Auswahl der wissenschaftlichen Literatur zum Thema „Antiviraux – composition chimique“

Cette étude avait pour objectif de faire le point sur la composition chimique et les activités biologiques de G. senegalensis, une plante médicinale largement utilisée en Afrique par les guérisseurs traditionnels pour le traitement de divers troubles. La plupart de ces études chimiques ont porté sur le criblage phytochimique des extraits de feuilles, de racines, de tiges et de galles. Elles ont montré la présence d'hydrates de carbone, de stéroïdes, de saponines, de flavonoïdes, d’alcaloïdes, de tanins, de saponines, de glycosides cardiaques, de coumarines, d’anthraquinones, d’acide ascorbique, d’hétérosides cardiotoniques, de cyanogènes et de terpénoïdes. Les potentialités thérapeutiques des extraits de G. senegalensis rapportées dans plusieurs travaux scientifiques ont porté sur les activités antibactériennes, antitussives, antidiarrhéiques, cytotoxiques, anti-inflammatoires antipaludiques, antitrypanosomiques, antihelminthiques, antivirales et antioxydantes. Des études de toxicité sur ces extraits ont été aussi réalisées. Ainsi, des études de caractérisation chimique (variabilité chimique), de formulation galénique et aussi de toxicité clinique sur G. senegalensis doivent être menées afin de mettre en place des produits de phytothérapie moderne.Mots clés: Phytochimie, pharmacologie, feuilles, Guiera senegalensis. English Title: Review on the chemical composition and biological activities of Guiera senegalensis J.F. Gmel. (Combretaceae)The aim of this study was to review the chemical composition and biological activities of G. senegalensis, a medicinal plant widely used in Africa by traditional healers for the treatment of various disorders. Most of these chemical studies have focused on the phytochemical screening of leaf, root, stem and gall extracts. They showed the presence of carbohydrate, steroids, saponins, flavonoids, alkaloids, tannins, saponins, cardiac glycosides, coumarins, anthraquinones, ascorbic acid, cardiotonic glycosides, cyanogens and terpenoids. The therapeutic potentialities of extracts of G. senegalensis reported in several scientific studies have focused on antibacterial, antitussive, antidiarrheal, cytotoxic, anti-inflammatory, antimicrobial, antitrypanosomal, anthelmintic, antiviral and antioxidant activities. Toxicity studies on these extracts have also been carried out. Thus, chemical characterization studies (chemical variability), galenic formulation and clinical toxicity studies on G. senegalensis must be carried out in order to implement modern phytotherapy products.Keywords: Phytochemistry, pharmacology, leaves, Guiera senegalensis.

The participation of microbiota in myriads of physiological, metabolic, genetic and immunological processes shows that they are a fundamental part of human existence and health maintenance. The efficiency of drugs’ absorption depends on solubility, stability, permeability and metabolic enzymes produced by the body and gut microbiota. Two major types of microbiota-drug interaction have been identified; direct and indirect. The use of antibiotics is a direct means of targeting intestinal microbes and short-term use of antibiotic can significantly alter the microbiome composition. It is noteworthy that not every microbial drug metabolism is of benefit to the host as some drugs can shut down microbial processes as observed in the co-administration of antiviral sorivudine with fluoropyridimide resulting in a toxic buildup of fluoropyridimide metabolites from blockade of host fluoropyridimide by the microbial-sorivudine metabolite. It has been reported that many classes of drugs and xenobiotics modify the gut microbiome composition which may be detrimental to human health. Microbiome-drug interaction may be beneficial or detrimental resulting in either treatment success or failure which is largely dependent on factors such as microbial enzymes, chemical composition of candidate drug, host immunity and the complex relationship that exists with the microbiome. The effects of microbiota on pharmacology of drugs and vice versa are discussed in this review.Keywords: microbiome; pharmacokinetic, pharmacodynamic, drug, xenobiotic English Title: Microbiome: pharmacocinétique, pharmacodynamique et interactions médicamenteuses/xénobiotiquesLa participation du microbiote à des myriades de processus physiologiques, métaboliques, génétiques et immunologiques montre qu’ils sont un élément fondamental de l’existence et du maintien de la santé de l’être humain. L’efficacité de l’absorption des médicaments dépend de la solubilité, de la stabilité, de la perméabilité et des enzymes métaboliques produites par le corps et le microbiote intestinal. Deux types principaux d’interaction microbiote-médicament ont été identifiés; direct et indirect. L'utilisation d'antibiotiques est un moyen direct de cibler les microbes intestinaux et une utilisation à court terme d'antibiotique peut modifier de manière significative la composition du microbiome. Il est à noter que tous les métabolismes de médicaments microbiens ne sont pas bénéfiques pour l'hôte, car certains médicaments peuvent arrêter les processus microbiens observés lors de l'administration concomitante d'antiviral sorivudine et de fluoropyridimide, ce qui entraîne une accumulation toxique de métabolites de fluoropyridimide résultant du blocage du fluoropyridimide par l'hôte. métabolite microbien-sorivudine. Il a été rapporté que de nombreuses classes de médicaments et de xénobiotiques modifiaient la composition du microbiome intestinal, ce qui pourrait nuire à la santé humaine. Une interaction médicamenteuse-microbiome peut être bénéfique ou préjudiciable, entraînant le succès ou l'échec du traitement, qui dépend en grande partie de facteurs tels que les enzymes microbiennes, la composition chimique du médicament candidat, l'immunité de l'hôte et la relation complexe qui existe avec le microbiome. Les effets du microbiote sur la pharmacologie des médicaments et inversement sont discutés dans cette revue.Mots-clés: microbiome; pharmacocinétique, pharmacodynamique, médicament, xénobiotique

