08VS.

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Indoleamine 2,3-dioxygénase (IDO) est l'enzyme qui catabolise la conversion du tryptophan dans kynurenine, qui est en suite catabolisée par la voie de la kynurenine. L'objectif principal de cette thèse était de contribuer à la caractérisation de IDO. Ainsi, nous avons montré que IDO et HO-1 sont mutuellement inhibées dans le cancer du sein et les cellules dendritiques (DC). De plus, l'effet de IDO sur la biologie du cancer peut changer dépend radicalement de l'expression ou pas de HO-1. Au niveau des DC, nous avons montré que IDO promeut la maturation de DC sur la stimulation de TLR et ainsi augmente les cellules CD4+CD25 + Treg. L'interaction IDO/HO-1 pourrait être un déterminant majeur de la synapse Treg/Dc. IDO peut être réglé aussi par N0 dans les DC et ceci peut déterminer l'effet de CTLA4Ig. Finalement, ici nous avons montré que le blocage de CD40 mène à la survie de greffe dépendent de IDO et que les Treg peuvent induire cette enzyme dans les cellules endothéliales du greffon
Indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) is the rate-limiting enzyme in the catabolic conversion of tryptophan into kynurenine, which is further catabolized by the kynurenine pathway. The main objective of this thesis was to contribute to the characterization ofIDO. Thus, we showed that IDO and HO-1 are mutually inhibited in breast cancer and DCs. Furthermore, the effect of IDO on cancer biology can drastically change depending on the expression or not of HO-1. At the DC level, we showed that IDO promotes DC maturation upon TLR stimulation and thus expands CD4+CD25+ Treg cells. IDO/HO-1 interaction could be a major determinant of Treg/DC synapse. IDO can also be regulated by N0 in DCs and this can determine the effect of CTLA4Ig. Finally, here we showed that CD40 blockade leads to graft survival depending on IDO and that Treg cells can induce this enzymes in allogeneic endothelial cells

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Kaulek, Vincent. „Caractérisation et prévention du rejet allogénique d'hépatocytes : élaboration d'une stratégie immunomodulatrice“. Besançon, 2002. http://www.theses.fr/2002BESA0022.

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Van, Niel Guillaume. „Caractérisation phénotypique et fonctionnelle des exosomes de cellules épithéliales intestinales“. Paris 7, 2003. http://www.theses.fr/2003PA077124.

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Defays, Axel. „Caractérisation de BAD-LAMP dans les cellules dendritiques plasmacyoïdes humaines“. Thesis, Aix-Marseille 2, 2010. http://www.theses.fr/2010AIX22123/document.

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Les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDCs) font le lien entre l'immunité innée et l'immunité adaptative en produisant de l'interféron de type 1 en grandes quantités ainsi qu'en induisant l'activation et la prolifération des cellules T naïves de manière antigène-spécifique. Les pDCs expriment à haut niveau les récepteurs TLR7 et TLR9 et détectent ainsi les acides nucléiques d'origine virale. Les TLRs 7 et 9, localisés dans le réticulum endoplasmique (RE) à l'état basal, sont relocalisés vers les endosomes tardifs, lors de l'activation, pour initier la signalisation. Ce processus est dépendant de la protéine chaperon UNC93B1. Au cours de ma thèse, j'ai caractérisé une nouvelle molécule de la famille des protéines membranaires associées aux lysomes (LAMP), nommée BAD-LAMP. Cette protéine est, au sein du système immunitaire humain, exprimée spécifiquement dans les pDCs. Contrairement aux autres membres de la famille, BAD-LAMP n'est pas détectée dans les lysosomes mais est retenue dans le RE. J'ai également démontré que BAD-LAMP est régulée négativement lors de l'activation des pDCs induite par un ligand de TLR9. L'utilisation d'un système de cellules HeLa tranfectées et de différents mutants de BAD-LAMP avec des défauts de localisation m'ont permis d'établir que BAD-LAMP et UNC93B1 sont capables d'influencer mutuellement les adressage, par un mécanisme restant à identifier. BAD-LAMP pourrait aussi remplir un rôle de chaperon du complexe UNC93B1-TLR9 et moduler la réponse TLR9. L'étude d'un tel mécanisme de contrôle permettrait de mieux comprendre la régulation fine de la réponse immunitaire
Plasmacytoid dendritic cells (pDCs) link innate and adaptative immunity by producing large amounts of type-1 interferon and inducing naive T cell activation and proliferation in an antigen-specific manner. pDCs express high levels of TLR7 and TLR9 and thereby sense viral nucleic acids. TLRs 7 and 9, which rest in the endoplamic reticulum (ER) at steady-state, are re-localized to the late endosomal compartment upon activation for signaling. this process is dependent of the interaction between TLRs and the chaperone UNC93B1. During my thesis, I characterized a new molecule of the lysosome-associated membrane protein (LAMP) family, named BAD-LAMP. In the human immune system, this protein is exclusively expressed in pDCs. BAD-LAMP is not detected in lysosomes, as opposed to the other LAMP family members, but is retained in the ER compartment. I also demonstrated that BAD-LAMP is down-regulated after pDCs activation by a TLR9 ligand. Using trnasfered HeLa cells and several mutant forms of BAD-LAMP with localization defects, I etablished that BAD-LAMP and UNC93B1 can influence reciprocally their intercellular trafficking by a yet uncharacterize mechanism. BAD-LAMP could therefore act as a chaperone of UNC93B1-TLR9 complex and moduate the TLR9 response. The study of such a regulatory mechanism could help to understand better the fine tuning of the immune response

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Dubois, Florian. „Caractérisation et génération des lymphocytes B régulateurs à partir de cellules souches pluripotentes“. Thesis, Nantes, 2020. http://www.theses.fr/2020NANT1014.

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Les lymphocytes B régulateurs (Bregs) sont d’importants acteurs de l’immunité intervenant dans plusieurs pathologies. Cependant, les Bregs regroupent plusieurs populations cellulaires sans consensus concernant leur phénotype, ce qui complique leur étude et leur potentielle utilisation en thérapie cellulaire ou en tant que biomarqueur. Nous avons identifié une population Breg capable de bloquer une réponse T effectrice par des mécanismes dépendant du granzyme B (GZMB) et du contact cellulaire. Mon travail de thèse, centré sur l’étude de ces Bregs GZMB+, avait comme objectifs 1) de générer des Bregs GZMB+ possédant une expression répressible du GZMB, induite par génie génétique, à partir de cellules souches pluripotentes, et 2) de mieux caractériser ces Bregs GZMB+ ainsi que les sous-types de Bregs décrits par une méta analyse transcriptomique. Malgré une faible proportion de lymphocytes B différenciés à partir de cellules souches, nous avons amélioré la génération de progéniteurs hématopoïétiques CD34+CD43+ mais qui s’avèrent insuffisants pour la production de lymphocytes B. Nous avons montré que le phénotype CD31intCD45int pourrait enrichir les progéniteurs capables de se différencier en lymphocyte B et validé les outils CRISPR/Cas9 nécessaires aux étapes de modifications géniques pour induire l’expression du GZMB. Notre méta-analyse a permis d’identifier deux signatures transcriptomiques de 165 et 93 gènes spécifiques respectivement des Bregs humains et murins et soutient l’hypothèse d’une plasticité des lymphocytes B et d’une différenciation des Bregs en réponse à leur environnement. Ces travaux constituent une première étape vers la compréhension et l’utilisation de ces Bregs GZMB+
Regulatory B cells (Bregs) are key players in the immune response and are involved in various pathological situations. However, Bregs is a heterogeneous family with no consensual phenotype that has been proposed thus far rending there study and their use in cellbased therapy or as biomarker very difficult. We identified a Breg subset able to block a T cell effector response in a Granzyme B (GZMB) production and in a cell contact dependent manner. The objectives of my thesis work, focused on GZMB+ Bregs study, were 1) to generate GZMB+ Bregs with a repressible GZMB expression, induced by genetic engineering, from pluripotent stem cells and 2) to better characterize these GZMB+ Bregs and their different described subsets by performing a transcriptomic meta-analysis. While we obtained a low yield of B cells from stem cells, we improved the generation of CD34+CD43+ hematopoietic progenitors, which appeared insufficient for B cell production. We found that the CD31intCD45int phenotype might enrich the progenitors suitable for B cell differentiation and we validated CRISPR/Cas9 tools needed for the first step of genetic modification leading to GZMB expression. Our meta-analysis identified two distinct and unique transcriptional signatures of 165 and 93 genes, respectively associated with human and mouse Bregs and support the hypothesis of B cells plasticity into Bregs wich acquire their regulatory function under certain environmental conditions. This thesis work constitute a first step in the understanding and for the use of these GZMB+ Bregs

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Condamine, Thomas. „Caractérisation de nouvelles molécules impliquées dans la tolérance immune“. Nantes, 2009. https://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show/show?id=7ae11d03-0c92-4e1e-a1a5-0c1a174b07a0.

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La connaissance approfondie des mécanismes immunologiques menant au rejet ou à la tolérance d’une allogreffe représente un enjeu capital pour améliorer le succès de la transplantation d'organes chez l'homme, avec pour objectif de pouvoir mettre en place de nouveaux traitements permettant de remplacer les traitements immunosuppresseurs. La première partie de cette thèse a été consacrée à l’étude de deux molécules identifiées comme surexprimée dans un modèle de tolérance à une allogreffe cardiaque chez le rat : la Follistatin-Like 1 (FSTL1) et TORID. Nous avons pu montrer que FSTL1 est produit par les lymphocytes T CD8+ infiltrant le greffon et a la capacité d’induire une prolongation de la survie de la greffe associé à une diminution de la production de cytokines proinflammatoires tel que l’IL6, l’IFNγ et l’IL17. Dans l’étude du rôle de la molécule TORID (TOlerance Related and InduceD transcript), nous avons pu montrer qu’elle joue un rôle dans le processus de maturation des cellules dendritiques (DC) et qu’elle a la capacité de réguler l’expression d’enzymes décrites comme ayant un rôle immunomodulateur dans les cellules myéloïdes suppressives (MDSC). De plus, dans un modèle d’induction de tolérance à une greffe de peaux où un rôle des MDSC a été décrit, nous avons montré qu’il n’est pas possible d’induire une tolérance dans les souris déficientes pour TORID. La deuxième partie de cette thèse a été consacrée à l’étude de l’expression et de la régulation de la molécule schlafen-3 (SLFN3) dans le système immunitaire et plus particulièrement dans les cellules T régulatrices (Treg). Nous avons montré que cette molécule été plus fortement exprimée dans les Tregs que dans les cellules T effectrices et que, suite à l'activation des cellules, SLFN3 été diminué dans les Tregs mais augmenté dans les cellules effectrices
A better understanding of immune mechanisms involved in allograft rejection or tolerance has to be considered as a major research goal. This knowledge could lead to the design of new therapeutical approach that could be used in the future to replace immunosuppressive treatment. In the first part of this thesis, we have study the potential role of two molecules upregulated in a model of cardiac allograft tolerance in the rat: The Follistatin-Like 1 (FSTL1) and TORID. We have shown that FSTL1 is produced by graft infiltrating CD8+ T cells in this model and that FSTL1 could induce a prolonged allograft survival in association with inhibition of the proinflammatory cytokines, IL6, IL17 and IFNγ. In the study of the molecule TORID, we have been able to show a role of this molecule in the maturation of dendritic cells (DC) and a role on the regulation, of previously described, immunomodulatory enzymes in myeloid derived suppressor cells (MDSC). In addition, in a model of skin graft tolerance induction involving MDSC, we have shown that we can not induce a tolerance in TORID deficient mice. In the second part of this thesis, we have study the expression and regulation of the molecule Schlafen-3 (SLFN3) in the immune system and in particular in regulatory T cells (Tregs). We have been able to show that this molecules was strongly expressed in Tregs in comparison to effectors T cells and that, following stimulation, the expression of SLFN3 is downregulated in Tregs but increased in effectors T cells

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David, Alexandre. „Caractérisation moléculaire et cellulaire de BAD-LAMP, une nouvelle protéine à l'interface de deux organes biologiques : le cerveau et le système immunitaire“. Aix-Marseille 2, 2006. http://theses.univ-amu.fr.lama.univ-amu.fr/2006AIX22093.pdf.

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Nous avons identifié une nouvelle protéine, la Brain And Dendritic cell associated LAMP-like molecule (BAD-LAMP), un nouveau membre de la famille des Lysosomes Associated Membrane Proteins (LAMPs). Par contraste avec les autres LAMPs, l’expression de BAD-LAMP est retreinte au cerveau chez la souris et l’homme. Au cours du développement murin, BAD-LAMP apparait de manière post-natale dans des souspopulations neuronales de couches II/III et V du néocortex. Le début de son expression coïncide avec la synaptogénèse corticale. Dans les neurones corticaux, BAD-LAMP est localisé dans des regroupements vésiculaires définis, s’accumulant le long des neurites. L’assemblage de ces agrégats vésiculaires est lié à l’organisation des microdomaines de la membrane plasmique. Par contraste avec les autres membres de la famille des LAMPs, BADLAMP est endocyté, mais il n’est pas retrouvé dans les compartiments endosomaux/lysosomaux. Chez l’homme, l’expression de BAD-LAMP est également retrouvée dans les Cellules Dendritiques plasmacytoïdes (pDCs) qui expriment spécifiquement les Toll-like receptor (TLR)-7 et TLR-9, et sont spécialisées dans la sécrétion massive d’interférons de type I suite à une stimulation virale. Dans les pDCs, BAD-LAMP semble être adressé au sein d’un compartiment endocytique spécialisé. Cette expression analogue étoffe la description, préalablement établie, d’une signature moléculaire commune aux neurones et aux pDCs, bien que les fonctions respectives de ces cellules soient totalement distinctes
We identified a new protein, the Brain And Dendritic cell associated LAMP-like molecule (BAD-LAMP), a new member of lysosome Associated Membrane Proteins (LAMPs). In contrast with other LAMPs, BAD-LAMP expression is restricted to the brain in mouse and human. During mouse development, BAD-LAMP appears postnataly in a neuronal subpopulations of layers II/III and V of the neocortex. Onset of expression strictly parallels cortical synaptogenesis. In cortical neurons, BAD-LAMP is found in defined clustered vesicles, which accumulate along neuritis. These vesicular aggregates assembly is linked to plasma membrane microdomains organization. In contrast with other LAMP family members, BAD-LAMP is endocytosed, but is not found in classical lysosomal/endosomal compartments. In human, BAD-LAMP is also found in plasmacytoïd Dendritic Cells (pDCs) which selectively express Toll-like receptor (TLR)-7 and TLR-9, and are specialized in rapidly secreting massive amounts of type I interferons following viral stimulation. In pDCs, BAD-LAMP seems to be addressed in a specialized endocytic compartment. This analogous expression reinforces the common molecular signature already described for neurons and pDCs although their functions are totally different

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Dubois-Declercq, Sarah. „Étude de l'impact de la congélation sur les propriétés physico-chimiques des substituts cutanés et caractérisation d'un nouveau modèle de substituts cutanés psoriasiques enrichis en cellules immunitaires produit par génie tissulaire“. Thesis, Université Laval, 2014. http://www.theses.ulaval.ca/2014/30684/30684.pdf.

