Dissertationen: „Analyse des voies métaboliques“

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Moulin, Cécile. „Analyse des voies métaboliques au cours du cycle cellulaire : application au métabolisme du cancer“. Thesis, université Paris-Saclay, 2020. http://www.theses.fr/2020UPASG022.

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L’objectif de cette thèse est d’étudier comment la cellule mammifère adapte son métabolisme aux étapes du cycle cellulaire. Le cycle cellulaire est l’ensemble des étapes menant une cellule à se diviser. Le rôle du métabolisme est de fournir à la cellule les éléments et l’énergie dont elle a besoin pour fonctionner. En particulier, à chaque étape du cycle cellulaire, la cellule a besoin de différents éléments pour pouvoir, à terme, se diviser correctement. Il est donc crucial pour la cellule de coordonner le métabolisme et le cycle cellulaire et en particulier de contrôler ce que le métabolisme produit au cours du cycle cellulaire. Pour mieux comprendre ce lien entre ces deux processus, nous avons étudié comment un modèle mathématique du métabolisme répondait à différentes variations imposées par le cycle cellulaire et nous avons comparé ces réponses à la littérature. Satisfaits des résultats obtenus, nous avons alors construit un modèle hybride représentant l’évolution du métabolisme au cours du cycle cellulaire. Nous retrouvons dans ce modèle hybride les grandes variations connues des voies métaboliques au cours des phases du cycle cellulaire ainsi que des variations expérimentales des métabolites énergétiques et redox. Encouragés par ces résultats, nous avons finalement perturbé notre modèle hybride pour retrouver des tendances du métabolisme dues au cancer, un ensemble de maladies touchant à la fois le cycle cellulaire et le métabolisme
The goal of this thesis is to study how the mammal cell adjusts its metabolism to the steps of the cell cycle. The cell cycle is the series of events leading a cell to divide itself. The purpose of the metabolism is to supply the cell with all the elements and the energy it needs to work. In particular, at every step of the cell cycle, the cell needs different elements to properly divide itself. So, it is crucial for the cell to coordinate the metabolism and the cell cycle and in particular to control what the metabolism produces through the cell cycle. To have a better understanding of the links between these two processes, we studied how a mathematical model representing the metabolism answered to different variations imposed by the cell cycle and we compared those answers to the literature. Satisfied by the results, we therefore built a hybrid model representing the evolution of the metabolism through the cell cycle. We recover in this hybrid model the main known variations of the metabolism through the cycle’s phases as well as experimental variations of the energetic and redox metabolites. Encouraged by these results, we finally disturbed our hybrid model to recover metabolic tendencies due to cancer, a set of diseases affecting both the metabolism and the cell cycle

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Dupont, Pierre-Yves. „Conception d'outils bioinformatiques pour la modélisation de voies métaboliques et de leur régulation“. Thesis, Clermont-Ferrand 1, 2011. http://www.theses.fr/2011CLF1MM27/document.

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La biologie des systèmes actuelle s’appuie sur des techniques d’analyse biologique à haut débit comme la transcriptomique ou la métabolomique. Cependant, ces techniques haut débit ont leurs limites et peuvent générer des erreurs. En croisant les résultats de différentes techniques d’analyse biologique, nous espérons pallier une partie de leurs limites. À cet effet, nous avons commencé à développer une plateforme de modélisation, MPSA (Metabolic Pathways Software Analyzer), permettant d’intégrer les données générées à des réseaux métaboliques. MPSA permet de représenter les graphes de voies métaboliques, d’effectuer des simulations basées sur la résolution de systèmes d’équations différentielles et d’étudier la structure des réseaux métaboliques par le calcul et la représentation des modes élémentaires. Nous avons développé différentes applications web permettant, d’une part, l’interprétation des résultats biologiques en utilisant des bases de données et, d’autre part, leur export vers MPSA. La base de données centrale de ce développement est myKegg, incluant l’ensemble des voies métaboliques humaines de la base de données publique KEGG ainsi qu’une base de synonymes construite elle aussi à partir de KEGG. Cette base permet d’identifier des voies métaboliques et de les importer dans MPSA. Une base de données de métabolomique, BioNMR, a aussi été construite spécifiquement pour organiser les résultats générés à partir de spectres de RMN. Une autre application web, GeneProm, a été développée pour l’analyse de promoteurs de gènes ou promotologie. Un protocole d’étude a été mis au point et testé sur un groupe de 4 gènes codant pour les isoformes 1 à 4 de la protéine ANT, transporteur mitochondrial d’ATP, chacune ayant un rôle et un profil d’expression spécifique dans la bioénergétique cellulaire. L’étude par promotologie de ces 4 gènes a permis d’identifier des éléments de régulation spécifiques dans leurs séquences promotrices et d’identifier des gènes potentiellement co-régulés. Ces gènes peuvent ensuite être exportés vers notre plateforme MPSA. L’ensemble de ce développement sera inclus au projet de plateforme intégrative de l’Unité de Nutrition Humaine de l’INRA
Current systems biology relies on high-throughput biological analysis techniques such as transcriptomics or metabolomics. However, these techniques may generate errors. By crossing results from different analysis techniques, we hope to avoid at least part of these limits. For that purpose, we started to develop a modeling platform, MPSA (Metabolic Pathways Software Analyzer). MPSA allows integrating biological data on metabolic pathways. MPSA also ensures the display of metabolic pathways graphs, the simulation of models based on ordinary differential equations systems solving and the study of network structures using elementary flux modes. We have developed several web applications allowing on the one hand to interpret biological results by using databases, and on the other hand to export these data to MPSA. The main database of this work is myKegg. It includes all human KEGG metabolic pathways and a list of synonyms for human KEGG entries. This base allows to identify metabolic pathways from a list of biological compounds and to import them in MPSA. Another database, BioNMR, has been developed to organize the data extracted from NMR spectra. Another web application named GeneProm has been developed to analyze gene promoters. A promotology protocol was developed and tested on a set of four genes coding for the four ANT (adenine nucleotide translocator) protein isoforms. Each ANT isoform has a specific expression profile and role in cell bioenergetics. The promotology study of these four genes led us to construct specific regulatory models from identified regulatory elements in their promoter sequence. Potentially co-regulated genes were deduced from these models. Then they can be exported to our MPSA platform. This whole development will be included in the project of Integrative Biology platform in the INRA Human Nutrition Unit

