Dissertationen zum Thema „Auto-assemblage induit par la polymérisation“

L’objectif principal de ce travail de thèse est de synthétiser par polymérisation RAFT en milieux homogène et hétérogène des copolymères à blocs amphiphiles de structure bien contrôlée. Un procédé simplifié, « ont pot » a donc été développé pour synthétiser ces copolymères et les auto-assembler en particules dans l’eau. Cette méthode dite de « l’auto-assemblage induit par la polymérisation » (PISA) permet de synthétiser en quantité des copolymères à blocs amphiphiles en milieux aqueux sans aucune étape de purification intermédiaire. Dans ce procédé, deux étapes successives sont effectuées dans le même réacteur. La 1ère étape a pour but de synthétiser des agents RAFT macromoléculaires hydrophiles (macroRAFTs) par polymérisation en solution dans l’eau. Ces macroRAFTs fonctionnalisés par un groupement trithiocarbonate sont ensuite utilisés dans le même réacteur comme agents de contrôle etprécurseurs de stabilisants pour la polymérisation en émulsion du monomère hydrophobe directement dans l’eau. Lors de cette 2nde étape, des copolymères à blocs amphiphiles sont formés et s’auto-assemblent sous forme de particules aux morphologies variées (sphères, filaments et vésicules). Nous avons alors étudiés les différents paramètres (pH, température de polymérisation en émulsion, nature des monomères hydrophobe et hydrophile, taux de solide, masses molaires des blocs hydrophobe et hydrophile, etc)gouvernant la formation de morphologies spécifiques. Un objectif supplémentaire a été l’étude du comportement viscoélastique linéaire des suspensions de ces nano-fibres polymère à une température inférieure (25°C) ou supérieure (130°C) à la température de transition vitreuse (Tg) du coeur polystyrène des nano-fibres. A T < Tg, les nano-fibres sont parfaitement rigides et obéissent à une dynamique brownienne de bâtonnets. En effet, les lois d’échelles déduites du comportement viscoélastique de ces suspensions obéissent aux lois prédites par Doi-Edwards. En revanche, ces nano-fibres sont flexibles pour T > Tg et ont une dynamique Brownienne de chaînes polymères en solution
The aim of this work was synthesis of well-defined amphiphilic block copolymers in homogenous and heterogenous media using RAFT polymerization (Reversible Addition-Fragmentation Chain Transfer) and to study their self-assemblies in water. A one-pot process in water was developed for the synthesis of amphiphilic block copolymers that simultaneously to their growth self-assembled into nano-particles. This method called “polymerization-induced self-assembly” (PISA) allows the synthesis of large quantities of amphiphilic block copolymers in aqueous media without any intermediate purification step. During this process, two successive polymerization steps are performed in the same reactor. The first step consists in the synthesis of the hydrophilic macromolecular RAFT agents (macroRAFT agents) possessing a trithiocarbonate reactive group via RAFT in water. Without purification, these macroRAFT agents are reactivated for the polymerization of a hydrophobic monomer in the same reactor via RAFT emulsion polymerization. The resulting amphiphilic block copolymers self-assembled into nano-objects with various morphologies (spherical micelles, nanofibers and vesicles). Different parameters (pH, temperature, natureof hydrophilic and hydrophobic monomers, solids contents, molar masse of hydrophilic and hydrophobic blocks, etc) control these morphologies. Besides, the viscoelastic properties of polymeric nanofibers suspensions were studied as a function of the temperature. Below the Tg of polystyrene core at 25°C, the scaling law from viscoelastic behavior of these nanofiber suspensions the Doi−Edwards theory on the Brownian dynamics of rigid rods. Above Tg at 130°C, the nanofibers are flexible and it observed that their dynamics obey the power laws for polymer chains in solution