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Le défi actuel des chercheurs est d’élaborer de nouveaux modèles de substituts cutanés plus perfectionnés et d’optimiser leur méthode de production afin d’améliorer leur reproductibilité. Cette étude a évalué l’impact de la congélation des substituts cutanés à -20°C pendant 2 mois via leurs propriétés physico-chimiques et leur fonctionnalité. Les analyses d’ATR-FTIR montrent que la cryopréservation n’affecte pas l’organisation des lipides de la couche cornée tandis que les analyses d’absorption percutanée montrent que la congélation affecte la perméabilité des substituts cutanés. De plus, le modèle de peau a été optimisé par l’incorporation de lymphocytes T permettant ainsi d’étudier le rôle des lymphocytes sur la différenciation cellulaire des kératinocytes et de mieux comprendre le rôle de la fractalkine dans le développement du psoriasis. Ces résultats nous incitent à penser que la fractalkine se démarque des autres cytokines inflammatoires dans le développement du psoriasis et se doit d’être mieux connue.
The current challenge for researchers is to develop new models for more advanced skin substitutes and optimize their production methods to improve reproducibility. This study evaluates the impact of the freezing of skin substitutes at -20°C for 2 months via their physicochemical properties and functionality. The ATR-FTIR analysis show that the cryopreservation did not affect the lipid organization of the stratum corneum while percutaneous absorption analysis show that the freezing of the permeability affects skin substitutes. In addition, the skin model was optimized by incorporating T lymphocytes and to study the role of lymphocytes in cell differentiation of keratinocytes and better understand the role of fractalkine in the development of psoriasis. These results lead us to believe that fractalkine differs from other inflammatory cytokines in the development of psoriasis and should be investigated.

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Goret, Julien. „Etude de l’interaction de Mycoplasma hominis PG21 avec les cellules dendritiques humaines. : Caractérisation de la fraction bioactive du mycoplasme et réponse immunitaire innée de la cellule“. Thesis, Bordeaux, 2015. http://www.theses.fr/2015BORD0386/document.

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Mycoplasma hominis est une bactérie opportuniste qui peut être responsable d’infections du tractus urogénital, d’infections néonatales ou d’infections disséminées notamment chez les patients immunodéprimés. La membrane des mycoplasmes constitue l’interface d’interaction directe avec le milieu extérieur en raison de l’absence de paroi. Cette membrane contient de nombreuses lipoprotéines qui ont le pouvoir d’activer des cellules dendritiques humaines (hDCs), d’induire la production de cytokines et de polariser le système immunitaire adaptatif. Nous avons étudié l’interaction de M. hominis PG21 avec les hDCs en nous penchant d’une part sur la fraction du mycoplasme qui active les hDCs et d’autre part sur la réponse immunitaire innée des hDCs. Apres avoir déterminé les lipoprotéines contenues dans un extrait TX-114 de M. hominis PG21, nous avons enrichi en lipoprotéines bioactives une fraction de vésicules membranaires du mycoplasme par une double extraction utilisant deux détergents non dénaturants, le Sarkosyl puis le Triton X-114. Apres séparation par SDS-PAGE, nous avons identifié vingt lipoprotéines qui pourraient entrainer la sécrétion d’IL-23 par les hDCs, notamment la lipoprotéine MHO_4720. Un lipopeptide synthétique correspondant à la fraction N-terminale de MHO_4720 est capable de stimuler les hDCs. En analysant les variations transcriptionnelles des gènes codant pour les 48 lipoprotéines de M. hominis PG21 par qRT-PCR, nous avons également déterminé que 21 lipoprotéines sont surexprimées après 4h ou 24h de contact entre le mycoplasme et les hDCs. Enfin, la réponse cellulaire a été évaluée par PCR array et ELISA. Nous avons observé l’activation d’inflammasome(s) par la mise en évidence de la production d’IL-1β dépendant de la caspase 5
Mycoplasma hominis is involved in urogenital tract infections, neonatal infections or disseminated infections particularly in immunocompromised patients. Mycoplasmas have no cell wall and their membrane is the main interface mediating the interaction between the mycoplasma and its environment. Lipoproteins that are anchored to the extracellular side of the plasma membrane are known to induce the maturation of human dendritic cells (hDCs), to stimulate the pro-inflammatory cytokine production by hDCs and to polarize the adaptive immune system. We studied the interaction of M. hominis PG21 with hDCs in order to assess the lipoproteins that can induce the stimulation of hDCs, to determine the lipoproteins that are regulated upon interaction of the mycoplasma with the host cell and to evaluate the innate host cell response. Using a double extraction strategy with two non-denaturing detergents, Sarkosyl then Triton X-114, and separation by SDS-PAGE, we found that 20 lipoproteins may induce the secretion of IL-23 by the hDCs, especially the MHO_4720 lipoprotein. We showed that a synthetic lipopeptide corresponding to the N-terminus part of the MHO_4720 lipoprotein can stimulate the hDCs in a dose-dependent manner. Using qRT-PCR for the evaluation of the transcriptional regulation of the 48 lipoprotein-coding genes of M. hominis PG21, we also determined that 21 lipoproteins were upregulated upon 4h and 24h of contact of M. hominis with hDCs. Finally, the hDC innate immune response was evaluated by PCR array and ELISA. We observed a caspase 5-dependent production of IL- 1β corresponding to the activation of an inflammasome

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Saint-André, Marchal Isabelle. „Caractérisation de la cellule de Langerhans du chat : application à l'étude de l'infection par le virus de l'immunodéficience féline“. Lyon 1, 1997. http://www.theses.fr/1997LYO1T116.

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Deauvieau, Florence. „Mise en évidence et caractérisation de la coopération entre les cellules NK et les cellules dendritiques humaines pour la présentation croisée d’antigènes“. Thesis, Lyon 1, 2011. http://www.theses.fr/2011LYO10131.

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Les données de la littérature ont récemment souligné l’importance du dialogue réciproque qui s’instaure entre les cellules Natural Killer (NK) et les cellules dendritiques (DC) au cours des phases précoces de la réponse immune pour l’initiation des réponses T spécifiques. La présentation croisée d’antigènes (Ag), processus qui permet aux DC de présenter des Ag exprimés par d’autres cellules aux lymphocytes T CD8+, est requise pour le développement d’une immunité cellulaire spécifique dans la plupart des infections par des pathogènes intracellulaires et des tumeurs. L’étude des mécanismes physiologiques impliqués dans la régulation de cette fonction suscite donc un intérêt majeur. Ce travail a permis de mettre en lumière une coopération entre les cellules NK et les DC humaines pour la présentation croisée d’un Ag exprimé par des cibles tumorales. Dans ce contexte, nous avons montré que la lyse de ces cibles par les cellules NK n’est pas nécessaire à la capture de leurs Ag par les DC. Au contraire, la sécrétion d’IFN-γ et de TNF-α par les cellules NK activées au contact des cibles tumorales joue un rôle prépondérant dans l’induction de la présentation croisée d’Ag. Ainsi, nous avons identifié une nouvelle fonction « helper » des cellules NK à l’interface entre l’immunité innée et adaptative. Le ciblage de cette fonction pourrait offrir de nouvelles perspectives en immunothérapies anti-tumorales dont le but ultime est le développement d’une immunité cellulaire spécifique
Recent reports have demonstrated the importance of the reciprocal crosstalk between natural killer (NK) cells and dendritic cells (DC) occurring during early phase of immune response for shaping downstream T cell immunity. Antigen (Ag) cross-presentation, a process by which DC present Ag from neighboring cells to CD8+ T lymphocytes is a prerequisite for the developpment of specific cellular immunity against most intracellular pathogens and tumors. A more detailed understanding of the mechanisms that regulate this specific DC function is thus a major challenge for immunologists. Here, we highlight the cooperation between NK and DC for tumor cell-derived Ag cross-presentation. In this context, we show that the NK cell-mediated lysis of target cells is not required for Ag capture by DC. In contrast, both IFN-γ and TNF-α produced by NK cells upon recognition of tumor cells play a critical role in the induction of Ag cross-presentation. These findings define a novel « helper» function of NK cells bridging innate and adaptive immunity. This novel function could be harnessed in cancer immunotherapy for inducing Ag-specific cellular immunity

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Cibrelus, Prisca. „Leishmania infantum : caractérisation de protéines du stade amastigote relarguées dans les surnageants de culture axénique“. Montpellier 1, 2000. http://www.theses.fr/2000MON13508.

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Decraene, Maud. „Mise en place de la réponse immunitaire orchestrée par les cellules dendritiques humaines : caractérisation et étude fonctionnelle du rôle des RFcγ“. Paris 6, 2005. http://www.theses.fr/2005PA066130.

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Croizet, Karine. „Identification et caractérisation d'une population de cellules dendritiques (DC) dans les cultures primaires de thyrocytes : mise en évidence d'un contrôle des fonctions différenciées des DC par la TSH via les thyrocytes“. Lyon 1, 1999. http://www.theses.fr/1999LYO1T200.

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Zimmer, Aline. „Caractérisation immunologique et protéomique des cellules dendritiques tolérogènes humaines. Application à la recherche de biomarqueurs de l’immunothérapie spécifique allergénique“. Thesis, Paris 11, 2011. http://www.theses.fr/2011PA114818/document.

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L’objectif de cette thèse est de définir des biomarqueurs relatifs à l’immunothérapie allergénique (ITA). Il peut s’agir de biomarqueurs prédictifs d’une réponse au traitement qui vont permettre aux cliniciens d’adapter les schémas thérapeutiques ou de biomarqueurs d’efficacité facilitant le suivi clinique des patients au cours du traitement. La stratégie de recherche est basée sur une hypothèse qui consiste à dire que les cellules dendritiques (DCs) sont impliquées dans le succès de l’immunothérapie. En particulier, nous supposons que le traitement induit une baisse des DCs effectrices et une augmentation des DCs tolérogènes.Dans une première partie, un criblage de molécules biologiques et pharmacologiques a été entrepris sur les DCs dérivées des monocytes afin de générer in vitro des DCs effectrices de type DC1 etDC17 et des DCs régulatrices. Quatre molécules ont ainsi été identifiées pour leurs propriétés polarisantes. En particulier, les protéases d’Aspergillus oryzae se sont révélées être des inducteurs forts de tolérance. Le phénotype des DCs régulatrices obtenu a été étudié en détail ainsi que la polarisation et la fonctionnalité des lymphocytes T générés après cocultures.Dans une deuxième partie, deux approches de protéomique quantitative (la 2D-DIGE et la LCMS/MS sans marquage) ont été utilisées pour comparer les protéomes des DCs régulatrices et desDCs effectrices. Le différentiel d’expression des protéines les plus pertinentes a été validé au niveau transcriptionnel et protéique dans différents modèles. Le suivi des marqueurs dans des cellules du sang de patients traités ou non par ITA lors d’une étude clinique randomisée, contrôlée, en double aveugle, a permis de définir deux nouveaux biomarqueurs d’efficacité précoce de l’immunothérapie. Ces marqueurs pourront être suivis lors des traitements de désensibilisation pour distinguer les patients répondeurs des non-répondeurs. Par ailleurs, le suivi de ces biomarqueurs pourrait être essentiel dans d’autres pathologies comme les maladies auto-immunes ou encore la transplantation
The aim of this thesis is to define biomarkers of allergen-specific immunotherapy (SIT).These biomarkers can be predictive of a clinical response or could be efficacy biomarkersable to discriminate responders versus non responder patients. The research strategy is based on the following hypothesis: if immunotherapy works, effector DCs are decreased where as regulatory DCs are increased locally or in the peripheral blood.First, we screened several biological or pharmacological agents to identify effector orregulatory DCs polarization agents. Four distinct molecules lead to the generation of eitherDC1, DC17 or regulatory DCs. In particular, proteases from Aspergillus Oryzae were clearinducer of tolerogenic DCs. The phenotype of those cells and the CD4+ T cell polarization induced after coculture were characterized extensively.In a second part, two proteomic approaches were used to compare the whole cell proteome of generated DCs. Most pertinent markers of polarization were validated in several cellular models. Markers were also followed in a randomized, double blind, placebo controlled clinical trial testing the efficacy of grass pollen tablets. Two markers were up regulated in patients who responded to the treatment pointing to a potential role of these proteins as early efficacy biomarkers. These markers are of crucial interest in the follow up of patients after SIT and could also be used in other diseases like autoimmune diseases or transplantation

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Gravelle, Pauline. „Influence de l'organisation tridimensionnelle des cellules de lymphome folliculaire sur l'expression génique : contribution à la caractérisation des mécanismes d'échappement immunitaire et de chimiorésistance“. Toulouse 3, 2013. http://thesesups.ups-tlse.fr/2104/.

