Auswahl der wissenschaftlichen Literatur zum Thema „Antidiabétiques oraux“

Le transporteur de di et tripeptides PepT1 permet l'absorption intestinale de la majeure partie de l'apport azoté. Sa régulation a été étudiée dans l'obésité et le diabète de type 2 (DT2), et l'action de la leptine , hormone impliquée dans l'obésité, a été examinée plus particulièrement. Ainsi, nous avons pu montrer dans des modèles animaux de déficience en leptine et d'hyperleptinémie pure que la leptine est une hormone clé de la régulation de PepT1. Nous avons pu montrer sur cellules Caco2 que la leptine avait un effet direct en induisant l'activité et l'expression de PepT1. L'activation est suivie d'une désensibilisation, se traduisant in vivo dans modèle d'obésité induite par l'alimentation par une inhibition de PepT1. D'autre part, la metformine et la rosiglitazone prescrites dans le DT2, et la qualité des lipides de l'alimentation, sont également des régulateurs de PepT1. Ainsi, PepT1 est régulé lors diabète/obésité suggérant des modifications possibles de l'absorption azotée.

Nous avons étudié la cinétique des apolipoprotéines B-100, A-I et A-II chez des sujets porteurs d'un diabète non insulinodépendant mal équilibré, en utilisant la L-[1-13C]leucine comme traceur, et la spectrométrie de masse isotopique par combustion pour mesurer l'enrichissement en traceur des protéines. Chez ces patients, la concentration plasmatique de l'apoB-100 des VLDL, des IDL est augmentée et la concentration de l'apoB-100 des LDL normale. La production de l'apoB-100 des VLDL est augmentée et le taux de catabolisme de l'apoB-100 et des VLDL , des IDL et des LDL ralenti. Par ailleurs, la concentration de l'apoA-I des HDL est diminuée en rapport avec un catabolisme très accéléré et une production modérément augmentée. Le métabolisme de l'apolipoprotéine A-II des HDL n'est pas modifié de manière significative. Nous avons ensuite étudié l'eefet d'une insulinothérapie de 2 mois sur les anomalies métaboliques précédemment mises en évidence. L'insulinothérapie permet de diminuer la concentration de l'apoB-100 des VLDL en accélérant son catabolisme. Le catabolisme de l'apoB-100 des VLDL des IDL est également augmanté et celui de l'apoB-100 des LDL normalisé. En revenche, l'insulinothérapie ne permet pas de corriger les anomalies métaboliques de l'apoA-I. Les modifications du métabolisme de l'apoB-100 observées au cours du diabète non insulinodépendant sont potentiellement athérogènes parce que la concentration de l'apoB-100 des VLDL et des IDL est augmentée et parce que le temps de résidence des VLDL, des IDL et des LDL est prolongé. En corrigeant partiellement ces anomalies, l'insulinothérapie est susceptible de diminuer le développement des lésions athéromateuses chez ces patients

L'utilisation des médicaments antidiabétiques, malgré leurs fins thérapeutiques, n'est pas dénuée de risques. Le plus grand risque lié à l'utilisation de ces médicaments est l'hypoglycémie, qui peut être fatale en cas d'utilisation inappropriée. L'utilisation détournée est en fait assez bien connue à des fins criminelles de suicide et de meurtre, comme substances dopantes dans le milieu sportif (dans le cas de l'insuline) et dans le cadre des hypoglycémies factices (syndrome de Münchhausen). Dans le cadre de ma thèse, je me suis intéressé à 5 familles d'antidiabétiques oraux (sulfamides hypoglycémiants, glinides, gliptines, biguanides et gliflozines) et à l'insuline. L'objectif principal était de développer des méthodes analytiques pour l'identification et la quantification de ces substances dans le sang et autres fluides biologiques et d'apporter un intérêt à la recherche de ces substances dans les cheveux afin de fournir des critères d'interprétation pour mieux expliquer les concentrations retrouvées dans les cheveux en raison du manque de données dans la littérature. La première partie de ce travail a été consacrée au développement de méthodes analytiques pour détecter les antidiabétiques oraux dans le sang et les cheveux par chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse en tandem en ce qui concerne la metformine et à l’aide de la chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem pour les autres quatre familles d’antidiabétiques oraux. Après avoir développé des méthodes analytiques pour la recherche d'antidiabétiques oraux, mon travail s'est orienté vers le développement d'une méthode d'identification de l'insuline dans la matrice sanguine postmortem sur un système de chromatographie liquide couplé à la spectrométrie de masse à haute résolution (Q-TOF). Aujourd'hui, les bibliothèques de MS contiennent six antidiabétiques appartenant à la famille des sulfamides comme agents hypoglycémiants, un biguanide (metformine), deux glinides, cinq gliptines et trois gliflozines . En outre, elles comptent désormais aussi les spectres de l'insuline humaine et de cinq de ses analogues synthétiques. Ces méthodes ont été appliquées à la fois dans des contextes cliniques pour l'ajustement de la posologie et aux cas de surdosage provenant de la réanimation et des urgences, et dans des cas médico-légaux impliquant principalement des suicides et des surdosages dus à une mauvaise utilisation de ces médicaments. Ces travaux ont donné lieu à 7 publications internationales et 3 publications nationales
The use of anti-diabetic drugs, despite their therapeutic purposes, is not risk-free. The greatest risk associated with the use of these drugs is hypoglycaemia, which can be fatal if used inappropriately. Misuse is actually quite well known for criminal purposes of suicide and murder, for doping purposes in sports (in the case of insulin) and in the context of factitious hypoglycaemia (Munchausen syndrome). In my thesis, I was interested in 5 families of oral antidiabetic drugs (hypoglycaemic sulphonamides, glinides, gliptins, biguanides and gliflozins) and in insulin. The main objective was to develop analytical methods for the identification and quantification of these substances in blood and other biological fluids and to provide an interest in the research of these substances in hair in order to provide interpretation criteria to better explain the concentrations found in hair due to the lack of data in the literature. The first part of this work was devoted to the development of analytical methods to detect oral antidiabetic drugs in blood and hair by gas chromatography-tandem mass spectrometry for metformin and by liquid chromatography-tandem mass spectrometry for the other four families of oral antidiabetic drugs. After developing analytical methods for the investigation of oral antidiabetics,my work turned to the development of a method for the identification of insulin in the postmortem blood matrix on a liquid chromatography-high resolution mass spectrometry (Q-TOF) system. Today, the MS libraries contain six antidiabetic drugs belonging to the sulphonamide family as hypoglycaemicagents, one biguanide (metformin), two glinides, five gliptins and three gliflozins. In addition, they now also include the spectra of human insulin and five of its synthetic analogues. These methods have been applied both in clinical settings for dose adjustment and overdose cases from the intensive care unit and emergency room, and in forensic cases involving mainly suicides and overdoses due to incorrect use of these drugs. This work has led to 7 international and 3 national publications