Choisya ternata kunth (rutaceae), connu sous le nom d'oranger du mexique, est cultive en europe comme plante ornementale. Dans son pays d'origine, le mexique, les feuilles de cette espece sont utilisees en medecine traditionnelle. Le premier chapitre de notre document est consacre, a l'etude bibliographique du genre choisya d'un point de vue botanique, d'un point de vue chimique, d'un point de vue biologique, et aux connaissances sur les limonoides de la famille des rutaceae. Le second chapitre concerne l'analyse de l'huile essentielle et l'isolement d'un glycoside de limonoide de ct#1, non identifie, a partir d'extraits aqueux de feuilles de choisya ternata. Le troisieme chapitre consiste en la mise en evidence d'activite biologiques. Des extraits methanoliques sont plus actifs en tant qu'antifongiques que des extraits aqueux, sur des champignons pathogenes des plantes et de l'homme. Une fraction enrichie en son principal limonoide glycosyle ct#1 presente une activite insecticide (en tant qu'inappetent) sur trois modeles d'insectes spodoptera littoralis (lepidoptera), drosophila melanogaster (diptera) et gromphadorina brunneri (dictyoptera) et une activite antipaludeenne in vitro. L'huile essentielle n'a qu'une faible activite sur l'inhibition de croissance de trois champignons sur cinq testes

Lippia alba n. E. Brown et lippia multiflora mold. , bien connues au bresil et en afrique de l'ouest, ainsi que citharexylum myrianthum cham. , espece sud americaine, sont des verbenaceae utilisees en medecine traditionnelle. Dans la premiere partie de notre memoire, nous rappelons les caracteres botaniques des trois especes, leur localisation geographique et leur interet economique. La deuxieme partie porte sur l'obtention de substances susceptibles de presenter un interet biologique. Deux iridoides ont ete isoles de lippia alba, trois de lippia multiflora et trois de citharexylum myrianthum. De plus, trois flavonoides, les 5,4-dihydroxy, 7-3dimethoxy, 6-glucosylflavone, 5,6,4-trihydroxy, 7-3-dimethoxyflavone et 5,4-dihydroxy, 7-3-dimethoxy, 6-methylflavone ont ete identifies dans citharexylum myrianthum. La troisieme partie est consacree a la mise en evidence d'activites biologiques. L'action antifongique de lyophilisats et d'extraits methanoliques des trois especes a ete testes sur neuf especes de champignons pathogenes chez les vegetaux ou les animaux. Aucun produit ne provoque d'inhibition totale de croissance, mais certains demontrent une inhibition partielle. Les lyophilisats sont en general moins actifs que les extraits methanoliques. L'activite antivirale a ete etudiee sur quatre virus (hsv-1, hsv-2 poliovirus et vsv). Les extraits aqueux et methanoliques de citharexylum myrianthum, presentent une reduction de titre virale superieure a 2 log 10. Les lyophilisats sont particulierement actifs sur les virus herpetique et poliomyelitique (egaux ou superieurs a 3,5 log 10). L'activite des extraits methanoliques de lippia alba et lippia multiflora sur hsv-2, ainsi celle que des lyophilisats de lippia alba sur le poliovirus sont marquees