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Rabatel, Andréane. „Développement embryonnaire du puceron Acyrthosiphon pisum : caractérisation de voies métaboliques et gènes clé dans les interactions trophiques avec Buchnera aphidicola“. Phd thesis, INSA de Lyon, 2011. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00673174.

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Les pucerons sont parmi les principaux ravageurs des cultures dans les régions tempérées. Leur succès comme parasites de plantes repose sur leur fort potentiel reproductif dû à la parthénogénèse durant le printemps et l'été ainsi qu'à la symbiose avec Buchnera aphidicola. Cette bactérie symbiotique obligatoire fournit aux pucerons les acides aminés essentiels qui sont déficients dans leur alimentation déséquilibrée (la sève élaborée des plantes), et contribue ainsi à leur développement et reproduction. Le premier volet de ce travail de thèse a consisté à déterminer les besoins en acides aminés des différents stades embryonnaires, afin d'identifier des facteurs clé de l'association symbiotique au cours du développement du puceron du pois Acyrthosiphon pisum. Cette étude, conduite sur des embryons prélevés in vivo ou mis en culture in vitro, a révélé i) des exigences métaboliques évoluant au cours de développement du puceron, ii) une dépendance au compartiment maternel pour l'approvisionnement des embryons en acides aminés, et iii) de forts besoins en acides aminés aromatiques, notamment en tyrosine, pour les stades embryonnaires tardifs et le premier stade larvaire précoce. Le deuxième volet de cette thèse a alors eu pour objectif l'identification de gènes cibles à l'intérieur des voies révélées par l'approche métabolique. A l'aide d'une puce à ADN dédiée au génome du d'A. pisum, les profils d'expression des gènes du puceron ont été analysés au cours de son développement embryonnaire. L'analyse fonctionnelle des différents groupes de gènes montre que ceux liés au métabolisme des acides aminés présentent de hauts niveaux d'expression et des variations significatives entre les différents stades. La voie métabolique des acides aminés aromatiques et tout particulièrement les gènes menant à la synthèse de la tyrosine, ainsi que les gènes/voies liés à la formation et à la maturation de la cuticule, sont parmi les plus sollicités chez les embryons tardifs. L'ensemble des résultats obtenus par les approches métabolique et transcriptomique suggère une synthèse et une accumulation de tyrosine au cours du développement embryonnaire, en vue de son utilisation comme précurseur pour la sclérotisation et le tannage cuticulaire après la ponte. Le dernier volet de ce travail de thèse a consisté en une analyse fonctionnelle du rôle du gène ACYPI007803, codant l'enzyme catalysant la synthèse de la tyrosine à partir de la phénylalanine, par la technique d'ARN interférence (RNAi). Une augmentation de la mortalité des larves pondues par les femelles traitées est corrélée à la diminution de l'expression du gène cible dans les compartiments symbiotiques (les chaines embryonnaires et les bactériocytes maternels) et confirme le rôle clé du gène ACYPI007803 dans le développement des embryons chez le puceron du pois.

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Gabriel, Andréa-Wiktor. „Le pluralisme des voies d’écologisation de la gestion des biomasses résiduaires en agriculture : analyse à partir des réseaux métaboliques et étude de cas dans la vallée de la Drôme“. Thesis, université Paris-Saclay, 2021. http://www.theses.fr/2021UPASB017.

