Auswahl der wissenschaftlichen Literatur zum Thema „C-Hétéroatome“

Cette thèse se situe dans le cadre général de la recherche de nouvelles méthodes de synthèse peu couteuses et éco-compatibles permettant de valoriser certaines molécules en accédant à des composés intéressants dans plusieurs domaines comme la chimie des matériaux, pharmaceutique et organique. L’objectif consiste à créer des nouvelles liaisons C-C et C-hétéroatome sous un contrôle de sélectivité par catalyse avec des métaux de transition.Dans une première partie, une difonctionnalisation des alcènes a été réalisée par catalyse au cuivre pour aboutir à l’oxazolidinone qui comporte un squelette important présent dans de nombreuses molécules de haute activité biologique.Dans la deuxième partie, des ligands pyridil dicétones associés à un catalyseur de cuivre ont été employé dans l’arylation de l’ammoniac aqueux. Ce système s’applique au couplage à partir des aryles iodés et bromés dans des conditions douces pour donner l’aniline, un intéressant précurseur de molécules d’intérêt surtout pour la chimie de matériaux.Dans la troisième partie, des réactions d’hydrofonctionnalisation des allènes catalysées au cuivre ont été développées pour créer de nouvelles liaisons C-C, C-O et C-P. Ces réactions permettent d’accéder sélectivement à des produits allyliques qui pourront être des intermédiaires intéressants dans la chimie organique.La dernière partie consiste à mettre en œuvre un nouveau complexe de ruthénium visant à réaliser une amination directe du phénol sans aucune pré-activation
This thesis is a part of general research for novel, cheap and eco-friendly methods for the valorization of some subtrates and for the synthesis of interesting molecules in various fields such as material, pharmaceutical and organic chemistry. The main goal is to create new C-C and C-heteroatom bonds with high selectivity by using transition metal-catalysts.In the first part, a copper-catalyzed alkenes difunctionnalization has been realized to afford oxazolidinone, which contains an interesting moiety present in various bioactive molecules.In the second part, novel pyridyl diketone ligands associated to a copper catalyst have been employed in ammonia arylation reaction. This system led the amination of aryl iodides and bromides in mild temperature conditions to afford aniline derivatives, valuable molecules for the material chemistry.In the third part, we developed copper-catalyzed hydrofunctionnalizations of allenes to create new C-C, C-O and C-P bonds. These methods afford selectively the allylic products, that could be valuable key intermediates in organic chemistry.The last part consists in the developement of a novel ruthenium complex to allow the direct phenol amination without any previous activation.Key-words : alkenes, aniline, copper, allenes, hydrofunctionnalization, phenol, ruthenium

Le programme de recherche proposé s'inscrit dans le cadre général de la chimie durable. Plus spécifiquement, les objectifs de notre projet s'inscrivent dans le cadre de réactions d'arylations de nucléophiles (couplage de nucléophiles N, O, S, P et C avec des halogénures aromatiques) catalysées par des complexes de métaux de transition ou exempt de ces derniers. Ce type de réaction, qui permet la formation de liaisons C-N, C-O, C-C, C-S ou C-P, est sans aucun doute l'une des plus importantes transformations de la synthèse organique. De nombreux types de systèmes catalytiques ont été décrits dans ce domaine, principalement à base de catalyseurs au nickel, au palladium et plus récemment au cuivre. Les familles de molécules aromatiques obtenues (Ar-Nu) par ces réactions sont très intéressantes puisqu'elles sont présentes dans 70% des molécules actives en santé humaine ou végétale aussi que dans de nombreux précurseurs de matériaux. Ces réactions relèvent donc d'une importance majeure pour l'industrie. Le programme de recherche proposé, qui se concentre sur la découverte de nouveaux systèmes catalytiques compétitifs et respectueux de l'environnement, est en phase avec les exigences du développement durable (non toxique, systèmes catalytiques à faible coût et non polluants - réglementation REACH). Le projet aura comme principaux objectifs : a) La formation de liaison C-C et C-hétéroatome sans métal de transition. b) La découverte de conditions permettant une réaction d'arylation de nucléophile catalysée par le cuivre à partir de chlorure d'aryle (un défi). c) Ces 2 premiers objectifs seront complétés par un objectif transversal (étude mécanistique)
