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Dissertationen zum Thema „Biologie de l'ARN“
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Ducharme, Johannie. „Compréhension de la voie de l'interférence à l'ARN“. Thesis, Université Laval, 2011. http://www.theses.ulaval.ca/2011/28092/28092.pdf.
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Bédard, Mikael. „Caractérisation du domaine de liaison à l'ARN de p54nrb“. Thesis, Université Laval, 2011. http://www.theses.ulaval.ca/2011/28423/28423.pdf.
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D'Orchymont, Arnaud. „Etudes structurales de l'ARN messager de l'histone H4“. Phd thesis, Université de Strasbourg, 2013. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01037935.
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Chez les Eucaryotes, l'étape d'initiation est de loin la plus complexe et la plus lente du processus de traduction. Elle nécessite l'intervention de 12 facteurs protéiques, d'une coiffe m7GpppN située à l'extrémité 5' des ARNm et d'une queue poly(A) en 3'. Les ARNm des histones " réplication-dépendantes " sont particuliers car dépourvus d'extrémité 3' polyadénylée et dotés d'une extrémité 5' non traduite extrêmement courte, de 9 nt seulement chez l'ARNm H4 de la souris. Pour traduire ces ARNm, un processus d'initiation non conventionnel a été décrit au laboratoire. L'objectif de ma thèse a été d'établir les bases structurales de ce mécanisme en combinant différentes approches expérimentales. Deux protocoles originaux de repliement ont été mis au point afin d'isoler l'ARNm H4 dans deux conformations distinctes et stables. Une caractérisation fonctionnelle et structurale de ces deux formes de l'ARNm a ensuite été réalisée. La stabilité et la structure de ces deux formes ont été étudiées par DLS, par SAXS et par équilibre de sédimentation. Puis, nous avons étudié la capacité de ces deux formes d'ARNm H4 à fixer le facteur d'initiation eIF4E et les ribosomes assemblés sur le codon d'initiation ainsi que leur aptitude à être traduits in vitro. Un modèle de repliement de la structure secondaire de l'ARNm H4 a été construit après sondage enzymatique et chimique des deux formes de l'ARNm. Ce modèle a servi de base pour le travail d'ingénierie de l'ARNm H4 qui a conduit à son découpage en sous-domaines. Des essais de cristallisation ont porté sur 18 de ces fragments ainsi que sur les deux formes de l'ARNm H4 complet.
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Bentaya, Souhila. „Etude de la fonction de la protéine de liaison à l'ARN XSEB4R dans la formation de l'ectoderme chez le xénope“. Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 2013. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/209490.
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Une étape initiale fondamentale dans le développement des vertébrés est l'organisation des cellules de l'embryon en trois feuillets embryonnaires primordiaux: ectoderme, mésoderme et endoderme. Chez l'embryon de xénope, le développement de l'endoderme et l’induction du mésoderme est initié par le gène maternel VegT codant pour un facteur de transcription à boîte T dont l'ARNm est localisé au pôle végétatif de l'ovocyte. Actuellement, les facteurs et mécanismes impliqués dans la formation de l'ectoderme, qui reste pluripotent jusqu'à la gastrulation, sont mal connus.Des travaux récents du laboratoire ont montré que le gène XSeb4R, codant pour une protéine de liaison à l'ARN à motif RRM, présente maternellement de manière ubiquitaire dans la blastula, interagit directement avec la région 3'UTR de l'ARNm VegT, stabilisant et stimulant sa traduction. La déplétion de XSEB4R inhibe la formation de l'endoderme et du mésoderme et sa surproduction produit l’effet inverse. Ces observations ont montré que XSeb4R joue un rôle essentiel via VegT dans la formation de l'endoderme et du mésoderme.
Dans cette étude, nous avons testé l’hypothèse selon laquelle XSeb4R jouerait également un rôle au pôle animal dans la spécification de l’ectoderme. Nos résultats montrent que la protéine XSEB4R lie les régions 3’UTR des transcrits Sox3, Zic2a et Zic2b. Nous avons observé que la surexpression de XSeb4R stabilise les transcrits maternels Sox3 et Zic2 a et b, et qu’elle active la traduction des transcrits Zic2b mais pas celle de Sox3 ou Zic2a. Enfin, nous avons montré que la perte de fonction de XSeb4R induit une expansion du mésoderme vers l’ectoderme dans l’embryon au stade blastula. Ces résultats démontrent que XSeb4R joue un rôle important dans la spécification de l’ectoderme chez l’embryon de xénope.
Doctorat en Sciences
info:eu-repo/semantics/nonPublished
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Piquet, Sandra. „Détermination des rôles joués par les protéines d'interférence par l'ARN dans la division méiotique chez S. pombe“. Thesis, Université Laval, 2009. http://www.theses.ulaval.ca/2009/26412/26412.pdf.
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Lesniewska, Eric. „Mise au point de deux microscopes à effet tunnel électronique, l'un dans l'air et l'autre dans l'ultravide destinés à la caractérisation de substrats pour matériaux biologiques, application à l'etude de l'ADN en ultravide et de l'ARN en solution“. Dijon, 1991. http://www.theses.fr/1991DIJOS039.
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Ce travail présente la mise au point de deux microscopes à effet tunnel STM fonctionnant l'un dans l'air et en solution, et l'autre dans l'ultravide. Nous nous posons le problème de la signification des images et des différents essais d'interprétation. Dans le domaine de la biologie, nous montrons l'importance des différents paramètres (nature des sondes, nature des substrats, environnement) et présentons quelques méthodes de préparation utilisables pour deux échantillons: l'ARN et l'ADN. Trois méthodes ont été utilisées pour déposer l'ADN: microgoutte, dépôt par pulvérisation, électrodéposition. Ces expérimentations conduites dans l'ultravide ont démontré que l'observation STM (topographie et spectroscopie dI/dV) de molécules biologiques passait par la caractérisation des substrats et par la suppression des processus de formations d'agrégats. La seconde étude concerne l'observation par microscopie à effet tunnel en solution des structures secondaires et tertiaires de molécules d'acide ribonucléique (ARN). La réalisation d'un dispositif d'étude électrochimique comprenant des pointes isolées et une cellule spécifique, nous a permis d'éviter le problème de dénaturation et d'agrégation et nous a montre qu'il était possible de continuer l'observation des molécules en solution aqueuse. Nous avons pu caractériser les molécules d'ARNr par leurs paramètres structuraux et comparer ces valeurs a celles obtenues par EM et STEM et mis en évidence l'altération du substrat et le phénomène de conductance ionique en solution.
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Van, Herreweghe-Argentieri Elodie. „Régulation de l'élongation de la transcription par les ribonucléoparticules contenant l'ARN 7SK“. Toulouse 3, 2008. http://thesesups.ups-tlse.fr/297/.
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Chez les eucaryotes, la synthèse des ARN messagers (ARNm) par l'ARN polymérase II nécessite l'action du facteur positif d'élongation de la transcription P-TEFb. Ce facteur, composé de la protéine kinase cdk9 et de la cycline T1, permet l'élongation des ARNm par phosphorylation de l'ARN polymérase II. Dans les cellules HeLa, 50% du facteur P-TEFb sont associés à un complexe ribonucléoprotéique contenant le petit ARN nucléaire 7SK et une protéine HEXIM. Au sein de ce complexe, l'activité kinase de P-TEFb est abolie. Cette interaction est donc un mécanisme central dans le contrôle de l'activité de P-TEFb. Jusqu'à présent, P-TEFb et HEXIM étaient les seuls partenaires protéiques connus de l'ARN 7SK. Des expériences menées au sein de notre équipe ont permis d'identifier de nouveaux partenaires in vitro de l'ARN 7SK. Nous avons également pu confirmer que l'ARN 7SK interagit in vivo avec les protéines hnRNP A1, hnRNP A2/B1, hnRNP R/Q et RHA. Toutes ces protéines appartiennent à un complexe différent de celui contenant HEXIM et P-TEFb. Il existe donc en réalité plusieurs ribonucléoparticules contenant l'ARN 7SK. Ces particules sont en équilibre dynamique entre elles et peuvent s'échanger, par exemple lors d'un stress cellulaire, dans le sens d'une libération accrue du facteur P-TEFb. La liaison des protéines hnRNP à l'ARN 7SK est essentielle pour le relargage de P-TEFb en réponse à un stress et participe donc activement à la régulation de l'activité de P-TEFb. Ces données ouvrent de nouvelles pistes dans la compréhension des mécanismes cellulaires qui entrent en jeu dans la régulation de l'activité de P-TEFb, élément crucial dans le contrôle global de l'équilibre entre croissance et différenciation cellulaireIn eukaryotic cells, messenger RNA synthesis by RNA polymerase II requires activity of the positive transcription elongation factor P-TEFb. This factor, composed of cyclin-dependent kinase 9 (cdk9) and cyclin T1, allows transcription elongation of cellular messenger RNA by RNA polymerase II phosphorylation. In HeLa cells, 50% of P-TEFb is included into a ribonucleoprotein complex in addition to the small nuclear 7SK RNA and the HEXIM protein. When P-TEFb is involved in this complex, its kinase activity is abolished. Therefore , the interaction between P-TEFb, 7SK and HEXIM is a major control mechanism of P-TEFb activity. Until now, P-TEFb and HEXIM were the only identified partner of 7SK RNA. Our experiments allowed us to identify new proteins in vitro associated with 7SK. In addition, the in vivo binding of hnRNP A1, hnRNP A2/B1, hnRNP R/Q and RHA to 7SK has also been confirmed. These proteins are part of a complex different of the HEXIM/P-TEFb particule. 7SK is indeed found in several distinct ribonucleoparticules. These particles reside in a dynamic equilibrium and can be exchanged, for example under cellular stress, in favour of a release of free P-TEFb. So, hnRNP proteins binding to 7SK is an essential factor for P-TEFb release under stress and plays an active role in P-TEFb activity regulation. These data enable us to provide new clues in the understanding of the regulation of P-TEFb, which is a major actor in global control of cell growth and differentiation
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Tang, Jian-Rong. „Contribution de la recherche de l'ARN du virus de l'hépatite delta (VHD) à l'étude de la biologie de l'infection par ce virus“. Compiègne, 1993. http://www.theses.fr/1993COMPD580.
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Grâce à l'hybridation moléculaire et à la polymerase chain réaction nous avons analysé la présence de l'ARN du VHD dans le sérum de patients ou de marmottes infectées par le VHD où sous thérapie antivirale. Nous avons démontré que la détection de l'ARN du VHD dans le sérum est un marqueur utile et sensible pour le diagnostic précoce et le suivi de l'infection par le VHD. Elle permet d'évaluer la réponse à une thérapie antivirale chez les patients infectés. Dans un deuxième temps, nous avons pu mettre en évidence l'existence dans le sérum de patients infectés par le VHD de deux ARNs, l'un codant pour le petit AgHD (27 Kd) et l'autre pour le grand AgHD (29 Kd). En effet lorsque la quantité d'ARN totale du VHD dans le sérum augmente, le rapport entre les deux génomes d'ARN diminue. Néanmoins ce rapport n'a pas de correction spécifique avec les différents stades cliniques de l'infection. Enfin, dans notre dernière étude concernant un isolat du VHD provenant de Bangui en République de Centre Afrique, nous avons pu déterminer que cette souche possède une mutation jamais identifiée auparavant au nucléotide 1013. Celle-ci convertit un codon de terminaison (TAG) et un codon lysine (AAG). Toutes les observations tant chez les patients de Bangui en République de Centre Afrique que chez les marmottes infectées expérimentalement par cette souche, nous ont permis de conclure que sur le plan immunologique et génétique, l'antigènes de ce VHD isolat joue un rôle dans l'inhibition de la réplication virale.
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Tavenet, Arounie. „Caracterisation de la regulation de la transcription par l'arn polymerase iii chez saccharomyces cerevisiae“. Phd thesis, Université Paris Sud - Paris XI, 2011. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00643755.