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Les lymphomes malins non-Hodgkiniens (LMNH) représentent la pathologie la plus fréquente en hémato-oncologie. Parmi eux, le lymphome folliculaire (LF) est le second type de LMNH en fréquence. Les cellules de LF dérivent du centre germinatif et sont caractérisées par la surexpression du proto-oncogène BCL2, induite par la translocation chromosomique t(14;18). Dans les carcinomes, il est largement démontré que l'organisation tridimensionnelle joue un rôle essentiel dans la modulation de paramètres biologiques tels que la croissance tumorale, la signalisation intracellulaire, mais également la survie cellulaire, la réponse aux drogues, ou encore le potentiel métastatique. Paradoxalement, alors que le LF se développe chez le malade en 3D, la contribution de l'organisation spatiale sur la biologie des cellules de LF n'a pas été étudiée. Pour cette raison, nous avons développé le premier modèle de culture de cellules lymphomateuses en 3 dimensions (MALC pour Multicellular Aggregates of Lymphoma Cell) et nous avons étudié dans ce modèle, en comparaison avec la culture conventionnelle en suspension, l'expression génique, la prolifération, la réponse au stress, et la sensibilité aux agents génotoxiques, aux thérapeutiques ciblées et aux effecteurs de l'immunité naturelle. Nous montrons que l'organisation spatiale modifie considérablement le transcriptome (plus de 600 gènes sont ainsi modifiés), avec des signatures caractérisant la régulation négative de la prolifération, le stress hypoxique et l'activation de la voie NFkB. Ces trois signatures se rapprochent de celles observées dans les échantillons tumoraux de patients. Les analyses phénotypiques confirment le ralentissement global de la prolifération et pour la moitié des cellules, l'entrée en quiescence. Ce phénomène est régulé par HIF?. Les cellules cultivées en 3D sont plus résistantes aux anthracyclines et aux agents alkylants ainsi qu'aux cellules NK. Ces mêmes cellules restent par contre sensibles aux thérapies ciblées (rituximab et inhibiteur de la voie mTOR). Au total, ce travail montre que la structuration 3D des cellules de LF modifie considérablement la biologie de ces cellules, suggérant ainsi que le modèle MALC offre des opportunités uniques pour le criblage pré-clinique de nouvelles molécules
Non-Hodgkin lymphomas (NHL) are the most frequent malignant hematological diseases. Among these, follicular lymphomas (FL) are the second most common subtype of indolent NHL in frequency. FL cells arise from germinal center and are characterized by the constitutive over-expression of BCL2 proto-oncogene, due to t(14,18) chromosomal translocation. In carcinomas, spatial organization is described as modulating major cell functions such as tumor growth, intracellular signaling, but also cell survival, sensitivity to drugs, or metastatic potential. But although FL develops in 3D in patients, the contribution of spatial organization on FL cells biology was never investigated until now. To this aim, we developed the first three-dimensional culture model of LF cells (MALC for Multicellular Aggregates of Lymphoma Cell). We studied, in this system, by comparison with conventional suspension cultures, gene expression profile, proliferation, stress responses as well as sensitivity to genotoxics, targeted therapies, and immune cellular effectors. The present study shows that spatial organization profoundly affects gene expression profile (more than 600 genes are modulated). The gene signatures found in MALC cells are specific of negative regulation of cell cycle, hypoxic stress, and NF-kB pathway activation. These 3 signatures are closer to those identified in patient samples. Phenotypic analysis further supports decreased cell proliferation, and for the half of MALC cells, quiescence entry through a HIF1?-dependent mechanism. Cells cultured in 3D are more resistant to anthracyclines and alkylating agents, as to NK cells. However, these cells remain equally sensitive to targeted therapies (Rituximab(r) and mTOR kinase inhibitors). To conclude, this study shows that FL cells biology is considerably determined by 3D organization. This also suggests that the MALC model offers a unique opportunity for pre-clinical screening of new bio-active molecules, MALC being more representative than conventional 2D culture

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Baier, Céline. „Caractérisation des cellules natural killer dans la polyglobulie de Vaquez et dans la leucémie aigüe myéloïde“. Thesis, Aix-Marseille, 2014. http://www.theses.fr/2014AIXM5052.

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Les dernières avancées dans les traitements des hémopathies aboutissent à un meilleurs taux de rémission complète ainsi qu' à de meilleurs taux de survie après traitement. Cependant les risques de rechutes restent élevés. Notre projet s'inscrit dans la compréhension du rôle des cellules NK dans l'évolution de ce type de pathologies. Dans une première partie nous nous sommes intéressés à la polyglobulie de Vaquez. Cette pathologie présente une évolution lente et progressive, et elle est caractérisée par une mutation de JAK2 présente dans la lignée myéloïde chez plus de 95% des patients. Nous avons cherché à détecter la mutation dans les cellules NK de patients, puis, pour savoir si la mutation avait un effet sur les NK, nous avons exploré leurs fonctions in vitro. Nos résultats ont montré que, bien que la mutation soit présente dans les cellules NK, elle ne semble pas avoir d'impact sur les fonctions des cellules NK que nous avons pu tester. Nous en avons conclu que l'évolution de la polyglobulie de Vaquez en leucémie n'était peut-être pas due à une perte de fonction des NK mais plutôt à leur inhibition par l'environnement cellulaire.Dans une deuxième partie nous avons étudié la régulation des natural cytotoxicity receptors dans la leucémie aiguë myéloïde. D'apres des travaux antérieurs nous avons émis l'hypothèse que l'expression des trois NCR aurait une régulation commune s'effectuant au niveau de transcription de leurs gènes. Nos recherches bio-informatiques ainsi que notre expérimentation d'immunoprécipitation de la chromatine (Chip) montrent que le facteur de transcription ETS-1 semble être impliqué dans la régulation commune aux trois NCR
The latest advances in blood disorders treatments lead to a better complete remission rate and a better survival rate after treatment. However, the risk of relapse remains high. Our project is included in the understanding of NK cells role in the development of these diseases.In a first part, we focused on polycythemia Vera for several reasons: the pathology has a slowly progressive disease, and it is characterized by the presence of JAK2 mutation for > 95% patients. We wanted to know if this mutation was found in NK cells from PV patients and what effects the mutation had on NK cells functions. Our results have shown that although the mutation was found in NK cells, it appears to have no impact on NK cells functions. We conclude that the evolution of PV to leukemia is not due to a loss of NK cell functions but to their inhibition by cellular environment.In a second part, we investigated the regulation of natural cytotoxicity receptors in acute myeloid leukemia because previous works have shown that NCR are weakly expressed in AML patients, that this down-regulation is acquired during evolution of AML and reversible after complete remission, ant that NCR weak expression is related to poor prognosis. We supposed that the expression of the three NCR has a common regulation at genes transcription level. Our bioinformatic researches and our experiment of chromatin immunoprecipitation show that ETS-1 transcription factor is a good candidate involved in the common regulation of the three NCR

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Bernard, Isabelle. „Caractérisation des propriétés alloréactives des sous populations lymphocytaires TCD4 et T CD8 CD45RChigh/CD45RClow : rôle dans l'allogreffe de moëlle osseuse“. Toulouse 3, 2006. http://www.theses.fr/2006TOU30070.

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L'allogreffe hématopoïétique permet de traiter des maladies cancéreuses de nature hématologique. Mais les lymphocytes T allogéniques présents dans le greffon hématopoïétique sont responsables d'une complication majeure : la réaction du greffon contre l'hôte (GVH). Le développement de nouvelles approches thérapeutiques pour moduler l'alloréactivité des lymphocytes T du greffon est donc nécessaire pour prévenir la GVH. Ce travail montre que la molécule CD45RC exprimée par les lymphocytes T chez le rat et chez l'homme, permet de distinguer des sous populations T ayant des propriétés alloréactives différentes. Les cellules T CD45RChigh contiennent des cellules alloréactives responsables de l'apparition de la GVH, tandis que les cellules T CD45RClow contiennent des cellules régulatrices capables de la contrôler. Ce travail suggère que la molécule CD45RC pourrait être un marqueur prédictif de l'évolution de la GVH chez l'homme, améliorant l'efficacité des allogreffes hématopoïétiques
Haematopoietic allograft is the most powerful treatment against haematological malignancies. But allogeneic mature T lymphocytes present in the haematopoietic transplant are responsible for a major complication: the graft against the host (GVHD). The development of new strategies to modulate the alloreactivity of T cells in the transplant is thus necessary to prevent GVHD. This work shows that CD45RC expressed by T lymphocytes in the rat and in the humans, allows to distinguish distinct T cell subsets with different alloreactive functions. The CD45RChigh subset contains alloreactive lymphocytes responsible for GVHD, while the CD45RClow subset contains regulatory T lymphocytes capable of controlling this disease. This work suggests that D45RC could be a predictive marker of the GVHD evolution, improving the efficiency of this treatment

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Boidin, Céline. „Caractérisation et étude fonctionnelle des acteurs de la réponse immunitaire du système nerveux de la sangsue : Hirudo medicinalis“. Thesis, Lille 1, 2011. http://www.theses.fr/2011LIL10138/document.

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A la différence des mammifères le système nerveux central (SNC) de la sangsue médicinale, possède la faculté de régénérer ses neurites et ses connexions synaptiques suite à une lésion. Notre équipe a démontré que ce processus de régénération était favorisé par une infection bactérienne contrôlée. Le premier axe de ma thèse fut d’étudier le lien entre, l'activation de la réponse neuroimmunitaire et le processus de régénération, par l’étude de trois effecteurs récemment caractérisés au sein de la chaîne nerveuse de sangsue: deux peptides antimicrobiens (PAMs) (l’Hm-lumbricine et la neuromacine) et une cytokine-like, nommée Hm-EMAP II. Les résultats obtenus démontrent pour la première fois (i) une synthèse neuronale de PAMs possedant une activité neurotrophique en plus de leur activité antimicrobienne et (ii) l’effet chimiottractant d’EMAP II vis-à-vis des cellules microgliales humaines et de sangsue, donnant pour la première fois une fonction à cette cytokine dans le SNC humain. En effet, même si EMAP II est décrit comme un marqueur de réactivité des cellules microgliales du cerveau humain lésé, sa fonction dans cet organe n'a pas encore été élucidée. Le contact étroit entre le sang et la chaîne nerveuse nous a conduits dans un second temps, à explorer la participation de ce liquide biologique dans la réparation neuronale de notre modèle. Nos données montrent, qu’en plus d'exercer des fonctions immunitaires périphériques, le sang de sangsue optimise la réparation du SNC, par la libération de substances neurotrophiques. Les cellules sanguines s’avèrent également capables d’infiltrer le site de lésion où, en coopération avec les cellules microgliales, elles limitent la formation d'un manchon cicatriciel. Chez les mammifères, les blessures du SNC conduisent à la mise en place d'une cicatrice gliale, qui bloque le mécanisme de régénération en empêchant la repousse axonale du SNC. Les résultats présentés ici constituent la première description d’une fonction neuro-immunitaire des cellules sanguines chez un invertébré. L'ensemble de ces données présentent le SNC de sangsue comme un modèle intéressant pour étudier le lien entre immunité et réparation neuronale
Following trauma, the central nervous system (CNS) of the medicinal leech, unlike the mammalian CNS, has a strong capacity to regenerate neurites and synaptic connections that restore normal function. Our team demonstrated that this regenerative process is enhanced by a controlled bacterial infection. As a first step of my PhD, the interaction between the activation of a neuroimmune response and the process of regeneration were explored by studying the role of three effectors newly characterized from the leech nerve cord: two antimicrobial peptides (AMPs) (Hm lumbricin and neuromacin) and one cytokine-like named Hm-EMAPII. Altogether the obtained results allowed reporting for the first time (i) the neuronal synthesis associated with a neurotrophic effect of AMPs and (ii) the ability of EMAPII to exert chemoattractant effect towards both leech and human microglial cells giving a function to this cytokine in the human SNC. Indeed, even if EMAPII is described as a marker of microglial cell reactivity in injured human brain, its function in the neural immunity has not been yet elucidated. As a second step of my PhD, the close contact of the blood with the nerve cord conducted us to explore the participation of blood in neural repair in our model. Our data evidenced that in addition of exerting peripheral immune functions, leech blood optimizes CNS neural repair through the release of neurotrophic substances. Circulating blood cells appeared also able to infiltrate the injured CNS where, in conjunction with microglia, they limit the formation of a scar. In mammals, CNS injury conducts to the generation of a glial scar that blocks the mechanism of regeneration by preventing axonal regrowth. The results presented here constitute the first description of neuroimmune functions of invertebrate blood cells. Altogether these studies introduce the leech CNS as an interesting model for studying the implication of immune molecules in neural repair

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Thiriot, Aude. „Identification et caractérisation, grâce aux lignées de souris dérivées d'individus sauvages, d'une nouvelle population de lymphocytes B conservée dans le genre Mus : les cellules Bw“. Paris 6, 2008. http://www.theses.fr/2008PA066673.

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L'utilisation de lignées de souris dérivées d’individus sauvages nous a permis d’identifier une nouvelle sous-population de lymphocytes B, nommée "Bw", qui se distingue par de nombreux critères des sous-populations de cellules B déjà connues chez la souris. Alors que la présence des cellules B-1a CD5pos est quasiment restreinte aux lignées de souris appartenant à la sous-espèce Mus musculus domesticus, les lymphocytes Bw sont conservés à travers l’évolution du genre Mus. Les souris de laboratoire ont hérité la population B-1a CD5pos de la sous-espèce M. M. Domesticus. Les lymphocytes Bw péritonéaux présentent le phénotype caractéristique suivant : CD19posCD5negMac-1posB220highIgMhighIgDhighCD43negCD9neg. Les cellules Bw sont retrouvées, à des fréquences variables dans la rate, les ganglions, la cavité péritonéale ainsi que les PBL. Le répertoire anticorps de ces lymphocytes est enrichi en spécificités autoréactives contre des antigènes tels que l’ADN, la tubuline ou l’actine, ainsi qu’envers des globules rouges traités par de la broméline. En réponse au LPS et au CpG, ligands des TLR 4 et 9 respectivement, les cellules Bw produisent plus d’anticorps anti-PC que les cellules B-2. Il en est de même suite à une immunisation par la bactérie S. Pneumoniae. Les précurseurs issus de la moelle osseuse sont capables, au même titre que les précurseurs foetaux, de se différencier en cellules Bw, contrairement aux précurseurs des cellules B-1 qui sont enrichis dans le foie foetal. Ce travail révèle la présence d’une nouvelle population de cellules B Mac-1pos, les lymphocytes Bw, conservée à travers l’évolution du genre Mus et impliquée dans des réponses immunitaires innées.

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Rigaud, Stéphanie. „Identification et caractérisation d'un nouveau syndrome lymphoprolifératif lié à l'X causé par des mutations dans le gènes BIRC4 codant la molécule anti-apoptopique XIAP“. Paris 5, 2008. http://www.theses.fr/2008PA05T041.