The proposed research program is within the general framework of green syntheses for sustainable chemistry through the development of new catalytic systems performing challenging reactions. More specifically, the objectives of our project lie within the framework of transition metal catalyzed or transition metal free mediated/catalyzed arylation of nucleophiles (coupling of N-, O-, S-, P-, C-nucleophiles with aromatic halides). This type of reaction, which allows the formation of C-N, C-O, C-C, C-S or C-P bonds, is without any doubt one of the most important transformation in organic synthesis. Numerous types of catalytic systems have been described in this field, mainly based on nickel, palladium and more recently copper. The families of aromatic molecules obtained (Ar-Nu) by these reactions are very interesting building blocks since they constitute the main part (about 70%) of active molecules in life sciences (pharmaceuticals, agrochemicals) and of many material precursors. This reaction is thus of major importance for industry. The proposed research program, which focuses on the discovery of novel competitive and environmentally friendly catalytic systems for this type of reactions, belongs to the field of sustainable development (non-toxic, non-polluting, low cost catalytic systems – REACH regulation). The project will be implemented following 2 synthetic objectives (Transition metal free mediated C-C and C-heteroatom bond formations and New concept for the Cu-catalyzed arylation of nucleophiles from ArCl), complemented by a transversal one (Mechanistic study)

L'objectif principal de cette thèse est de concevoir de nouvelles méthodes catalytiques pour la synthèse de liaisons C-hétéroatome. Le travail est divisé en trois chapitres, chacun se concentrant sur un système catalytique et une réaction différents. Le premier chapitre explore l'utilisation du nickel en combinaison avec le xantphos comme catalyseur pour l'arylation du SeCF3 nucléophile en utilisant les triflates d'aryle comme partenaire de couplage. Ce système catalytique démontre une large applicabilité pour une variété de dérivés de triflate d'aryle. Grâce à une combinaison d'expériences stœchiométriques et d'études de la théorie fonctionnelle de la densité (DFT), le mécanisme de formation des composés trifluorométhylselenés a été élucidé. Cette investigation a fourni un aperçu des paramètres clés qui influencent la réactivité du système catalytique. Le deuxième chapitre se concentre sur le développement d'une réaction de couplage carboxylatif C-N. Nous avons rapporté un système efficace Phosphinoacridine/Pd catalysé par la lumière visible pour la synthèse de carbamates d'aryle à partir d'halogénures d'aryle, d'amines et de CO2 atmosphérique. L'étape cruciale implique le contrôle de l'état d'oxydation du catalyseur au palladium par transfert de charge métal-ligand (MLCT) pour promouvoir l'étape d'élimination réductive, facilitant ainsi la formation des carbamates d'aryle souhaités. Le troisième chapitre se concentre sur le développement d'un système efficace acridine/Ni catalysé par la lumière visible pour la synthèse d'amines aromatiques via des réactions de couplage C-N. Ce système facilite le couplage des amines primaires et secondaires, ainsi que des sulfonamides, via la formation de liaisons C-N. Le système catalytique produit systématiquement les dérivés anilines désirés avec de hauts rendements, démontrant son potentiel en tant que méthode polyvalente et robuste pour la synthèse d'amines aromatiques