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L'ARN polymérase III synthétise de nombreux petits ARN non traduits, dont les ARNt et l'ARNr 5S, essentiels à la croissance de toute cellule. Dans ce travail, nous nous sommes intéressés à la régulation de la transcription par l'ARN polymérase III chez la levure Saccharomyces cerevisiae. Nous avons détecté Sub1 sur les gènes de classe III in vivo. Nous avons également observé que Sub1 est capable de stimuler la transcription par l'ARN III reconstituée in vitro avec les facteurs TFIIIB et TFIIIC recombinants et avec l'ARN Pol III purifiée. Sub1 stimule deux étapes de la transcription : l'initiation et la réinitiation facilitée. Des expériences supplémentaires nous montrent que la protéine interagit directement avec TFIIIB et TFIIIC. Enfin, nous avons pu constater que la délétion de Sub1 dans la levure conduit à une diminution de la transcription par l'ARN Pol III en phase exponentielle de croissance. Par la suite, nous avons cherché à déterminer quel lien pouvait exister entre l'activateur Sub1 et le répresseur Maf1 de la transcription par l'ARN Pol III. Enfin, nous avons également souhaité identifier d'autres éléments pouvant interagir avec la protéine Sub1 au cours de sa fonction de régulateur.
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Noiret, Maud. „Étude des protéines de liaison à l'ARN des familles PTB et ARE-BP au cours du développement chez le xénope“. Phd thesis, Université Rennes 1, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00786151.
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Mes travaux ont porté sur l'étude de deux familles de protéines de liaison à l'ARN, la famille des ARE-BP (AU-rich elements binding protein) et la famille des PTB (Polypyrimidine tract binding protein) au cours du développement chez le xénope. L'étude de l'expression de cinq membres de la famille ARE-BP a mis en évidence une redondance d'expression tissulaire et temporelle entre quatre de ces ARE-BP (AUF1, KSRP, HuR et TIA1). A l'inverse, l'expression atypique de TTP a permis de suggérer son implication dans l'hématopoïèse. Mes travaux sur la famille PTB (PTBP1, PTBP2, PTBP3) ont montré que chacun des paralogues présente une expression spécifique ce qui suggère qu'elles aient des fonctions différentes lors du développement. Des résultats du laboratoire montraient que l'inactivation de PTBP1 ou de EXOSC9, un composant de l'exosome ARN, entraînait des défauts de morphogenèse de l'épiderme dorsal. Afin d'identifier l'origine moléculaire de ces défauts, j'ai réalisé l'analyse transcriptomique par séquençage à haut débit (RNA-Seq) des morphants PTBP1 et EXOSC9. J'ai produit des banques d'ADNc à partir des morphants ou d'embryons témoins et celles-ci ont été séquencées au Génoscope. L'analyse d'une cible connue de PTBP1 a montré que des modifications minoritaires de l'épissage étaient détectées à partir de ces données. De plus ces défauts d'épissage ne sont pas retrouvés dans les morphants EXOSC9, validant son utilisation comme crible additionnel permettant d'exclure les évènements d'épissage qui ne sont pas impliqués dans le défaut d'épiderme. Une approche gène candidat a été initiée afin de cibler l'analyse de transcrits impliqués dans la morphogenèse de l'épiderme dorsale.
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Deforges, Jules. „Etude des mécanismes moléculaires de l'initiation de la traduction de l'ARN génomique du VIH-1“. Thesis, Paris 5, 2014. http://www.theses.fr/2014PA05P602.
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L’ARN génomique du virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) est multifonctionnel et suit au moins deux destins. Soit il est traduit par la machinerie traductionnelle de l’hôte donnant naissance aux polyprotéines Gag et Gag-pol, soit il se dimérise et est encapsidé dans les virions en tant que génome viral. Les travaux du laboratoire visent à identifier les mécanismes moléculaires de la traduction de l’ARN génomique et de sa dimérisation, ainsi que les déterminants gouvernant la balance entre ces deux phénomènes. La traduction de l’ARN génomique viral peut être initiée de trois façons. Selon le mécanisme canonique nécessitant la présence d’une coiffe à l’extrémité 5’ de l’ARN, et grâce à deux sites d’initiation par entrée interne des ribosomes (IRES). Un IRES a été mis en évidence dans la 5’ UTR, dont l’activité est stimulée lors en phase G2/M du cycle cellulaire uniquement. Un second IRES a été découvert dans la région codante de gag. Il est capable de lier directement la petite sous-unité ribosome et le facteur d’initiation eIF3, et permet l’initiation à partir de deux codons AUG situés dans la même phase de lecture, conduisant à la synthèse d’une isoforme additionnelle de Gag. Mon projet de thèse a consisté en l’étude de l’influence de la structure secondaire sur la traduction et la dimérisation. Dans un premier temps, j’ai mis en place au laboratoire une nouvelle technique de sondage de structure, appelée « SHAPE », développée par le laboratoire de K. Weeks. Le SHAPE nous permet désormais de sonder rapidement la structure secondaire de nombreux ARN, et notamment de tester en routine l’effet de mutations sur la structure secondaire. Cette technique a permis d’étudier la structure secondaire de la 5’ UTR dans différentes conditions. Nous avons ainsi identifié une signature de la conformation monomère de la 5 UTR, et découvert un nouvel élément impliqué dans la dimérisation in vitro. Par ailleurs, nous avons montré que des extraits de cellules Hela synchronisées en phase G2/M du cycle cellulaire stimulent l’activité de l’IRES de la 5’ UTR et modifient le profil de réactivité de cette région, traduisant probablement une réorganisation structurale induite par le recrutement de protéines cellulaires. Une autre partie de mon projet de thèse a concerné l’étude de l’IRES de la région codante de gag, Des délétions progressives de l’IRES, à partir des extrémités 5’ et 3’ ont mis en évidence l’existence de deux sites de liaison distincts au ribosome, localisés à proximité de chacun des deux codons d’initiation. La délétion de chaque site a permis de confirmer le rôle de la liaison directe au ribosome dans la traduction de gag. L’ensemble de ces éléments nous permet de proposer un modèle moléculaire conduisant à la formation des complexes d’initiation sur chaque codon AUG. Par ailleurs, nos résultats suggèrent qu’une interaction longue-distance entre la boucle PolyA et la région codante de gag régule de la traduction de l’ARN génomique. Un tel mécanisme pourrait permettre de réguler l’efficacité de traduction du gène gag, voire du ratio entre les deux isoformes au cours du cycle réplicatifPrimate lentiviruses genomic RNA can serve both as an mRNA that encodes for Gag and Gag-Pol polyproteins and as a propagated genome. We previously reported the presence of an IRES activity embedded within Gag coding region itself that drives the production of several isoforms of the Gag polyprotein and that is conserved in HIV-1, HIV-2 and SIVmac. In addition, in vitro reconstitution experiments revealed that the initial step of initiation complex formation is the recruitment of the 40S ribosomal subunit and eIF3. The structural and functional conservation amongst lentiviruses indicates that those properties are important for the virus cycle. In order to define the RNA structural determinants responsible for the formation of IRES/eIF3/40S ternary complex, we have been following functional and biochemical approaches in parallel. Our results indicate that 2 distinct binding sites for the ribosome are present close to the 2 AUG codons used as initiation site for the translation. Further biochemical analyses have shown that 2 ribosomes can be recruited by the same RNA molecule. In order to determine the functional role of the IRES activity on gag translation, we assayed in vitro the translation efficiency of mutants unable to recruit the ribosome. In parallel, we have been following a drug screening strategy to identify small molecules that would inhibit the ribosome recruitment. This approach could pave the way to the definition of the IRESgag as a new therapeutic target, and to the identification of new drugs
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Lenaers, Guy. „Structure et évolution de l'ARN ribosomique 24-26S des Protistes : application à la phylogénie des Dinoflagellés (Pyrrhophytes)“. Montpellier 2, 1990. http://www.theses.fr/1990MON20076.
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L'arn ribosomique 24-28s represente l'un des marqueurs phylogenetiques les plus performant, il est etudie chez les protistes et en particulier chez les dinoflagelles et cilies. Cette molecule presente un cur conserve de quelques 1900 nucleotides dont la structure secondaire semble universelle, entrecoupe de 12 domaines divergents pour lesquels nous avons redefini les modeles de conformation au sein des protistes. La comparaison des 1900 nt du cur conserve chez les protistes et eucaryotes superieurs a permis d'etablir la proximite phylogenetique des dinoflagelles, cilies et levures. Grace a l'utilisation de la methode de sequencage directe de l'arn par la reverse-transcriptase, nous avons determine la sequence des domaines d1 et d8 de l'arnr 24s de 13 especes dinoflagelles. La phylogenie deduite indique que les oxyrrhinales representent la plus ancienne lignee des dinoflagelles actuels. Les peridiniales emergent ensuite et son polyphyletiques. Enfin, l'emergence tardive et la proximite phylogenetique des gymnodiniales et prorocentrales contredit tous les modeles fondes sur les donnees biologiques et paleontologiques. La position non aleatoire d'une coupure observee dans le domaine divergent d2 pour 11 des 13 especes etudiees, confirme cette phylogenie dans ces grandes lignes. L'analyse des correspondances, methode mathematique d'analyse factorielle, a ete testee et s'avere etre un outil puissant de dissection de l'information contenue dans la sequence de macromolecules, a des fins phylogenetiques
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Ferlotte-Picard, Guillaume. „La modulation de l'expression du gène PARG par l'interférence à l'ARN sensibilise les cellules de gliomes humains aux rayons ionisant“. Thesis, Université Laval, 2011. http://www.theses.ulaval.ca/2011/27661/27661.pdf.
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Bischler, Nicolas. „Etude structure-fonction des sous-unités spécifiques de l'ARN polymérase I de S. Cerevisiae par microscopie électronique et analyse d'images“. Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2001. http://www.theses.fr/2001STR13169.
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Noiret, Maud. „Étude des protéines de liaison à l'ARN des familles PTB et ARE-BP au cours du développement chez le xénope“. Phd thesis, Rennes 1, 2012. https://ecm.univ-rennes1.fr/nuxeo/site/esupversions/a420494c-0828-469e-bd2f-60a70118ef9f.
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Mes travaux ont porté sur l'étude de deux familles de protéines de liaison à l'ARN, la famille des ARE-BP (AU-rich elements binding protein) et la famille des PTB (Polypyrimidine tract binding protein) au cours du développement chez le xénope. L'étude de l'expression de cinq membres de la famille ARE-BP a mis en évidence une redondance d'expression tissulaire et temporelle entre quatre de ces ARE-BP (AUF1, KSRP, HuR et TIA1). A l'inverse, l'expression atypique de TTP a permis de suggérer son implication dans l'hématopoïèse. Mes travaux sur la famille PTB (PTBP1, PTBP2, PTBP3) ont montré que chacun des paralogues présente une expression spécifique ce qui suggère qu'elles aient des fonctions différentes lors du développement. Des résultats du laboratoire montraient que l'inactivation de PTBP1 ou de EXOSC9, un composant de l'exosome ARN, entraînait des défauts de morphogenèse de l'épiderme dorsal. Afin d'identifier l'origine moléculaire de ces défauts, j'ai réalisé l'analyse transcriptomique par séquençage à haut débit (RNA-Seq) des morphants PTBP1 et EXOSC9. J'ai produit des banques d'ADNc à partir des morphants ou d'embryons témoins et celles-ci ont été séquencées au Génoscope. L'analyse d'une cible connue de PTBP1 a montré que des modifications minoritaires de l'épissage étaient détectées à partir de ces données. De plus ces défauts d'épissage ne sont pas retrouvés dans les morphants EXOSC9, validant son utilisation comme crible additionnel permettant d'exclure les évènements d'épissage qui ne sont pas impliqués dans le défaut d'épiderme. Une approche gène candidat a été initiée afin de cibler l'analyse de transcrits impliqués dans la morphogenèse de l'épiderme dorsaleMy work has focused on the function of RNA binding-proteins during early development in Xenopus. I first documented the expression pattern of members of the AU-rich element binding protein (ARE-BP) and of the polypyrimidin tract binding protein (PTB) families during development. Study of the expression patterns of five members of the ARE-BP family (AUF1, KSRP, HuR, TIA1 and TTP) has underlined the broad role and the redundancy of expression of four of these proteins. Conversely, the highly specific expression pattern of TTP in macrophages suggests a potential function for this ARE-BP in hematopoietic development. My study of the PTB family (PTBP1, PTBP2 and PTBP3), has showed that each paralog presents a unique pattern of expression emphasizing their diverse functions during development. From previous work in the lab we knew that morpholino mediated knockdown of both PTBP1 and EXOSC9, a component of the RNA exosome, generated similar defects in the dorsal fin morphology. To identify the molecular origin of these defects we realized the transcriptome analysis by high throughput sequencing (RNA-Seq) of both morphants embryos. I produced cDNA libraries of control and morphant embryos and the sequencing was performed at the Genoscope. Analysis of a known PTBP1 target showed that even modest modifications of alternative splicing could be detected in our data sets. In addition, because these defects are not found in the EXOSC9 morphants it validated its use as an additional screen to exclude splicing events not involved in the epidermal defects. Identification of RNA whose deregulation may be involved in the fin phenotype is currently under study for a set of candidate genes
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Samsonova, Anastasiia. „Structural and functional insights into YB-1 and Lin28 interplay in mRNA regulation“. Thesis, université Paris-Saclay, 2020. http://www.theses.fr/2020UPASL037.