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Les biomasses résiduaires (BR) (ex. effluents d’élevage, résidus de cultures, déchets verts et urbains) jouent un rôle clé en agriculture. La modernisation de l’agriculture depuis le XIXe siècle a profondément transformé leur métabolisme, entraînant appauvrissement des sols, pollutions, perte d’autonomie des exploitations agricoles et des territoires en matière de fertilisation.Aujourd’hui, des faits scientifiques solides démontrent la nécessité d’une écologisation de la gestion des BR, mais la nature de cette écologisation fait débat. Des visions radicalement différentes de ce que devraient être les bases biophysiques du fonctionnement de nos sociétés coexistent et mettent en tension nos communautés humaines et scientifiques. Cette thèse vise à apporter un cadre analytique pour une mise en dialogue des multiples voies d’écologisation : les réseaux métaboliques. L’étude a été conduite dans la vallée de la Drôme, terrain emblématique du développement de l’agriculture biologique. Les productions diversifiées, les flux de BR ainsi que les multiples valeurs accordées au métabolisme par les agriculteurs offrent un terrain d’exploration permettant de penser les contradictions, les tensions mais aussi les complémentarités pour l’action entre deux voies d’écologisation contrastées : d’une part la voie ingénieuriale de l’optimisation et du “bouclage des flux” (l’écologie industrielle) et d’autre part, le fait de cultiver des attachements avec le reste du vivant au travers de multiples valeurs, au delà du seul utilitarisme économique (l’écologie des terrestres). Cette étude dresse les perspectives d’une écologisation plus pragmatique, qui ne ferait pas l’économie du pluralisme des savoirs
Abstract: Residual biomass (RB) (e.g. livestock effluents, crop residues, green and urban waste) plays a key role in agriculture. The modernization of agriculture since the 19th century has profoundly transformed their metabolism, leading to soil impoverishment, pollution and loss of autonomy of farms and territories in terms of fertilization.Today, solid scientific facts prove the need for an ecologization of RB management, but the nature of this ecologization is debated. Radically different visions of what should be the biophysical basis of the functioning of our societies coexist and put our human and scientific communities in tension. This thesis aims to provide an analytical framework for a dialogue between the multiple pathways of ecologization: the metabolic networks. The study was conducted in the Drôme valley, a region well knowned for the development of organic agriculture. The cartography of production and flows of RB as well as the description of the multiple values given by farmers to the metabolism of RB allow us to think the tensions and complementarities between two contrasting paths of ecologization: the engineering path of optimization and "closing the loop" (industrial ecology) and cultivating bounds with the rest of the living through multiple values, beyond economic utilitarianism (the earthbound).This thesis draws up the perspectives of a more pragmatic path towards ecologization

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Mahout, Maxime. „Logic programming tools for metabolic fluxes analysis and biological applications“. Electronic Thesis or Diss., université Paris-Saclay, 2023. http://www.theses.fr/2023UPASG086.

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En biologie des systèmes, l'analyse des voies métaboliques est une méthode essentielle pour étudier le métabolisme et améliorer la compréhension du fonctionnement des systèmes vivants. Deux concepts clés sont l'analyse des modes élémentaires de flux (EFMs), qui permet de décrire les réseaux métaboliques en termes de voies minimales, et les Minimal Cut Sets (MCSs), représentant les coupures minimales de flux du réseau en termes de réactions. Dans le cadre de cette thèse, nous avons développé une méthode de programmation logique pour le calcul des modes élémentaires de flux: aspefm. L'outil est une méthode de raisonnement automatique à base de Answer Set Programming (ASP), étendue par des contraintes linéaires. Cette approche permet de récupérer des voies lorsque les méthodes classiques ne le peuvent pas, d'interroger directement le réseau et d'éviter l'explosion en mémoire. La méthode peut prendre en compte des contraintes biologiques importantes de tous types, ce que nous avons illustré sur un réseau central d'Escherichia coli. Elle est aussi applicable aux réseaux à l'échelle du génome, et calcule plus aisément des solutions de large taille que les méthodes à base de programmation linéaire. Notre méthode a été appliquée, à la bactérie pathogène Pseudomonas aeruginosa (PA) qui est présente dans 80% des plaies chroniques. PA utilise des stratégies écologiques différentes de celles des bactéries modèles comme E. coli. Elle est retrouvée généralement dans les plaies chroniques avec une autre bactérie infectieuse, Staphylococcus aureus (SA). Nous supposons que leurs deux métabolismes sont complémentaires, ce qui permet une production de biomasse plus élevée conduisant à des mauvais pronostics pour les patients. L'extension de notre outil aspefm à l'analyse des MCSs sur un modèle de consortium de ces deux bactéries nous a permis de retrouver des métabolites dont l'échange entre les deux bactéries permettrait de compenser des phénotypes prédits létaux, ainsi que d'explorer des cibles thérapeutiques potentielles contre les bactéries. Par ailleurs, dans un autre cadre, nous avons appliqué notre méthode de calcul au métabolisme de la cellule cancéreuse humaine et à la formation du stroma tumoral
In systems biology, metabolic pathways analysis is an essential method to study metabolism and improve the understanding of biological systems. Key concepts include Elementary Flux Modes (EFMs), describing metabolic networks in terms of minimal pathways, and Minimal Cut Sets (MCSs), representing minimal cutting sets of reactions affecting network flux. In the scope of this thesis, we developed a logic programming method for the computation of Elementary Flux Modes: aspefm. The tool is an automatic reasoning method based on Answer Set Programming (ASP), extended by linear constraints. This approach allows one to get minimal pathways when classical methods are unable to, and to directly query the network, helping with memory usage considerations. Important biological constraints of many different kinds can be integrated into the program, which we illustrated on a central metabolic model of Escherichia coli. The method is also applicable to genome-scale metabolic models, showing better performance than linear programming-based methods on enumeration of large-size solutions. The method was applied to the pathogenic bacterium Pseudomonas aeruginosa (PA) found in 80% of chronic wounds. PA uses different ecological strategies than model bacteria. PA is commonly co-isolated from wounds with another opportunistic pathogen, Staphylococcus aureus (SA), and it is hypothesized the metabolisms of the two bacteria are complementary enabling higher biomass production and increasing wound bioburden leading to poor patient outcomes. We extended our tool aspefm to the analysis of MCSs on a consortium model of these two bacteria, permitting us to retrieve exchanged metabolites involved in the recovery of growth after several intervention strategies, and leading to insights about potential therapeutic targets against the two bacteria. Furthermore, in an other context, we applied our computation method to cancer cell metabolism and tumoural stroma formation