Les nano-objets polymères obtenus par auto-assemblage de copolymères amphiphiles intéressent les chercheurs en nanomédecine, qui envisagent de les employer comme systèmes de délivrance de médicaments (SDMs). Les objets de morphologie vésiculaire, nommée polymersomes, sont particulièrement attractifs car leur morphologie compartimentale permet d’encapsuler simultanément des principes actifs hydrophiles et hydrophobes. Les glycopolymères amphiphiles (GPAs), copolymères amphiphiles associant un polysaccharide hydrophile et une partie polymère hydrophobe, sont des candidats potentiels pour produire ces SDMs, étant donné la biocompatibilité, la biodégradabilité et la non-toxicité des polysaccharides. Cependant, les travaux de recherches portant sur l'auto-assemblage des GPAs via des stratégies multi-étapes décrivent principalement des nanostructures aux morphologies primitives (micelles sphériques ou nanoparticules cœur/couronne), freinant le développement de ces potentiels SDMs. Afin de contourner cette problématique, une méthodologie émergente nommée PISA (auto-assemblage induit par polymérisation) a été employée dans le cadre de ce doctorat pour produire en une seule étape une suspension de glyco-nanostructures (GNSs, nano-objets composés de GPAs auto-assemblés). Le procédé est ici basé sur la polymérisation d’un monomère hydrophile (2-méthacrylate d’hydroxypropyle, HPMA), formant un polymère hydrophobe à partir d’une conversion critique, à partir d’un stabilisant hydrosoluble dérivé du dextrane et porteur de multiples groupements agent de transfert (DexCTA). La polymérisation radicalaire contrôlée par transfert de chaîne réversible par addition-fragmentation amorcée sous irradiation visible (photo-RAFT) a été employée pour faire croitre les greffons hydrophobes PHPMA à partir du DexCTA, et conduire à la synthèse de dextrane-gN-PHPMAX, où N et X sont respectivement le nombre et le degré de polymérisation des greffons PHPMA. Au fur et à mesure de l’accroissement des greffons PHPMA, les glycopolymères deviennent amphiphiles et s’auto-organisent in-situ pour former des GNSs. Une étude physico-chimique approfondie des GNSs formulées a été réalisée en utilisant des techniques avancées telles que la diffusion de rayonnement (diffusion de la lumière, des neutrons et des rayons X aux petits angles) et la (cryo-)microscopie électronique à transmission. Cette étude a révélé la capacité des dextrane-gN-PHPMAX à former des nano-objets de morphologie avancée (particulièrement vésiculaire) en phase aqueuse via la méthodologie PISA. Ces premières observations nous ont alors encouragés à étudier l’impact des paramètres macromoléculaires de ces copolymères (nombre et taille de greffons) et des conditions opératoires (concentration massique et température) sur la morphologie des GNSs produites. Un suivi in-situ de l’évolution de la morphologie a révélé la formation de nano-objets de morphologie originale (vésicules à multi-cœurs hydrophiles), jamais reportée dans le cas des GNSs. Le potentiel des vésicules de dextrane-gN-PHPMAX pour une utilisation comme SDMs a été évaluée en étudiant : i) la cytotoxicité de ces GPAs vis-à-vis de plusieurs cellules modèles, ii) leur stabilité dans des environnements hypotoniques et hypertoniques mimant les milieux biologiques, iii) et leur capacité à encapsuler des principes actifs hydrophobes et hydrophiles modèles
Soft nanostructures obtained by the self-assembly of amphiphilic copolymers (ACP) are of great relevance for nanomedecine, where they can be used as Drug Delivery Systems (DDSs). Among these DDSs, those with vesicular morphology (polymersomes) are under intense scrutiny, thanks to their interesting multi-compartmental morphology allowing the simultaneous encapsulation of both hydrophilic and hydrophobic drugs. Amphiphilic glycopolymers (AGPs), amphiphilic copolymers associating hydrophilic polysaccharides and hydrophobic polymers, are potential candidates for the formulation of DDSs due to the biodegradability, non-toxicity and tunable biocompatibility of polysaccharides. However, spherical micelles and core/shell nanoparticles have been frequently reported in case of the self-assembly of AGPs, which could be a limitation to their development. Herein, an emerging one-pot methodology named Polymerization-Induced Self-Assembly (PISA) in aqueous dispersion, enables producing self-assembled polymeric nanostructures directly in aqueous media, was used to fill the lack of AGPs in terms of self-assembly. More precisely, in the framework of this Ph.D., a water-soluble monomer (2-hydroxypropyl methacrylate, HPMA), forming a hydrophobic polymer, is polymerized from a water-soluble dextran derivative containing multiple chain transfer agent groups (DexCTA). Photo-mediated reversible addition-fragmentation chain transfer (photo-RAFT) was used to grow hydrophobic grafts of PHPMA from DexCTA to produce dextran-gN-PHPMAx, where N and X are respectively the number and the degree of polymerization of PHPMA grafts. As the PHPMA grafts increase, the glycopolymers become amphiphilic inducing its self-assembly to form glyco-nanostructures (GNSs). A deep physico-chemical investigation on such GNSs was carried out using advanced techniques, including radiation scattering (scattering of light, neutrons and small angle X-rays) and imaging techniques such as (cryo-) transmission electron microscopy (cryo-) TEM. This investigation revealed the ability of dextran-gN-PHPMAX to form nano-objects of advanced morphology (including vesicular one) in water via PISA process. These first observations encouraged us to study the impact of the macromolecular parameters of these AGPs (number and size of grafts) and the experimental conditions (weight concentration and temperature) on the generated self-assembly morphology. In-situ monitoring of the morphology evolution during the PISA revealed the formulation of an original morphology (multi-hydrophilic core vesicles) never reported in case of AGPs. The use of dextran-gN-PHPMAX-based vesicles as DSSs was evaluated by examining: i) the cytotoxicity of such AGPs toward various cell models, ii) their stability in various hypotonic and hypertonic environments miming biologic media, iii) and their ability to encapsulate hydrophilic and hydrophobic drugs