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La régulation de l'ARNm dans les cellules humaines est l'un des mécanismes essentiels permettant aux cellules de s'adapter à un nouvel environnement et de répondre aux signaux entrants. En effet, il est bien plus efficace pour une cellule de réguler l'homéostasie protéique au niveau de la traduction des ARNm plutôt qu'en jouant sur la transcription ou les mécanismes de dégradation des protéines. Dans les mécanismes de régulation de la traduction de l'ARNm, les protéines de liaison à l'ARN (RBP) jouent un rôle clé.Au cours de ce travail de recherche, nous avons démontré que Lin28, une RBP humaine avec un domaine de choc froid peut interagir avec l'ARNm en coopération avec YB1, une protéine très abondante contenant aussi un domaine de choc froid, essentielle dans la constitution des mRNPs. L'interaction entre ces deux protéines est basée sur leur haute similitude de structure, et permet potentiellement à Lin28a de réguler la traduction nombreux mRNPs en utilisant YB-1 comme «badge d'entrée» au mRNP.Pour étudier l'interaction entre Lin28 et YB-1, différentes méthodes de biologie structurale et cellulaire ont été utilisées. D'abord, l'oligomérisation des domaines de choc froid de Lin28 et YB-1 en présence d'ARNm a été démontrée in vitro, et les résidus d'acides aminés impliqués dans ce processus ont été mis en évidence par spectroscopie RMN. Ensuite, la colocalisation dans le cytoplasme de Lin28 et YB-1 a été démontrée dans un contexte cellulaire. Finalement, nous avons révélé les conséquences fonctionnelles de cette interaction, par exemple dans le cadre de la prolifération et de la différenciation cellulaires. Ces résultats éclairent un nouveau rôle de Lin28 dans le développement et l'adaptation des cellules cancéreuses à leur environnementThe mRNA regulation in human cells is one of the key mechanisms allowing the cells to adapt to a new environment and to respond to incoming signals. In terms of protein synthesis, the regulation of mRNA translation is a preferable process for cells compared to a more rigid mechanism of transcription or degradation. The RNA-binding proteins (RBPs) play a key role in the mRNA translation regulation.In the present work, we made an effort to demonstrate that a human RBP containing a cold shock domain, Lin28a, can act in cooperation with another cold shock protein YB-1, a core protein of mRNPs. The interplay between two cold shock proteins is based on their high structure similarity, that potentially gives Lin28 an opportunity to regulate the mRNA target translation in a general way using YB 1 as an “entry badge” to the mRNP.To demonstrate the interplay between Lin28 and YB 1, several methods of structural and cellular biology were used in the present study. The oligomerization of Lin28-CSD and YB-1-CSD upon RNA binding was shown in vitro, and the amino acid residues responsible for that were highlighted by NMR spectroscopy. Then, the colocalization of Lin28 and YB-1 was demonstrated in cell cytoplasm. Also, the protein interplay was shown to have functional consequences, e.g. for cell proliferation and differentiation
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Chenuil, Anne. „Etude des relations de parenté entre les principaux groupes d'invertébrés protostomiens par amplification, séquençage et comparaison de portions ddu gène de l'ARN 28S“. Montpellier 2, 1993. http://www.theses.fr/1993MON20021.
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Les sequences de plusieurs portions du gene d'arn ribosomique 28s ont ete obtenues pour differents invertebres protostomiens, apres amplification et eventuellement clonage. Un modele de structure secondaire est propose pour le domaine d7 entier. Les arbres phylogenetiques construits par diverses methodes montrent un probleme de robustesse au niveau des branchements les plus profonds. Ceci semble lie a l'apparition au cambrien, d'une disparite et d'une diversite tres importantes dans un laps de temps tres court, l'explosion cambrienne, et a certaines caracteristiques de la modalite d'evolution des sequences. En effet, la composition en bases (le taux de gc) des differentes sequences est soumise a une contrainte, mise en evidence par les correlations etablies entre differents domaines; la vitesse d'evolution moleculaire des sequences de differentes especes est tres variable. Ce sont des facteurs pouvant limiter l'efficacite des methodes d'inference phylogenetique. L'on a montre leur influence dans les donnees obtenues lors de cette these
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Qu, Liang Hu. „Structuration et evolution de l'arn ribosomique 28s chez les eucaryotes : etude systematique de la region 5' terminale“. Toulouse 3, 1986. http://www.theses.fr/1986TOU30143.
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Bouasker, Samir. „Participation de l'activité endonucléasique des protéines argonautes ALG-1 et ALG-2 dans la maturation des miARN chez C. Elegans“. Thesis, Université Laval, 2012. http://www.theses.ulaval.ca/2012/29019/29019.pdf.
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Lageix, Sébastien. „Impact d'un stress viral sur la transcription des SINE d'Arabidopsis thaliana et influence de l'ARN SINE sur la kinase GCN2“. Phd thesis, Université Blaise Pascal - Clermont-Ferrand II, 2008. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00731032.
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Chez les mammifères, l'infection par l'adénovirus conduit à l'activation de la transcription de certains éléments SINE Alu. Il s'agit d'un mécanisme conservé car il est observé avec d'autres familles de virus. Adénovirus code pour une protéine, E1A qui est capable d'interagir avec la protéine Rétinoblastome (RB). Cette interaction provoque l'inactivation de RB ce qui provoque probablement l'activation transcriptionelle des éléments Alu. Ainsi, chez les mammifères, certaines protéines virales agissent négativement sur RB ce qui a pour conséquence de déréguler le cycle cellulaire, la transcription pol III de manière générale et la transcription des éléments SINE en particulier. Chez les plantes, l'activation de la transcription des éléments SINE à la suite d'un stress comme l'infection virale reste à démontrer. Cependant, le virus FBNYV possède au sein de son génome une protéine, CLINK, qui est entre autre constituée d'un domaine de liaison à RB similaire à celui retrouvé chez E1A d'adénovirus. La première étape de ce travail de thèse a porté sur l'analyse de la protéine CLINK et plus particulièrement l'effet de cette protéine sur le cycle cellulaire, sur la transcription pol III en général et sur la transcription des SINE endogènes de plantes. La seconde partie de cette étude porte sur la fonction des éléments SINE de plantes au sein de la cellule. Chez les mammifères, l'élément SINE Alu est capable de jouer un rôle dans la physiologie de la cellule en réponse à certains stress. En effet, la transcription de ces éléments est activée à la suite d'une infection par certaines familles de virus. Les transcrits ainsi produits sont alors capables d'interagir avec la protéine PKR, une kinase d'eIF2α. Ainsi, les éléments SINE sont capables d'intervenir dans des processus clefs de la cellule comme le mécanisme de régulation de la traduction. La seule kinase d'eIF2α identifiée chez les plantes est la protéine GCN2. Ainsi, nous avons choisit de caractériser la fonction de cette protéine chez Arabidopsis. Nous avons déterminé les mécanismes de régulation de la protéine en mettant en évidence certains inducteurs spécifiques aux plantes. Ce travail a permis de montrer l'importance de la protéine pour la plante et de découvrir des fonctions potentielles de la protéine dans des voies de stress typiques des végétaux. Enfin, l'impact des SINE de plantes sur l'activité de GCN2 a été analysé.
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Kowalinski, Eva. „Études structurales des interactions virus-hôte à travers deux exemples : le récepteur du système immunitaire inne RIG-I et le domaine endonucléase de l'ARN polymérase du virus de la grippe“. Phd thesis, Grenoble, 2010. https://theses.hal.science/tel-00752678.
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Le système immunitaire inné constitue la première barrière de défense du corps humain contre les agents infectieux. Constitue d'une poignée de récepteurs seulement (approximativement 50), ce système est capable de détecter la plupart des agents pathogènes et d'activer le système immunitaire adaptatif. Dans le cas d'une infection virale, deux classes de récepteurs sont mobilisées : les RLRs (Retinoic acid Like Récepteurs) et les TLRs (Toll Like Receptors). La famille des RLRs comprend notamment trois protéines, RIG-I, MDA-5 et LGP2, qui reconnaissent la présence d'ARN viral dans le cytosol. Dans la première partie de cette thèse, nous discuterons de la voie d'activation de RIG-I : avec quels types d'ARN et de quelle manière RIG-I interagit-il ? L'état d'oligomérisation de RIG-I change-t-il lors de l'interaction avec l'ARN ? De quelle manière RIG-I est-il influence par l'ubiquitine et sa ligase E3, TRIM25 ? Nous présenterons également la structure du domaine PRYSPRY de TRIM25, domaine minimum nécessaire à l'interaction avec RIG-I. Nous d'écrirons également les travaux préliminaires obtenus sur un complexe constitue de MDA5 et une molécule d'inhibition virale. L'ARN des virus de la grippe est un des activateurs du récepteur RIG-I. Les virus de la grippe appartiennent 'a la famille des Orthomyxoviridae qui touche les mammifères et les aves créant des épidémies saisonnières. Ces dernières peuvent causer jusqu'à plusieurs millions de morts lors de pandémies, soulignant le besoin de trouver de nouvelles solutions thérapeutiques. Dans la seconde partie de ma thèse, nous nous intéresserons à l'activité endonucléase de l'ARN polymérase du virus A/California/04/2009-H1N1 de la grippe porcine comme une cible pour de nouvelles molécules antivirales. Les structures de quatre inhibiteurs en complexe avec ce domaine seront présentées. Nous présenterons également la structure de PA-Nter avec les substrats rUMP et dTMP co-cristallisés dans le site actif. Toutes ces structures atomiques forment une base pour l'optimisation et la synthèse d'inhibiteursThe first line of defense against invading pathogens in the human body is the innate immune system. Astonishingly, with only a handful of different pathogen recognition receptors (around 50), the innate immune system is able to detect a remarkably broad variety of pathogen specific molecules to trigger protective pathways and to activate the adaptive immune system. In the case of intruding viruses, two families of pattern recognition receptors (PRRs) are active: retinoic acid-inducible gene I (RIG-I)-like receptors (RLRs) and Toll-like receptors (TLRs). The family of RIG-I like receptors includes the proteins RIG-I, MDA5 and LGP2, which recognize viral RNA in the cytosol. In the first part of this thesis, aspects of the RIG-I pathway are discussed: With which RNA does RIG-I interact and how? Does the oligomeric state of RIG-I change upon RNA binding in or- der to trigger signaling? How is RIG-I regulated by ubiquitin and its E3 ubiquitin ligase TRIM25? The structure of the PRYSPRY domain of TRIM25, its putative RIG-I binding domain, will be presented. Furthermore, preliminary work on the second receptor MDA5 in complex with parainfluenza virus V, which inhibits the MDA5 pathway, protein will be shown. One of the activators of the receptor RIG-I is the RNA of influenza virus. Influenza viruses belong to the family of Orthomyxoviridae that affect birds and mammals and spread in seasonal epidemics. In pandemic years, this can result in up to millions of deaths worldwide, underlining the need for research on efficient novel anti-viral drugs. In the second part of the thesis (appended as an article manuscript), the A/California/04/2009- H1N1 "swine flu" influenza RNA polymerase will be investigated as a novel antiviral drug target. Crystal structures of the endonuclease domain (PA-Nter) of the polymerase with four different inhibitors are presented. Moreover, the atomic structures of H1N1 PA-Nter with rUMP and dTMP, elements of the nucleic acid substrate, in the active site are discussed. These high-resolution structures will serve as a basis for structure-based inhibitor optimization
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Ropers, Delphine. „Etude expérimentale du rôle des protéines SR dans la régulation de l'épissage de l'ARN du virus HIV-1, responsable de l'immunodéficience humaine, et modélisation mathématique de ces régulations“. Nancy 1, 2003. http://docnum.univ-lorraine.fr/public/SCD_T_2003_0177_ROPERS.pdf.