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L'homéostasie des lymphocytes au cours de la réponse immunitaire est un mécanisme soumis à une régulation très fine. Chez l'homme, des défauts d'homéostasie lymphocytaire conduisent à de nombreuses maladies. Le syndrome de Purtilo ou syndrome lymphoprolifératif lié à l'X (XLP) est une immunodéfïcience primaire rare caractérisée par une sensibilité accrue des patients à l'infection par le virus Epstein-Barr. La majorité des patients souffrent d'une mononucléose infectieuse sévère associée à un syndrome d'hémophagocytose. Le gène responsable de 80% des formes de XLP a été identifié en 1998, il s'agit du gène SH2D1A qui code pour SAP, une protéine adaptatrice de signalisation. Mon travail de thèse a consisté à étudier les formes de XLP sans mutation de SAP. Les résultats obtenus au cours de cette étude ont permis d'identifier le gène BIRC4 codant pour XIAP, et d'analyser et de caractériser les défauts moléculaires, cellulaires et fonctionnels associés à des mutations dans ce gène
The homeostasis of the immune response requires tight regulation of the proliferation and apoptosis of activated lymphocytes. In humans, defects in immune homeostasis result in lymphoproliferation disorders. The X-linked lymphoproliferative syndrome (XLP) is a rare, inherited immunodeficiency that is characterized by lymphohystiocytosis, hypogammaglobulinaemia and lymphomas, and that usually develops in response to infection with Epstein-Barr virus (EBV). Mutations in the signalling lymphocyte activation molecule (SLAM)-associated protein SAP, a signalling adaptor molecule, underlie 80% of cases of familial XLP. During my PhD, we identify mutations in the gene that encodes the X-linked inhibitor-of-apoptosis XIAP (also termed BIRC4) in patients with XLP from three families without mutations in SAP. By identifying an XLP immunodeficiency caused by mutations in XIAP, we show that XIAP is a potent regulator of lymphocyte homeostasis in vivo

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Angin, Mathieu. „Induction de tolérance en transplantation par blocage de la voie CD40/CD40L : caractérisation des cellules tolérogènes induites chez le rat et évaluation chez le primate“. Nantes, 2008. https://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show/show?id=e840c663-196c-4edc-9608-019f57b0bd82.

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Le blocage de la voie de costimulation CD40/CD40L par injection d'un adénovirus codant pour CD40Ig génère des lymphocytes T régulateurs CD8+CD45RClo capables d'induire une tolérance indéfinie d'une allogreffe cardiaque chez le rat. L'étude du transcriptome de ces lymphocytes TCD8+ tolérogènes par puce à ADN a permis d'établir des hypothèses quant aux mécanismes impliqués. Le rôle de l'IFNg est retrouvé et pourrait induire l’expression d'une protéine immuno-régulatrice Fgl2. La présence des molécules du CMH de classe II semble également importante. De nombreuses molécules observées dans des analyses de lymphocytes Treg par puces à ADN sont également surexprimées. D’autres hypothèses, sont également discutées. Cette stratégie d’induction de la tolérance a été évaluée chez le primate en faisant exprimer par des AAV recombinants le CD40Ig humain associé à sc28AT, un inhibiteur de la voie de costimulation CD28/B7. Les molécules sont fonctionnelles in vitro et l’injection des animaux par AAV permet une expression prolongée de CD40Ig, mais plus faible et transitoire du sc28AT, qui semble immunogène. Le CD40Ig ne prolonge pas la survie de la greffe contrairement au sc28AT. La survie du greffon d’un animal recevant les deux transgènes a été prolongée et d’autres animaux sont prévus. L'expression de molécules d’intérêt thérapeutique par vecteurs viraux permet de disposer d'un modèle d'évaluation de bioréactifs pour l'induction de la tolérance chez le primate dans des conditions de faisabilité satisfaisantes. L'efficacité des molécules CD40Ig et sc28AT dans ce modèle de transplantation montre les limites de la transposition des modèles rongeurs aux primates
Inhibition of the CD40/CD40L costimulation pathway using an adenovirus coding for CD40Ig can generate CD8+CD45RClo T regulatory cells that induce indefinite graft tolerance in a rat cardiac allograft model. A gene expression study of tolerogenic cells by DNA microarray allowed us to explore the mechanisms involved. As expected, IFNg seems to be a key player and might induce the expression of the immuno-regulatory protein Fgl2. MHC-II molecules seem to be important too. Other molecules observed in other Treg microarray analyses are also over-expressed. Other hypothesis are also discussed. This tolerance induction strategy was evaluated in primates using recombinant AAV coding for the human CD40Ig molecule and/or sc28AT, an inhibitor of the CD28/B7 costimulation pathway. These molecules were functional in vitro. The AAV injection led to a prolonged expression of CD40Ig whereas sc28AT molecule was produced transiently, as it seemed to be immunogenic. Unlike CD40Ig, sc28AT appeared to be efficient in vivo. The animal receiving both transgenes had delayed graft rejection, and other experiments are now scheduled. The expression of therapeutic molecules through viral vectors to evaluate the tolerance induction efficiency in primates is feasible. However the efficiency of the CD40Ig and sc28AT molecules in our model is still debatable and raises the issue of the relevance of rodent models compared to primate pre-clinical strategies

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Nguyen, Tien Dung. „Caractérisation in vitro du coronavirus de la gastroentérite transmissible (GET) et immunogénicité d'un mutant atténué (188-SG)“. Tours, 1986. http://www.theses.fr/1986TOUR3802.

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Martin, Lydie. „Développement et caractérisation d'un modèle d'infection non lytique de cellules de Leydig par le virus de l'Artérite Virale Equine“. Thesis, Normandie, 2018. http://www.theses.fr/2018NORMC201.

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Le virus de l’Artérite Virale Équine (EAV) est un virus à ARN simple brin positif, appartenant à la famille des Arteriviridae, dans l’ordre des Nidovirales. C’est un virus spécifique des équidés qui peut être transmis par voies respiratoire et vénérienne. Lors de la primo-infection, l’EAV peut entraîner des signes cliniques grippaux, mais de façon plus grave, il peut aussi provoquer l’avortement des juments gestantes ainsi que la mort des nouveau-nés. L’EAV représente donc un enjeu économique majeur pour la filière équine. Suite à la primo-infection, ce virus peut persister dans de l’appareil reproducteur de certains étalons. Les mécanismes de cette persistance ne sont pas connus.Au cours de cette thèse, le premier modèle in vitro d’infection non lytique d’une lignée issue de l’appareil reproducteur mâle par l’EAV a été développé. L’infection de ces cellules de Leydig a montré une induction de l’expression de nombreux gènes de l’immunité innée dont ceux codant pour des cytokines pro-inflammatoires et des chimiokines qui permettraient le recrutement de cellules de l’immunité innée au niveau des testicules, et qui pourraient expliquer l’orchite observée chez certains étalons lors de la phase aiguë de l’infection. Pour les étalons infectés de façon persistante, la castration et les traitements anti-GnRH peuvent permettre la suppression de la persistance du virus, suggérant ainsi une implication de la testostérone dans la persistance du virus. Les cellules TM3 exprimant le récepteur aux androgènes, des essais de traitements ont été réalisés. Les premiers résultats préliminaires semblent indiquer que les cellules TM3 ne répondent pas ou peu au stimulus hormonal. Cependant, des tests de prétraitement par la testostérone seraient à envisager afin d’en étudier les conséquences sur le cycle viral. Ce modèle d’infection non lytique reste cependant un modèle intéressant pouvant être utilisé afin d’étudier les relations hôte-pathogène et pouvant aider à comprendre les mécanismes impliqués dans la persistance de l’EAV
Equine Arteritis Virus (EAV) is a positive-strand RNA virus, which belongs to the Arteriviridae familly, in the Nidovirales order. It is an equid specific virus that can be transmitted by respiratory and venereal routes. During primary infection, EAV can induce flu-like clinical signs, but worse, it may also cause the abortion of pregnant mares and newborn foal death. EAV is therefore a main economic challenge for the horse industry. Following primary infection, this virus is able to persist in the reproductive tract of some stallions. The mechanisms of this persistence remain unknown.During this thesis, the first in vitro model of an EAV non-lytic infection of a male reproductive tract cell line has been developed. EAV infection of these Leydig cells induced the expression of numerous innate immune genes including those coding for pro-inflammatory cytokines and chemokines, which could recruit innate immune cells to testicles and which could explain the orchitis observed in some stallions during primary infection.For persistently infected stallions, castration and anti-GnRH treatments can suppress EAV persistence, suggesting an involvement of testosterone in the virus persistence. Since TM3 cells express the androgen receptor, treatment trials have been performed. The first preliminary results suggest TM3 cells do not respond to the hormonal stimulus, or only a little. However, pretreatment trials should be realized to study the consequences on the viral cycle.Nevertheless, this non-lytic infection model is still an interesting model that can be used to study the host-pathogen relationship and that could help understanding the mechanisms involved in EAV persistence

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Grau, Morgan. „Identification de nouveaux biomarqueurs permettant la caractérisation des lymphocytes T CD8 mémoires innés“. Thesis, Lyon, 2016. http://www.theses.fr/2016LYSE1023/document.

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Deux grandes classes de cellules composent le pool de lymphocytes T (LT) CD8 mémoires. D'une part, les LT CD8 mémoires conventionnels sont générés via la reconnaissance spécifique d'antigènes dérivés de pathogènes ou de tumeurs. D'autre part, les LT CD8 mémoires innés sont générés via différents mécanismes impliquant de fortes stimulations par des cytokines γc indépendamment de la reconnaissance d'antigènes du non soi. Le phénotype extrêmement similaire de ces deux populations cellulaires ne permet pas de les distinguer in vivo. En conséquence, la population de LT CD8 mémoires innés est relativement peu caractérisée. Mon travail de thèse comportait donc deux objectifs majeurs : 1 / Identifier des marqueurs permettant de distinguer in vivo ces deux classes de LT CD8 mémoires. 2/ Caractériser la population de LT CD8 mémoires innés. Dans cette étude, nous démontrons qu'au sein du pool de LT CD8 mémoires, seules les cellules conventionnelles expriment la chimiokine CCL5 et le récepteur NKG2D. Ces deux biomarqueurs permettent ainsi pour la première fois de distinguer les LT CD8 mémoires innés et conventionnels in vivo, à la fois chez la souris et chez l'homme. Grâce à l'expression de NKG2D, nous démontrons que ces LT CD8 mémoires innés possèdent des caractéristiques typiques de cellules mémoires, notamment une réactivité augmentée ainsi qu'un programme génétique comparable à celui des LT CD8 mémoires conventionnels. Néanmoins, cette population cellulaire conserve certaines caractéristiques de cellules naïves. Ainsi, le répertoire TCR diversifié de cette population cellulaire permet à ces cellules de participer à des réponses immunitaires primaires contre différents pathogènes. Enfin, dans un contexte inflammatoire, les LT CD8 mémoires innés présentent un défaut d'accès au tissu pulmonaire comparé aux LT CD8 mémoires conventionnels. Ceci corrèle avec un déficit d'expression de certaines intégrines par les LT CD8 mémoires innés. L'ensemble de nos résultats démontre que les LT CD8 mémoires innés, caractérisés par l'absence d'expression de CCL5 et NKG2D, constituent une population cellulaire hybride, à la frontière entre cellules naïves et cellules mémoires conventionnelles
The pool of memory CD8 T cells is composed of two major cell classes. On one hand, conventional memory CD8 T cells are generated consequently to the specific recognition of pathogen or tumor derived antigens. On the other hand, innate memory CD8 T cells are generated through several mechanisms involving strong yc cytokine stimulation in the absence of cognate antigen recognition. However, these cell classes harbor a very similar phenotype. As a consequence, innate memory CD8 T cell population remains poorly characterized. This PhD has two main objectives : 1 / Identify new biomarkers that enable the discrimination between memory CD8 T cell classes 2/ Characterize the population of innate memory CD8 T cells in physiological condition Our results show that among the pool of memory CD8 T cells, only the conventional ones express the chemokine CCL5 and the NK receptor NKG2D. These two biomarkers enable for the first time the discrimination of memory CD8 T cell classes in physiological settings, in both mouse and human. Thanks to these new tools, we show that innate memory CD8 T cells hold typical memory features, such as an increased reactivity compared to naïve cells and a genetic program similar to the one of conventional memory cells. Nevertheless, this cell population also retains some features typical of naïve cells. The diversified TCR repertoire of this cell population allows it to participate to primary immune responses against various intracellular pathogens. Moreover, like naïve cells, innate memory CD8 T cells fail to access peripheral tissues upon local inflammation, which correlate with an absence of expression of some integrins. Altogether, these results demonstrate that innate memory CD8 T cells, characterized by the absence of expression of CCL5 and NKG2D, represent a hybrid cell population, at the boundary between naïve cells and conventional memory cells

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Roumanes, David. „Caractérisation des fonctions effectrices des lymphocytes T γδVδ2- impliqués dans la réponse immunitaire dirigée contre le cytomégalovirus : rôle de NKG2D, KIR2DS2 et de l'interaction avec les cellules dendritiques“. Bordeaux 2, 2007. http://www.theses.fr/2007BOR21473.