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Scalabre, Aurélien. „Étude clinique des modifications du profil métabolique urinaire secondaires à une anomalie congénitale de l’écoulement des urines par Résonance Magnétique Nucléaire et analyse métabolomique“. Thesis, Lyon, 2017. http://www.theses.fr/2017LYSE1272/document.

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Les dilatations des voies urinaires de diagnostic anténatal (DVU) peuvent être transitoires, ou correspondre à une anomalie significative de l'écoulement des urines pouvant entrainer une dégradation de la fonction rénale. L'identification de biomarqueurs urinaires pourrait contribuer à différencier précocement les uropathies des dilatations transitoires. La métabolomique permet l'identification de toutes les molécules de bas poids moléculaire présentes dans un échantillon biologique et la mise en évidence d'une signature métabolique associée à un événement physiopathologique. L'objectif principal de cette thèse est l'identification de marqueurs urinaires pronostiques chez les nouveaux nés présentant une DVU de diagnostic anténatal, par spectroscopie RMN et analyse métabolomique.Soixante-dix nouveau-nés ayant une DVU unilatérale et 90 témoins ont été inclus dans cette étude prospective. Tout d'abord, nous comparons la précision de différentes classifications échographiques pour l'évaluation du risque d'intervention chirurgicale.Ensuite, nous montrons l'absence de différence significative entre les profils métaboliques urinaires des nouveau-nés ayant une DVU et ceux des témoins. Dans une troisième partie, nous démontrons l'influence significative de l'âge, du poids et de la taille sur le profil métabolique urinaire des nouveau-nés. Enfin, nous montrons l'évolution du profil métabolique urinaire avec la croissance chez les nourrissons ayant une DVU.Ce travail permet une meilleure compréhension de la physiopathologie des DVU et de la maturation métabolique des nouveau-nés. Il contribue à identifier des biais potentiels dans les études métaboliques en néonatologie
The prenatal finding of unilateral Urinary Tract Dilatation (UTD) can be transient or represent a significant urinary flow impairment that would lead to progressive deterioration of renal function. Identifying urinary biomarkers could help to differentiate uropathy requiring surgical management from transient dilatation at an early stage.Metabolic phenotyping studies provide untargeted quantification of all detectable low molecular-weight molecules by profiling without any a priori the metabolic signatures of biological samples in connection to physiopathological events.The main objective of this study is to identify diagnosis and prognosis urinary markers for uropathy in newborns with prenatally diagnosed unilateral UTD using 1H-NMR spectroscopy combined with multivariate statistical analyses.A total of 70 newborns with unilateral UTD and 90 controls were included in this prospective study. First, the usefulness of different ultrasound grading systems in predicting the need for surgical intervention is evaluated. Then, we report the absence of significant difference between the urinary metabolic profiles of newborns with UTD and controls. In thethird part, the influence of age, weight and height on the urinary metabolic profiles of healthy newborns is highlighted for the first time, and key-metabolites responsible for this evolution are identified. Finally, we demonstrate the influence of age on the urinary metabolic profiles of children with UTD. This work allows a deeper understanding of the metabolic maturation of healthy newborns. It contributes to identify potential confounding factors for metabolomics investigations in neonatology. It represents a step toward a better comprehension of thephysiopathology of UTD

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Boyer, Frédéric. „Reconstruction ab initio de voies métaboliques“. Phd thesis, Université Joseph Fourier (Grenoble), 2004. http://www.theses.fr/2004GRE10076.

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La reconstruction des voies métaboliques d'un organisme est une tâche importante pour les biologistes et plusieurs approches ont déjà été proposées pour assister ce travail mais il y a un besoin pour des approches plus exploratoires. La première partie de cette thèse s'intéresse à la reconstruction ab initio de voies métaboliques. Cela consiste en la recherche d'un réseau réactionnel qui connecte au moins deux composés en se basant uniquement sur une base de réactions autoriées. Nous proposons une nouvelle formulation de ce problème qui considère les réactions comme transferts d'atomes entre composés chimiques. Une voie métabolique est ainsi associée à un transfert d'atomes entre deux composés. Le problème de la reconstruction est exprimé comme la recherche d'une composition d'injections partielles dont la taille de l'image est maximale. La complexite de ce problème a été étudiée et un algorithme le résolvant est présenté. La seconde partie présente la formalisation d'un problème de comparaison de graphes. Le cas particuliers traité dans cette thèse concerne la comparaison d'un réseau de réactions avec l'organisation spatiale des gènes sur le génome. Cette comparaison permet l'identification de voies métaboliques codées en opérons dans les génomes bactériens
Reconstructing the metabolic pathways of an orgnanism is a task of major importance and several approaches have already been proposed in order to help biologists in this task but more exploratory approaches are needed. The first part of this thesis emphasis on what we call ab initio metabolic pathway reconstruction. This is the problem of finding a reaction network connceting two or more compounds relying only on a database of feasible reactions. We propose here a new formulation for this problem. Given a set of biochemical reactions together with their substrates and products, we consider the reactions as transfers of atoms between the chemical compounds and we look for sequences of reactions transferring a maximal (or preset) number of atoms between a source and a sink compound. We state this problem as the one of finding a composition of partial injections that maximises the image size. The theoretical complexity of this problem has been studied and a practical algoritm to solve it is presented. Ths second part presents a formalization of a problem concerning graphs comparison. The particular case treated in this thesis concerns the comparison of a network of reactions with the spatial organization of genes on the genome. This comparison permits to identify operons encoded metabolic pathways