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L'épissage est une étape majeure du cycle de multiplication du virus HIV-1. L'utilisation combinée des 4 sites 5' et 8 sites 3' d'épissage de l'ARN de HIV-1 permet la production d'une quarantaine d'ARNm. Nous avons montré que les sites 3' A1 à A5 sont régulés de façon différentielle par les protéines SR ASF/SF2, SC35, 9G8 et SRp40 (régulateurs cellulaires de l'épissage). Notre étude fine du site A3 met en évidence un élément activateur en cis, ESEt, qui fixe les protéines ASF/SF2 et SC35. Elle montre aussi que la protéine SC35 se lie à l'élément inhibiteur ESS2, et entre en compétition avec la protéine hnRNP A1. Nous avons montré la conservation de l'activation du site A3 par les protéines SC35 et ASF/SF2 chez les virus SIVcpz et HIV-1. Enfin, sur la base de nos résultats expérimentaux, des modèles mathématiques reflétant l'un, les régulations qui s'exercent au site A3 et l'autre, la compétition entre les sites A3 à A7 ont été construits par l'équipe d'A. Bockmayr (LORIA Nancy)Splicing is a key step for virus HIV-1 multiplication. Four donor and eight acceptor splicing sites are used in combinaison to produce about 40 mRNAs. We showed that the acceptor sites A1 to A5 are differentially regulated by the SR proteins ASF/SF2, SC35, 9G8 and SRp40 (regulator of cellular splicing). Our deep study of the regulation at site A3 shows the presence of a splicing activatory element, ESEt, that binds both the SC35 and ASF/SF2 proteins. We also showed that protein SC35 binds the ESS2 inhibitory element, and compete protein hnRNP A1 for binding to this site. We showed that regulation of site A3 by the SR proteins is conserved in SIVcpz virus and HIV-1. Based on our experimental results, mathematical models simulating splicing regulations at site A3 and competition of the A3-A7 sites, respectively, were established by the team of A. Bockmayr (LORIA, Nancy)
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Grégoire, Anne. „Le petit ARN nucléolaire U3 de la levure Saccharomyces cerevisiae, structure et maturation du précurseur, structure de l'ARN mature libre et au sein de la particule ribon“. Nancy 1, 1996. http://www.theses.fr/1996NAN10303.
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Au cours de ce travail de thèse, nous avons étudié la structure secondaire du snoRNA U3A de S cerevisiae libre et au sein de la snoRNP U3. Nous avons aussi étudié la structure secondaire des pré-snoRNA U3A et U3B et de l'intron de l'ARN prémessager de l'actine de S cerevisiae. Les résultats obtenus ont permis de proposer des modèles de structure secondaire pour les snoRNA U3 et pré-snoRNA U3 de levures des genres Kluyveromyces, Pichia et Hansenula, d'identifier les motifs et séquences conservés dans ces ARN. Enfin, nous avons réalisé une étude de la relation entre la structure secondaire du pré-snoRNA U3 et son efficacité d'épissage in vitro et in vivo. Nous montrons que le snoRNA U3 de S cerevisiae, qui est impliqué dans les premières étapes de maturation du pré-ARN ribosomique, est constitué de deux domaines. Un domaine 3'qui présente une structure à 4 branches, avec au centre et au sein d'une des hélices, quatre des boîtes phylogénétiquement conservées du snoRNA U3. Ces boîtes constituent comme nous l'avons montré, le site defixation des protéines de la snoRNP U3. Le rôle essentiel du domaine 3' doit être de fixer les protéines. Le domaine 5', de petite taille, comporte deux structures tige/boucle de faible stabilité. Ce domaine comporte deux séquences qui interagissent avec le pré-ARN ribosomique, la boite. A et un segment s'appariant à la région 5' ETS. Une grande partie de cette structuration de l'ARN mature est déjà formée dans l'ARN précurseur. L'intron du pré-snoRNA U3A comporte une longue structure tige/boude centrale et des structures tige/boucle renfermant le site 5' et le site 3' d'épissage. C'est la première structure secondaire complète établie pour un pré-ARN épissé dans un spliceosome. L'observation d'une structure tige/boucle centrale dans l'intron est un argument fort en faveur de l'hypothèse selon laquelle les longs introns chez S cerevisiae doivent avoir une structuration permettant de rapprocher le site 5'et la boîte de branchement afin de favoriser la formation des complexes spliceosomaux. Nous avons apporté d'autres arguments expérimentaux complémentaires en faveur de cette hypothèse, en étudiant l'intron du pré-ARNm de l'actine et en remodelant la région centrale de l'intron du pré-snoRNA U3A. Enfin, l'étude de pré-snoRNA d'autres levures apporte des arguments phylogénétiques enfaveur d'un rôle important de cette structure tige/boucle centrale. D'une manière générale, toutes les caractéristiques structurales du pré-snoRNA U3A sont conservées dans les autres pré-snoRNA U3A que nous avons étudiés, ce qui suggère une importance fonctionnelle de ces caractéristiques structurales. Le remodelage du pré-snoRNA U3A et la production de pré-ARN chimériques entre pré-snoRNA U3A et pré-ARNm de l'actine a montré l'importance de la structure secondaire dupré-ARN pour l'efficacité d'épissage chez S cerevisiae. Un appariement fort du site 5' ou de la boîte de branchement bloque l'épissage, un appariement du site 3' est mieux toléré. La structure secondaire du pré-snoRNA U3A a manifestement été sélectionnée de façon à assurer une forte efficacité d'épissage de ce pré-ARN, malgré une boîte 5' appariée et une boîte de branchement non canonique, d'où sans doute des possibilités de régulation. Nous avons montré l'importance qu'avait, pour le fort taux d'épissage observé, la présence d'une boîte de branchement en simple brin et de manière très inattendue, la présence d'un exon 2 très structuré. Cet exon peut même avoir un effet activateur en cis sur l'épissage d'un intron hétérologue.
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Duval-Valentin, Guy. „Reconnaissance proteines-acides nucleiques : etudes structurales et dynamiques de l'interaction de l'arn-polymerase d'e. coli sur deux promoteurs aux comportements heterologues“. Paris 6, 1987. http://www.theses.fr/1987PA066354.
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Budkina, Karina. „The role of an mRNA-binding protein YB-1 in formation of stress granules and translation“. Thesis, université Paris-Saclay, 2021. http://www.theses.fr/2021UPASL006.
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Au cours de la vie de l'ARNm dans la cellule, l'ARNm existe en complexe avec des protéines et n'est jamais libre. Dans le cytoplasme, l'ARNm actif est associé aux ribosomes pour former les polyribosomes tandis que les ARNm réprimés s’associent avec certaines protéines de liaison à l'ARN (RBP) pour former des mRNP. Les mRNP réprimés sont généralement isolés dans le cytoplasme mais ils peuvent également être trouvés dans des compartiments appelés granules d’ARN, notamment lors d'un stress cellulaire. Ces granules d’ARN sont des organelles non membranaires contenant principalement de l'ARNm inactif et coexistent avec des polysomes. Selon les conditions environnementales, il y a un changement dans le ratio des ARNms trouvés dans les granules d’ARN ou dans les polysomes. De plus, il existe des différences dans la teneur en ARNm des différents types de ces organelles en fonction de leur localisation et de leurs fonctions. Actuellement, les granules de stress présentent un grand intérêt pour les chercheurs en raison de leur relation avec certaines maladies neurologiques. Les mutations trouvées dans certaines protéines de liaison à l'ARN telles que TDP43 et FUS sont directement liées à certaines maladies neurodégénératives telles que la sclérose latérale amyotrophique (SLA), la démence frontotemporale (FTLD) et la maladie d'Alzheimer (MA). Dans les neurones affectés, TDP-43 et FUS forment des agrégats cytoplasmiques alors que ces protéines se trouvent généralement dans le noyau dans des conditions physiologiques. Comme elles ont également été trouvées dans les granules de stress cytoplasmiques, les granules de stress peuvent servir d'intermédiaires pour la formation d'agrégats de FUS et TDP-43. En outre, FUS et TDP-43 contiennent des régions intrinsèquement désordonnées (IDR) qui contribuent à leur agrégation.La formation de granules de stress est stimulée par l'exposition à différents facteurs internes et / ou externes. Les granules de stress servent de lieu de stabilisation des ARNm et à les maintenir inactifs jusqu'à ce que les facteurs de stress disparaissent. On considère que les structures secondaires de l'ARNm jouent un rôle important dans l'assemblage des granules de stress. De telles structures servent aussi de sites de liaison pour les RBP, qui les stabilisent davantage (par exemple G3BP). La protéine de liaison Y-box 1 (YB-1) a également été identifiée comme un marqueur pour les granules de stress. YB-1 est une protéine de liaison à l'ARN qui accompagne l'ARNm dès sa synthèse dans le noyau jusqu’à sa dégradation dans le cytoplasme. YB-1 contient un domaine de choc froid (CSD) avec deux motifs de reconnaissance d'ARN (RNP-1 et RNP-2), ainsi qu'un domaine CTD non structuré similaire aux IDR. Pour la plupart des protéines impliquées dans la formation des granules de stress, leur activité stimulante de l'IDR dans ce processus a été démontrée. Dans le même temps, il existe quelques controverses concernant le rôle de YB-1 dans l'assemblage des granules de stress. Selon certains modèles, il y a lieu de le considérer comme un régulateur négatif dans la formation des granules de stress. Selon d'autres, YB-1 présente les propriétés d'un agent favorisant de l'assemblage de granules de stress. Par ailleurs, peu de travaux ont n'a été faits pour déchiffrer l'action de la protéine sur la traduction sous stress oxydatif. Ici, notre objectif était de démêler les mécanismes structuraux par lesquels YB-1 peut réguler négativement la formation de granules de stress et de clarifier son influence sur la traduction dans des conditions de stressDuring mRNA life in cell mRNA exists in complex with proteins and is never free. In the cytoplasm, active mRNA is associated with ribosomes to form polyribosomes while repressed mRNAs in association with RNA-binding proteins forms mRNPs. Repressed mRNPs are generally isolated in the cytoplasm but they can also be found in compartments called mRNP granules, notably during cellular stress. Such mRNP granules are non-membrane organelles contains mostly translationally inactive mRNA and coexist with polysomes. Depending on the environmental conditions, there is a change in the ratio of mRNA found in these types of granules or in polysomes. In addition, there are differences in the mRNA content of the different types of such organelles depending on their localization and functions. Currently, stress granules are of great interest to researchers due to their relation to some neurological diseases. Mutations of some RNA-binding proteins such asTDP43 and FUS are directly linked to some neurodegenerative diseases such as amyotrophic lateral sclerosis (ALS), frontotemporal dementia (FTLD), and Alzheimer's disease (AD). In the affected neurons, TDP-43 and FUS form cytoplasmic aggregates while these proteins are generally found in the nucleus under physiological conditions. As they were also found in cytoplasmic stress granules, stress granules may serve as intermediates for the formation of FUS and TDP-43 aggregates. In addition, FUS and TDP-43 contain intrinsically disordered regions (IDRs) which contribute to their aggregation. The formation of stress granules is stimulated by exposure to different internal and/or external factors. Stress granules serve as a place for mRNA stabilization and keeping it inactive until stress factors disappear. It is considered that secondary structures of mRNA play a significant role in the assembly of stress granules. Such structures serve as binding sites for RBPs, which further stabilize them (e.g. G3BP). The Y-box binding protein 1 (YB-1) was also identified as a marker for stress granules. YB-1 is an RNA-binding protein that accompanies mRNA from its synthesis in the nucleus to degradation in the cytoplasm. YB-1 contains a cold shock domain (CSD) with two RNA-recognition motifs (RNP-1 and RNP-2), as well as an unstructured CTD domain similar to IDRs. For most of the proteins involved in the formation of stress granules, their stimulating activity of IDR in this process has been shown. At the same time, there are some controversies regarding the role of YB-1 in the assembly of granules. According to some sources, there is reason to consider it as a negative regulator. According to others, YB-1 exhibits the properties of an inducer during the assembly of stress granules. At the same time, no attempts were made to decipher the mechanism of action of the protein under oxidative stress.Here our aim was to unravel the structural mechanisms by which YB-1 can negatively regulate the formation of stress granules and to clarify its influence on translation in stress conditions
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Vindry, Caroline. „Etude des régulations post-transcriptionnelles de l'expression génétique: modèle de la dégradation de l'ARN messager CecA1 porteur d'éléments riches en adénine et uridine chez Drosophila melanogaster“. Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 2013. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/209431.