Ce manuscrit de thèse décrit tout d'abord le développement de la voie GTPISA (Group-Transfer Polymerization-Induced Self-Assembly). Les leviers décisifs pour optimiser le processus de formation des nanostructures ont ensuite été explorés. Ce processus GTPISA, qui n’avait jamais été rapporté avant ce travail de thèse, permet d’éviter l'utilisation de composés soufrés ou halogénés ou bien de catalyseurs métalliques en plus de pouvoir être mené à bien directement en solvant non polaire, à température ambiante en utilisant le 1-méthoxy-1-(triméthylsiloxy)-2-méthylprop-1-ène (MTS) et le tétrabutylammonium bis-benzoate (TBABB), comme amorceur et catalyseur organique respectivement. Dans ces conditions, des copolymères diblocs, sont produits en quelques heures, avec un passage efficace du bloc stabilisateur soluble, e.g. poly(méthacrylate de lauryle) (PLMA) au segment insoluble de type poly(méthacrylate de benzyle) (PBzMA). Les copolymères à blocs PLMA-b-PBzMA qui en résultent s'auto-assemblent in situ, conformément à un procédé PISA, en formant des nanostructures de tailles et de morphologies variées. Le procédé GTPISA ainsi développé est ensuite étendu aux copolymères à blocs poly(méthacrylate de lauryle)-b-poly(méthacrylate de méthyle) (PLMA-b-PMMA) et poly(méthacrylate de stéaryle)-b-poly(méthacrylate de benzyle) (PSMA-b-PBzMA). Différentes morphologies, des sphères aux vésicules en passant par les worms, peuvent être obtenues en augmentant la longueur du bloc PBzMA pour les copolymères diblocs PSMA-b-PBzMA.Dans le but d’atteindre les objectifs fixés par notre partenaire industriel TotalEnergies, la fonctionnalisation du cœur des nanoparticules et la réticulation covalente pour stabiliser les nano-assemblages de copolymères à blocs ont ensuite été étudiées. Différentes approches de réticulation in situ ont été explorées avec succès, montrant comment renforcer la stabilité dimensionnelle des nano-objets face aux changements de température. Notamment, l'utilisation du diméthacrylate d'éthylène glycol (EGDMA) comme agent de réticulation méthacrylique s'est avérée particulièrement pertinente pour générer des nano-objets résistants à des conditions « extrêmes ». À cet effet, des polymères en forme d’étoiles à base de copolymères PLMA30-b-PEGDMAx ont été élaborés selon la méthode dite « arm first » dans le n-heptane, à température ambiante, conduisant à des dispersions de nanoparticules stériquement stabilisées. Par ailleurs, le même monomère EGDMA a été utilisé pour la réticulation de nanoparticules auto-assemblées en milieu apolaire. Ainsi, l’EGDMA a été employé à différents taux pour réticuler le cœur de nanoparticules à base de copolymères PLMA-b-PBzMA obtenues par GTPISA dans le n-heptane à température ambiante. Des analyses complémentaires par DLS et par TGA ont démontré une plus grande stabilité des structures réticulées avec la température.La maîtrise du procédé GTPISA développé au cours de ce projet nous a permis de produire une plateforme de composés micellaires fonctionnalisés au cœur avec des groupements TEMPO antioxydants dans le n-heptane, ou bien directement dans l’huile minérale. La réticulation du cœur des micelles a permis de générer des nanostructures plus stables face aux changements de température.Ces composés ont alors pu être évalués comme additifs dans des formulations de lubrifiants pour moteurs et ont alors montré des propriétés antioxydantes en plus d’apporter des propriétés d’antifriction.Ce manuscrit de thèse fait donc état d’une exploration approfondie des possibilités offertes par la méthode GTPISA, pour l’élaboration de nanostructures fonctionnelles, et ce dans des conditions relativement douces. Les résultats obtenus illustrent la faisabilité et l'efficacité de la méthode GTPISA pour la fabrication de nano-objets avec des propriétés spécifiques, en mettant en avant le potentiel de cette approche pour des applications pratiques telles que les lubrifiants moteurs
This thesis manuscript first describes the development of the GTPISA (Group-Transfer Polymerization-Induced Self-Assembly) process. The decisive factors for optimizing the nanostructure formation process were then explored. This GTPISA process, avoids the use of sulfur or halogen compounds or metal catalysts, and can be carried out directly in non-polar solvent at room temperature using 1-methoxy-1-(trimethylsiloxy)-2-methylprop-1-ene (MTS) and tetrabutylammonium bis-benzoate (TBABB), as initiator and organic catalyst respectively. Under these conditions, diblock copolymers are produced in just a few hours, with efficient transition from the soluble stabilizer block, e.g. poly(lauryl methacrylate) (PLMA) to the insoluble poly(benzyl methacrylate) (PBzMA) segment. The resulting PLMA-b-PBzMA block copolymers self-assemble in situ, in accordance with a PISA process, to form nanostructures of various sizes and morphologies. The GTPISA process thus developed is then extended to poly(lauryl methacrylate)-b-poly(methyl methacrylate) (PLMA-b-PMMA) and poly(stearyl methacrylate)-b-poly(benzyl methacrylate) (PSMA-b-PBzMA) block copolymers. Different morphologies, from spheres to vesicles to worms, can be obtained by increasing the length of the PBzMA block for PSMA-b-PBzMA diblock copolymers.In order to meet the objectives set by our industrial partner TotalEnergies, functionalization of the nanoparticle core and covalent cross-linking to stabilize block copolymer nano-assemblies were then investigated. Various in situ cross-linking approaches were successfully explored, showing how to enhance the dimensional stability of nano-objects in the face of temperature changes. In particular, the use of ethylene glycol dimethacrylate (EGDMA) as a methacrylic crosslinking agent proved particularly relevant for generating nano-objects resistant to "extreme" conditions. To this end, star-shaped polymers based on PLMA30-b-PEGDMAx copolymers were developed using the "arm first" method in n-heptane, at room temperature, leading to sterically stabilized nanoparticle dispersions. The same EGDMA monomer was also used to crosslink self-assembled nanoparticles in apolar media. EGDMA was used at different rates to crosslink the core of nanoparticles based on PLMA-b-PBzMA copolymers obtained by GTPISA in n-heptane at room temperature. Complementary analyses by DLS and TGA demonstrated greater stability of the cross-linked structures with increasing temperature.The GTPISA process developed during this project has provided a platform of core-functionalized micellar compounds with antioxidant TEMPO groups in n-heptane, or directly in mineral oil. By cross-linking the micelle core, we were able to generate nanostructures that were more stable with temperature variations. These compounds could then be evaluated as additives in engine lubricant formulations and showed antioxidant properties in addition to providing antifriction properties.This thesis manuscript therefore reports on an in-depth exploration of the possibilities offered by the GTPISA method, for the elaboration of functional nanostructures, under relatively mild conditions. The results obtained illustrate the feasibility and efficiency of the GTPISA method for the fabrication of nano-objects with specific properties, highlighting the potential of this approach for applications such as engine lubricants