The main goal of this thesis is to design new catalytic methods for the synthesis of C-heteroatom bonds. The work is divided into three chapters, each focusing on a different catalytic system and reaction.The first chapter explores the use of nickel in combination with xantphos as a catalyst for the arylation of nucleophilic SeCF3 using aryl triflates as the coupling partner. This catalytic system demonstrates broad applicability for a variety of aryl triflate derivatives. Through a combination of stoichiometric experiments and density functional theory (DFT) studies, the mechanism of forming trifluoromethylselenated compounds was elucidated. This investigation provided insight into the key parameters that influence the reactivity of the catalytic system. The second chapter focuses on the development of a carboxylative C-N coupling reaction. We reported an efficient visible-light Phosphinoacridine/Pd-catalyzed system for synthesizing aryl carbamates from aryl halides, amines, and atmospheric CO2. The pivotal step involves controlling the oxidation state of the palladium catalyst through metal-to-ligand charge transfer (MLCT) to promote the reductive elimination step, thereby facilitating the formation of the desired aryl carbamates. The third chapter focuses on the development of an efficient visible-light acridine/Ni-catalyzed system for synthesizing aromatic amines through C-N coupling reactions. This system facilitates the coupling of primary and secondary amines, as well as sulfonamides, via C-N bond formation. The catalytic system consistently produces the desired aniline derivatives in high yields, showcasing its potential as a versatile and robust method for the synthesis of aromatic amines

L'objectif central de notre thèse de doctorat visait l'utilisation d'halogénures d'aryles en tant qu'électrophiles dans des réactions de substitution nucléophile aromatique (SNAr). D'abord, nous avons cherché à former des liaisons C(aryl) hétéroatome par réaction entre des nucléophiles hétéroatomiques et des halogénures d'aryles substitués par des groupements électro-attracteurs. Les résultats de cette étude ont été comparés à des incohérences relevées dans la littérature et montrent que l'ordre de réactivité d'halogénures d'aryles communément accepté n'est pas toujours respecté. Un effet positif a été observé par l'ajout de 2,2,6,6-tétraméthyl-3,5-heptanedione pour l'arylation de phénols avec des halogénures d'aryles substitués par des groupements électro-donneurs, ce qui en fait la première méthode capable de générer des diaryléthers par cette voie réactionnelle sans ajout de catalyseurs métalliques. Ensuite, nous avons mis au point une réaction générale d'± arylation de cétones aromatiques avec des halogénures d'aryles dans des conditions réactionnelles douces. L'utilisation du t-BuOK, une base inorganique capable de transferts mono-électroniques, et de DMF comme additif permet la synthèse d'±-arylcétones avec d'excellents rendements. Cette méthode a été appliquée à la synthèse d'hétérocycles fusionnés et de (Z)-tamoxifène, des molécules montrant une activité biologique. Une étude mécanistique a montré que l'anion carbamoyle du DMF est impliqué dans une étape clé de transfert mono-électronique avec des halogénures d'aryles. Nous avons également appliqué cette méthode à la substitution nucléophile vinylique de ″-halostyrènes. Bien que des précédents de la littérature font état de mécanismes ioniques pour les réactions de ces substrats, nos résultats expérimentaux supportent un mécanisme radicalaire. Enfin, nous avons tenté de mettre au point le premier protocole permettant la synthèse de biaryles dissymétriques au départ d'halogénures d'aryles et de triarylbismuths(III) via une catalyse par des sels de cuivre. Malgré le fait que de nombreux ligands bidentates et tétradentates ont été testés, les faibles rendements obtenus font que les conditions réactionnelles demeurent à optimiser. Globalement, nous avons donc apporté une contribution en ce qui concerne la détermination de la frontière expérimentale entre la SNAr et la catalyse métallique, la fonctionnalisation en ± de cétones aromatiques et la synthèse de biaryles dissymétriques par réactions de couplages croisés de triarylbismuths catalysées au cuivre