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L’expression des gènes chez les organismes eucaryotes est un processus hautement régulé dans l’espace et dans le temps. Les ARN messagers, premièrement décrits comme simples intermédiaires entre l’ADN et les protéines, s’avèrent être des éléments centraux de la régulation de l’expression génique :les régulations post-transcriptionnelles vont influencer la stabilité, la traductibilité et la localisation des ARN messagers (ARNm). Le contrôle de la dégradation des ARNm est un moyen efficace d’adapter rapidement la production des protéines en fonction des besoins de la cellule. La dégradation des ARNm est un processus actif qui nécessite soit l’élimination de la coiffe en 5’ ou de la queue polyA en 3’, soit un clivage endonucléolytique. Dans la plupart des cas, le messager est premièrement déadénylé, puis décoiffé avant d’être dégradé dans le sens 5’-3’ ou dans le sens 3’-5’. De plus, les ARNm en cours de dégradation sont relocalisés dans des granules cytoplasmiques appelés Processing Bodies où les facteurs de la dégradation sont concentrés. On trouve dans les messagers codant pour des protéines dont la production doit être finement régulée, une variété importante d’éléments régulateurs (éléments cis) le plus souvent au sein de leur région 3’ non traduite. La régulation de la stabilité d’ARNm porteurs d’éléments riches en adénine et uridine (ARE) dans leur région 3’ non traduite (3’UTR) par les protéines capables de reconnaitre et lier ces éléments (ARE-BP) constitue un des exemples les plus documentés de régulations post-transcriptionnelles de l’expression des gène, mais le mécanisme moléculaire de cette régulation est encore mal compris.Nous avons utilisé le messager codant pour le peptide antimicrobien CécropineA1 lié par l’ARE-BP dTIS11 comme modèle pour étudier les régulations post-transcriptionnelles dépendantes des ARE chez la drosophile. Au cours de ce travail, nous avons démontré que le messager CecA1 subit une déadénylation biphasique. En effet, une déadénylation initiale racourcie la queue polyA sans diminuer la quantité de messager, puis une seconde déadénylation, prise en charge par le complexe de déadénylation CCR-NOT nécessite la présence de la protéine dTIS11 et conduit à la dégradation totale du transcrit. L’observation des intermédiaires de la dégradation nous montre que, après sa déadénylation totale, le messager est décoiffé, puis dégradé dans les deux directions: 3’-5’ et 5’-3’. Contrairement à ce qui a été montré pour ces homologues mammifères, la protéine dTIS11 n’induit pas l’accumulation du messager CecA1 dans les Processing Bodies mais favorise la deuxième phase de déadénylation alors que le messager CecA1 est associé à la machinerie de traduction afin d’induire une dégradation rapide et efficace du transcrit.
Doctorat en Sciences
info:eu-repo/semantics/nonPublished
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Mougel, Marylène. „Mecanisme de reconnaissance arn-proteine dans le risobome d'escherichia coli : etude des sites de fixation des proteines s8 et s15 sur l'arn 16s“. Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 1987. http://www.theses.fr/1987STR13198.
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Paris, Jessica. „Identification of molecular mechanisms subtending bread wheat androgenesis : A chemical biology approach“. Electronic Thesis or Diss., université Paris-Saclay, 2024. http://www.theses.fr/2024UPASB012.
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Le blé tendre (Triticum aestivum L.) est un pilier de la nutrition mondiale : il représente un cinquième des calories et pro-téines consommées par l'homme, et constitue une source essentielle de fibres, de vitamines et de minéraux dans le monde entier. Le développement d'hybrides de blé à haut rendement et avec une bonne qualité meunière est fondamental pour préserver les ressources limitées de notre planète face aux défis du changement climatique. La capacité à produire des haploïdes doublés est cruciale dans les processus de sélection car elle permet de fixer en une seule génération plusieurs traits agronomiques d'intérêt. Dans ce contexte, l'amélioration des méthodologies de culture in vitro et la compréhension des mécanismes moléculaires impliqués dans l'androgenèse sont essentielles pour le déploiement d'un programme de sélection du blé de grande ampleur.Ce projet de recherche collaboratif visait à l'identification de molécules bioactives qui augmentent l'efficacité du processus de production d'embryons gamétophytiques à partir de microspores de blé tendre. Suite à la mise au point d'un proto-cole robuste de production d'haploïdes à partir de microspores isolées, un criblage robotisé de 1539 molécules a parmi d'identifier deux familles de molécules impactant positivement la réponse in vitro des cultures. En parallèle, le transcrip-tome de cultures de microspores a été étudié (RNAseq), a des stades clés de l'initiation de l'androgénèse. Ces profils de transcription ont été comparés à des données transcriptomiques déjà publiées, en blé et autres espèces d'intérêt agrono-mique. Enfin, les potentiels modes d'action d'une des molécules candidate ont été étudiés en comparant les signatures transcriptomiques de suspensions de microspores, en présence ou en l'absence de cette molécule candidate. Ce travail a permis d'identifier des biomarqueurs de l'androgénèse et d'améliorer la production d'haploïdes doublés de bléBread wheat (Triticum aestivum L.) is the most widely cultivated cereal grain, representing a fifth of all calories and proteins in the average human diet. Because modern wheat cultivars are inbred, major improvement may be obtained through modern breeding techniques, in particular the development of hybrids, derived from a specific cross between two agro-nomically sound parental lines to exploit heterosis. To speed up selection programs, wheat breeders have relied for dec-ades on the production of doubled haploid plants, also known as haplodiploids, for the creation of novel varieties. Hap-lodiploidization is an invaluable strategy to accelerate breeding because the haplodiploids are fixed as pure homozygotes within a single generation, thereby avoiding the more conventional, time consuming, self- or backcrossing selection schemes.This collaborative research project aimed at identifying bioactive molecules that enhance the recovery of gametic embryos from bread wheat isolated microspore cultures. Following the development of a robust protocol for producing micro-spore-derived haploids, we used an automated platform to screen 1539 bioactive molecules and identified two families of potential androgenesis enhancers. In parallel, we studied the transcriptome (RNAseq) of induced miscrospores at key stages of androgenesis initiation. These profiles were interpreted in comparison with previously published data, in wheat, other crops, and model plant species. Finally, we investigated the plausible mode of actions of one of the identified en-hancers by comparing transcript profiles of microspore suspensions that were exposed or not to the bioactive molecule. This work enabled the characterization of androgenesis biomarkers and leads to improved methods for the production of doubled haploid bread wheat regenerants
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Tobias, Santos Vitória. „A Transcriptome-Level Comparison of Independently Evolved Non-Embryonic Development in Different Species of Styelidae (Tunicata)“. Electronic Thesis or Diss., Sorbonne université, 2023. https://accesdistant.sorbonne-universite.fr/login?url=https://theses-intra.sorbonne-universite.fr/2023SORUS401.pdf.
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Les tuniciers (Chordata) sont les plus proches des vertébrés capables de régénérer leur corps entier (WBR pour Whole Body Regeneration) lors de blessures graves ou dans le cadre de leur cycle de reproduction asexuée. Chez différents tuniciers, la WBR est initiée par divers tissus non-homologues d’une espèce à l’autre, incluant le recrutement de cellules souches mésenchymateuses et/ou la dé/transdifférenciation de certains épithéliums. Néanmoins, les dynamiques cellulaires et les mécanismes moléculaires qui sous-tendent la WBR restent encore méconnus. Pour mieux comprendre les différences et les points communs entre différents modes de WBR acquis indépendamment, j’étudie la famille des Stylidae chez laquelle j'ai sélectionné deux espèces de tuniciers maintenues en laboratoire et qui ont développé de manière convergente la capacité de WBR: Botryllus schlosseri et Polyandrocarpa zorritensis. J'ai mis au point une technique de marquage fluorescent in vivo qui m'a permis d'obtenir le profil transcriptomique (RNAseq) de sept stades clefs de la WBR chez P. zorritensis. L'analyse différentielle de l'expression des gènes a révélé des groupes de gènes associés à chaque étape, de l'initiation de la WBR au début de la morphogenèse. Je compare maintenant ces résultats avec des jeux de données RNAseq de WBR chez d'autres espèces de tuniciers (B. schlosseri, B. leachii et P. misakiensis) en tirant parti des données transcriptomiques disponibles ainsi que des données génomiques de haute qualité récemment obtenus par notre équipe. Grâce à cela j’ai commencé à identifier des gènes orthologues partageant une expression dynamique au cours de différents modes de WBR acquis de manière convergente au cours de l’évolution. Une exploration plus approfondie du patron d'expression de ces gènes chez ces espèces me permettra de mieux comprendre les mécanismes sous-jacents à l'évolution plastique de la WBR chez les chordésTunicates (Chordata) are the closest relative to vertebrates able to undergo whole-body regeneration (WBR) upon severe injury or as part of their asexual life cycle. In different tunicate species, WBR starts from various non-homologous epithelia or mesenchymal cells, which either home adult stem cells or undergo de/transdifferentiation. The cell dynamics and the molecular players behind WBR are still elusive. To better understand differences and commonalities between independently evolved WBRs, I focused on the family of Styelidae, in which I selected two tunicate laboratory-reared species that independently evolved the capacity of WBR: Botryllus schlosseri and Polyandrocarpa zorritensis. Taking advantage of our previous morphological characterization of P. zorritensis WBR, I adapted a live-staining technique that allowed me to obtain the transcriptomic profile of seven informative stages of WBR in this species. Differential gene expression analysis revealed clusters of genes associated with each stage, from WBR initiation to the onset of morphogenesis. I’m now comparing these results with published and in-house RNAseq datasets of WBR in other species of tunicate (B. schlosseri, B. leachii, and P. misakiensis) taking advantage of available transcriptomic data as well as high quality genome data recently obtained by our team. This started to lead to the identification of orthologous genes sharing a dynamic expression during convergently acquired WBR. Further exploration of the expression pattern of these genes across species will allow us to identify common and different mechanisms underlying the plastic evolution of WBR in chordates
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HA, DUONG TAP. „Interet biologique des vibrations de l'adn“. Paris 6, 1997. http://www.theses.fr/1997PA066374.
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Au meme titre que sa structure fine, la propension de l'adn a se deformer pour adopter une conformation qui optimise ses interactions avec les proteines depend de sa sequence. Aussi, les mouvements de grande amplitude de l'adn sont certainement impliques dans les phenomenes de reconnaissance de l'adn par les proteines ou autres drogues. La dynamique des acides nucleiques fait donc l'objet de nombreuses etudes aussi bien experimentales que theoriques en vue de rationaliser sa contribution a la specificite des complexes adn-proteine. Parmi les techniques employees, l'analyse des modes normaux permet d'aborder efficacement l'influence de la sequence sur les vibrations de basse frequence de l'adn. A l'aide de cette methode, nous avons montre que la difference de comportement dynamique entre les trois formes allomorphes de l'adn reside principalement dans les amplitudes de vibration du squelette phosphodiester qui augmentent dans l'ordre a < z < b. La dynamique de l'adn depend aussi des differentes drogues qui s'inserent dans la double helice : l'intercalant aminoacridine augmente fortement et localement la flexibilite du site d'intercalation. Par contre, la netropsine qui se loge dans le petit sillon de la double helice rigidifie le fragment d'adn recouvert par la drogue. L'effet de la sequence sur la dynamique des oligonucleotides a ete aborde dans le cas des complexes operateur-represseur du bacteriophage 434. Au centre des sites de reconnaissance par la proteine, il est mis en evidence que les pas tpa et apt sont plus flexibles que cpg et gpc en terme de twist, cependant que les pas pyrimidine-purine se distinguent des pas purine-pyrimidine par des amplitudes de vibration plus importantes du roll. Neanmoins, ces differences apparaissent trop faibles pour contribuer de facon predominante a la specificite des interactions operateur-represseur. Le facteur determinant de cette specificite semble plutot etre d'origine electrostatique comme le suggere l'optimisation energetique de ces complexes que nous avons effectue avec le logiciel jumna. Tous ces resultats sont coherents avec les donnees experimentales disponibles et augurent que l'analyse des modes de vibration de l'adn associee aux methodes de minimisation d'energie des complexes nucleoproteiques constituent un moyen performant de deconvoluer les differents facteurs qui determinent les phenomenes de reconnaissance moleculaire.