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Meurice, Guillaume. „Reconstruction in silico de voies métaboliques : application aux voies glycolitiques de Propionibacterium freudenreichii subsp. shermanii“. Rennes, Agrocampus Ouest, 2004. http://www.theses.fr/2004NSARI041.

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Depuis la dernière décennie, la recherche en microbiologie fait face à un véritable changement qualitatif et quantitatif avec l’émergence de la génomique (qui concerne les génomes et leur analyse) et le développement de la biologie à haut débit (tous les ʺomiquesʺ). Ce changement permet d’aborder l’étude du fonctionnement cellulaire (voies de signalisations, voies métaboliques) dans sa globalité, et non plus par l’étude individuelle de ses acteurs biologiques. Dans le cadre de cette thèse, nous nous intéressons à la reconstruction des voies métaboliques d’une bactérie d’intérêt agro-alimentaire, Propionibacterium freudenreichii subsp. Shermanii (P. Shermanii), à partir de l’analyse de son génome. La problématique de la reconstruction de voies métaboliques est double. D’une part, il faut pouvoir identifier les fonctions enzymatiques présentes dans l’organisme, ce qui se traduit par l’analyse du génome de P. Shermanii. D’autre part, il s’agit de reconstruire le réseau des voies métaboliques à partir des fonctions enzymatiques précédemment identifiées. Après avoir mis en place des méthodologies et des outils bioinformatiques permettant d’analyser les données génomiques de P. Shermanii, nous en avons reconstruit manuellement et automatiquement les voies glycolytiques (glycose et pentose phosphates).

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Gambert, Ségolène. „Rôle du glycérol dans la régulation des voies métaboliques cardiaques“. Paris 11, 2005. http://www.theses.fr/2005PA114817.

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Les acides gras (AG) sont le substrat majoritaire pour la production d'ATP dans le cœur. Le contrôle de la balance AG/glucose serait un moyen d'optimiser la consommation d'O2, problématique dans certaines pathologies. Ce travail a porté sur l'implication du glycérol (gly) sur cette balance. Les modèles utilisés sont les cardiomyocytes en culture primaire de rat nouveau-né et le cœur isolé perfusé travaillant de rat adulte. Nos résultats montrent que l'augmentation de la concentration en gly entraîne une augmentation de son incorporation dans les phospholipides, de son oxydation, une diminution de l'oxydation du palmitate sans affecter l'oxydation du glucose. A forte concentration en gly, l'augmentation de la fréquence (reflétant la demande énergétique cardiaque) entraîne une augmentation de l'incorporation du gly dans les lipides complexes. Le gly pourrait donc intervenir au niveau de la balance énergétique en diminuant l'utilisation des AG pour la production d'énergie
Fatty acids (FA) represent the main substrate for ATP production in the heart. A balance between FA and carbohydrate utilization ensures that energy supply matches demand. This study was carried out glycerol (gly) implication on this balance. Used models are spontaneously beating neonatal rat cardiomyocytes in culture and rat working perfused isolated heart. Our results showed that the synthesis of phospholipids and the oxidation of gly increased proportionally to extracellular gly concentrations. Conversely, extracellular gly significantly reduced the palmitate oxidation and didn't modified glucose oxidation. At high concentration of gly, increased heart rate (reflected cardiac energetic demand) lead to increased complex lipids incorporation. These results clearly demonstrate the importance of gly in regulating the cardiac metabolic pathways and energy balance

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Bayle, Kevin. „Développements méthodologiques RMN 13C isotopique pour l'étude de voies métaboliques“. Nantes, 2014. https://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show/show?id=30bc90dd-d09e-4983-ac96-8f8ae6202686.