Le but de ce travail de thèse a été d’élaborer une résine permettant le procédé PIMS (Polymerization Induced Micro-phase Separation) en photopolymérisation sous l’irradiation des longueurs d’onde du visible, applicable à l’impression 3D et donnant accès à des matériaux thermoplastiques aisément recyclables. Cette thèse s’est donc articulée autour de 3 axes principaux. Tout d’abord, de nouveaux photoamorceurs de Type I, permettant une photopolymérisation efficace sous l’irradiation du visible, ont été développés. Pour ce faire, les propriétés physico-chimiques d’une centaine de composés dérivés des oxydes de phosphines ont été calculées par modélisation moléculaire et les candidats les plus prometteurs ont été synthétisés. L’efficacité de ces nouveaux photoamorceurs a ensuite été évaluée en photopolymérisation et ceux avec les meilleures réactivités ont été utilisés avec succès en impression 3D. Dans une seconde partie, le macro-amorceur Flexibloc, fourni par Arkema, a été introduit dans des résines photosensibles, avec des compositions variées, afin de permettre le procédé PIMS. Différentes stratégies d’amorçages photochimiques ont aussi été étudiées. Néanmoins, en présence du Flexibloc, il n’a pas été possible d’obtenir un copolymère à blocs et le procédé PIMS. Par conséquent, de nouveaux macro-(co)amorceurs, fonctionnalisés avec des amines tertiaires, ont été synthétisés pour remplacer le Flexibloc dans les résines photopolymérisables. Finalement, ces nouveaux composés ont permis une photopolymérisation et une impression 3D efficaces. En outre, grâce à ces nouveaux macro-coamorceurs, il a été possible d’obtenir des copolymères et le procédé PIMS en photopolymérisation
The aim of this thesis was to develop a resin enabling the PIMS process (Polymerization Induced Micro-phase Separation) in photopolymerization under the irradiation of visible lights, applicable to 3D printing and giving access to easily recyclable thermoplastic materials. For this purpose this thesis was structured around 3 main axis. First, new Type I photoinitiators have been developed, enabling efficient photopolymerization under visible light irradiation. For this purpose, the physico-chemical properties of a hundred compounds derived from phosphine oxides were calculated by molecular modeling, and the most promising candidates were synthesized. The efficiency of these new photoinitiators was then evaluated in photopolymerization, and those with the best reactivities were successfully used in 3D printing. In the second part, the Flexibloc macro-initiator, supplied by Arkema, was introduced into photosensitive resins with various compositions to enable the PIMS process. Multiple photochemical initiation strategies have also been studied. However, with the Flexibloc, it was not possible to obtain a block copolymer or the PIMS process. As a result, new macro-(co)initiators, functionalized with tertiary amines, have been synthesized to substitute the Flexibloc in photosensitive resins. Finally, these new compounds enabled efficient photopolymerization and 3D printing. In addition, these new macro-coinitiators made it possible to obtain copolymers and the PIMS process in photopolymerization

Le projet a pour objectif d’élaborer en solution aqueuse des auto-assemblages de copolymères amphiphiles porteurs en surface de différents groupements réactifs afin d’accéder à de nouveaux vecteurs thérapeutiques capables d’encapsuler, protéger et transporter des molécules d’intérêts vers des cellules cibles. Les auto-assemblages visés sont de type cœur-couronne composés d’un cœur cationique hydrophobe permettant l’encapsulation de molécules d’intérêt par interaction électrostatique et d’une couronne à base de poly(éthylène glycol) (PEG) hydrophile fonctionnalisée en surface par différents groupements réactifs destinés à l’ancrage de différents ligands de reconnaissance cellulaire par chimie click. La voie choisie pour accéder à de telles structures est l’auto-assemblage induit par la polymérisation radicalaire contrôlée par transfert de chaîne réversible par addition-fragmentation (RAFT-PISA). Cette voie permet la synthèse in-situ d’auto-assemblages de copolymères amphiphiles dont la structure est contrôlée en termes de longueur, de composition, de distribution des masses molaires et de fonctionnalisation en surface.Des auto-assemblages porteurs de différentes fonctions cliquables (allyl, la propargyl ou le norbornènyle), constitués d’un cœur cationique hydrophobe de poly(hexafluorophosphate de triméthylammonium de 2-méthacryloyloxyéthyle) (PMETAPF6) et d’une couronne hydrophile de poly(méthacrylate d’oligo(éthylène glycol)éther de méthyle) (POEGMA) de taille nanométrique et monodisperses ont été élaborés. Le diamètre hydrodynamique des auto-assemblages s’est avéré directement impacté par le pH de la RAFT-PISA et la nature des fonctionnalités. La réactivité des fonctions en chimie click a ensuite été validée en utilisant des molécules modèles : le mercaptofurane et l’azoture de benzyle. De plus, des tests d’hémocompatibilité ont démontré la bonne cytocompatibilité des auto-assemblages de copolymères POEGMA-b-PMETAPF6
The project aims to develop self-assembled amphiphilic copolymers in aqueous solution with various surface-functionalizations, paving the way for novel therapeutic vectors. These vectors are designed to encapsulate, protect and deliver molecules of interest to targeted cells. The considered self-assemblies adopt a core-shell architecture, featuring a hydrophobic cationic core for the electrostatic encapsulation of molecules of interest and a hydrophilic poly(ethylene glycol) (PEG) shell. The PEG shell is functionalized with multiple reactive groups to allow the anchoring of different cell-recognition ligands via click-chemistry. The selected approach to achieve such structures involves the reversible addition-fragmentation chain transfer polymerization induced self-assembly (RAFT-PISA).This method enables the in-situ synthesis of amphiphilic copolymer self-assemblies with precise control over their structural parameters such as length, composition, molecular weight distribution and surface functionalization.Self-assemblies carrier of various clickable functions (allyl, propargyl and norbornenyl), constituted of a hydrophobic cationic core of poly(2-(methacryloyloxy)-N,N,N-trimethylethanamonium hexafluorophosphate) (PMETAPF6) and a hydrophilic shell of poly(oligo(ethylene glycol) methyl ether methacrylate) (POEGMA) of nanometric size and monodispersed have been synthesize. The hydrodynamic diameter of the self-assemblies is influenced by factors such as the pH during the RAFT-PISA and the nature of functional groups. Reactivity of available functions towards click chemistry was assessed using model molecules: mercaptofuran and benzyl azide. Moreover, haemocompatibility assays highlighted the good cytocompatibility of the resulting POEGMA-b-PMETAPF6 copolymer self-assemblies

