Dissertationen zum Thema „Anticoagulant antivitamine K“

Les rodenticides anticoagulants (AR) constituent un moyen incontournable pour lutter contre les rongeurs nuisibles. L'utilisation écoresponsable des AR tend à limiter l'exposition des espèces non-cibles. Aucune étude sur la prévalence des AR chez les animaux n'a été menée en Tunisie. De ce fait, une première enquête toxicologique a montré que les AR sont incriminés parmi les causes les plus fréquentes d'intoxications aigues aux AR chez le chien. De plus, dans une autre étude, nous avons rapporté que les anticoagulants naturels, comme le férulénol produit par Ferula communis peut causer de lourdes pertes chez les éleveurs locaux. Peu d'études se sont intéressées à la toxicocinétique des AR. Pour évaluer la prévalence d'exposition, le choix de la matrice biologique est primordial et constitue un garant de la robustesse de la méthode utilisée. Le foie est le tissu de stockage des AR et constitue le meilleur prélèvement pour mettre en évidence une exposition chez les animaux. Cependant, ce prélèvement n'est disponible que sur les animaux morts. Par ailleurs, le sang et les fèces peuvent être utilisés sur des animaux vivants. Nous avons étudié la comparaison des trois matrices (foie, sang et fèces), en tenant compte de trois facteurs d'influence : la dose, le sexe et le temps. Nos résultats démontrent que les prélèvements fécaux sont plus utiles que les prélèvements plasmatiques pour le suivi de l'exposition aux AR des animaux domestiques et sauvages. Le tableau clinique lors d'une intoxication aigue aux AR est spectaculaire, cependant, les expositions à faibles doses passent inaperçues mais présentent des effets délétères insidieux sur la santé. L'exposition asymptomatique des animaux domestiques aux AR est peu documentée. Notre étude a montré une prévalence limitée chez les chiens et les chats, contrairement à d'autres travaux où la prévalence chez les prédateurs de la faune sauvage est bien supérieure et dont les analyses ont été réalisés sur les foies d'animaux morts de manière opportuniste, sans tenir compte des animaux sains. Ce travail pourrait générer des idées pour de nouvelles stratégies analytiques et permettrait de mieux aborder les particularités toxicocinétiques et toxicodynamiques chez d'autres espèces non-cibles dans le cadre du développement de nouvelles molécules d'AR plus écoresponsables
Anticoagulant rodenticides (AR) are an essential tool for controlling rodent pests. The environmentally responsible use of AR tends to limit the exposure of non-target species. No study on the prevalence of AR in animals has been conducted in Tunisia. Therefore, a first toxicological survey showed that AR are incriminated as one of the most frequent causes of acute AR poisoning in dogs. Moreover, in another study, we reported that natural anticoagulants, such as ferulenol produced by Ferula communis can cause heavy losses to local farmers. Few studies have focused on the toxicokinetics of AR. To monitor these exposure rates, the validation of the appropriate biological matrix is essential and is a major guarantee of the robustness of the analytical method. The liver is the storage tissue for AR and is the best sample for assessing exposure in animals. However, it is only available from dead animals. Blood and feces can be used from live animals. We studied the comparison of the three matrices (liver, blood, and feces), considering three influencing factors: dose, sex, and time. Our results show that fecal samples are more valuable than plasma samples for monitoring AR exposure in domestic and wild animals. The clinical symptoms of acute AR poisoning are dramatic, but low-dose exposures go unnoticed and present insidious deleterious health effects. Asymptomatic exposure of domestic animals to AR is poorly documented. Our study showed limited prevalence in dogs and cats, in contrast to other work where prevalence in wildlife predators is much higher from analyses performed on the livers of opportunistically dead animals, without considering the healthy ones. This work could generate ideas for new analytical strategies. It would allow better addressing toxicokinetic and toxicodynamic properties in other non-target species as part of the development of new, more eco-friendly AR molecules