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Chez les individus sains, les lymphocytes T γdelta représentent entre 0,5 et 10 % des lymphocytes T totaux. Des études antérieures menées au laboratoire ont montré que ce pourcentage est augmenté chez des transplantés rénaux développant une infection à cytomégalovirus (CMV). De plus, des clones T γdeltaVdelta2neg isolés chez ces patients présentent une forte réactivité in vitro contre des fibroblastes infectés par le CMV. Dans ce travail de thèse , nous nous sommes intéressés aux mécanismes d'activation des lymphocytes T γdelta Vdelta2neg. Nous avons montré que deux molécules peuvent être impliquées dans cette activation : NKG2D et KIR2DS2. La molécule KIR2DS2 peut potentialiser le signal transmis par le TCR pour induire la production des cytokines IFN-γ et TNF-α. Si l'engagement par la molécule NKG2D ne va pas induire la sécrétion de cytokines, cette molécule peut agir comme molécule stimulatrice per se ou comme molécule de co-stimulation sur la cytotoxicité de lignées ou de clones Tγdelta V2neg. Dans la deuxième partie, nous nous sommes intéressés aux interactions entre les lymphocytes T γdelta Vdelta2neg et les cellules dendritiques (DC) infectées par le CMV. Nos résultats montrent que, même dans des conditions où le pourcentage de DC infectées est faible, les clones T γdelta Vdelta2neg vont sécréter du TNF-α et de l'INF-γ au contact des DC préalablement mises au contact avec le CMV. De plus, nos résultats suggèrent que lors de l'infection, les DC vont être protégées de la lyse par ces clones. L'ensemble de ces résultats permettent d'approfondir nos connaissances sur les mécanismes d'activation des lymphocytes T γdelta V delta2neg, ouvrant de nouvelles perspectives pour l'utilisation thérapeutique de ces cellules
In healthy individuals, γdelta T lymphocytes represent 0,5 to 10 % of total T lymphocytes. Previous studies in our laboratory have shown that this percentage can be increased in renal transplant recipients who have developed cytomegalovirus (CMV) infections. Moreover, V delta2neg γdelta T cell clones isolated from these recipients show a strong reactivity in vitro against CMV infected fibroblasts. In this work, we have focused our attention on the mechanisms of V delta2neg γdelta T lymphocyte activation. Two molecules are involved in this activation : NKG2D and KIR2DS2. We observed that KIR2DS2 was able to increase the TCR signal involved in IFN-γ and TNF-α production. Although the engagement of the NKG2D molecule did not induce cytokine secretion, this molecule could act as a stimulatory molecule per se, or as a co-stimulatory molecule on V delta2neg γdelta T cell clones or lines cytotoxicity. In the second part, we analyzed the interaction between Vdelta2neg γdelta T cells and CMV-infected dendritic cells (DC). Our results show that, even when the percentage of CMV-infected DC was low, TNF-α and INF-γ production by Vdelta2neg γdelta T cell clones was enhanced when they were co-cultured with DC previously incubated with CMV. Moreover, our results suggest that when the infection occurs, the DC will be protected from the Vdelta2neg γdelta T cell clone cytotoxicity. Taken together, these results increase our knowledge on the activation mechanisms of Vdelta2neg γdelta T lymphocytes by opening new approaches for the therapeutic use of these cells

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Chestier, Nathalie. „Études de l'internalisation intraerythrocytaire d'une molécule cytotoxique et d'immunomodulateurs : caractérisation des vecteurs et analyses de l'efficacité et des effets in vitro et in vivo“. Tours, 1992. http://www.theses.fr/1992TOUR4012.

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Les études réalisées depuis les années 1970 sur le globule rouge comme transporteur de principes actifs ont révélé que, parmi les applications envisagées, il était un vecteur de choix pour cibler le système érythrophagocytaire. Dans cette optique, l'internalisation intraérythrocytaire d'une molécule cytotoxique et de deux immunomodulateurs s'inscrit dans une stratégie de ciblage des cellules du système des phagocytes mononuclées afin de moduler leurs fonctions. La chaine A de la ricine internalisée dans des hématies conduit à un vecteur efficace, capable in vitro de tuer spécifiquement des cellules érythrophagocytaires et de diminuer in vivo chez la souris l'activité érythrophagocytaire. Parallèlement, les études réalisées chez la souris sur les effets secondaires éventuels de ce vecteur sur la réponse immune, n'est pas mis en évidence d'altération sur la fonction phagocytaire et la réponse anticorps étudiées. Ainsi, le vecteur globule rouge-chaine A de la ricine apparait être un candidat de choix dans une stratégie thérapeutique visant à diminuer l'activité érythrophagocytaire néfaste dans certaines pathologies comme des hémoglobinopathies ou des anémies hémolytiques auto-immunes. A l'inverse, l'internalisation de deux immunomodulateurs se rapporte à une stratégie de ciblage des macrophages dans le but de les activer, en vue d'applications en thérapie anticancéreuse ou antimicrobienne. Les études menées avec l'interféron gamma ont montré la faisabilité d'internaliser cette cytokine dans les hématies. D'après des essais réalisés in vitro, l'interféron gamma vectorisé est capable d'activer les fonctions tumoricides des macrophages. Les études concluantes sur l'internalisation intraérythrocytaire du murabutide permettent d'envisager des études analogues à celles menées avec l'interféron gamma sur l'efficacité de ce vecteur. Les études réalisées avec ces trois molécules valident la stratégie de ciblage de substances actives sur des macrophages, utilisant comme vecteurs des érythrocytes

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Aguilar, Claire. „Caractérisation de la pathologie intestinale associée au déficit en XIAP (X-linked inhibitor of apoptosis protein)“. Thesis, Paris 5, 2014. http://www.theses.fr/2014PA05T072.

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Les mutations du gène codant pour la protéine XIAP (X-Linked Inhibitor of Apoptosis Protein) sont à l’origine du syndrome lymphoprolifératif lié à l’X de type 2 (XLP-2). Il s’agit d’un déficit immunitaire rare caractérisé par une susceptibilité anormale à l’infection par le virus d’Epstein Barr (EBV). De plus, certains patients déficients en XIAP peuvent souffrir d’une pathologie intestinale parfois sévère. XIAP est molécule anti-apoptique qui a aussi été impliquée dans la signalisation et les fonctions de récepteurs de l’immunité innée, les récepteurs NOD1 et NOD2. Mon travail de thèse a eu pour objectif de caractériser cette pathologie intestinale et ses mécanismes physiopathologiques. Pour cela, nous avons étudié une cohorte de patients déficients en XIAP présentant une pathologie inflammatoire intestinale. Nous avons également recherché des mutations de XIAP dans une cohorte d’enfants ayant présenté comme unique signe clinique une pathologie intestinale précoce. Sur 83 patients testés, 3 patients porteurs de mutations de XIAP ont été identifiés. Nous avons ensuite montré que cette pathologie intestinale est très proche sur les plans clinique et histologique de la maladie de Crohn, qui est une des principales affections inflammatoires de l’intestin chez l’adulte. La maladie de Crohn est associée à des facteurs environnementaux et une susceptibilité génétique, dont les polymorphismes dans le gène NOD2 qui représentent le facteur plus important identifié à ce jour. Nous avons ensuite montré que les monocytes des patients déficients en XIAP ont un défaut de production d’IL-8, de MCP-1 et d’IL-10 en réponse à la stimulation de la voie NOD2. Par contre, nous n’avons pas mis en évidence d’excès d’apoptose des cellules épithéliales digestives chez les patients. En revanche, ils présentaient un nombre diminué de leur lymphocytes T innés circulants, Enfin, au cours de cette étude, nous avons identifié pour la première fois des femmes vectrices d’une mutation de XIAP à l’état hétérozygote, ayant développé des manifestations inflammatoires intestinales. Chez ces patientes, l’inactivation du chromosome X, qui normalement est biaisée en faveur de l’allèle sain chez les vectrices asymptomatiques, est de façon inhabituelle biaisée vers l’allèle muté contribuant à une diminution de l’expression de XIAP dans les monocytes et une altération de la voie NOD2. Ce travail a permis de montrer que le déficit en XIAP est responsable d’une forme monogénique de la maladie de Crohn. Nos résultats suggèrent que le défaut d’activation des monocytes par NOD2 est un mécanisme important de la pathogénèse de la maladie. Sur le plan thérapeutique, la greffe de moelle osseuse semble indiquée dans les formes sévères, puisque le principal défaut identifié est une anomalie du compartiment hématopoïétique, et chez deux de nos patients, elle a permis en effet une amélioration franche de la pathologie digestive qui était très sévère
Mutations in the gene encoding for XIAP (X-Linked Inhibitor of Apoptosis Protein) are causing the X-linked lymphoproliferative syndrome type 2 (XLP-2). It is a rare immunodeficiency characterized by an abnormal susceptibility to infection with Epstein Barr virus (EBV). In addition, some XIAP-deficient patients may suffer from an intestinal disease that can be severe. XIAP is an anti-apoptotic molecule which has also been involved in the signaling and the functions of receptors of the innate immunity, NOD1 and NOD2. My thesis work aimed to characterize this intestinal pathology and its pathophysiology. For this, we studied a cohort of known XIAP-deficient patients with inflammatory bowel disease. We also looked for mutations of XIAP in a cohort of children who presented as the only clinical sign an early intestinal pathology. In 83 patients tested, three were identified as carrier of a XIAP mutation. We then showed that this intestinal pathology is clinically and histologically very close to Crohn’s disease, which is a major inflammatory bowel disease in adults. Crohn's disease is associated with environmental factors and genetic susceptibility, including polymorphisms in the NOD2 gene that represent the most important factor identified to date. We then showed that the monocytes from XIAP-deficient patients have a defect in production of IL-8, MCP-1 and IL-10 in response to stimulation of the NOD2 pathway. However, we did not reveal any excess of apoptosis in intestinal epithelial cells from XIAP-deficient patients. On the other hand, they showed a decreased number of their circulating innate T cells. Finally, during this study, we identified for the first time, female carriers of a mutation of XIAP in the heterozygous state, who developed intestinal inflammatory manifestations. In these patients, the inactivation of the X chromosome, which is normally biased toward the healthy allele in asymptomatic vectors, is biased to the unusually mutated allele contributing to a decrease of the expression of XIAP in monocytes and an alteration of the NOD2 pathway. This work showed that XIAP deficiency is responsible for a monogenic form of Crohn's disease. Our results suggest that the lack of monocyte activation by NOD2 is an important mechanism in the pathogenesis of the disease. Therapeutically, the bone marrow transplant seems indicated in severe cases, since the main identified defect is an abnormality of the hematopoietic compartment and in two of our patients, it allowed a clear improvement of the digestive pathology that was very severe

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Diaz, Herrero Alba. „Characterization of Tumor Immune Microenvironment in Human Diffuse Large B-cell Lymphoma“. Electronic Thesis or Diss., université Paris-Saclay, 2024. http://www.theses.fr/2024UPASL057.

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Le lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) est le sous-type le plus fréquent de lymphome non hodgkinien (NHL), caractérisé par une prolifération anormale de cellules B matures. C'est une maladie agressive pour laquelle les stratégies thérapeutiques actuelles sont insuffisantes. Le microenvironnement tumoral (TME) est un réseau dynamique de cellules, molécules et des autres éléments qui entourent une tumeur. Ceux-ci tiennent un rôle prépondérant dans le développement du cancer, la réponse au traitement et la survie des patients. Étudier le TME chez les patients atteints de DLBCL est essentiel pour découvrir de nouveaux mécanismes cellulaires et moléculaire impliqués dans progression de la maladie et identifier des biomarqueurs pronostiques. Cependant, sa structure tissulaire diffuse rend difficile l'étude précise de l'organisation et des interactions cellulaires au sein du TME.L'objectif de ce projet de thèse est de réaliser une caractérisation multimodale complète des cellules immunitaires dans le microenvironnement tumoral du DLBCL. Pour faciliter l'accès aux échantillons humains, j'ai développé et mis en place un protocole de recherche clinique permettant un accès à des biopsies de patients suivis à l'hôpital Saint-Louis, et garantissant que la cohorte de patients reflète l'hétérogénéité de la maladie.Tout d'abord, j'ai réalisé une caractérisation en profondeur des lymphocytes T infiltrant la tumeur (TILS). Pour ce faire, j'ai utilisé des technologies innovantes de cytométrie en flux et spectrale multiparamétrique pour étudier finement la diversité de cellules T dans les biopsies de DLBCL ainsi que leurs réseaus de communication avec les autres cellules immunitaires. Une analyse non supervisée a pu mettre en évidence la présence de nouveaux sous-types de cellules T, par comparaison aux tissus contrôle. De plus, l'analyse de l'expression ligand-récepteur a permis d'étudier la communication cellulaire de ces sous-populations de cellules T dans le TME.En parallèle de cette étude, j'ai pu caractériser les profils transcriptomiques des cellules immunitaires présents dans le TME. Pour ce faire, j'ai utilisé une technologie de pointe, la transcriptomique spatiale, des outils bio-informatiques innovant pour cartographier l'expression des gènes directement dans des échantillons de biopsies de DLBCL fixés au formol et inclus en paraffine. J'ai ainsi pu identifier des profils d'expression génique distincts et anatomiquement restreints, défiant la notion historique d'une architecture diffuse du TME du DLBCL. Ces profils peuvent être classifiés en écosystèmes, différant de par leurs compositions cellulaires, leurs fonctions et leurs interactions avec les cellules avoisinantes. De façon importante, la prédominance de certains écosystèmes permettent une classification des patients selon leur taux de survie globale, révélant le potentiel pronostique de ces identités cellulaires spatiales.Enfin, j'ai réalisé une évaluation in vitro du mécanisme d'action et de l'efficacité d'un anticorps bloquant développé par la société pharmaceutique Servier. Celui-ci a été développé pour qui perturber un signal inhibiteur entre les cellules NK et les cellules B malignes. Mes résultats montrent que le candidat améliore la cytotoxicité des cellules NK à l'encontre des cellules tumorales dans un système de co-culture in vitro. Ces résultats soulignent l'importance de cibler les interactions cellulaires entre les cellules immunitaires et les cellules B malignes pour le développement de thérapies plus efficaces dans le DLBCL.Ce projet multidisciplinaire, mené sur des échantillons humains, apporte une compréhension approfondie de l'hétérogénéité des cellules immunitaires, de leurs interactions et localisations dans le microenvironnement du DLBCL. Ainsi, ce projet pourrait conduire à la découverte de nouveaux biomarqueurs et de stratégies thérapeutiques plus efficaces pour les patients atteints de DLBCL
Diffuse Large B-cell Lymphoma (DLBCL) is the most prevalent subtype of non-Hodgkin's Lymphoma worldwide, characterized by an abnormal proliferation of mature B cells. It is an aggressive B-cell malignancy for which the current therapeutic strategies are still insufficient. The tumor microenvironment (TME) is the dynamic network of cells and all elements surrounding and interacting with the tumor. It plays an important role in cancer development, treatment response, and patient survival. Consequently, investigating the TME in DLBCL patients is crucial to discover the mechanisms leading to relapse and identify prognostic biomarkers. However, its diffuse tissue structure presents a challenge in elucidating the cellular organization and communication within the TME. The objective of my Ph.D. thesis is to conduct a comprehensive multimodal characterization of the immune cells within the DLBCL tumor microenvironment.To facilitate access to human samples, I developed and implemented an ethically approved clinical research protocol and a circuit of tissue and blood samples from patients with DLBCL treated at Saint Louis hospital, ensuring that the patient cohort reflects the heterogeneity of the disease.First, I performed a deep characterization of T lymphocytes, with special focus on describing their role within the DLBCL tissue. Indeed, Tumor-infiltrating T-cells (TILS) are key players in the NHL TME, presenting different subtypes and cell states. I apply multiparametric flow cytometry and high-dimensional spectral cytometry to investigate the complex landscape of T diversity in DLBCL biopsies, as well as their communication patterns with other immune cells in the tissue. The unsupervised analysis approach identified unexpected T-cell subtypes at a protein level, compared to tissue control and other lymphoproliferative disorders. Furthermore, the ligand-receptor expression analysis enabled the cell-cell communication study of those T-cell subpopulations within the TME context. Second, I aimed to characterize transcriptomic immune landscapes at a large scale within DLBCL tissue. However, RNA sequencing technologies characterize isolated cells from dissociated tissues with a loss of spatial context. I applied spatial transcriptomics, a cutting-edge technology that enables gene expression mapping in formalin-fixed paraffin-embedded samples of DLBCL biopsies, thus preserving their morphological information. I identified distinct anatomically restricted gene expression profiles in DLBCL samples, defying the historical notion of DLBCL diffuse architecture. These profiles can be classified into ecosystems that differ in cellular composition, functional patterns, and neighborhood characteristics. Moreover, their spatially resolved signatures classify patients with different overall survival revealing the prognostic potential of these spatial identities.Third, I evaluated the effects of altering the communication between NK cells and malignant B cells in DLBCL. I performed a functional in vitro assessment of a blocking antibody developed by the pharmaceutical company Servier. The functional assays demonstrated the effect of the molecular candidate in co-culture settings by improving cytotoxic functions of NK cells against tumor cells. These findings highlight the importance of targeting the interaction between effector cells and malignant B cells to develop effective therapies for DLBCL.This multidisciplinary project carried out on human samples provides a deep understanding of the heterogeneity of immune cells in DLBCL microenvironment at a protein and transcriptomic level while considering their spatial organization. Hence, this project holds significant therapeutic potential, by gaining insights into the disease heterogeneity and its impact on clinical outcome. This project could eventually lead to the discovery of new potential biomarkers and effective therapeutic strategies for DLBCL patients