The primary objective of our doctoral research was centered on the use of aryl halides as electrophiles for nucleophilic aromatic substitution (SNAr). First, we tried to create C(aryl)−heteroatom bonds by reacting heteroatom nucleophiles with aryl halides substituted by electron-withdrawing groups. The results of this study were compared with inconsistencies found in the literature and show that the expected order of reactivity of aryl halides is not always observed. A beneficial effect was observed by adding 2,2,6,6-tetramethylheptane-3,5-dione to the reaction of phenols and aryl halides substituted by electron-donating groups in what is the first method allowing the synthesis of diarylethers without added metal catalysts by this pathway. Second, we developed a general α-arylation reaction of aryl ketones with aryl halides under mild reaction conditions. Use of KOt-Bu, an inorganic base capable of single-electron transfer, and DMF as additive enables the synthesis of α-arylketones in excellent yields. This method was applied to the synthesis of fused heterocycles and (Z) tamoxifen, molecules possessing biological activity. A mechanistic study showed that the carbamoyl anion of DMF is involved in a single-electron transfer reaction with aryl halides as the key step of the mechanism. We next applied this method to the nucleophilic vinylic substitution of β-halogenostyrenes. While literature precedents suggest ionic mechanisms for reactions involving these substrates, we obtained experimental evidence suggesting a radical mechanism. Third, we tried to develop the first protocol enabling the copper-catalyzed synthesis of unsymmetrical biaryls starting from aryl halides and triarylbismuthanes(III). Although many bidentate and tetradentated ligands were tested, further optimization is required in order to develop a general method, as only low yields are obtained. Globally, we have contributed to the determination of the experimental frontier between SNAr and metallic catalysis, to the α-functionnalization of aryl ketones and to the synthesis of biaryls through copper-catalyzed cross-coupling reactions of triarylbismuths

L’objectif central de notre thèse de doctorat visait l’utilisation d’halogénures d’aryles en tant qu’électrophiles dans des réactions de substitution nucléophile aromatique (SNAr). D’abord, nous avons cherché à former des liaisons C(aryl)-hétéroatome par réaction entre des nucléophiles hétéroatomiques et des halogénures d’aryles substitués par des groupements électro-attracteurs. Les résultats de cette étude ont été comparés à des incohérences relevées dans la littérature et montrent que l’ordre de réactivité d’halogénures d’aryles communément accepté n’est pas toujours respecté. Un effet positif a été observé par l’ajout de 2,2,6,6-tétraméthyl-3,5-heptanedione pour l’arylation de phénols avec des halogénures d’aryles substitués par des groupements électro-donneurs, ce qui en fait la première méthode capable de générer des diaryléthers par cette voie réactionnelle sans ajout de catalyseur métallique. Ensuite, nous avons mis au point une réaction générale d’α-arylation de cétones aromatiques avec des halogénures d’aryles dans des conditions réactionnelles douces. L’utilisation du t-BuOK, une base inorganique capable de transferts mono-électroniques, et de DMF comme additif permet la synthèse d’α-arylcétones avec d’excellents rendements. Cette méthode a été appliquée à la synthèse d’hétérocycles fusionnés et de (Z)-tamoxifène, des molécules montrant une activité biologique. Une étude mécanistique a montré que l’anion carbamoyle du DMF est impliqué dans une étape clé de transfert mono-électronique avec des halogénures d’aryles. Nous avons également appliqué cette méthode à la substitution nucléophile vinylique de β-halostyrènes. Bien que des précédents de la littérature font état de mécanismes ioniques pour les réactions de ces substrats, nos résultats expérimentaux supportent un mécanisme radicalaire. Enfin, nous avons tenté de mettre au point le premier protocole permettant la synthèse de biaryles dissymétriques au départ d’halogénures d’aryles et de triarylbismuths(III) via une catalyse par des sels de cuivre. Malgré le fait que de nombreux ligands bidentates et tétradentates ont été testés, les faibles rendements obtenus font que les conditions réactionnelles demeurent à optimiser. Globalement, nous avons donc apporté une contribution en ce qui concerne la détermination de la frontière expérimentale entre la SNAr et la catalyse métallique, la fonctionnalisation en α de cétones aromatiques et la synthèse de biaryles dissymétriques par réactions de couplages croisés de triarylbismuths catalysées au cuivre.