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Meguellati, Amel. „Synthèse de biomolécules agissant comme inhibiteurs de l'ARN polymérase ARN dépendante du virus de l'hépatite C et développement de nouveaux surfactants comme stabilisants des protéines membranaires par réseaux de ponts salins“. Thesis, Université Grenoble Alpes (ComUE), 2015. http://www.theses.fr/2015GRENV001.
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Le projet de thèse se focalise sur la synthèse de biomolécules et se subdivise en deux parties. La première partie concerne la conception et la synthèse de dérivés de produits naturels d'intérêt thérapeutique nommés aurones en vue de mettre au point de nouvelles molécules à activité antivirale. Récemment, les aurones ont été identifiées comme étant des inhibiteurs de l'ARN-polymérase ARN-dépendante (NS5B) du virus de l'hépatite C (VHC). Cette enzyme, présente chez le virus mais absente chez l'homme, joue un rôle central dans la réplication virale. Suite à ces résultats antérieurs, les efforts ont été poursuivis et, dans le cadre de cette thèse, nous avons entrepris,d'une part, la synthèse d'analogues originaux dont le cycle B des aurones a été remplacé par des hétérocycles et, d'autre part, la synthèse depseudodimères d'aurones dans le but d'affiner les exigences structurales pour améliorer l'effet inhibiteur.L'activité a été évaluée selon des tests enzymatiques et cellulaires et a permis d'identifier quelques candidats doués d'une bonne activité inhibitrice et d'une faible toxicité. La deuxième partie du projet de thèse, sans lien avec la première partie,concerne des aspects plus fondamentaux et porte sur la synthèse de nouveaux surfactants agissant comme agents stabilisants lors des procédures d'extraction et de cristallisation des protéines membranaires. Les surfactants sont des composants clés dans le domaine de la biologie structurale et de la biochimie des protéines membranaire. Ils sont nécessaires pour maintenir les protéines membranaires dans leur état fonctionnel après extraction. La grande majorité des protéines membranaires est riche en résidus basiques à l'interface. Sur la base de cette caractéristique, une nouvelle famille de surfactants est développée et testée sur des protéines membranaires appartenant aux pompes d'efflux ABC multi-résistantesThe PhD project focuses on biomolecules and is divided into two parts. The first part concerns the design and synthesis of natural product derivatives with therapeutic interest in order to develop new molecules with antiviral activity. Recently, aurones were identified as new inhibitors of hepatitis C virus (HCV) NS5B polymerase. Following these results, efforts were continuedand we undertook, on the one hand,the synthesis of original analogues in which the aurone B-ring was replaced by a heterocyclic rings and, on the other hand, the synthesis of aurone pseudodimers in order to refine the structural requirements to improve the inhibitory effect. The potent NS5B inhibitory activity combined with their low toxicity make aurones attractive drug candidates against HCV infection. The second part of the PhD thesis is unrelated to the first part and concerns more fundamental aspects. It focused on the synthesis of new surfactants acting as stabilizing agents during extraction of membrane proteins (PM). Surfactants are required for maintaining PM in their functional state after extraction from membrane lipid matrix. The vast majority of PM shares a net enrichment in basic residues at the interface between membrane and cytoplasm, a property known as the positive inside rule. Based on this feature, a new family of surfactants is developed and tested on membrane proteins belonging to the multidrug ABC efflux pumps family
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David, Géraldine. „Rôle de la protéine CELF1 dans la régulation post- transcriptionnelle de l'expression des gènes“. Thesis, Rennes 1, 2015. http://www.theses.fr/2015REN1S094.
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Dans les cellules eucaryotes, l'expression des gènes est régulée à de multiples étapes. Les régulations post-transcriptionnelles regroupent l'ensemble des contrôles qui s'exercent sur un ARN, en particulier sa maturation nucléaire, sa stabilité et son contrôle traductionnel. Les protéines de liaison aux ARN sont des acteurs majeurs de ces régulations post-transcriptionnelles. Les protéines CELF1 et ELAVL1, abondantes et quasiment ubiquitaires, participent à ces différents niveaux de régulation et sont susceptibles de modifier le devenir des transcrits. Au cours de ces travaux, nous avons étudié l'impact de CELF1 sur l'abondance et la maturation des ARN par des approches transcriptomiques. Nous avons classé les transcrits en fonction de leurs réponses aux différentes inactivations. L'ensemble de ces données montre que i) CELF1 et ELAVL1 ont des rôles bivalents, leur déplétion étant associée à une répression ou une activation de certains gènes ; ii) dans des cellules HeLa, les effets des différentes déplétions sont majoritairement des effets indirects ; iii) CELF1 et ELAVL1 ont très majoritairement le même effet sur l'abondance des ARNm qu'elles contrôlent directement ; iv) CELF1 et ELAVL1 ont le plus souvent des effets coopératifs ou redondants sur l'abondance des transcrits liés. L'effet combinatoire de CELF1 et ELAVL1 dépend de l'ARNm considéré, révélant une complexité des régulations post-transcriptionnelles critiques pour le devenir d'une celluleIn eukaryotic cells, after transcription gene expression is controlled at multiple steps. These qualitative and quantitative post-transcriptional regulations are specified by RNA binding proteins (RBP). By combining transcriptomic analysis and binding site information for CELF1, we showed that CELF1 regulates both nuclear and cytoplasmic steps of gene expression. CELF1 directly controls the stability of cyclin D1 mRNA and the splicing of several RNA including KLC1 (light chain kinesin 1). Because mRNAs are in complexes consisting of multiple RBP we studied whether CELF1 and ELAVL1 would interact and control the abundance of their bound mRNAs. This analysis unravel a surprising redundancy or cooperativity of CELF1 and ELAVL1. The combinatorial effects of CELF1 and ELAVL1 were highly dependent on the considered RNA. Interestingly, we showed that both proteins cooperate and interact physically
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François, Mariel. „Détection de l'ARN du virus de l'hépatite C : signification clinique et biologique“. Tours, 1994. http://www.theses.fr/1994TOUR3801.
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Guo, Xieyang. „Regulation of transcription : structural studies of an RNA polymerase elongation complex bound to transcription factor NusA“. Thesis, Strasbourg, 2018. http://www.theses.fr/2018STRAJ071/document.
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La pause transcriptionnelle marquée par les ARN polymérases (RNAP) est un mécanisme clé pour réguler l'expression des gènes dans tous les règnes de la vie et est une condition préalable à la terminaison de la transcription. Le facteur de transcription bactérien essentiel NusA stimule à la fois la pause et la terminaison de la transcription, jouant ainsi un rôle central. Ici, je présente des reconstructions par cryo-microscopie électronique (cryo-EM) à une seule particule de NusA lié à des complexes d'élongation en présence et en absence d’ARN en épingle à cheveux dans le canal de sortie de l'ARN. Les structures révèlent quatre interactions entre NusA et RNAP qui suggèrent comment NusA stimule le repliement de l’ARN, la pause et la terminaison de la transcription. Un intermédiaire de translocation asymétrique de l'ARN et de l'ADN convertit le site actif de l'enzyme en un état inactif, fournissant une explication structurelle pour l'inhibition de la catalyse. La comparaison de RNAP à différentes étapes de la mise en pause donne un aperçu de la nature dynamique du processus et du rôle de NusA en tant que facteur de régulationTranscriptional pausing by RNA polymerases (RNAPs) is a key mechanism to regulate gene expression in all kingdoms of life and is a prerequisite for transcription termination. The essential bacterial transcription factor NusA stimulates both pausing and termination of transcription, thus playing a central role. Here, I present single-particle electron cryo-microscopy (cryo-EM) reconstructions of NusA bound to paused elongation complexes with and without a pause-enhancing hairpin in the RNA exit channel. The structures reveal four interactions between NusA and RNAP that suggest how NusA stimulates RNA folding, pausing, and termination. An asymmetric translocation intermediate of RNA and DNA converts the active site of the enzyme into an inactive state, providing a structural explanation for the inhibition of catalysis. Comparing RNAP at different stages of pausing provides insights on the dynamic nature of the process and the role of NusA as a regulatory factor
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Le, Borgne Maïlys. „Étude in vivo de la fonction biologique de la protéine de liaison aux ARN Mex-3B“. Thesis, Lyon 1, 2012. http://www.theses.fr/2012LYO10141.
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La protéine de liaison aux ARN MEX-3 est un régulateur essentiel du développement embryonnaire chez le nématode Caenorhabditis elegans. Une famille de quatre gènes homologues à hMex-3 (dénommés hMex-3A, 3B, 3C et 3D) a été identifiée chez les mammifères par notre équipe. Afin de mieux comprendre la fonction physiologique in vivo des protéines Mex-3, nous avons invalidé le gène Mex-3B chez la souris. Cette approche expérimentale a révélé que Mex-3B est un acteur majeur de la spermatogenèse. Les souris mâles nullizygotes présentent une obstruction des tubes séminifères conduisant à une réduction importante du nombre des spermatozoïdes produits. L’ablation de Mex-3B ciblée à la cellule de Sertoli, cellule somatique essentielle à la fonction de l’épithélium séminifère, a permis d’établir que le phénotype testiculaire a pour origine une perturbation des propriétés biologiques de cette cellule. En effet, les cellules de Sertoli déficientes pour Mex-3B présentent des défauts de la phagocytose qui conduisent à une élimination défectueuse des corps résiduels au cours de la spemiogenèse. L’exploration des mécanismes moléculaires impliqués a montré que Mex-3B contrôle la phagocytose via la régulation de l’activité et de la localisation membranaire de Rap1GAP, une protéine qui régule négativement la petite protéine G Rap1. En accord avec ces données, l’absence de Mex-3B provoque une déstabilisation de la barrière hémato-testiculaire due à un défaut de localisation à la membrane plasmique des molécules de jonction connexine 43 et N-Cadhérine, protéines dont la translocation et la stabilité dépendent de Rap1. En conclusion, mes travaux de thèse ont permis de mettre en évidence un rôle clé de Mex-3B dans le contrôle spatial de la voie de signalisation Rap1 au cours de la spermatogenèseThe RNA binding-protein MEX-3 is a post-transcriptional regulator involved in early embryogenesis of the nematode Caenorhabditis elegans. We have recently reported the characterization of a novel family of four mammalian genes homologous to hMex-3 (called hMex-3A, 3B, 3C and 3D). To gain insight into the biological functions of these proteins in vivo, we disrupted the Mex-3B gene in mice. Using this experimental approach, we found that Mex-3B is as a major regulator of spermatogenesis. We observed that male Mex-3B null mice hypofertile and present an obstruction of seminiferous epithelium. Phagocytic properties of Sertoli cells were impaired, thus impeding the clearance of residual bodies released during spermiogenesis. Exploration of the underlying molecular mechanisms revealed that Mex-3B regulates phagocytosis through the activation and the transport at the peripheral membrane of Rap1GAP, a protein that downregulates the small G protein Rap1. Consistently, the Rap1-dependent recruitment of the junction proteins, connexin 43 and N-Cadherin at the cell surface was compromised in Mex-3B deficient mice. In conclusion, my work highlights a key role gor Mex-3B in the spatial control of Rap1 signaling during spermatogenesis
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Sicot, Guillaume. „Étude du codage dans l'ADN“. Télécom Bretagne, 2006. http://www.theses.fr/2006TELB0015.