Dans cette thèse, des particules de polymère fonctionnalisées en surface avec des groupes poly (éthylène glycol) (PEG) ont été synthétisées pour favoriser leur interaction avec les dérivés cellulosique via liaisons hydrogène intermoléculaires. Deux voies de synthèse ont été proposées pour obtenir ses composites cellulose/latex.La première voie est basée sur l'auto-assemblage induit par polymérisation (PISA) pour former des nanoparticules fonctionnalisées avant leur adsorption sur un substrat cellulosique. La PISA tire profit de la formation de copolymères blocs amphiphiles dans l'eau en combinant la polymérisation en émulsion avec les techniques de polymérisation radicalaire contrôlées (RDRP). Ces dernières sont utilisées pour synthétiser des polymères hydrophiles agissant à la fois comme précurseur pour la polymerization en émulsion d'un monomère hydrophobe, et comme stabilisant des particules de latex obtenues. Deux techniques de RDRP ont été étudiées : les polymérisations RAFT et SET-LRP. Des polymères hydrophiles à base de PEG de faible masse molaire ont été synthétisés en utilisant ses deux techniques qui sont ensuite utilisés pour la polymérisation d'un bloc hydrophobe dans l'eau. Le transfert de l'agent de contrôle au site de la polymérisation était difficile en utilisant la SET-LRP en émulsion, conduisant à la formation de larges particules. En utilisant la RAFT en émulsion, des particules nanométriques ont été obtenues, avec un changement morphologique observé en fonction de la taille du segment hydrophobe, puis adsorbées sur des nanofibrilles de cellulose (CNF).La seconde voie utilise la polymérisation en émulsion classique réalisée en présence de nanocristaux de cellulose (CNC) conduisant à une stabilisation Pickering des particules de polymère. L'interaction cellulose/particule est assurée grâce à l'ajout d’un comonomère à type PEG. Une organisation a été visualisé dans laquelle plusieurs particules de polymère recouvrent chaque CNC
In this thesis, polymer particles surface-functionalized with poly(ethylene glycol) (PEG) groups were synthesized to promote their interaction with cellulose derivatives via intermolecular hydrogen bond. Two synthetic routes were proposed to obtain such cellulose/latex composites.The first route was based on the polymerization-induced self-assembly (PISA) to form functionalized polymer nanoparticles prior to adsorption onto cellulosic substrate. PISA takes advantage of the formation of amphiphilic block copolymers in water by combining emulsion polymerization with reversible-deactivation radical polymerization (RDRP) techniques. The latter were used to synthesize well-controlled hydrophilic polymer chains, acting as both precursor for the emulsion polymerization of a hydrophobic monomer, and stabilizer of the final latex particles. Two RDRP techniques were investigated: reversible addition-fragmentation chain transfer (RAFT), and single electron transfer-living radical polymerization (SET-LRP). Low molar mass PEG-based hydrophilic polymers have been synthesized using both techniques, used for the polymerization of a hydrophobic block in water. The transfer of controlling agent at the locus of the polymerization was challenging for SET-LRP in emulsion conditions leading to surfactant-free large particles. Nanometric latex particles were obtained via RAFT-mediated emulsion polymerization, with morphology change from sphere to fibers observed depending on the size of the hydrophobic segment, which were then able to be adsorbed onto cellulose nanofibrils (CNFs).The second route used conventional emulsion polymerization performed directly in presence of cellulose nanocrystals (CNCs) leading to Pickering-type stabilization of the polymer particles. Cellulose/particle interaction was provided thanks to the addition of PEG-based comonomer. Original organization emerged where CNCs were covered by several polymer particles

L'interaction protéine/surface est l'un des premiers évènements suivant l'implantation d'un matériau dans l'organisme et en conditionne l'intégration. Contrôler la morphologie des assemblages protéiques en deux dimensions est donc l'un des enjeux de la recherche en ingénierie médicale. Dans le contexte de l'élaboration de matériaux de substitution du tissus osseux, nous nous intéressons à la structuration d'une protéine de la matrice extra-cellulaire, la fibronectine, sur une matrice minérale synthétique d'hydroxyapatite (HA). Cette étude est menée d'une part à l'aide de l'observation par immunofluorescence de fibronectine humaine adsorbée sur des céramiques d'HA, et d'autre part, au travers du développement d'un modèle d'adsorption, étudié par simulations numériques
Protein adsorption is one of the first event following the implantation of a foreign material in the body and this interaction directly triggers the organism's response to the material and subsequent material integration. Hence, controlling the morphology of two-dimensional protein assemblies is a keystone in tissue engineering. In the context of bone materials, we study the organization of an extracellular matrix protein, fibronectin, onto a synthetic mineral matrix of hydroxyapatite (HA). This study is carried out on the one hand, by in situ observation of human fibronectin adsorbed onto HA, using immunofluorescence techniques, and on the other hand, by the development of a model of the adsorption process, studied by numerical simulations

Les recherches réalisées dans le cadre de ce travail s’inscrivent dans le contexte de l’utilisation des polymères synthétiques dégradables dans le domaine de la libération contrôlée de principes actifs et se situent à l’interface entre la chimie et la physico-chimie. L'objectif réside dans la synthèse d'architectures diblocs amphiphiles biocompatibles, dégradables et biorésorbables, polyester-b-poly(acide glutamique), et l'étude de leurs propriétés d'auto-assemblage en solution aqueuse. Dans un premier temps, les précurseurs polyester-b-poly(L-glutamate de -benzyle) de ces copolymères ont été préparés en utilisant une méthode faisant intervenir un macroamorceur fonctionnel. Ensuite, nous avons étudié l'effet de la nature du bloc polyester sur les propriétés physiques et d’organisation à l’état solide des différents systèmes de copolymères préparés. Nous avons par la suite préparé des nanoparticules en solution aqueuse à partir des copolymères à blocs double-hydrophobe et avons procédé à la micellisation des copolymères à blocs amphiphiles
This work deals with the use of degradable synthetic polymers as controlled drug delivery systems and concerns chemistry as well as physico-chemistry. The aim is the synthesis of biocompatible, degradable and bioresorbable dibloc amphiphilic polyester-b-poly(glutamic acid) architectures, and the study of their self-assembling behaviour in aqueous solution. Polyester-b-poly(benzyl glutamate) precursors have first been prepared using functionalized macroinitiators. Then, the effect of the polyester bloc nature on both the physical properties and the solid state organization properties were studied. Nanoparticules were finally prepared in aqueous solution from nano-precipitation of the double-hydrophobic bloc copolymers and micellization of the amphiphilic ones