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Le but de l’étude menée au cours du travail de thèse a été la détermination d’effets isotopiques associés à trois voies métaboliques (Embden-Meyerhof-Parnas, Entner-Doudoroff et phosphocétolase) par le biais de fermentations de micro-organismes et levures effectuant la biotransformation du glucose en éthanol et acide lactique. Dans un premier temps, une réflexion a été menée sur les paramètres analytiques nécessaires à l’analyse d’acides carboxyliques par RMN 13C isotopique. Les questionnements soulevés par l’analyse de l’acide acétique ont amené à élargir l’étude et prendre en compte une gamme plus large de molécules. L’ensemble de ces travaux constitue de ce fait une évaluation des conditions nécessaires à l’obtention de mesures exactes en RMN 13C isotopique indépendamment du spectromètre utilisé. De plus, la mesure par RMN-13C isotopique, utilise jusqu’à présent la teneur globale 13C, mesurée par SMRI. La détermination des fractions molaires mesurées en RMN permet l’obtention des teneurs intramoléculaires 13C. L’implémentation d’une méthode de référencement interne pour le carbone a nécessité la prise en compte de nombreux paramètres et a donc requis un développement conséquent dont la validation quantitative d’une nouvelle séquence RMN 1H visant à éliminer le « radiation damping ». Grâce à une méthodologie juste et précise, nous avons mis en évidence la présence d’effets isotopiques intramoléculaires supposés, apparents, associés aux voies métaboliques, malgré qu’ils soient relativement faibles. Ceux-ci diffèrent d’une voie à l’autre, en accord avec la formation de métabolites différents au cours de réactions enzymatiques caractéristiques à chaque voie
The aim of the study has been the determination of isotope effects associated with three metabolic pathways (Embden-Meyerhof-Parnas, Entner-Doudoroff and phosphoketolase) using fermentation by yeasts and microorganisms bio-transforming glucose into ethanol and lactic acid. Initially, a study was conducted on the analytical parameters required for the analysis of carboxylic acids by 13C iq-NMR. Doubts raised in relation to the analysis of acetic led to the study being expanded to include a wider range of molecules. This section of the work is therefore composed of an assessment of the conditions for obtaining accurate measurements of 13C iq-NMR regardless of the spectrometer used. The current strategy to access the site-specific 13C measurements (δ13Ci) is dependent on the δ13Cg, obtained by IRMS, coupled with the determination by 13C iq-NMR of the molar fraction for each carbon measured. The implementation of the same methodology for 13C iq-NMR has required many factors to be taken into consideration. Establishing an analytical protocol for the implementation of an internal standard for 13C iq-NMR has required significant development, with the quantitative validation of a new 1H NMR sequence aiming to eliminate radiation damping. Thanks to the accurate methodology established, we have been able to detect the presence of relatively small intramolecular kinetic isotope effects associated with the metabolic pathways studied. Each pathway gives a characteristic isotopic signature, consistent with the formation of metabolites produced by the specific enzymatic reactions. The 13C isotope effects obtained are in agreement with the reactions that characterise each pathway

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Barba, Matthieu. „Modules réactionnels : un nouveau concept pour étudier l'évolution des voies métaboliques“. Phd thesis, Université Paris Sud - Paris XI, 2011. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00657359.

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J'ai mis au point une méthodologie pour annoter les superfamilles d'enzymes, en décrire l'histoire et les replacer dans l'évolution de leurs voies métaboliques. J'en ai étudié trois : (1) les amidohydrolases cycliques, dont les DHOases (dihydroorotases, biosynthèse des pyrimidines), pour lesquelles j'ai proposé une nouvelle classification. L'arbre phylogénétique inclut les dihydropyrimidinases (DHPases) et allantoïnases (ALNases) qui ont des réactions similaires dans d'autres voies (dégradation des pyrimidines et des purines respectivement). (2) L'étude de la superfamille des DHODases (qui suivent les DHOases) montre une phylogénie semblable aux DHOases, avec également des enzymes d'autres voies, dont les DHPDases (qui suivent les DHPases). De cette observation est né le concept de module réactionnel, qui correspond à la conservation de l'enchaînement de réactions semblables dans différentes voies métaboliques. Cela a été utilisé lors de (3) l'étude des carbamoyltransférases (TCases) qui incluent les ATCases (précédant les DHOases). J'ai d'abord montré l'existence d'une nouvelle TCase potentiellement impliquée dans la dégradation des purines et lui ai proposé un nouveau rôle en utilisant le concept de module réactionnel (enchaînement avec l'ALNase). Dans ces trois grandes familles j'ai aussi mis en évidence trois groupes de paralogues non identifiés qui se retrouvent pourtant dans un même contexte génétique appelé " Yge " et qui formeraient donc un module réactionnel constitutif d'une nouvelle voie hypothétique. Appliqué à diverses voies, le concept de modules réactionnels refléterait donc les voies métaboliques ancestrales dont ils seraient les éléments de base.

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Ancelin, Marie-Laure. „Phospholipides de l'érythrocyte impalude : voies métaboliques, régulation, localisation et interférences pharmacologiques“. Montpellier 2, 1987. http://www.theses.fr/1987MON20218.

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Paludisme, maladie parasitaire majeure, pres d'un homme sur deux vivant en zone d'endemie, lors de la croissance erythrocytaire asexuee, une quantite considerable de phospholipides (pl) est utilisee par le parasite pour la biogenese de ses membranes. Biosynthese de novo (voie de kennedy) des 2 pl majoritaires, la phosphotidylcholine (pc) et la phosphatidylethenalamine (pe) au sein de l'erythrocyte impalude. Le transport de la choline par diffusion facilitee et l'activite choline phosphate cytidyltransferase sont des etapes limitantes pour la biosynthese de novo de la pc. Existence d'une voie de novo de biosynthese de pe distincte de celle de pc. Les metabolites etudiees et les activites enzymatiques constituent des marquants de la cellule infectee et des index de lyse du parasite. Role vital de ces syntheses de pc puisque toute interference avec l'incorporation de tetes polaires de pl, choline ou ethanolamine, est letale pour le parasite

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Ambrosetti, Damien. „Carcinomes rénaux : caractérisation moléculaire et des voies métaboliques dépendant des mécanismes hypoxiques“. Thesis, Nice, 2015. http://www.theses.fr/2015NICE4143/document.