Le traitement AVK concerne plus d’1% de la population française. Il représente un problème de santé publique majeur en raison de son importante iatrogénie. Les causes peuvent être notamment reliées à la complexité du parcours de soins des patients, à leurs erreurs, méconnaissances et incompréhensions. L’éducation thérapeutique (ETP) permettrait de contribuer à rendre ce patient autogestionnaire de ses propres risques. Cette recherche qualitative vise à proposer un modèle d’ETP en en identifiant les compétences d’auto-soins et d’adaptation à la maladie et en en précisant le programme, les méthodes pédagogiques et d’évaluation. Le protocole de recherche comporte une revue de la littérature sur les connaissances des patients, des entretiens de type semi-directifs de patients traités par AVK et de soignants-éducateurs, et enfin des entretiens avec un groupe d’experts. Trente-six entretiens associés à une revue extensive de la littérature ont permis d’élaborer un référentiel de huit compétences. Vingt-et-un objectifs pédagogiques découlent de ces compétences. Les principales difficultés des patients concernaient la mise en lien des concepts constitutifs du paradigme du traitement par AVK. Les huit compétences du référentiel correspondent à la gestion intelligible et sans danger d’un traitement anticoagulant. Les différents types de soignants-éducateurs envisagés pour ce modèle d’ETP se retrouvent dans le parcours de soins habituel des patients. Notre modèle pédagogique se veut applicable à différents contextes de soins. Les propositions tentent de répondre à la problématique de l’intelligibilité du traitement AVK et de rendre accessible aux patients l’éducation thérapeutique
The VKA treatment concerns more than 1% of the french population. It represents a major public health problem beacause of its consirable drug related iatrogny

Les antivitamines K (AVK) de type warfarine ou acenocoumarol (AC) sont les médicaments les plus largement prescrits en prévention et en traitement des troubles thromboemboliques. Il existe une grande variabilité interindividuelle dans la réponse thérapeutique ce qui peut conduire à un risque hémorragique. Le but de ce travail a été dans d'identifier les facteurs génétiques qui pouvait être lié à cette inter variabilité. Pour cela une dose unique d'acenocoumarol a été administrée à 222 volontaires sains chez lesquels l'effet pharmacologique a été mesuré par la variation du facteur VII et de l'INR au bout de 24 heures. Ainsi, deux polymorphismes génétiques, l'un sur le cytochrome P450 2C9 (CYP2C9), l'autre de la cible (la vitamine K epoxide reductase, VKORC1) permettent d'expliquer 50% de la variabilité de la réponse
Several publications brought to light the crucial impact of CYP2C9 and more recently VKORC1 genotypes to predict dose anticoagulant requirement and thus to prevent frequent complications (including bleeding). We reported that CYP2C9 and VKORC1 genetic variations account for 50% of the drug response variability after acenocoumarol intake and showed that haplotypic study of VKORC1 was not more informative than a single SNP, corresponding to the –1639G>A promoter variation. New dosing algorithms should incorporate a single SNP (–1639G>A) and be assessed rapidly in prospective studies to help clinical settings to individualize of warfarin dose. It would be of high interest for physicians to predict about 50% of the inter-individual variability of the coumarin response by the genotyping of two SNPs, CYP2C9*3 and –1639 G>A on the VKORC1 gene

Les antivitamines K (AVK) sont des médicaments très largement utilisés en thérapeutique. Il est estimé qu’environ 900 000 patients français sont traités par AVK chaque année. Le bénéfice du traitement anticoagulant est bien établi dans des pathologies cardiovasculaires variées. D’après une étude menée par le réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance en 1998, les hémorragies sous AVK représentent la première cause d’hospitalisation pour accident iatrogène médicamenteux en France. Toutes les recommandations émises jusqu’à présent n’ont pas réussi à modifier de façon significative la pratique clinique puisqu’en 2007 une nouvelle étude confirme que les hémorragies sous AVK sont toujours au premier rang du risque iatrogène médicamenteux. En fait, la difficulté du maniement des AVK est liée à une marge thérapeutique étroite et à une grande variabilité inter et intra-individuelle de la réponse au traitement. De multiples facteurs de risques interviennent dans cette variabilité. Nous avons essayé d’identifier ceux d’entre eux qui étaient les plus impliqués dans le risque hémorragique. C’est en premier lieu l’INR qui apparaît essentiel dans la surveillance du traitement AVK. Son maintien dans la zone thérapeutique, son suivi régulier et une réactivité du praticien face à un surdosage doivent être des objectifs prioritaires. Les autres facteurs mis en avant sont, l’alcoolisme chronique, un traumatisme ou des lésions digestives récentes, une indication hors AMM, une co-médication (paracétamol, allopurinol ou héparine), une erreur de prise par le patient, une inobservance thérapeutique. Certaines des observations suggèrent qu’une partie des hémorragies pourrait être liée à des pratiques d’anticoagulation insuffisamment rigoureuse. Partant de ce constat factuel que l’anticoagulation n’est pas optimale pour une proportion importante de patients, nous avons tenté en adaptant une échelle déjà publiée de quantifier la part attribuée à l’évitabilité des accidents hémorragiques de notre travail. Cette évaluation montre que 50 à 65% d’entre eux auraient pu être totalement ou potentiellement