The primary objective of our doctoral research was centered on the use of aryl halides as electrophiles for nucleophilic aromatic substitution (SNAr). Firstly, we tried to create C(aryl)-heteroatom bonds by reacting heteroatom nucleophiles with aryl halides substituted by electron-withdrawing groups. The results of this study were compared with inconsistencies found in the literature and show that the expected order of reactivity of aryl halides is not always observed. A beneficial effect was observed by adding 2,2,6,6 tetramethylheptane-3,5-dione to the reaction of phenols and aryl halides substituted by electron-donating groups in what is the first method allowing the synthesis of diarylethers without added metal catalyst by this pathway. Secondly, we developed a general α-arylation reaction of aryl ketones with aryl halides under mild reaction conditions. Use of KOt-Bu, an inorganic base capable of single-electron transfer, and DMF as additive enables the synthesis of α-arylketones in excellent yields. This method was applied to the synthesis of fused heterocycles and (Z) tamoxifen, molecules possessing biological activity. A mechanistic study showed that the carbamoyl anion of DMF is involved in a single-electron transfer reaction with aryl halides as the key step of the mechanism. We next applied this method to the nucleophilic vinylic substitution of β halostyrenes. While literature precedents suggest ionic mechanisms for reactions involving these substrates, we obtained experimental evidence suggesting a radical mechanism. Thirdly, we tried to develop the first protocol enabling the copper-catalyzed synthesis of unsymmetrical biaryls starting from aryl halides and triarylbismuthanes(III). Although many bidentate and tetradentated ligands were tested, further optimization is required in order to develop a general method, as only low yields are obtained. Globally, we have contributed to the determination of the experimental frontier between SNAr and metallic catalysis, to the α-functionnalization of aryl ketones and to the synthesis of biaryls through copper-catalyzed cross-coupling reactions of triarylbismuths.

Les travaux rapportés dans ce mémoire concernent le développement de nouvelles réactions métallo-catalysées pour la création de liaison carbone-hétéroatome et carbone-carbone ainsi que leurs applications à la synthèse de produits biologiquement actifs. La première partie de ce manuscrit est consacrée à l'étude de la réactivité des sucres dans les couplages organométalliques. Des conditions ont été développées pour la création de la liaison C-S entre glycosyl thiols et partenaires arylés. De plus, la création de la liaison carbone azote de glycosyl amines avec des acides boroniques a été étudiée. Les produits synthétisés dans cette première partie ont été évalués pour leur potentiel d'inhibition de la Lectine A chez Pseudomonas aeruginosa, impliquée dans de sévères infections pulmonaires.La seconde partie de ce travail est dédiée à la création d'une série inédite d'analogues du 6BrCaQ, inhibiteurs de la Hsp90 ainsi que leur évaluation biologique. Cette nouvelle série est obtenue grâce à une nouvelle méthodologie de synthèse basée sur l'activation C-H entre un hétérocycle halogéné et son partenaire C-H activable. L'activité antiproliférative et l'inhibition de la Hsp90 ont été évaluées et seront présentées dans ce manuscrit
The work reported in this dissertation concerns the development of new metal-catalyzed reactions for the creation of carbon-heteroatom and carbon-carbon bonds as well as their applications to the synthesis of biologically active products.The first part of this manuscript is devoted to the study of the reactivity of sugars as nucleophiles in organometallic couplings. Conditions were developed for the creation of the C-S bond between glycosyl thiols and aryl partners. Moreover, the creation of the nitrogen carbon bond of glycosyl amine with boronic acids was studied. The products synthesized in this first part have been evaluated for their potential to inhibit the lectin A, in Pseudomonas aeruginosa related lung infections.The second part of this work is dedicated to the creation of a new series of 6BrCaQ analogues as Hsp90 inhibitors and their biological evaluation. This new series was synthetized through a new CH activation methodology. The antitumoral potential was evaluated and will be presented in this manuscript