1.Polymérisation par ouverture de cycle anionique contrôlée de carbamates cycliques à 5 chaînons en polyuréthanes. 2.Synthèse et auto-assemblage de copolymères diblocs linéaires amphiphiles à base de polyuréthane. 3.Synthèse et auto-assemblage de copolymères greffés amphiphiles à base de polyuréthane
1.Controlled anionic ring opening polymerization of 5-membered cyclic carbamates to polyurethanes. 2.Synthesis and self-assembly of polyurethane-based amphiphilic linear diblock copolymers. 3.Synthesis and self-assembly of polyurethane-based amphiphilic graft copolymers

Un système de polymérisation radicalaire contrôlée par RAFT en dispersion huileuse sans stabilisant a été développé : l'acrylate de méthyle a ainsi été polymérisé dans l'isododécane (solvant du monomère, mais non solvant du polymère correspondant) en présence d'un macro(agent RAFT) soluble (le poly(acrylate de 2-éthylhexyle)) porteur soit d'une fonction dithiobenzoate, soit d'une fonction trithiocarbonate. Les conditions pour mener à une croissance contrôlée des chaînes ainsi qu'à la formation de particules bien définies et auto-stabilisées ont été étudiées. Par ce procédé, la formation in situ de copolymères à blocs à caractère solvophile/solvophobe mène par auto-assemblage à la formation de micelles. Ce procédé se révèle simple, met en jeu un nombre limité de réactifs et permet d'atteindre des taux de solide compris entre 20 et 40%. La comparaison des deux systèmes étudiés, ainsi que des caractérisations détaillées par chromatographie 2D des copolymères ont permis de proposer un mécanisme. Celui-ci permet d'expliquer les comportements très différents des deux systèmes (bon contrôle dans le cas du trithiocarbonate, pas de contrôle et effet retard dans le cas du dithiobenzoate), et se révèle cohérent avec des résultats issus de la littérature concernant également l'utilisation de macro(agent RAFT) lors d'une polymérisation en dispersion. Il apparaît finalement que la qualité du contrôle dépend de la réactivité de la nature du macro(agent RAFT) d'une part, et de son caractère solvophile/solvophobe d'autre part.

La mise en forme de poudre de PBT par voie extrusion en milieu fondu, de taille inférieure à 100 µm, est fondée sur l'utilisation d'un agent d'interface dont la typologie est sans conteste le paramètre principal du procédé d'obtention. Dans ce contexte, la polymérisation RAFT / MADIX a été utilisée pour accéder à de nouveaux agents d'interface de type copolymères amphiphiles à blocs de masse molaire, d'architecture et de composition contrôlées. Ces additifs originaux comprenant un bloc hydrophobe PBnA et différents blocs hydrophiles de type PVP, PDMAm ou PPEGA ont été préparés à une échelle de plusieurs centaines de grammes, avec pour vecteur de contrôle un unique agent de transfert de type xanthate. D'autre part, il a été démontré que l'association de mécanismes de polymérisation RAFT/MADIX et de polycondensation permettait d'accéder à des copolymères triblocs comprenant un bloc central PBT et des blocs externes polyacrylates ou polyacrylamides. L'auto-organisation de ces systèmes amphiphiles en milieu aqueux a été corrélée à leur structure macromoléculaire. Enfin, il a été établi que le comportement rhéologique et la structure chimique des agents retenus étaient les deux principaux leviers de contrôle de la morphologie des particules de PBT finalement obtenues
The preparation by melt-extrusion of PBT powder, smaller than 100 microns, is based on the use of an interface agent whose structure is undoubtedly the main parameter of the process. In this context, RAFT/MADIX polymerization was used to obtain new interface agents, defined as amphiphilic block copolymers, with well-controlled molecular weight, architecture and composition. These original additives comprising a PBnA hydrophobic block and different hydrophilic blocks such as PVP, PDMAm or PPEGA, were synthesized by using the same xanthate transfer agent at a hundred-gram-scale. Moreover, it was demonstrated that the combination of step-growth condensation and RAFT/MADIX polymerizations allowed to access to triblock copolymers comprising a PBT mid-block and polyacrylate or polyacrylamido outer blocks. The self-assembling properties of these amphiphilic systems in aqueous solution were correlated to their macromolecular structure. Finally, it was established that the rheological behavior and chemical structure of the selected agents were the main levers for controlling the obtained PBT particle morphology

Ces travaux de thèse portent sur la conception par voie chimio-enzymatique de polymères amphiphiles issus de glycolipides, capables de s’auto-assembler en phase aqueuse et susceptibles de répondre à des applications de vectorisation de principes actifs. Après une étude préalable des paramètres influents lors de la synthèse enzymatique, huit monomères glycolipidiques porteurs de fonctions esters vinyliques,méthacrylate ou [alpha]-méthylstyrène ont été synthétisés à partir de dérivés d’huile de ricin et de glucose. Les monomères porteurs d’une fonction ester vinylique comme groupement polymérisable ont été copolymérisés en présence d’acétate de vinyle mais les copolymères ainsi formés n’ont pas montré de capacité à s’autoassembler. Les monomères fonctionnalisés par un groupement méthacrylate, ont été copolymérisés en présence de méthacrylate de méthyle ; trois gammes de copolymères ont ainsi été synthétisées par polymérisation radicalaire, les deux premières selon un mécanisme non contrôlé en présence d’un agent de transfert thiolé ou pas et la troisième selon la méthodologie RAFT. Dans tous les cas, des nanoparticules bien définies et stables pendant plusieurs mois ont été obtenues par auto-assemblage de ces trois gammes de copolymères en phase aqueuse. Le Rouge de Nil a été piégé au sein de ces nanoparticules puis relargué par ajout de chlorure de sodium, laissant entrevoir des applications de stabilisation et de vectorisation de principes actifs pour ces nouveaux copolymères
The aim of this thesis was the conception of amphiphilic polymers able to self-assembly in water forpotential drug delivery applications, from glycolipidic monomers synthesized by a chemo-enzymatic pathway.After a preliminary study of the influent parameters on glycolipid synthesis via enzymatic catalysis, eightmonomers bearing either vinyl ester, methacrylate or a-methylstyrene groups have been synthesized fromglucose and castor oil derivatives. The vinyl ester-bearing monomers have been copolymerized with vinylacetate. Unfortunately, the resulting copolymers did not show interesting self-assembly properties in water.Three families of copolymers were synthesized from the methacrylate-bearing monomers and methylmethacrylate, either by free radical polymerization in the presence or not of a transfer agent or by reversibleaddition-fragmentation polymerization (RAFT). Well-defined and stablenanoparticles were obtained from allthose copolymers. Nile Red was successfully trapped into those nanoparticles and released by adding sodiumchloride, allowing perspectives as potential drug delivery applications for those new copolymers