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Segura, Elodie. „Fonctions immunitaires des exosomes de cellules dendritiques“. Paris 7, 2006. http://www.theses.fr/2006PA077163.

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Les cellules dendritiques (CD) sécrètent des vésicules d'origine endocytique appelées exosomes qui portent des molécules du Complexe Majeur d'Histocompatibilité (CMH) et peuvent déclencher des réponses immunitaires dans des systèmes tumoraux. L'objectif de ma thèse était d'identifier la nature des réponses immunitaires induites par les exosomes et de déterminer le mode d'interaction des exosomes et des cellules qui les capturent. Nous avons montré que les exosomes de CD transfèrent de l'antigène contenu dans leur lumen mais également des complexes CMH-peptide préformés et fonctionnels. Les exosomes de CD matures sont les plus efficaces in vitro et in vivo pour la stimulation de lymphocytes T. Les exosomes de CD immatures et matures portent des quantités différentes de certaines molécules, parmi lesquelles ICAM-1 est essentielle à l'activité fonctionnelle des exosomes. Les exosomes sont capturés par les CD via l'interaction entre LFA-1 sur les CD et ICAM-1 porté par les exosomes
Dendritic cells (DC) secrete vesicles from endocytic origin called exosomes which bear Major Histocompatibility Complex (MHC) molecules and can induce immune responses in tumoral Systems. The aim of this work was to identify the nature of exosome-induced immune responses and to determine how exosomes interact with recepient cells. We have shown that exosomes transfer antigen that is contained inside their lumen, but also transfer preformed functionnal MHC-peptide complexes. Exosomes from mature DC are the most efficient in vitro and in vivo for stimulating T lymphocytes. Immature and mature DC-derived exosomes display different quantities of some molecules, among which ICAM-1 is essential for exosomes functionnal activity. Exosomes are captured by DC through an interaction between LFA-1 on DC and ICAM-1 on exosomes

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Luce, Sandrine. „Caractérisation des cellules T CD8+ restreintes pour la molécule HLA-A*0201 et spécifiques de la préproinsuline chez les patients atteints de diabète de type 1“. Paris 5, 2010. http://www.theses.fr/2010PA05T017.

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Le diabète de type 1 (Dt 1) est une maladie multigénique et multifactorielle à composante environnementale aboutissant à une rupture de la tolérance immunitaire au niveau des cellules β du pancréas. Une infiltration progressive des îlots de Langerhans du pancréas par des lymphocytes TCD8+ et TCD4+ conduit à la destruction des cellules β et à la présence de lymphocytes T reconnaissant des autoantigènes spécifiques présentés par un spectre restreint d'allèles de prédisposition du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) de classe I et II. La préproinsuline (PPI) semble le premier antoantigène impliqué dans le développement de la maladie. Mon projet de thèse porte sur : 1) la caractérisation des lymphocytes T CD8+ en réponse à la PPI chez les patients Dt1. 2) le développement d'un modèle de souris transgéniques "humanisées" exprimant la PPI humaine, les molécules HLA-A*0201 et HLA-DQ8 du CMH afin de développer un nouveau modèle de diabète autoimmun
Type 1 diabetes (T1D) is a multifactorial disease in which environmental factors, with a highly multigenic susceptibility background, allow failure of immune tolerance to b-cells to develop. It is characterized by the progressive infiltration of pancreatic islets (insulitis) that leads to β-cell destruction and detection of T-cells recognizing β-cell autoantigens through a restricted-set of class I and II HLA molecules that are present on HLA haplotypes associated to T1D. Insulin and its precursor preproinsulin (PPI) are the main autoantigens implicated in pathophysiology of T1D. This phD project is about: 1) characterization of human PPI specific CD8+ T lymphocytes responses on T1D patients. 2) establishment of transgenic humanized mice for HLA-A*0201, HLA-DQ8 and human PPI to develop a new model of human autoimmune diabetes

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Messal, Nassima. „Expression, régulation et caractérisation fonctionnelle des molécules de co-signalisation immunitaire, PD-L2 et CD277 dans l'activation lymphocytaire T“. Thesis, Aix-Marseille 2, 2011. http://www.theses.fr/2011AIX20654.

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Programmed death-1 (PD-1) et ses ligands PD-L1 et PD-L2 appartiennent à la famille B7 : CD28 des molécules de cosignalisation immunitaire. Leur interaction délivre un signal inhibiteur à l’activation lymphocytaire. Ces molécules sont impliquées non seulement dans le contrôle de la tolérance, mais aussi dans un mécanisme d’échappement tumoral et viral au système immunitaire. Les deux ligands de PD-1 : PD-L1 et PD-L2 montrent une expression tissulaire assez large, témoignant de leur rôle étendu aux différents stades de la réponse immunitaire. L’expression de PD-L1 est plus large que celle de PD-L2. PD-L1 est exprimé sur les cellules hématopoïétiques et non hématopoïétiques, PDL2 présente une expression assez restreinte aux CPAs professionnelles. L’expression de PD-L1 et PD-L2 est fortement régulée dans plusieurs cas pathologiques et notamment dans les cancers. La régulation de l’expression de PD-L2 qui fait l’objet de notre étude, représente une cible importante dans le domaine de l’immunothérapie. Notre projet porte sur l’analyse de l’expression, la régulation et la fonction de PD-L2 dans les LT, dans différents contextes physiologiques et pathologiques. Nous avons pu démontrer que PD-L2 qui avait été décrit chez la souris pour son expression restreinte aux CDs et aux macrophages, était de façon surprenante exprimé avec son homologue PD-L1 sur les LT après costimulation CD3+CD28. Nous l’avons confirmé ex vivo par activation par Staphylococcal enterotoxin E. Ce résultat montre que PD-L2 est bien induit sur des LT dans des conditions d’activation physiologique ou pathologique. Nous avons pu démontrer aussi une régulation négative de l’expression transcriptionnelle et protéique de PD-L1 et de PDL2 sous l’effet de la CyclosporineA (CsA). Cet effet est indépendant de l’action de l’IL-2. Nos données d’analyses bioinformatiques nous ont permis d’identifier les sites putatifs de fixation de facteurs de transcription au niveau du promoteur du gène pd-l2, qui peuvent être régulés par la CsA. L’analyse de la fonction de PDL2 sur les LT nous a permis de démontrer que la stimulation de PDL2 par des anticorps monoclonaux fabriqués dans le laboratoire inhibait l’activation T. Nos résultats démontrent pour la première fois une fonction de PDL2 et une signalisation « reverse siglaling » dans les LT potentiels. La caractérisation fonctionnelle et l’étude des voies de signalisation de PD-L2 que nous avons déjà étudié dans notre projet, représentent une piste importante à explorer. Cela permettrait de proposer de nouvelles stratégies permettant de lutter contre les mécanismes d’échappement tumoral
PD-1 (programmed death-1) is a new CD28 families member, that deliver inhibitory signals that regulate the balance between T cell activation, tolerance, and immunopathology. (1) (ref octa).PD-1, is inducibly expressed on T cells. The PD-1 ligands PD-L1 (B7-H1) and PD-L2 (B7-DC) exhibit distinct patterns of expression: PD-L1 is expressed more broadly than is PD-L2. PD-L1 is expressed on resting and up regulated on hematopoietic, nonhematopoietic cells and cancer cell. However, PD-L2 is expressed only on professional antigen-presenting cells. In addition, it has been demonstrated that PD-L1 and PD-L2 are differentially regulated by Th1 and Th2 cytokines.Suggesting that PD-L2 is regulated differently in the former versus the latter, and this proved to be the case, both in transcription and promotion (2) (ref octa) However, little is known about the regulation of PD-L2 expression and nine is known about the expression of PD-L2 on T cells. In the present study, we observed in the first time, by flow cytometer and real time PCR (RT PCR) that PD-L2 expression is induced on ex vivo on activated CD4+ and CD8+ T cells, on in vitro on activated JURKAT T cell line and this expression is inhibited by the immunosuppressive drogue Cyclosporin A (CsA). In the second time we showed that PD-L2 is up regulated in vivo on Non hodchkin lymphoma, other up regulation of PD-L2 expression is observed on Vb8+ T cells after PBMC treatment with the Staphylococcal enterotoxin E (SEE) super antigen. Finally, we attributed a function to PD-L2 to be a co-inhibitory molecule for CD4+ T cells activation

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Ben, Larbi Nadia. „Plasticité du phénotype neuroendocrinien dans les cellules immunitaires“. Lille 1, 2006. https://pepite-depot.univ-lille.fr/RESTREINT/Th_Num/2006/50376_2006_77.pdf.

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La maturation endoprotéolytique est une modification post-traductionnelle fondamentale. Chez les Eucaryotes, la famille des prohormones convertases PC permet la diversification et la régulation de leurs produits géniques. Parmi les sept membres de cette famille, PC2 et PC1/3 sont connus pour être uniquement exprimées dans le système neuroendocrinien. Leur expression au niveau du système immunitaire est peu connue et les mécanismes régissant leur régulation et leur fonction dans ce système ne sont pas définis. L'analyse dans les conditions physiologiques de leur distribution, a révélé que seule PC1/3 est présente dans les macrophages spléniques. Après un challenge infectieux, l'expression de PC2 et PC1/3 est induite dans les lymphocytes B spléniques. L'induction de la pro-enképhaline après LPS et la détection de peptides dérivant de sa conversion ont permis de mettre en évidence un complexe enzyme substrat fonctionnel dans la rate. Nous avons ensuite choisi la lignée cellulaire de macrophages alvéolaires de rat NR8383 et y avons caractérisé l'expression et la localisation subcellulaire de PC1/3. Dans ces cellules, PC1/3 se présente sous trois formes moléculaires de 110, 90 et 75 kDa. L'activation différentielle des voies de l'immunité innée via les récepteurs Toll-like TLR4 et TLR9 in vitro, nous a permis de démontrer que seule l'exposition à l'ADN CpG aboutit à des modifications du trafic intracellulaire de PC1/3. Nous avons confirmé par immunodétection, la colocalisation de PC1/3 avec le TLR9 dans les mêmes endosomes et lysosomes. Le clivage du TRL9 après le traitement avec de l'ADN CpG suggère donc un nouveau mécanisme d'activation de TLR9 par l'action de PC1/3.

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Henry, Clémence. „Caractérisation du rôle du canal calcique TRPV4 dans la réponse inflammatoire pulmonaire : implication dans la mucoviscidose“. Thesis, Tours, 2014. http://www.theses.fr/2014TOUR4037.

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La mucoviscidose est une maladie génétique dont l’atteinte respiratoire est responsable de 90 % de la morbidité et de la mortalité et est caractérisée par une infection chronique et une inflammation persistante. Cette inflammation non contrôlée participe de manière importante à la dégradation du tissu pulmonaire. Malgré les progrès récents, les thérapies actuelles ne permettent pas un traitement efficace de l’atteinte respiratoire. Il est donc indispensable d’identifier de nouveaux mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans l’inflammation pulmonaire. Dans ce but, nous nous sommes intéressés au canal calcique "Transient Receptor Potential Vanilloid 4" (TRPV4) exprimé au niveau de l’épithélium respiratoire. A l’aide d’approches in vitro et in vivo, nous avons démontré que l’activation du TRPV4 déclenche la sécrétion de médiateurs inflammatoires cytokiniques et lipidiques et un recrutement leucocytaire dans les poumons. Nous avons également observé une altération de la signalisation dépendante du TRPV4 dans le contexte de la mucoviscidose, suggérant que le TRPV4 pourrait constituer une cible prometteuse pour le développement de nouvelles thérapies anti-inflammatoires applicables en santé respiratoire
Cystic fibrosis (CF) is due to mutations in the gene encoding the Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator (CFTR). The pulmonary consequence of the disease accunts for over 90 % of the morbidity and mortality and is characterized by chronic infection and persistent inflammation. This uncontrolled inflammation participates significantly to the degradation of the lung tissue. Despite recent progress, current therapies do not allow effecgive treatment of CF lung disease. It is therefore necessary to characterize nex cellular and molecular mechanisms that could contribute to lung inflammation. In that purpose, we focused on the calcium channel "Transient Receptor Potential Vanilloid 4" (TRPV4) expressed by respiratory epithelium. Using in vitro and in vivo approaches, we found that TRP4 activation triggers the secretion of inflammatory mediators (including cytokines and lipids) and leukocytes recruitment into the lungs. We also observed a significant alteration of TRPV4-dependent signalling in the CF context, suggesting that TRPV4 could constitue a promising target for the development of new anti-inflammatory therapies in lung diseases such as CF

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Vitiello, Sergio. „Modifications fonctionnelles des cellules immunitaires liées à l'asymétrie cérébrale“. Bordeaux 2, 1993. http://www.theses.fr/1993BOR28224.