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L'acide désoxyrobonucléique ou ADN est le support de l'information génétique. Ceci résume le fait que l'ADN contient l'information nécessaire à l'élaboration des protéines, constituants essentiels de tout être vivant. Les protéines apparaissent comme une succession d'acides aminés, dont l'enchaînement est déterminé par les séquences ADN. La traduction des séquences ADN en acides aminés se fait suivant des règles définies par le code génétique. Dans un premier temps, cette thèse étudie d'éventuelles analogies entre des éléments de la génétique, tel que le code génétique, et des techniques propres aux communications numériques et à la théorie de l'information. Notre analogie s'est portée en particulier sur le codage de source et le codage de canal. En ce qui concerne le codage de source, nous nous sommes inspirés des codes multiplexés afin de quantifier, tout d'abord, le pouvoir de compression du code génétique, puis la redondance résiduelle. Pour le codage de canal, l'étude s'est intéressée à essayer de mettre en évidence l'existence de corrélations comparables à celles présentes dans les codes correcteurs d'erreurs utilisés en communications numériques. Dans un second temps, notre étude s'est portée sur les propriétés statistiques des séquences ADN. En effet la molécule d'ADN est contituée de deux brins complémentaires. Nous avons mis en évidence des propriétés statistiques particulières suivant le brin et le sens de lecture sur les parties codantes et non codantes de l'ADN. On montre de plus que ces propriétés ne peuvent être reproduites avec des générateurs de séquences utilisant des modèles classiques.
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Shreim, Amani. „Cibler le splicéosome : une nouvelle stratégie thérapeutique pour contrecarrer la résistance thérapeutique dans les cancers du poumon ?“ Electronic Thesis or Diss., Université Grenoble Alpes, 2024. http://www.theses.fr/2024GRALV023.
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Le cancer du poumon est un problème de santé publique majeur et la première cause de décès par cancer dans le monde. Chez les patients porteurs de carcinomes pulmonaires non à petites cellules (CBnPC), la chimiothérapie à base de sels de platine demeure l’une des pierres angulaires du traitement. Même chez les 30% de patients répondeurs, une résistance survient en quelques mois, rendant impérative la recherche d'alternatives thérapeutiques. L’épissage des ARNs participe au contrôle de l’expression des gènes et à la diversité protéique et met en jeu une machinerie multi-protéique, connue sous le nom de splicéosome. Cette dernière décennie, une dérégulation massive de l’expression de certains composants du splicéosome a été observée dans les cancers, conduisant au développement d’inhibiteurs pharmacologiques le ciblant, tels que le SPHINX31 qui inhibe SRPK1, une kinase impliquée dans la régulation de l'épissage par la phosphorylation de divers facteurs d’épissage riches en sérine/arginine (SR). Bien qu’apparaissant comme des médicaments anticancéreux prometteurs, leurs effets sur les cellules cancéreuses demeurent largement méconnus. Dans cette étude, nous montrons que le SPHINX31 inhibe la voie de signalisation ATR, la principale voie impliquée dans la gestion du stress réplicatif, notamment dans des cellules de CBnPCs présentant une résistance acquise aux sels de platine. Cela conduit à une inhibition de la croissance cellulaire, à une augmentation de l'instabilité génomique et à la mort cellulaire. Au niveau moléculaire, nous montrons que SRPK1, la cible du SPHINX31, est recrutée au niveau des fourches de réplication bloquées en cas de stress réplicatif, qu'elle co-immunoprécipite avec le complexe ATR/ATRIP/TOPBP1, et qu'elle est nécessaire au recrutement de TOPBP1/ATRIP à la chromatine et à la formation de foyers nucléaires de TOPBP1. Ces effets de SRPK1 pourraient participer à l’activation complète d’ATR. Nous montrons aussi que SRPK1 interagit directement avec TOPBP1 et que les domaines BRCT-7 et -8 de TOPBP1 sont nécessaires pour cette interaction. Parallèlement, des données de RNA-Seq nous ont permis de montrer que le SPHINX31 et la kinase SRPK1 régulent l'épissage de WIZ, en faveur de variants d'épissage impliqués dans l'activation d'ATR, identifiant ainsi des fonctions dépendantes et indépendantes de l'épissage de SRPK1 par lesquelles cette protéine contrôle la voie de signalisation ATR. Enfin, nos résultats montrent que les effets cytotoxiques du SPHINX31 sont atténués par l'activation de la kinase DNA-PKcs, une voie de secours activée en réponse à l’inhibition d’ATR, et identifient un effet cytotoxique synergique de la combinaison du SPHINX31 avec un inhibiteur de DNA-PKcs in vitro. Dans l’ensemble, ces résultats identifient un nouveau rôle biologique de la kinase SRPK1 dans la gestion du stress réplicatif de l'ADN et le contrôle de la stabilité génomique des cellules cancéreuses pulmonaires. Ils suggèrent aussi fortement que l'utilisation d'inhibiteurs de SRPK1 en combinaison avec des inhibiteurs de DNA-PKcs pourrait induire la mort de cellules tumorales résistantes aux sels de platine dans le cancer du poumonLung cancer is a major public health problem and the leading cause of cancer-related deaths worldwide. In patients with non-small cell lung carcinoma (NSCLC), platinum-based chemotherapy remains a cornerstone of treatment. Even among the 30% of patients who initially respond, resistance typically develops within a few months, making the search for alternative therapies imperative. RNA splicing plays a key role in gene expression control and protein diversity, involving a multi-protein machinery known as the spliceosome. Over the past decade, significant deregulation of the expression of certain spliceosome components has been observed in cancers, leading to the development of pharmacological inhibitors targeting the spliceosome, such as SPHINX31, which inhibits SRPK1, a kinase involved in the regulation of splicing by phosphorylating various serine/arginine-rich (SR) splicing factors. Although these inhibitors show promise as anticancer drugs, their effects on cancer cells remain largely unknown. In this study, we show that SPHINX31 inhibits ATR signaling, the main pathway involved in managing replicative stress, especially in NSCLC cells with acquired resistance to platinum salts. This leads to inhibited cell growth, increased genomic instability, and cell death. At the molecular level, we demonstrate that SRPK1, the target of SPHINX31, is recruited to stalled replication forks during replicative stress, co-immunoprecipitates with the ATR/ATRIP/TOPBP1 complex, and is necessary for the recruitment of TOPBP1/ATRIP to the chromatin as well as the formation of TOPBP1 nuclear foci. All these events contribute to the full activation of ATR. Further examining this interaction, we found that SRPK1 directly interacts with TOPBP1, and that the BRCT-7 and -8 domains of TOPBP1 are necessary for this interaction. Concurrently, RNA-seq data showed that SPHINX31 and SRPK1 regulate the splicing of WIZ, favoring splice variants involved in ATR activation. These results thereby identify both splicing-dependent and -independent functions of SRPK1 in controlling the ATR signaling pathway. Finally, our results indicate that the cytotoxic effects of SPHINX31 are mitigated by the activation of the DNA-PKcs kinase pathway, a backup response mechanism activated in response to ATR inhibition, and identify a synergistic cytotoxic effect of combining SPHINX31 with a DNA-PKcs inhibitor in vitro. Overall, these findings identify a new biological role of SRPK1 kinase in managing DNA replicative stress and controlling genomic stability in lung cancer cells. They also strongly suggest that using SRPK1 inhibitors in combination with DNA-PKcs inhibitors could induce the death of tumor cells resistant to platinum salts in lung cancer
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Beaulieu, Marie-Ève. „Biologie structurale de c-Myc et Max évidences pour un nouveau mécanisme de transrépression par Myc“. Thèse, Université de Sherbrooke, 2011. http://hdl.handle.net/11143/5809.
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The transcription factor c-Myc plays a central role in cell growth and proliferation owing to the large number of genes it transactivates or transrepresses and to the fact that these genes are in turn implicated in these cellular processes. Also, c-Myc's deregulation and/or overexpression contribute to most aspects of tumoral cellular biology. As a heterodimer with Max, c-Myc activates the transcription of genes leading to cell proliferation and represses the transcription of cytostatic genes such as p15[superscript ink4b] and p21[superscript CiP1]. In contrast to the transactivation mechanism, our current understanding of the transrépression by c-Myc is still incomplete, aside from the fact that an interaction with Miz-1 is essential. Coupling preliminary results from a collaboration with Martin Eilers' group to data obtained following a bioinformatics' approach to predict Miz-1 DNA binding, we were able to elaborate a now transrepression mechanism for c-Myc/Miz-1. In this mechanism, the c-Myc/Max heterodimer directly binds the noncanonical E-box sequences present in the promoters and provoke the supercoiling of DNA assisted by the interaction between c-Myc and Miz-1. This supercoiling impairs accessibility to the initiation site to the transcriptional machinery. This thesis aims at the study on a structural and biophysics viewpoint of the determinants for the specific heterodimerization and DNA binding by c-Myc and Max and the interaction between c-Myc and Miz-1 in order to validate our mechanistic model for the transrépression by c-Myc. In chapter 1, we present an overview of the actual knowledge on Myc and the repression model along with some of the results that led to its elaboration. Chapters 2 and 3 report the study of the structural determinants for the heterodimerization and E-box binding by the b-HLH-LZ domains of c-Myc and Max. Our model allows to predict that b-HLH-LZ peptides able to bind the E-box present in the repressed promoters without interaction with Miz-1 could reverse the inaccessibility and reactivate p15[superscript ink4b] and p21[superscript Cip1] expression in cancer cells where c-Myc is overexpressed.The results presented in this thesis will find application in the development of new inhibitors of c-Myc eventually leading to novel therapies to fight cancer.
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OBRECHT, SOPHIE. „Genotoxicite de l'ochratoxine a et son role dans la methylation biologique de l'adn, in vivo“. Strasbourg 1, 1993. http://www.theses.fr/1993STR15062.
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Roy, Hervé. „Evolution des voies de formation d'asparagine et d'asparaginylation de l'ARNt“. Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2002. http://www.theses.fr/2002STR13219.
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Les voies directe et indirecte d'asparaginylation de l'ARNt impliquent 2 enzymes particulières, une aspartyl-ARNt synthétase (AspRS) capable de charger l'ARNtAsn et l'ARNtAsp aussi efficacement et une amidotransférase ARNt dépendante (AdT) qui convertie l'Asp-ARNtAsn en Asn-ARNtAsn. Cette voie, fréquemment utilisée chez les microorganismes, est aussi bien employée pour la formation de l'Asn-ARNtAsn que pour la synthèse ARNt dépendante de l'Asn. Nous avons établi l'interrelation structure-fonction particulière des AspRS. Les AspRS archaebactériennes possèdent une spécificité relâchée alors que les AspRS eubactériennes ont une spécificité stricte. Nous avons cristallisé l'AspRS de spécificité relâchée de Thermus thermophilus et la comparaison de sa structure avec celle d'une AspRS de spécificité stricte montre que la spécificité est due a une boucle qui contacte l'anticodon de l'ARNt. Cette observation a été confirmée par mutagenèse en convertissant la spécificité stricte d'une AspRS en spécificité relâchée. Des études préliminaires avaient suggéré que l'Asn-ARNtAsn n'est pas reconnu par le facteur d'élongation EF-Tu, qui est normalement responsable de l'acheminement des aa-ARNt sur le ribosome. Les bases moléculaires de la discrimination de l'Asp-ARNtAsn des aa-ARNt homologues ont été révélées par l'utilisation de variant de l'ARNt et de la protéine. Nous avons cloné et surproduit l'AdT de T. Thermophilus et nous avons montré sa capacité d'amidation de l'Asp-ARNtAsn aussi bien que le Glu-ARNtGln. Nous avons également démontré que certaines archaebactéries possèdent une AspRS de spécificité stricte et le système complet de l'asparaginylation directe de l'ARNtAsn. En effet, ces organismes possèdent une Asn synthétase qui présente environ 40% d'identité de séquence avec les AspRS et les AsnRSIndirect pathway of tRNA asparaginylation involves two particular enzymes, an aspartyl-tRNA synthetase (AspRS) that is able to aspartylate tRNAAsp as well as tRNAAsn and a tRNA-dependant amidotransferase (Adt) that converts Asp-tRNAAsn into Asn-tRNAAsn. This pathway, frequent in microorganisms, is used either to form Asn-tRNAAsn or to synthesize Asn. Our first investigations established the interrelation between structural and functional peculiarities of AspRS. AspRS from the archaebacterial structural group exhibits a dual specificity for tRNA whereas AspRS from the eubacterial group is monospecific. We have crystallized the dual-specific AspRS from Thermus thermophilus and comparison of its structure to that of a monospecific AspRS shows that specificity AspRS is due to a single loop that contacts the anticodon of tRNA. This observation has been confirmed by mutagenesis to convert a monospecific AspRS into a dual one. Preliminary studies had shown that Asn-tRNAAsn is not recognized by the elongation factor Tu, which is normally responsible for delivering aa-tRNA to the ribosome. The molecular basis of discrimination of Asp-tRNAAsn versus the correct aa-tRNA has been revealed by use of protein and tRNA variants. We have cloned and overproduced the Adt from T. Thermophilus. We have shown its ability to amidate Asp-tRNAAsn as well as Glu-tRNAGln. We have also demonstrated that archaebacteria possessing a specific AspRS also possess the complete system for direct asparaginylation of tRNAAsn. Indeed, they also possess an asparagine synthetase that shares high identity with AspRS and AsnRS
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Spiluttini, Béatrice. „Interaction du snARN U1 de l'épissage avec l'ARN polymérase II“. Phd thesis, Université Pierre et Marie Curie - Paris VI, 2009. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00814598.