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Les carcinomes rénaux (RCC) sont subdivisés en plusieurs sous-types, définis selon des critères histologiques, phénotypiques et génétiques. Le diagnostic différentiel de ces tumeurs est primordial avec des conséquences pronostiques et thérapeutiques. Génétique et diagnostic : Nous avons étudié les données cliniques, histologiques, immunohistochimiques et génétiques d'une série de RCC papillaires (PRCC) de type 1 et 2. Une caractérisation génomique exhaustive complétée par NGS nous a permis de classer les PRCC de type 2 dans plusieurs groupes d'évolution variable. Nos résultats fournissent des informations inédites sur la pathogenèse des PRCC qui donnent des pistes pour un traitement personnalisé. Métabolisme, grade tumoral et phénotype : Dans une série de RCC à cellules claires (ccRCC), nous avons analysé les caractéristiques de ces tumeurs et l'expression des protéines impliquées dans le métabolisme et les isoformes de HIF. Cette étude nous a permis de mettre en évidence quantitativement une corrélation entre l'expression de MCT1, GLUT1 et CAXII et le grade de Fuhrman, et qualitativement une localisation périphérique de HIF2alpha et la co-localisation des protéines HIF2alpha et HAF. Stratégies théranostiques : Dans l’optique de définir les traitements les plus appropriés pour les patients atteints de RCC, nous avons fait un parallèle entre la sensibilité aux thérapies ciblées des patients (in vivo) et de cellules dérivées de la tumeur initiale (in vitro). Nous avons démontré que la réponse chez les patients et dans les cellules était équivalente et donc que des tests in vitro sont une piste pour définir des traitements personnalisés des patients atteints de ccRCC
Renal carcinomas (RCC) are divided into several subtypes, defined by histological, genetic and phenotypic criteria. The differential diagnosis of these tumors is important with prognostic and therapeutic implications. Genetics and diagnosis: We studied the clinical, histological, immunohistochemical and genetic of papillary RCC (PRCC) type 1 and 2 cohort. An extensive genomic characterization completed by NGS has allowed us to classify type 2 PRCC in several groups of variable clinical evolution. Our results provide new information on the pathogenesis of PRCC that provide perspectives for personalized treatment. Metabolism, tumor grade and phenotype: In a series of clear cell RCC (ccRCC), we analyzed the characteristics of these tumors and the expression of proteins involved in the metabolism and isoforms of HIF. This study allowed us to demonstrate quantitative correlation between the expression of MCT1, GLUT1 and CA XII and Fuhrman grade, and qualitatively peripheral HIF2alpha localization and co-localization of proteins HIF2alpha and HAF. Theranostic strategies: In order to define the most appropriate treatment for patients with RCC, we made a parallel between sensitivity to targeted therapies of patients (in vivo), and cells derived from the original tumor (in vitro). We have demonstrated that the response in patients and in cells and was similar, thus in vitro assays are a way to define personalized treatment for ccRCC

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Issa, Razanne. „Analyse symbolique et inférence de modèles métaboliques“. Thesis, Bordeaux, 2015. http://www.theses.fr/2015BORD0100/document.

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L’objectif de cette thèse est de proposer une nouvelle méthode de construction de modèles métaboliques dans le contexte de la génomique comparée. Nous avons développé un outil, ab-pantograph, permettant l’inférence de modèles métabolique se basant sur la logique abductive. Pour ce faire, nous avons introduit une représentation logique de modèles métaboliques minimaux enzymatiques, puis à partir d’un modèle métabolique dit de référence, nous avons dérivé un modèle minimal enzymatique explicite accompagné d’association de gènes. Enfin, en couplant ce modèle métabolique au génome d’un organisme cible, nous inférons par abduction un modèle enzymatique pour cet organisme cible accompagné d’un ensemble d’associations de gènes, modèle que l’on veut congruent à celui que l’on aurait pu obtenir en ayant toutes les informations pour l’organisme cible.L’outil proposé, ab-pantograph, a été développé en utilisant la programmation logique par contraintes et Hyprolog
The objective of this thesis is to propose a new method of constructing metabolic models in the context of comparative genomics. We have developed a tool, abpantograph, allowing the inference of metabolic models based on the Abductive logic. To do this, we have introduced a logical representation of minimal enzymatic metabolic models and from a metabolic model called reference, we derived an explicit enzymatic minimal model accompanied by gene association. Finally, by coupling this metabolic modele with the genome of a target organism, we infer abductively a model enzyme for this target organism accompanied by a set of gene associations, pattern one wants congruent to that which is could have obtained by having all the information to the target organism. The proposed tool, ab-pantograph, has been developed using constraint logic programming and Hyprolog

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Even, Sergine. „Régulation des voies centrales chez Lactococcus lactis : Intégration des profils métaboliques et transcriptionnels“. Toulouse, INSA, 2001. http://www.theses.fr/2001ISAT0009.