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Vaillant, Solenne. „Suivi in vivo de cellules immunitaires par imagerie multimodale“. Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2019. http://www.theses.fr/2019SACLS021/document.

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De récents résultats d’études cliniques ont démontré l’efficacité de l’immunothérapie chez des patients atteints de cancer. Ce type de thérapie consiste à traiter les cellules cancéreuses en stimulant les défenses immunitaires du patient. Le but de ce projet de thèse est de mettre au point un biomarqueur d’efficacité de cette thérapie, afin d’une part de mieux comprendre les mécanismes biologiques mis en jeu, et d’autre part d’avoir un indicateur précoce et non-invasif de réponse du patient à l’immunothérapie. Pour ce faire, deux techniques d’imagerie (IRM et TEP) ont été utilisées comme outils de suivi in vivo de la biodistribution de différentes populations de cellules immunitaires. La première étape de ce travail a été d’établir différents protocoles de marquage des cellules immunitaires. Pour l’approche TEP, les cellules immunitaires ont été marquées avec du Zirconium 89 ; quant à l’IRM, deux techniques de marquage ont été étudiées : la première utilise des nanoparticules de fer, l’autre des micelles chargées en Fluor 19. Après validation de leur non-toxicité, la sensibilité de chaque marquage a été évaluée in vitro dans un premier temps, puis in vivo dans un deuxième temps, permettant ainsi d’étudier la biodistribution des cellules immunitaires après différents types d’injections. Le marquage au Zirconium 89 a ensuite été testé sur différents modèles animaux d’immunothérapies (par exemple PD1/PDL1). Enfin, les marquages directs ne permettant pas un suivi optimal des cellules à long terme, une approche de marquage cellulaire utilisant des gènes rapporteurs a été envisagée. Il s’agissait de modifier le génome des cellules immunitaires afin qu’elles puissent exprimer une enzyme (par exemple la thymidine kinase virale HSV1-TK) ou un transporteur (tel que le transporteur d’iode NIS) permettant l’internalisation d’un traceur radioactif in vivo, et de pouvoir ainsi réaliser un marquage indirect des cellules
Recent clinical trial results have demonstrated the efficacy of immunotherapy in cancer patients. This type of therapy involves treating cancer cells by stimulating the patient's immune defenses. The aim of this thesis project is to develop a biomarker of efficacy for this therapy, in order to better understand the biological mechanisms involved, and to have an early and non-invasive indicator of the patient’s response to immunotherapy. To do this, two imaging techniques (MRI and PET) were used as in vivo monitoring tools for the biodistribution of different populations of immune cells. The first step of this work was to establish different protocols for labeling immune cells. For the PET approach, the immune cells were labeled with Zirconium 89; and for MRI, two labeling techniques were studied: the first uses iron nanoparticles, and the other uses micelles loaded with Fluorine 19. After validation of their non-toxicity, the sensitivity of each labeling was evaluated in vitro, then in vivo in a second step, thus making it possible to study the biodistribution of the immune cells after different types of injections. The labeling with Zirconium 89 was then tested on different animal models of immunotherapies (PD1/PDL1 for example). Finally, since direct markings do not allow optimal cellular monitoring in the long term, a cell labeling approach using reporter genes has been considered. It involved modifying the genome of the immune cells so that they could express an enzyme (for example the viral thymidine kinase HSV1-TK) or a transporter (such as the NIS iodine transporter) allowing the internalization of a radioactive tracer in vivo, and thus be able to carry out indirect labeling of the cells

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Touch, Sothea. „Cellules immunitaires dans les maladies cardiométaboliques : altérations phénotypiques et fonctionnelles“. Thesis, Paris 6, 2017. http://www.theses.fr/2017PA066084/document.

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L’inflammation de bas grade est un trait commun aux maladies cardiométaboliques (CMDs). Dans l’obésité et le diabète de type-2 (DT2) en particulier, l’insulino-résistance a été associée à une inflammation dans plusieurs tissus. L’objectif de ce travail est d’évaluer les interactions entre les altérations des cellules immunitaires et les perturbations du métabolisme dans les CMDs. Dans une première étude, nous avons étudié l’immunité intestinale et la production cytokinique des lymphocytes T (LT) jéjunaux de sujets minces et obèses et évalué la relation fonctionnelle entre LT et entérocytes. Nous montrons que la densité des LT est augmentée dans la muqueuse dans l’obésité et que l’augmentation de la production de cytokines par les LT de sujets obèses induit une résistance à l’insuline sur les entérocytes in vitro. Dans une deuxième étude, nous avons caractérisé les cellules MAIT (mucosal-associated invariant T cells), une sous-population de LT qui reconnait des métabolites bactériens dérivés de la vitamine B, dans le sang de 5 groupes de patients présentant différentes CMDs par rapport à des sujets contrôles. Dans tous les groupes de patients, nous observons une diminution des cellules MAIT circulantes qui est corrélée avec l’HbA1c. Nous montrons ex vivo que cette diminution pourrait être liée à une plus forte apoptose provoquée par une glucotoxicité. Nos résultats indiquent que l’environnement immunitaire intestinal pourrait participer aux perturbations métaboliques locales et systémiques dans l’obésité humaine. De plus, l’abondance de certaines cellules immunitaires, comme les MAIT, pourrait servir de marqueur précoce de la dysfonction cardiométabolique
A common feature between cardiometabolic diseases (CMDs) is a state of chronic low-grade inflammation. In obesity and type-2-diabetes (T2D) notably, insulin resistance has been linked to inflammation in several tissues. The objective of this project is to evaluate the interactions between immune cell alterations and metabolic perturbations in CMDs. In a first study, we investigated intestinal immunity and cytokine production of intestinal T cells in a cohort of lean and obese subjects and evaluated the functional relationship between T cells and enterocytes. We demonstrated that T cell density and cytokine production was increased in the jejunal mucosa of obese subjects and promoted insulin resistance in enterocytes in vitro. In a second study, we characterized mucosal-associated invariant T (MAIT) cells, a subset of T cells recognizing bacterial vitamin B derivatives, in 5 groups of patients with different forms CMDs (metabolic syndrome, obesity, T2D, coronary artery disease with or without heart failure) compared to healthy subjects. We demonstrated that MAIT cell decrease is correlated with HbA1c and is a common feature in all CMD groups. In an ex vivo study, we show that their depletion in the blood could be explained by a higher propensity to apoptosis under high glucose concentrations. Altogether, our findings suggest that the jejunal immune microenvironment could participate in local and systemic metabolic perturbations in human obesity. We also demonstrate that the abundance immune cells, such as circulating MAIT cells could serve as an early marker of cardiometabolic dysfunction

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Ouedraogo, Richard. „La spectrométrie de masse : application à l'étude des cellules immunitaires“. Thesis, Aix-Marseille, 2013. http://www.theses.fr/2013AIXM5062/document.

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Au regard des nombreux avantages en terme de rapidité, de coût, de sensibilité et de fiabilité de la spectrométrie de masse MALDI-TOF nous avons cru pouvoir l’appliquer à l’étude des cellules eucaryotes intactes, en particulier à l’étude des cellules immunitaires. Nous avons ainsi montré que cette approche était applicable à l'analyse globale des cellules eucaryotes y compris des cellules immunitaire circulantes. En outre, elle a permis de caractériser les multiples facettes d'activation des macrophages humain en analysant les données avec le logiciel R, la librairie « MALDIquant » et des algorithmes spécifiques. Les empreintes peptidiques/protéiques induites par les agonistes M1, IFN-γ, TNF, LPS et LPS + IFN-γ ou les agonistes M2, IL-4, TGF-β1 et IL-10, sont distinctes des macrophages non stimulés et spécifiques de chaque agoniste. La spectrométrie de masse MALDI -TOF peut ainsi être utilisée pour caractériser les sous-types de macrophages M1 et M2. En outre, les empreintes induites par des bactéries extracellulaires (streptocoque du groupe B, Staphylococcus aureus) sont spécifiques et similaires à celles induites par l'IL-4. Les réponses des macrophages à des bactéries intracellulaires (BCG, Orientia tsutsugamushi, Coxiella burnetii) sont également uniques. La spectrométrie de masse MALDI-TOF sur cellules entières a ainsi révélé donc les multiples facettes d'activation des macrophages humains. Enfin, des résultats préliminaires montrent que notre approche pourrait être utilisée en clinique en analysant les cellules circulantes de la réponse immune
In view of the many advantages in terms of speed, cost , sensitivity and reliability of the MALDI -TOF mass, we thought we could apply it to the study of intact eukaryotic cells, in particular the study of cells immune . We have shown that this approach is applicable to the global analysis of eukaryotic cells including circulating immune cells. In addition, it allowed us to characterize the many faceted of human macrophage activation by analyzing the data with the R software library " MALDIquant " and specific algorithms. The protein/peptide fingerprint induced by the M1 agonists : IFN - γ , TNF , LPS and LPS + IFN - γ or M2 agonists : IL- 4 , TGF - β1 and IL- 10 are distinct to unstimulated macrophages and specific for each agonist. MALDI -TOF Mass spectrometry can then be used to characterize the subtypes M1 and M2 macrophages . In addition, fingerprints induced by extracellular bacteria ( group B streptococcus , Staphylococcus aureus ) are specific and closed to those induced by IL -4 . The responses of macrophages to intracellular bacteria (BCG, Orientia tsutsugamushi , Coxiella burnetii ) are also unique. Mass spectrometry MALDI -TOF of whole cell revealed therefore the multifaceted activation in human macrophages . Finally, preliminary results show that our approach could be used clinically for the analysis of circulating cells in the case of host-pathogen interaction

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De, Becker Geneviève. „Induction et régulation des réponses immunitaires par les cellules présentatrices d'antigènes“. Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 1996. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/212431.

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Lise, Marie-Claude. „Neuropeptides et cellules immunitaires : implication dans la physiopathologie des lymphocytes B“. Limoges, 2010. https://aurore.unilim.fr/theses/nxfile/default/ee6a0759-ed6f-4a1a-9af6-3da7b50aed5e/blobholder:0/2010LIMO310O.pdf.

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Les neurotrophines (NTs), famille constituée du NGF (Nerve Growth Factor), du BDNF (Brain- Derived Neurotrophic Factor) et des NT-3, NT-4/5, sont des facteurs de croissance neuronaux qui interviennent dans le maintien de l’homéostasie cérébrale. Ces NTs existent sous deux formes biologiquement actives différentes selon leur maturation. Ainsi, ces différentes formes (pro-NT et NT) sont acheminées par leur protéine de transport la sortiline (ou NTSR-3 pour récepteur 3 de la neurotensine). Ces peptides interagissent avec deux types de récepteurs: les récepteurs Trk (Tropomyosin-Related Kinase), dit de haute affinité, et le récepteur p75NTR dit de basse affinité appartenant à la famille des TNF (Tumor Necrosis Factor) conduisant respectivement à une prolifération, ou à l’induction de mort cellulaire. Initialement présents dans le système nerveux, ces neuropeptides ont été identifiés dans d’autres systèmes, notamment dans le système immunitaire (SI) où leur rôle immunomodulateur a été caractérisé par les travaux de notre équipe. Les données antérieures obtenues au sein du laboratoire ont permis de mettre en évidence un mécanisme autocrine de survie, en situation de stress cellulaire, dans les lymphocytes B matures et les plasmocytes. Ce mécanisme, dépendant du BDNF mature, est régulé par la protéine de transport sortiline (ou NTSR-3), jusqu’alors non décrite dans les lymphocytes. Outre son rôle de co-récepteur pour les pro-NTs, la sortiline est le récepteur de type 3 de la neurotensine, ce qui nous a conduit à étudier l’expression de ce neuropeptide et de ses récepteurs spécifiques, dans les lymphocytes tumoraux et normaux humains et murins. Nous avons mis en évidence la présence de la neurotensine et de ses récepteurs au niveau des LB. L’expression de la neurotensine est associée aux stades de maturation les plus avancés. La fonctionnalité de ses récepteurs a été démontrée. De plus, le rôle de la neurotensine comme facteur trophique et anti-apoptotique dans la survie lymphocytaire B en réponse à différents stress cellulaire (activation du récepteur Fas, privation sérique) a également été établie. La caractérisation de ce neuropeptide et de ses récepteurs au sein de LB matures a permis, d’une part, d’appuyer l’hypothèse que ce neuropeptide est fonctionnel dans la survie lymphocytaire B et d’autre part de mettre en évidence que l’expression de NTSR-1 et de la neurotensine est associée aux lymphocytes tumoraux et non aux lymphocytes normaux, humains ou murins. Une particularité du modèle murin est l’absence de NTSR-2 lymphocytaire renforçant ainsi la fonction de la sortiline dans le développement et la survie lymphocytaires B. Dans une seconde partie, nous avons étudié l’effet des NTs au cours de 3 maladies auto-immunes : la sclérodermie, le lupus érythémateux disséminé et le syndrome de Goujerot Sjögren. Cette étude a mis en évidence une association entre le profil d’expression sérique et lymphocytaire du NGF et du BDNF et la présentation clinico-biologique de ces 2 connectivites. Parallèlement, l’importance du NGF et du BDNF respectivement dans les versants auto-immun et vasculaire de la sclérodermie systémique a été démontrée. La dualité fonctionnelle de la sortiline apparaîtrait également importante dans l’homéostasie lymphocytaire B.

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Bodinier, Maxime. „Caractérisation longitudinale des réponses immunitaires des patients en soins critiques“. Electronic Thesis or Diss., Lyon 1, 2023. http://www.theses.fr/2023LYO10170.