évités par une prise en charge plus rigoureuse du traitement anticoagulant. Face à ce constat, il est impératif que tous les professionnels de santé concernés (médecins, pharmaciens, biologistes, infirmières…) se mobilisent et fassent évoluer leurs pratiques, notamment en termes de coordination des soins, d’information et d’éducation thérapeutique du patient. Dans ce sens, la communication visant à sensibiliser l’ensemble des professionnels de santé doit continuer. Quoi qu’il en soit, et en attendant d’autres solutions, la mise sous AVK doit faire l’objet d’une réflexion au cas par cas, tenant compte à la fois du bénéfice attendu (indication) et du risque potentiel (complications hémorragiques avant tout), lui-même lié au terrain (co-morbidités), aux affections intercurrentes et aux patients (co-médications, compliance), mais aussi d’un suivi biologique attentif et d’une réévaluation au moins annuelle du rapport bénéfice/risque. C’est à ces conditions que la qualité de la prise en charge des patients devrait pouvoir s’améliorer et permettre la diminution du risque iatrogène lié aux AVK
Oral anticoagulant treatment (OAT) is widely used in therapy. Each year, nearly 900 000 french patients are estimated to be treated by OAT. The benefit of the anticoagulant treatment is well-established in various cardiovascular diseases. In France, the national network of regional pharmacovigilance centres ran a study during 1998. The bleeding complications due to the OAT were the first cause of adverse drug reactions leading to a hospitalization. Until now, all the recommendations have not succeeded in significantly change the clinical practice. A new study led during 2007 confirmed that bleeding complications due to OAT were always at the first line of the adverse drug reaction risk. The OAT is difficult to handle. In fact, this is due to a narrow therapeutic safety zone and to a great variability of the response to the treatment in individuals and between individuals. Many risk factors play a part in this variability. In this study, we tried to identify the risk factors mostly involved in the bleeding complications. First, the INR was essential for the monitoring of the OAT. The targets must be first and foremost the keeping in the therapeutic range, the regular follow up and the physician adaptability to an overdosage. The other factors put forward were: a chronic alcoholism, a trauma, recent digestive lesions, a prescription not complying with the marketing authorization application, a simultaneous treatment (acetaminophen, allopurinol or heparin), a patient mistake in taking the drug and a lack of therapeutic compliance. Some of the cases suggested that a part of the bleeding could be linked to insufficiently rigorous anticoagulation practices. The findings were that anticoagulation was not optimal in a great proportion of patients. From this point, by adapting a published score, it was attempted to quantify the part allocated to the preventability of bleeding events of this study. This assessment showed that 50 to 65% of these events could be totally avoided or potentially avoided by a more rigorous management of the OAT. Faced with such findings, all the concerned health providers (physicians, chemists, biologists, nurses …) must be aware to the issue. They must make their practices evolved mainly in terms of health care coordination, in terms of information and in terms of therapeutic education of the patient. In this way, the communication aiming at making all the health providers aware of the issue should be carried on. Anyway, until we get other solutions, the OAT must be thoughtfully prescribed individually. The expected benefit (indication) and the potential risk (bleeding events above all) itself linked to the background (co morbidity), to the concomitant ailments and to the patients (concomitant treatments, compliance), must be taken into account. The biological follow up must be close. The benefit /risk ratio must be assessed no less than annually. Under these conditions, the quality of the patient management should improve and lead to the decreasing of the iatrogenic risk due to OAT

En France, depuis 2012, les anticoagulants oraux directs (AOD), indiqués dans la prévention des accidents vasculaires cérébraux chez les patients avec fibrillation auriculaire (FA) non valvulaire, sont une alternative aux antivitamines K (AVK) pour lesquels une sous-prescription et un défaut d’observance ont été largement décrits. L’objectif de cette thèse était, dans le cadre du programme de travail du Département études de santé publique de la Caisse nationale de l’Assurance maladie, d’étudier à partir des bases de données médico-administratives (BDMA) françaises l’utilisation et la sécurité du traitement anticoagulant oral (ACO) en situation réelle de soins chez les patients avec FA. Un premier travail a permis de construire un algorithme pour identifier l’indication FA chez les patients débutant un ACO