Dans le souci actuel lié à la conception de procédés " propres ", le choix des solvants représente un important défi d'un point de vue économique et environnemental (le marché mondial des solvants devrait atteindre environ 20 millions de tonnes d'ici 2015). En conséquence, la conception de solvants verts devient crucial pour l'industrie chimique ; ils résultent des principaux critères suivants : i) l'utilisation de matières premières renouvelables, ii) la faible émission de COV, iii) une faible inflammabilité et iv) la compatibilité des groupes fonctionnels. Dans ce contexte, le glycérol représente un solvant innovant en provenance de la biomasse et est obtenu en quantités élevées comme sous-produit de la production de biodiesel. Son faible coût, sa non-toxicité, son haut point d'ébullition, sa pression de vapeur négligeable, sa capacité de solubilisation de composés organiques et inorganiques, ainsi que sa faible miscibilité avec les autres solvants organiques constituent des propriétés particulièrement intéressantes pour les applications en catalyse. Au cours de cette thèse, nous nous sommes intéressés à la conception de nouveaux systèmes catalytiques en milieu glycérol à base de nanoparticules métalliques (nanoparticules de palladium et d'oxyde de cuivre(I)) et également à base de complexes organométalliques homogènes, notamment des catalyseurs de rhodium. Ces systèmes se sont révélés efficaces pour différentes réactions telles que les couplages C-C et C-hétéroatome, l'hydrogénation, la réaction de Huisgen 1,3-dipolaire, la carbocyclisation ou d'hydroaminométhylation, pouvant être recyclés plus de 10 fois sans perte d'activité, ni de sélectivité. Des processus tandem et séquentiels ont pu être également développés pour la synthèse d'hétérocycles
In the current concern related to the design of eco-friendly processes, solvents represent key matter from economical and environmental point of view (global solvents market is expected to reach 20 million tones by 2015). As a result, the use of green solvents is crucial for the chemical industry, they result from the following main criteria: i) use of renewable raw materials, ii) low VOC emissions, iii) low flammability and iv) compatibility of functional groups. In this context, glycerol is an innovative solvent from biomass and generated in high quantities as a byproduct in the biofuel production. Its low cost, non-toxicity, high boiling point, a negligible vapor pressure, ability to solubilize organic and inorganic compounds, as well as its low miscibility with other organic solvents are remarkable properties to be particularly interesting for applications in catalysis. In this thesis, we were interested in the design of new catalytic systems based on metallic nanoparticles in glycerol (palladium and copper (I) oxide nanoparticles), and also homogeneous organometallic complexes, mainly rhodium catalysts. These systems find applications in various metal-catalyzed processes such as C-C and C- heteroatom couplings, hydrogenations, 1,3-dipolar Huisgen reactions, carbocyclisations and hydroaminométhylation reactions. The glycerol catalytic phases could be recycled more than 10 times without loss of activity or selectivity. Tandem and sequential processes could also be developed for the synthesis of heterocyclic compounds

Les ligands multidentes montrent généralement de très bonnes activités dans la catalyse organométallique au palladium à faibles charges. Parmi ces ligands, l'utilisation des ligands polyphosphines ferrocéniques mènent à des résultats intéressants. Des systèmes catalytiques palladium/triphosphine ferrocénique robustes ont permis d'obtenir d'une part des diarylamines et d'autre part des éthers d'aryle et d'hétéroaryle avec de faibles charges catalytiques. Des calculs théoriques de DFT sur le cycle catalytique lors de la formation d'éthers d'aryle et d'hétéroaryle ont été réalisés. La présence d'un troisième groupement phosphino permettrait de stabiliser les états de transition et accélèrerait l'élimination réductrice. Les triarylamines ont pu être obtenues à l'aide d'une diphosphine ferrocénique avec une charge de 2 mol% de palladium. Des résultats modérés à excellents ont été obtenus. Enfin, les thioéthers d'aryle et d'hétéroaryle ont été obtenus avec d'excellents résultats à l'aide d'une tétraphosphine ferrocénique en présence de 0,2 mol% de palladium