La composition chimique et la structure des polysaccharides pariétaux hydrosolubles de l'algue mediterraneenne introduite Asparagopsis armata (Bonnemaisoniales) et de quatre Nemaliales sont déterminées par methylation, spectroscopie infra-rouge et RMN. Cette comparaison constitue un argument chimiotaxonomique en faveur de la séparation de l'ordre des Bonnemaisoniales et des Nemaliales. Les phases gamétophytique, carposporophytique et tetrasporophytique d'A. Armata contiennent des galactanes lies en 1,3 et 1,4, majoritairement sulfatés en C-4 et ramifiés en C-3 et C-6 de rapports molaires (galactose : anhydro-3,6-galactose : sulfates) respectifs de 1:0,01:1,58, 1:0,04:0,59 et 1:0,01:1,33 et dont 7,4 a 22,4% du galactose se trouvent sous la forme L. Les polymères gamétophytique et tétrasporophytique sont chimiquement et structurellement proches alors que le polysaccharide carposporophytique se demarque par la presence de 15,9% en masse d'acides uroniques et une teneur en sulfates trois fois plus faible. Nemalion helminthoides, Liagora viscida, Scinaia furcellata et Cumagloia andersonii (Nemaliales) synthétisent des xylomannanes lies en α-(1,3) portant des esters sulfates et des unites xylose en C-2, C-4 ou C-6. La regeneration de boutures d'A. Armata est étudiée par la méthodologie des plans d'expériences. Un milieu optimal composé d'eau de mer enrichie avec feSo 47H 2O, Na 2EDTA et KBr permet d'obtenir 3,3 mm de régénération/mm de bouture apres la 4 e m e semaine de culture. Le comportement rhéologique des polysaccharides de Nemalion et Asparagopsis dissous dans le lait montre leur effet synergique. L'évaluation des activités antivirales indique que le galactane sulfate gamétophytique d'A. Armata possède un effet antiherpétique (HSV-1 de 5 0 : 4,7 g. Ml 1). Il bloque la réplication virale du virus HIV-1 et la formation de syncitia entre cellules MT4 a partir de 5 g. Ml 1 par un mecanisme d'interaction directe avec le virus lie a la presence d'esters sulfates sur le galactane.

Ce rapport de thèse s'inscrit dans une des étapes du développement préclinique d'un médicament candidat, qui consiste en la détermination de divers caractéristiques physico-chimiques du composé et en l'exploration de sa formulation. La molécule en phase préclinique est le LAVR-289, un nouvel antiviral à large spectre, appartenant à la famille des acyclonucléosides phosphonates, développée sous forme de prodrogue.Nous avons, dans un premier temps, déterminé différents paramètres du LAVR-289 tels que le pKa, le Log P ou la concentration d'agrégation critique par spectrophotométrie UV-visible, chromatographie liquide à polarité de phases inversées et spectrofluorimétrie, respectivement. Nous avons également développé une méthode de suivi analytique par HPLC-UV afin de déterminer la pureté des lots de synthèse du LAVR-289. Grâce à cette méthode analytique, les stabilités chimiques aux solvants et aux pH ainsi que la stabilité enzymatique plasmatique de cette molécule ont été déterminées. Des analyses en LC-HR-MS ont permis d'obtenir la structure de produits de dégradation ainsi que certains métabolites. Dans un deuxième temps, nous avons synthétisé de nouveaux cargos polymériques basés sur la technologie des empreintes moléculaires afin de libérer de façon contrôlée des acyclonucléosides phosphonates. Cette étude exploratoire a été menée sur le Ténofovir, un antiviral utilisé dans le traitement des infections aux VIH et VHB. Ces nanomatériaux ont été développés par polymérisation par précipitation ou par création de systèmes cœur-coquille après dérivation de surface de nanoparticules, biodégradables et biocompatibles, synthétisées au laboratoire. Ces polymères ont été créés à partir de monomères issus de la fonctionnalisation de bases pyrimidiques. Ces matériaux ont montré une cinétique de relargage du Ténofovir plus lente que la forme non imprimée dépendante de la température
This thesis is part of one of the stages in the preclinical development of a drug candidate, which consists in determining various physico-chemical characteristics of the compound and exploring its formulation. The molecule in preclinical phase is LAVR-289, a novel broad-spectrum antiviral belonging to the acyclonucleoside phosphonate family, developed in prodrug form.We began by determining various parameters of LAVR-289 such as pKa, Log P and critical aggregation concentration by UV-visible spectrophotometry, reversed phase liquid chromatography and spectrofluorimetry, respectively. We also developed a HPLC-UV analytical method to determine the purity of LAVR-289 synthesis batches. This analytical method was used to determine the chemical stability of this molecule with respect to solvents and pH, as well as its plasma enzymatic stability. LC-HR-MS analyses were used to obtain the structure of degradation products and some metabolites. In the second part, we have synthesised new polymeric nanocarriers based on molecular imprinting technology for the controlled release of phosphonate acyclonucleosides. This exploratory study was carried out on Tenofovir, an antiviral used in the treatment of HIV and HBV infections. These nanomaterials were developed by precipitation polymerisation or by creating core-shell systems after surface derivatisation of biodegradable and biocompatible nanoparticles synthesised in the laboratory. These polymers were created from monomers derived from the functionalisation of pyrimidine bases. These materials showed slower temperature-dependent release kinetics of Tenofovir than the no imprinted form