et pour lesquels aucun diagnostic de FA n’était retrouvé dans les BDMA. Un deuxième travail a porté sur l’évaluation de l’adhésion au traitement ACO chez les nouveaux utilisateurs : au cours de l’année suivant l’initiation du traitement, au moins un patient sur trois arrêtait son traitement, dabigatran ou rivaroxaban, et la persistance à ces traitements n’était pas meilleure que celle des AVK. Un troisième travail a décrit une amélioration de la couverture anticoagulante chez les patients avec FA entre 2011 et 2016. Cependant, un patient sur trois était encore sans traitement ACO en 2016 et de potentiels mésusages à l’instauration du traitement AOD ont été identifiés, dont un signal de sous-dosage. Enfin, une analyse en symétrie de séquences a suggéré que l’initiation des AOD serait associée à la survenue rare d’atteintes toxiques aiguës du foie et à la survenue plus fréquente de troubles gastrointestinaux. Avec la description de la population et de l’utilisation rejointes des traitements ACO en France chez les patients avec FA, ces résultats encouragent la poursuite de la surveillance des effets indésirables non hémorragiques des AOD et l’amélioration de leur utilisation
Direct oral anticoagulants (DOAC) were gradually introduced since 2012 in France for stroke and systemic embolism prevention in patients with nonvalvular atrial fibrillation (AF), as a more convenient alternative to vitamin K antagonists (VKA) for which underprescribing and high rates of discontinuation have been frequently reported. As part of the work programme of the Department of Studies in Public Health, French National Health Insurance, the aim of this dissertation was to assess the patterns of use and safety of oral anticoagulant (OAC) therapy in real-life setting using the French healthcare databases. First, an algorithm was developed to identify AF in outpatients initiating OAC and for whom no diagnosis of AF was found in the French claims data. Second, 1-year dabigatran and rivaroxaban adherence rates were estimated in nonvalvular AF patients and 1-year non-persistence rates were compared versus VKA. At least 1 in 3 dabigatran or rivaroxaban new users was found to be non-adherent to treatment. Treatment persistence among dabigatran or rivaroxaban new users was not found to be better versus VKA therapy. Third, OAC therapy use was found to have increased following in France between 2011 and 2016 but remained suboptimal with 1 in 3 patients with AF not treated by OAC therapy. Several situations of inappropriate use of DOAC were identified including potential undertreatment by inappropriate dosing. Finally, a sequence symmetry analysis suggested that DOAC therapy is associated with rare but severe liver injury and more frequent gastrointestinal disorders. A low risk of kidney injury with DOAC therapy can also not be excluded. These findings advocate further investigation of the potential risk of DOAC underdosing at initiation and the continuous monitoring of the non-bleeding adverse events of DOAC therapy

Les spécificités pharmacologiques des anticoagulants chez les patients âgés justifient des adaptations dans leur maniement. Cette thèse expose des travaux pharmaco-cliniques menés chez des patients âgés traités par AVK ou HBPM. La première partie détaille l’élaboration et la validation d’un schéma d’initiation de la warfarine. Sont discutés les facteurs influençant le risque hémorragique chez le sujet âgé, et sont cités des travaux personnels sur les interactions médicamenteuses avec les AVK ou l’influence de facteurs pharmacogénétiques sur la qualité de l’anticoagulation. La seconde partie concerne les HBPM : la problématique principale chez le sujet âgé paraît liée à la fréquence de l’insuffisance rénale, expliquant une moindre élimination et un risque d’accumulation. Sont détaillées des études évaluant ce risque chez des patients âgés hospitalisés traités par HBPM. Est ensuite discutée la pertinence clinique de nos données pharmacologiques, comparées à celles de la littérature
Pharmacologic issues of anticoagulant treatments in elderly patients may explain the specific clinical management in Geriatrics. This work reports clinical studies conducted specifically in elderly patients treated with LMWH or VKA. The first part concerns mainly the development and the multicentric validation of a warfarin induction regimen specifically designed for elderly patients. The influence of pharmacogenetic and environmental factors on the anticoagulant response to warfarin in elderly patients are discussed in original articles or reviews that we published. The second part concerns LMWH. The main issue with their use in this population arises from the age-related renal failure. Since LMWH are mainly excreted by the kidney, there is a risk of accumulation of the drug in elderly patients. Studies assessing the accumulation of LMWH in elderly patients are reported. Finally, the clinical relevance of our pharmacologic data is discussed