Depuis une dizaine d'années, les polymères ayant un comportement à UCST dans l'eau suscitent de plus en plus d’intérêt. Parmi eux, le poly(acrylamide-co-acrylonitrile) (P(Am- co-AN)) et le poly(N-acryloyl glucinamide) sont les plus populaires. Ils ont principalement été étudiés pour développer de nouveaux systèmes intélligents destinés à des applications biomédicales. Cependant, la reproductibilité de leur synthèse pour obtenir un polymère ayant une température de transition de phase (TCP) donnée n’est pas toujours aisée. Dans ce travail de thèse, nous avons dans un premier temps complété les études sur le P(Am-co-AN) décrites dans la littérature en réalisant sa synthèse dans l’eau par polymérisation radicalaire contrôlée par RAFT. Nous avons ensuite développé une nouvelle famille de (co)polymères à base d’acrylamide de N-cyanométhyle (CMAm) ou d’acrylamide de N-cyanoéthyle (CEAm) présentant un comportement de type UCST dans l’eau couvrant une très large gamme de TCP accessibles (~20-85 °C). De plus, nous avons synthétisé dans l’eau des copolymères à blocs à base des différents (co)polymères à UCST via le procédé PISA-RAFT en utilisant des macro-agents RAFT hydrophiles à base de poly(acrylamide de N,N-diméthyle) (PDMAc). Ce procédé nous a permis d’obtenir des nano-objets thermosensibles de différentes morphologies. Dans le cas des PDMAc-b-P(Am-co-AN), nous avons montré l’existence d’une transition morphologique fibres/sphères partiellement réversible, induite par le chauffage du milieu. Dans le cas des copolymères PDMAc-b-PCMAm, nous avons pu synthétiser -avec un bon contrôle- une large gamme de morphologies (sphères, fibres et vésicules)
Over the past decade, polymers exhibiting a UCST type behavior in water have gained more and more interest. Among them, poly(acrylamide-co-acrylonitrile) (P(Am-co-AN)) and poly(N- acryloyl glucinamide) are the most popular. They have been mainly studied for the develoment of new smart systems for biomedical applications. Yet, reproductibility of their synthesis to obtain polymers with the targeted phase transition temperature (TCP) is not always straightforward. In this thesis, we firstly completed previous studies available in the litterature on P(Am-co-AN) by synthesizing it in water using RAFT-controlled radical polymerization. We also developed a new familly of (co)polymers based on N-cyanomethylacrylamide (CMAm) and N-cyanoethylacrylamide (CEAm) exhibiting a UCST-type behavior in water covering a very large range of TCP (~20-85 °C). Moreover, we have shown that block copolymers composed of the former UCST type (co)polymers could be achieved with good polymerization control in water via the PISA-RAFT process using a poly(N,N- dimethylacrylamide) (PDMAc) macroRAFT agent. The process allowed us to obtain thermoresponsive nano-objects of different morpholgies. Remarkably, in the case of PDMAc-b-P(Am- co-AN), we have shown the existence of a partially reversible worms-to-spheres morphological transition induced by heating of the medium. In the case of PDMAc-b-PCMAm diblock copolymers, we have shown that a large range of morphologies, namely spheres, worms and vesicles, was accessible

Ces travaux de thèse traitent de l’étude de glycolipides et plus précisément d’esters de trehalose pour la synthèse de nouveaux polymères bio-sourcés. Des monoesters et diesters de trehalose ont ainsi été synthétisés par estérification des alcools primaires du trehalose avec des acides gras selon deux voies de synthèse. La première utilisant un agent de couplage peptidique ne nécessite pas l’utilisation de groupement protecteur pour estérifier sélectivement les alcools primaires. La deuxième est une estérification sélective catalysée par une lipase. L’auto-assemblage des esters de tréhalose a ensuite été étudié. Les monoesters possèdent des propriétés tensio-actives dans l’eau et le trehalose monoeruçate a la capacité de gélifier l’eau. Les diesters, quant à eux sont de bons gélifiants pour les solvants organiques etles huiles végétales. Par conséquent, des gels ont été préparés dans trois huiles végétales, puis leur morphologie et leur propriété rhéologique ont été étudiées. Ensuite, les diesters ont été fonctionnalisé et polymérisés selon différentes stratégies. Ainsi, des polyuréthanes et des poly(hydroxyuréthane)s ont été synthétisés par polycondensation tandis que des glycopolyesters ont été obtenus par polymérisation par métathèse et addition thiol-ène. Finalement,les propriétés d’auto-assemblage de ces polymères ont été étudiées. Ces derniers peuvent former des nanoparticules par la méthode de déplacement de solvants
The aim of this thesis was to study glycolipids and particularly trehalose esters for the synthesis of new bio-sourced polymers. Trehalose monoesters and diesters were synthesized by two esterification pathways of the primary alcohol of trehalose with different fatty acids. The first synthetic route is a protective group-free esterification using a peptide coupling agent and the second one is a lipase-catalyzed esterification. The self-assembly properties of the trehalose esters were investigated. Trehalose monoesters showed surfactant properties in water and trehalose monoerucate was even able to form gels in water. The trehalose diesters appeared to be good gelators for organic solvent and vegetable oil. Thus, gels in three vegetable oils were prepared and their morphology and rheological properties were studied. Afterwards, trehalose diesters were functionalized and polymerized with different strategies.Thus, polyurethanes and poly(hydroxyurethane)s were obtained by polycondensation where as glyco-polyesters were synthesized by acyclic diene metathesis (ADMET) and thiol-enepolymerization. Finally, the self-assembly properties of these polymers were investigated. The latter were able to form some nanoparticles by solvent displacement method