Ce travail de thèse s'attache à identifier des plantes et/ou molécules à activités cytotoxique, antioxydante, anti-inflammatoire et antivirale ciblant le virus du chikungunya (CHIKV) dans le but de trouver des alternatives thérapeutiques vis-à-vis du stress oxydatif et de l'inflammation, mécanismes impliqués dans les maladies chroniques non transmissibles (diabète, obésité…), et de la maladie du chikungunya, maladie vectorielle réémergente. La première partie de ces travaux présente les résultats obtenus lors d'un criblage d'activités biologiques réalisé sur une sélection de dix-huit plantes endémiques et indigènes de La Réunion. Les activités ciblées ont été les activités cytotoxiques sur une lignée cellulaire humaine (cellules THP-1), les activités antioxydantes évaluées par un test in cellulo d'hémolyse et par quatre tests chimiques (TEAC/DPPH/FRAP/ORAC) ainsi qu'une évaluation de la teneur en composés phénoliques (test FOLIN) et les activités anti-inflammatoires testées sur des macrophages murins (cellules RAW-BlueTM). Les résultats obtenus ont permis de mettre, plus particulièrement, en évidence les activités de différents extraits : cytotoxique pour Carissa spinarum, antioxydantes pour Agarista buxifolia et Dryopteris wallichiana et anti-inflammatoire pour Stillingia lineata et Indigofera ammoxylum. La deuxième partie du travail est consacrée à l'étude phytochimique d'une espèce indigène de La Réunion, Stillingia lineata, choisie en raison des résultats obtenus lors de ce criblage biologique préliminaire et de ceux du programme Phytochik. Un fractionnement bioguidé par un test antiviral, réalisé sur des cellules Vero (cellules rénales de singe vert Cercopithecus aethiops) contaminées par le CHIKV, a conduit à l'isolement de trois macrocycles diterpéniques rares de type tonantzitlolone dont l'un présente une structure non caractérisée jusque-là, et d'un pimarane de structure nouvelle. La 4'-acétoxytonantzitlolone a été identifiée comme molécule candidate contre le CHIKV (CE50 = 7 μM). Des relations structure-activité ont pu être définies ; la présence d'un groupement oxygéné sur la chaîne latérale des tonantzitlolones semble jouer un rôle important sur la réponse antivirale de ces squelettes diterpéniques
The aims of this PhD work were to identify plants and/or molecules with cytotoxic, antioxidant, anti-inflammatory or antiviral (chikungunya virus , CHIKV) activities in order to find therapeutic alternatives towards oxidative stress and inflammation, mechanisms involved in chronic noncommunicable diseases (diabetes, obesity ...), and chikungunya disease, reemerging vector-borne disease. The first part of this work presents the results obtained from a biological screening carried out on a selection of eighteen endemic and indigenous plants of La Réunion. The targeted activities were cytotoxicity on a human cell line (THP-1), antioxidant activities evaluated using an in cellulo hemolysis assay and four chemical tests (TEAC / DPPH / FRAP / ORAC) together with an evaluation of the content of phenolic compounds (FOLIN test) and anti-inflammatory activity tested in murine macrophages (RAW cells-BlueTM). The results allowed to highlight activities of different extracts in particular : cytotoxic for Carissa spinarum, antioxidant for Dryopteris wallichiana and Agarista buxifolia and anti-inflammatory for Stillingia lineata and Indigofera ammoxylum.The second part of this work is devoted to the phytochemical study of Stillingia lineata, an indigenous species of La Réunion chosen because of the results obtained in this preliminary biological screening and those carried out in Phytochik programme. Bioassay-guided fractionation performed on Vero cells (green monkey kidney cells Cercopithecus aethiops) infected with CHIKV led to the isolation of three rare macrocycle-type diterpenes called tonantzitlolone and a new pimarane. The 4'-acetoxytonantzitlolone was identified as a candidate molecule against CHIKV (EC50 = 7 μM). Structure-activity relationships have been defined, the presence of an oxygenated group on the side chain of tonantzitlolones seems to play an important role in the antiviral response of the diterpene skeleton