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Cette thèse s'attaque à une problématique clé chez les patients en soins critiques : la complexité et l'hétérogénéité de la réponse immunitaire. Il a été montré que ces patients étaient sujets à des complications, notamment la survenue d’infections nosocomiales, une durée de séjour à l'hôpital augmentée et le décès. C'est dans ce contexte où des liens entre la réponse immunitaire et les mauvais pronostics ont été établis que se situe ce travail de thèse. Dans le but d'améliorer la caractérisation des dynamiques du système immunitaire dans ces situations critiques, la notion d'endotype – une sous-catégorie de patients définie par un ensemble distinct de caractéristiques biologiques – est un concept central de ce travail et une attention méthodologique particulière y a été apporté.La première partie de la thèse s'est concentrée sur l'identification d'une technique appropriée pour regrouper les patients selon les trajectoires de leur réponse immunitaire. La méthode KmL, identifiée grâce à des simulations, a permis de caractériser des endotypes longitudinaux du marqueur HLA-DR monocytaire chez des patients septiques, et de lier ces évolutions à des mauvais pronostics. Ensuite, l'étude a été élargie pour examiner plusieurs marqueurs immunitaires et caractériser plus exhaustivement le système immunitaire non seulement chez les patients admis en soins critiques pour sepsis, mais aussi pour traumatisme grave et chirurgie majeure. Deux endotypes longitudinaux distincts ont été identifiés, dont l'un présentant des caractéristiques pro-inflammatoires et immunosuppressives persistantes, était associé à un pronostic défavorable. Enfin, le travail a également montré le potentiel des mesures d'ARNm dans le sang pour le suivi des altérations du système immunitaire. Un modèle diagnostique a été développé pour identifier ces endotypes longitudinaux à partir d'un seul prélèvement sanguin mesuré à la fin de la première semaine, offrant un outil rapide pour évaluer l'état immunitaire des patients et guider les stratégies thérapeutiques. Ces découvertes soulignent l'importance de la caractérisation des endotypes dans le traitement des patients en soins intensifs. Des travaux futurs viseront à valider ces résultats à plus grande échelle et à évaluer l'efficacité de l’endotypage à travers des essais cliniques randomisés, pour potentiellement améliorer le pronostic des patients en soins intensifs
This thesis addresses a key issue in critically ill patients: the complexity and heterogeneity of the immune response. It has been shown that these patients are subject to complications, including the occurrence of nosocomial infections, increased hospital stay, and death. It is in this context, where links have been established between the immune response and poor prognoses, that this thesis work is situated. In order to improve the characterization of the dynamics of the immune system in these critical situations, the concept of endotype – a subcategory of patients defined by a distinct set of biological characteristics – is a central theme of this work and particular methodological attention has been paid to it.The first part of the thesis focused on identifying an appropriate technique for grouping patients according to the trajectories of their immune response. The KmL method, identified through simulations, made it possible to characterize longitudinal endotypes of the monocytic HLA-DR marker in septic patients, and to link these evolutions to poor prognoses. Subsequently, the study was extended to examine several immune markers and to characterize the immune system not only more exhaustively in patients admitted to intensive care for sepsis, but also for severe trauma and major surgery. Two distinct longitudinal endotypes were identified, one of which, displaying persistent pro-inflammatory and immunosuppressive characteristics, was associated with an unfavorable prognosis. Finally, the work also demonstrated the potential of mRNA measurements in blood for monitoring alterations in the immune system. A diagnostic model was developed to identify these longitudinal endotypes from a single blood sample taken at the end of the first week, offering a rapid tool to assess the immune status of patients and guide therapeutic strategies.These findings highlight the importance of characterizing endotypes in the treatment of intensive care patients. Future work will aim to validate these results on a larger scale and to evaluate the effectiveness of endotyping through randomized clinical trials, potentially improving the prognosis of intensive care patients

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Sacco, Emmanuelle. „Identification et caractérisation de 3-hydroxyacyl déshydratases/2-trans-enoyl hydratases (R)-spécifiques potentiellement impliquées dans la biosynthèse de lipides chez le bacille tuberculeux“. Toulouse 3, 2007. http://www.theses.fr/2007TOU30010.

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L'un des problèmes majeurs dans la lutte contre la tuberculose est l'apparition de souches de Mycobacterium tuberculosis résistantes aux antibiotiques. Les 3-hydroxyacyl déshydratases/2-trans-enoyl hydratases (R)-spécifiques, enzymes clés du métabolisme lipidique, représentent des cibles pharmacologiques potentielles, notamment chez les mycobactéries. Par des approches complémentaires, nous avons identifié et caractérisé plusieurs de ces enzymes, appartenant à la sous-famille hydratase 2. En particulier, les données enzymologiques suggèrent que trois d'entre elles, associées en deux hétérodimères distincts, seraient impliquées dans un système Fatty Acid Synthase de type II, participant à la biosynthèse des acides mycoliques, composants essentiels à la survie des mycobactéries. Ces protéines présentent des perspectives intéressantes pour le développement d'antibiotiques antituberculeux
Tuberculosis is still a major health concern in the world. Lipids play a major role in the pathogenic character of the tubercle bacillus and their biosynthesis requires the involvement of (R)-specific 3-hydroxyacyl dehydratases/trans-2-enoyl hydratases which have not been identified so far in this organism. These enzymes represent a sink of potential new antituberculosis targets. We report the identification and the characterization in Mycobacterium tuberculosis of several of these proteins that belong to the hydratase 2 subfamily. In particular, the enzymatic data suggest that three of them, associated into two distinct heterodimers, would belong to a type II Fatty Acid Synthase complex, which is involved in the mycolic acid biosynthesis, components essential for the survival of mycobacteria. These enzymes represent very interesting targets for antituberculous drug development

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Trescos, Yannick. „Effets des toxines de Bacillus anthracis sur le cytosquelette des cellules immunitaires : implication sur la phagocytose et les fonctions immunitaires“. Thesis, Université Grenoble Alpes (ComUE), 2015. http://www.theses.fr/2015GREAV026/document.

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Bacillus anthracis, agent de la maladie du charbon, est aussi un agent majeur de la menace biologique. Sa virulence est liée à deux principaux facteurs : une capsule et deux toxines, la toxine oedémateuse (ET = EF + PA) et la toxine létale (LT = LF + PA). EF est une adénylate cyclase, calcium et calmoduline dépendante, produisant une élévation de la concentration en AMPc intracellulaire tandis que LF est une métalloprotéase à zinc clivant la majorité des Mitogen Activated Protein Kinase Kinases. Les toxines jouent un rôle central dans la pathogénie de la maladie du charbon et dans la dérégulation des fonctions des cellules du système immunitaire. Le cytosquelette d'actine participe activement aux fonctions de phagocytose et de migration des macrophages et des cellules dendritiques.Cependant, peu d'études analysent l'implication du cytosquelette d'actine des cellules immunitaires dans la physiopathologie des toxines. ET induit une rétraction temps-dépendant des cellules dendritiques et des macrophages normalisés sur des micropatterns de fibronectine, s'accompagnant d'une dépolymérisation de l'actine et d'une perte des points d'ancrage des cellules dendritiques. Précocement, ET active la cofiline par l'activation de la voie de signalisation AMPc – PKA – Protéines phosphatases. Malgré ces altérations du cytosquelette d'actine, ET n'induit pas de modification des capacités phagocytaires des cellules dendritiques, à l'exception d'une dérégulation de la maturation des phagosomes. ET conduit également à une augmentation de la migration des cellules dendritiques in vitro par activation et expression de CCR7 et CXCR4 à la surface des cellules dendritiques.A l'inverse, LT conduit à un étalement temps-dépendant des cellules dendritiques normalisées, accompagné d'une dérégulation de la dynamique de l'actine provoquant des regroupements anormaux d'actine filament. LT active les myosines phosphatases via la voie RhoA-ROCK pour déphosphoryler les myosines II. A la différence de ET, LT inhibe les capacités phagocytaires des cellules dendritiques mais ne conduit pas à une modification de la migration des cellules dendritiques in vitro
Bacillus anthracis, the agent of anthrax, is also a major agent of biological warfare threat. Its virulence is caused by two main factors : the capsule and two toxins, edema toxin (ET = PA + EF) and lethal toxin (LT = LF + PA). EF is a calcium and calmodulin-dependent adenylate cyclase, producing a rise in intracellular cAMP concentration, while LF is a zinc metalloprotease cleaving the majority of Mitogen Activated Protein Kinase Kinases. The toxins play a central role in the pathogenesis of the disease and the deregulation of the functions of immune cells. The actin cytoskeleton is actively participating in the phagocytosis and the migration of macrophages and dendritic cells.However, few studies analyze the involvement of the actin cytoskeleton of immune cells in the pathogenesis of toxins. ET induces a time-dependent retraction of dendritic cells and macrophages on fibronectin micropatterns, accompanied by actin depolymerization and a loss of the anchor points of dendritic cells. ET early activates cofilin by activating the cAMP - PKA - Protein phosphatases signaling pathway. Despite these alterations of the actin cytoskeleton, ET does not induce any change in the phagocytic capacity of dendritic cells, except for a deregulation of the phagosomes maturation. ET also leads to an increase in the migration of dendritic cells in vitro by activation and expression of CCR7 and CXCR4 on the surface of dendritic cells.In contrast, LT results in a time-dependent spreading of micropatterned dendritic cells, accompanied by a dysregulation of actin dynamics causing abnormal combinations of actin filament. LT activates myosin phosphatase via the RhoA-ROCK pathway to dephosphorylate myosin II. Unlike ET, LT inhibits the dendritic cells phagocytosis but does not lead to a change in dendritic cells migration in vitro

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Torre, Cédric. „Résistance des planaires à l'infection bactérienne : caractérisation de la mémoire immunitaire innée“. Thesis, Aix-Marseille, 2017. http://www.theses.fr/2017AIXM0528.

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Mon travail de Thèse a porté sur la description de l’immunité antibactérienne de la planaire, et plus particulièrement la mémoire immunitaire innée.La mémoire immunitaire innée constitue une ligne de défense de l’hôte à la réinfection qui ne fait intervenir que des composants de l’immunité innée. Présente chez les vertébrés et les invertébrés, ces derniers constituent un modèle de choix car dépourvus d’immunité acquise. La planaire dispose d’une mémoire immunitaire innée envers S. aureus, qui, suite à une réinfection, se traduit par une élimination exacerbée. La déplétion des planaires en cellules souches et la greffe tissulaire ont permis de mettre en avant les cellules souches comme acteurs principaux de cette réponse immunitaire. Un criblage RNAi associé à un profilage transcriptomique ont fait ressortir des gènes en les hiérarchisant au sein d’une voie de signalisation impliquant un récepteur au peptidoglycane (pgrp-2), une histone méthyltransférase (setd8.1), et un mécanisme effecteur dans l’élimination bactérienne (p38 et morn2). Setd8.1, histone méthyltransférase, se placerait au cœur du processus en déposant des marques épi-génétiques sur des loci de l’ADN, garantissant l’expression accrue des gènes effecteurs suite à la réinfection. Ce mécanisme, décrit chez l’Homme, n’avait jusqu’alors jamais impliqué des cellules souches, ni ce type d’histone méthyltransférase comme acteurs dans la mémoire immunitaire innée.Collectivement, l’investigation du système immunitaire de la planaire a permis la découverte de mécanismes de défense antibactérienne inédits, dont le transfert à l’Homme pourrait compléter l’approche actuelle du traitement des maladies infectieuses
My Thesis work has focused on the description of the planarian antibacterial immunity, and more precisely the innate immune memory.The innate immune memory forms a host defense line to the reinfection which only involves components from innate immunity. Present in vertebrates and invertebrates, invertebrates are a model of choice because devoid of acquired immunity. The planarian has an innate immune memory against S. aureus, which, after a reinfection, displays an exacerbated elimination. The depletion of stem cells from planarians and tissue graft highlighted stem cells as the main actors of this immune response. An RNAi screening combined with a transcriptomic profiling brought out genes and classified them within a signaling pathway involving a peptido-glycan receptor (pgrp-2), a histone methyltransferase (setd8.1), and an effector mechanism of the bacterial elimination (p38 and morn2). Setd8.1, histone methyltransferase, would be the core of the process putting epigenetic marks on DNA loci, ensuring the increased expression of effector genes after reinfection. This mechanism, described in humans, has neither involved stem cells, nor this type of histone methyltransferase as actors in the innate immune memory.Collectively, the investigation of the planarian immune system allowed the discovery of new antibacterial defense mechanisms, and transferring it to humans could complete the actual approach of the infectious disease treatment

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Vincent, Julie. „Rôles des cellules myéloïdes suppressives et des infiltrats immunitaires dans le cancer“. Phd thesis, Université de Bourgogne, 2013. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00967901.

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Le système immunitaire joue un double rôle dans le cancer : il peut non seulement supprimer la croissance tumorale en détruisant les cellules cancéreuses, mais aussi promouvoir la progression de la tumeur en sélectionnant les cellules tumorales ou en créant un microenvironnement tumoral immunosuppresseur. Notre idée principale est de développer des stratégies pour mieux comprendre l'immunologie du cancer colique.Au cours de ma thèse, je me suis tout d'abord intéressée à une population du système immunitaire : les MDSC (Myeloïd Derived Suppressor Cells). Nous avons exploré des stratégies pour réduire le nombre de ces cellules au cours de la croissance tumorale. Nous avons pu découvrir que de petites doses de 5 fluorouracil sont capables d'induire spécifiquement une mort par apoptose des cellules myéloïdes suppressives. Nous avons ainsi caractérisé un effet immunologique positif nouveau du 5-fluorouracil. Cet effet immunologique contribue à l'effet antitumoral du 5-fluorouracil chez la souris. Dans une deuxième partie nous avons étudié le rôle pronostic des infiltrats immunitaires dans une série de patients présentant un cancer du côlon avec des métastases hépatiques. Nous avons étudié le rôle pronostic des infiltrats en cellules CD8, CD45R0 et Foxp3. Nous avons mis en évidence que la présence d'un fort infiltrat en cellules CD45RO et Foxp3 est un facteur de bon pronostic. L'association des 2 marqueurs permet de définir 3 groupes pronostics et ainsi d'individualiser un groupe de mauvais pronostic ne bénéficiant probablement pas de la chirurgie hépatique.

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Dissertationen zum Thema „Caractérisation des cellules immunitaires“

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