Dans cette thèse, nous nous intéressons aux aspects algorithmiques des calculs locaux dans les domaines de la synchronisation d'algorithmes et du contrôle de l'exécution. Dans un premier temps nous proposons différents protocoles de synchronisation qui ont besoin, pour certains, d'avoir une connaissance structurelle du graphe (diamètre, nombre de processeurs, etc. . . ). D'autre part, nous utilisons le concept des réductions de graphes pour présenter un algorithme capable de reconnaître des propriétés de graphes à l'aide des calculs locaux. Cette étude introduit la notion de systèmes de réduction pratiques (handy reduction systems) qui nous permet de démontrer que toutes les propriétés de graphes de largeur arborescente bornée, définissable en logique monadique du second ordre, peuvent être reconnues par les calculs locaux. Enfin, nous introduisons le langage de programmation des calculs locaux (Lidia). Ce langage est basé sur un système de transition à deux niveaux où les préconditions de chaque transistion sont exprimées par la logique L*∞. En se servant despropriétés descriptives de L*∞, nous établissons la complétude du langage Lidia.

Les polymères répondant au pH ou à la température deviennent hydrophobes à partir d’un pH ou d’une température critique. Associés à un bloc polymère hydrophile, ils peuvent former des micelles réversibles en solution aqueuse en réponse à un stimulus. Cette thèse décrit principalement la synthèse par polymérisation radicalaire contrôlée de copolymères à blocs triple hydrophiles de type ABC ou ACB, composés d’un bloc très hydrophile (PEO, bloc A), d’un bloc répondant à la température et au pH (PDMAEMA, bloc B) et d’un bloc cationique (PDMAEMAquat, bloc C). Leur caractérisation par chromatographie d’exclusion stérique en phase aqueuse s’est révélée peu concluante ; c’est pourquoi nous les avons analysés par RMN diffusionnelle. D’autre part, l’auto-assemblage en solution aqueuse de ces copolymère triblocs en fonction du pH et de la température a été étudié par RMN 1H et par DLS. Par ailleurs, le bloc C, cationique, forme un complexe hydrophobe avec un polymère chargé négativement (PSS). Les objets résultant de cette complexation entre le dernier bloc du tribloc ABC et le PSS ont été caractérisés par RMN 1H, par DLS, par RMN diffusionnelle et par TEM. Leur comportement en solution aqueuse en fonction du pH et de la température a également été abordé
PH- or temperature-responsive polymers become hydrophobic from a critical pH or temperature. When they are associated to a hydrophilic block, they may respond to a stimulus by forming reversible micelles in aqueous solution. This thesis mainly deals with the synthesis by controlled radical polymerization of ABC- or ACB-type triple hydrophilic block copolymers, based on a highly hydrophilic block (PEO, A-block), a pH- and temperature-responsive moiety (PDMAEMA, B-block) and a cationic sequence (PDMAEMAquat, C-block). As their characterization by SEC in aqueous phase was not conclusive, they were therefore analyzed by diffusional NMR. In addition, their self-assembly in aqueous solution depending on pH or temperature was studied by 1H NMR and DLS. Furthermore, the cationic C-block form a so-called polyelectrolyte complex with a negatively charged polymer (PSS). Objects resulting from the complexation between the last block of ABC-triblock and PSS were characterized by 1H NMR, DLS, diffusional NMR and TEM. Their behavior in aqueous solution was also investigated depending on pH and temperature

De nouveaux glycopolymères greffés aux paramètres macromoléculaires contrôlés [dextrane-g-poly(acrylate de diéthylène glycol cholestéryle), Dex-g-PADEGChol] ont été préparés en quatre étapes via la stratégie de synthèse « grafting from». L'originalité de ces glycopolymères réside dans la combinaison, et pour la première fois, d'une dorsale polysaccharide hydrophile biocompatible/ biodégradable et de greffons polymères hydrophobes à caractère mésogène. L'ATRP a été utilisée pour contrôler la croissance des greffons PADEGChol en milieu homogène à partir d'un macroamorceur dérivé de dextrane (DexAcBr). Les conditions de polymérisation avaient été préalablement ajustées en étudiant l'homopolymérisation du monomère ADEGChol en présence d'un amorceur modèle et de plusieurs systèmes catalytiques CuIBr/(PMDETA ou OPMI) dans différents solvants (THF ou toluène). Le caractère amphiphile de ces glycopolymères a été évalué et leurs propriétés mésomorphes ont été étudiées par calorimétrie différentielle à balayage, microscopie optique à lumière polarisante et par diffraction des rayons X. Des études préliminaires par microscope électronique à transmission et diffusion dynamique de la lumière polarisée ont démontré que ces glycopolymères adoptent une morphologie vésiculaire appelée « polymersome » en phase aqueuse, lorsque le DMSO est utilisé comme co-solvant. Ces nano-objets pourront être testés ultérieurement pour la formulation d'un nouveau type de vecteurs de principes actifs
New graft glycopolymers with well-defined parameters [dextran-g-poly(diethylene glycol cholesteryl ether acrylate) (Dex-g-PADEGChol)] have been prepared in four steps using the "grafting from" strategy. Challenge of this work arises from the combination for the first time of a hydrophilic, biocompatible/biodegradable polysaccharide backbone with mesogen hydrophobic polymeric grafts. Controlled growth of the grafts (PADEGChol) was obtained using ATRP initiated in homogeneous medium from a dextran derivative (DexAcBr). In order to find the best polymerization conditions, homopolymerization of ADEGChol monomer was investigated using an initiator model and various catalytic systems CuIBr/(PMDETA or OPMI) in two solvents (Toluene and THF). The amphiphilic properties of such glycopolymers were evaluated and their mesomorphic properties have been studied by thermal polarizing optical microscopy, differential scanning calorimetry and X-ray scattering. Using transmission electron microscopy and dynamic light scattering, vesicular morphology called "polymersome" was observed in aqueous medium when DMSO was used as co-solvent. These polymersomes could be tested as new drug delivery systems