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Les ARNs non codants sont des régulateurs de l'expression génétique à plusieurs niveaux. Chez la bactérie et chez la souris, des ARNs non codants (6S et B2) ont la propriété de se lier à l'ARN polymérase et d'inhiber son activité. Afin de déterminer si l'ARN polymérase II (RNAPII) humaine était associée à des ARNs non codants, une immunoprécipitation anti-RNAPII a été réalisée sur des cellules HeLa mitotiques. Les ARNs co-immunoprécipités ont été purifiés et marqués et l'ARN U1 s'est trouvé particulièrement enrichi par rapport au contrôle. Cette co-immunoprécipitation reflète l'association de la snRNP U1 avec la RNAPII. Pour vérifier cette association sur un site de transcription actif, des lignées ont été établies avec l'insertion en multiples copies d'un gène à un site unique, créant ainsi un unique super site de transcription visualisable par FISH (Fluorescence In Situ Hybridization). Deux lignées distinctes ont été créées, l'une avec un gène comportant un intron, l'autre avec le même gène où l'intron comporte trois mutations ponctuelles abolissant l'épissage. Alors que les snARNs U2, U4, U5 et U6 sont absents du site non épissé, l'ARN U1 est enrichi de la même façon indépendamment de l'épissage. La présence des protéines spécifiques de la snRNP U1 indique que la snRNP U1 est recrutée au complet au site de transcription. Ces résultats laissent supposer un rôle pour l'association RNAPII - U1snRNP dans l'épissage cotranscriptionnel.
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LARROQUE, DANIEL. „Diagnostic prenatal de la myopathie de duchenne de boulogne par analyse de l'adn en biologie moleculaire : a propos de onze familles“. Toulouse 3, 1990. http://www.theses.fr/1990TOU31092.
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Saly, Frédéric. „Etude botanique, cytogénétique et pédologique de l'arc dunaire gavres-quiberon : Incidences sur la conservation du patrimoine végétal sauvage“. Paris, Muséum national d'histoire naturelle, 1997. http://www.theses.fr/1997MNHN0019.
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La flore du cordon dunaire gavres-quiberon est étudiée selon trois axes qui font un appel constant aux cultures expérimentales : l'étude phénotypique, la biologie de la reproduction et l'étude cytogénétique afin de préciser le degré d'originalité génétique de certaines espèces, les mécanismes de spéciations, leurs incidences systématiques et conservatoires. Les résultats, au-delà de leur intérêt propre sur le plan fondamental, sont directement utilisables pour une meilleure protection de la biodiversité végétale littorale et la gestion pratique des populations sauvages, donc la conservation in situ et ex situ de ce patrimoine végétal. Cette approche est associée à une étude pédologique. Ce travail expose les résultats des premières études cytogénétiques et des modes de reproduction de plusieurs taxons sensibles ou rares, caractéristiques de la flore littorale sud-armoricaine, et qui jusqu'à présent n'avaient fait l'objet de recherches de ce type, concernant 25 taxons, particulièrement : omphalodes littoralis lehm. (2n = 24), asphodelus arrondeaui li. (2n = 28) ; linaria arenaria dc. (2n = 12), silene conica l. (2n = 18, 20, 34 ou 36), spiranthes aestivalis (poir. ) rich. (2n = 30). Les études détaillées de limonium ovalifolium (poir. ) o. Kuntze, l. Binervosum (g. E. Sm. ) salmon, l. Dodartii (gir. ) o. Kuntze et l. Auriculae-ursifolium (pourret) druce ont permis de préciser leurs positions taxonomiques. - une recherche approfondie a été menée sur asparagus officinalis l. (2n = 20) et a. Officinalis subsp. Prostratus (dumort. ) corb (2n = 40). L’étude fine de la biologie de la reproduction de ces 2 taxons a autorisé l'obtention d'hybrides (2n = 30) et cela contrairement aux conclusions de la littérature. D’autres auteurs ont depuis découvert l'existence d'hybrides naturels confirmant l'importance de nos résultats qui ont un intérêt évident sur le plan fondamental : ils apportent des informations précieuses sur les phénomènes de spéciation concernant les populations sauvages étudiées.
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Bayrakdar, Hassan. „Synthèse et activité biologique (spectre antibactérien, inhibition de l'ADN gyrase) d'analogues ouverts et monocycliques des quinolones“. Nancy 1, 1992. http://docnum.univ-lorraine.fr/public/SCD_T_1992_0428_BAYRAKDAR.pdf.
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Pailhe-Sentagne, Christiane. „Etude de photosensibilisateurs modèles. Interaction et mécanisme d'action vis-à-vis de l'ADN“. Toulouse 3, 1993. http://www.theses.fr/1993TOU30075.
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L'objectif du travail presente concerne l'etude de nouveaux photosensibilisateurs potentiellement utilisables en phototherapie, ayant pour cible l'adn. Dans une premiere partie, l'etude a porte sur des porphyrines liees a un motif intercalant ellipticine. Sous irradiation, ces composes photosensibilisent les coupures d'adn, via un mecanisme de type 2 et avec une efficacite identique ou inferieure a celle de la porphyrine seule. Pourtant ces composes presentent des constantes d'affinites plus fortes, calculees par les methodes de scatchard et de mac ghee et von hippel. Ces constantes dependent du rapport porphyrine/adn. Lorsque ce rapport est faible, les deux chromophores interagissent avec l'adn la constante d'affinite et la taille de site grande, alors que lorsque ce rapport est eleve, la constante et la taille du site sont plus faibles. . . .
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Ribet, Carole. „Analyse cinétique de l'interférence par l'ARN dans les compartiments nucléaire et cytoplasmique des cellules de mammifères“. Phd thesis, Université Paris Sud - Paris XI, 2005. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00084397.
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L'interférence par l'ARN (ARNi) désigne la dégradation spécifique de séquence des ARN induite par des ARN double brin. Dans les cellules de mammifères, l'ARNi peut être induite par des petits ARN interférants (siARN). L'ARNi est effectuée par le complexe RISC (RNA induced silencing complex) contenant, entre autre, la séquence d'ARN guide, qui permet la reconnaissance de la cible et la nucléase Ago2, responsable de son clivage.Ces travaux ont porté sur l'analyse cinétique de la dégradation des ARNm induite par les siARN dans des cellules de mammifères. Nous avons mesuré les vitesses de dégradation des ARNm de β-globine et de lymphotoxine-α sous interférence et montré, d'une part, que les différences d'efficacité des siARN sont liées à des différences de vitesses de dégradation et, d'autre part, que ces vitesses s'accélèrent entre 16h et 24h après la transfection pour deux siARN inhibant 80 à 90% des messagers. Nous avons aussi observé qu'un même siARN induit des inhibitions différentes pour les deux messagers de la lymphotoxine-α, ce qui nous a amené à proposer l'existence d'une interaction entre la traduction et l'interférence par l'ARN.
Nous avons analysé l'impact de l'interférence sur le métabolisme nucléaire des ARNm. Nous avons ainsi démontré que les siARN induisent la dégradation des ARN nucléaires avec une efficacité qui dépend d'une compétition cinétique entre l'interférence et les réactions de maturation et d'export qui affectent le transcrit ciblé. De plus, nous avons observé que la dégradation d'un ARN messager pouvait s'accompagner d'une accumulation de ses précurseurs, probablement par une augmentation de synthèse. Ainsi, l'interférence permet-elle de mettre en évidence de nouvelles régulations du métabolisme nucléaire des ARN.
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Meyer, Vincent. „Détection d'homologies lointaines à faibles identités de séquences : Application aux protéines de la signalisation des dommages de l'ADN“. Paris 7, 2007. http://www.theses.fr/2007PA077021.
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L'objectif de mon doctorat est de développer une méthode d'analyse des séquences protéiques permettant de cribler, le plus efficacement possible, les alignements non significatifs produits par le logiciel PSI-BLAST afin d'identifier des relations d'homologies lointaines. La stratégie développée repose sur deux étapes de criblage, une première s'appuyant sur les prédictions de structures secondaires, une seconde tirant profit du développement récent de méthodes de comparaison profil/profil performantes. La méthode développée a été initialement calibrée sur une base de données de séquences particulière. Cette base rassemble des séquences de domaines dont les structures sont connues permettant ainsi de contrôler l'existence effective d'homologues lointains. Cette phase a permis d'établir les seuils de détection optimaux permettant une utilisation semi-automatique du programme. Dans une seconde phase, la méthode a été testée sur un ensemble de 100 protéines impliquées dans la signalisation et la réparation des dommages de l'ADN. Au travers de différents exemples, nous montrons les potentialités du programme développé pour des recherches d'homologies lointaines à grande échelle. En particulier, mon étude suggère une nouvelle hypothèse pour comprendre l'origine d'une maladie rare, le syndrome de Nijmejen, provoqué par une mutation dans la protéine Nbs1The aim of my PhD thesis lay in the development of a new automatic approach for efficiently detecting remote homologues lost in the non significant output of PSI-BLAST program. My strategy is based on a two steps procedure : first, we take advantage of secondary structure predictions, second, based on the recent development of highly sensitive profil/profil comparison method. The method was initially calibrated on a sequence database. This database gathers sequences of domains whose structures so that effective existence of remote homologies could be controlled. This step was essential to deduce the optimal thresholds leading to the best detection capabilities for a semi-automatic use of the program. In a second step, the method was tested on a set of 100 protein sequences involved in DNA damage signalling and repair. Through various examples, we show the potentialities of the developed program for the large scale analysis of remote homologies in protein sequences. In particular, my work stimulated a new hypothesis for the understanding of the defects observed in a rare disease, the Nijmejen breakage syndrome, brought about by a mutation in the Nbs1 gene
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Andreuzza, Sébastien. „Un mutant dans l'ADN Ligase I d'Arabidopsis exerce un contrôle maternel sur le développement de la graine“. Lyon, École normale supérieure (sciences), 2006. http://www.theses.fr/2006ENSL0374.
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Allemand, Jean Francois. „Quelques expériences entre physique, chimie, biologie :formations de boucles dans l'ADN, moteurs moléculaires etségrégation chromosomique, excitation biphotonique,spectroscopie de corrélation de fluorescence“. Habilitation à diriger des recherches, Université Pierre et Marie Curie - Paris VI, 2006. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00141893.
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Dans une première partie nous avons utilisé des techniques demicromanipulations de molécules d'ADN uniques avec des pinces magnétiques
pour étudier la cinétique et thermodynamique de formation de boucles
sur l'ADN par le répresseur GalR. Nous avons également étudié les propriétés
de la translocase à ADN FtsK impliquée dans la ségrégation des chromosomes
chez E. coli. Dans une seconde partie nous avons mis en place différentes
expériences utilisant l'excitation biphotonique. Tout d'abord nous
avons construit un dispositif pour mesurer les sections efficaces d'absorption
à deux photons de molécules synthétisées au laboratoire.Nous avons ensuite
mis en place la technique de corrélation de fluctuations de fluorescence pour
mesurer des coefficients de diffusion et des constantes cinétiques.
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Chemin, Isabelle. „Contribution à l'étude de la biologie de l'infection par les hepadnavirus grâce à l'amplification enzymatique de l'ADN et la cytométrie en flux“. Lyon 1, 1992. http://www.theses.fr/1992LYO1T106.
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