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L'étude du métabolisme central chez Lactococcus lactis a été appréhendée de façon globale en y intégrant à la fois une dimension métabolique et moléculaire, grâce à la mise au point d'une méthode globale et quantitative de dosage des transcrits glycolytiques, de type filtre ADN. Cette approche a permis de caractériser l'influence du substrat carboné (glucose ou galactose) et de la richesse du milieu sur le métabolisme carboné de L. Lactis IL 1403, récemment séquencée par l'INRA. Le comportement métabolique de cette souche est original par rapport à la souche modèle L. Lactis NCDO 2118 : la limitation catabolique se situe au niveau des systèmes de transport et le métabolisme reste homolactique quel que soit le substrat carboné. Le profil transcriptionnel révèle pourtant une expression des gènes du métabolisme mixte plus élevée sur galactose. Une corrélation a pu être établie entre les profils transcriptionnels et enzymatiques en intégrant la dynamique de croissance. Ainsi, une efficacité de traduction plus élevée sur glucose que sur galactose et indépendante de la richesse du milieu a été déterminée. Cette approche a ensuite été élargie à des conditions plus proches des réalités industrielles, en carence de carbone, puis en stress acide. D'autre part, les effets du pH et du taux de croissance, qui évoluent de façon concomitante au cours d'une fermentation à pH libre, ont été découplés lors de cultures en chemostat, où un seul des paramètres varie
Central metabolism of Lactococcus lactis was investigated in a global manner by integrating both biochemical and molecular approaches. A global and quantitative method of measurement of glycolytic transcripts was developed for this purpose. This approach was used to characterise the influence of sugar (glucose or galactose) and of the medium complexity on carbohydrate metabolism of L. Lactis IL 1403, which was recently sequenced by INRA. This strain showed novel physiological behaviour compared with the model strain L. Lactis NCDO 2118 : catabolic limitation occurred at the transport level and the metabolism remained homolactic, irrespective of the sugar. However, the transcript profile revealed a higher expression of mixed-acid metabolism genes on galactose. A correlation was established between transcriptional and enzymatic profiles by integrating growth dynamics. A translation efficiency was found to be higher on glucose than on galactose, irrespective of the medium richness. This approach was then extended to growth conditions closer to those used industrially, i. E. Carbon starvation and acid stress. Moreover, the effects of pH and growth rate, whose evolution is concomitant during a fermentation in which pH is not regulated, were dissociated during chemostat cultures, where only one parameter varied

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Brunelliere, Jérôme. „Caractérisation des voies métaboliques d'une souche de Streptomyces impliquée dans la production de vanilline“. Clermont-Ferrand 2, 2009. http://www.theses.fr/2009CLF21947.

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La souche de Streptomyces setonii ATCC 39116 est utilisée par la société Rhodia dans la production de vanilline naturelle, qui est la molécule majoritaire de l'arôme de vanille, par bioconversion de l'acide férulique. Afin d'améliorer les rendements de production, une connaissance des voies métaboliques et des mécanismes de régulation mis en jeu lors de cette bioconversion est nécessaire. Pour cela, le séquençage de son génome a été réalisé. Les voies métaboliques d'intérêt ont alors pu être reconstituées in silico. Le suivi cinétique de l'expression des gènes intervenant aux étapes cruciales de la bioconversion a permis de confirmer leur rôle et de mieux comprendre leur mécanisme de régulation. Enfin, la caractérisation fine du métabolisme de la vanilline chez cet organisme a aussi apporté les bases essentielles pour le développement d'approches d'ingéniérie métabolique susceptibles d'être utilisées pour augmenter ses capacités de production

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Combes, Adrien. „Influence des perturbations métaboliques sur des voies de signalisation impliquées dans la biogenèse mitochondriale“. Thesis, Lille 2, 2015. http://www.theses.fr/2015LIL2S045/document.

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L’évolution des populations occidentales s’accompagne d’une augmentation de la sédentarité et des maladies métaboliques qui accroissent les problèmes de santé. Ces évolutions ont des répercussions sur le muscle squelettique qui voit sa capacité à produire de l’énergie aérobie diminuer. Néanmoins, le muscle squelettique est très plastique et les capacités oxydatives musculaires s’améliorent rapidement par l'activité physique. Les mitochondries sont des éléments majeurs des capacités oxydatives musculaires et la compréhension des mécanismes moléculaires qui régissent la biogenèse et la fonction mitochondriale est nécessaire pour prescrire au mieux l’activité physique.L’exercice intermittent semble être de plus en plus utilisé dans la pratique. Plusieurs arguments sont mis en avant pour préconiser cette modalité : 1) le temps passé à haute consommation d’oxygène, 2) la haute intensité et 3) les perturbations métaboliques induites par les variations d’intensité au cours de l’exercice. Cependant, l’influence des perturbations métaboliques sur les capacités oxydatives musculaires n’a pas encore été clairement démontrée. L’objet des mes travaux de thèse s’est donc focalisé sur ces perturbations métaboliques et leurs effets sur les voies de signalisation impliquées dans la biogenèse mitochondriale. Afin de caractériser l’implication des perturbations métaboliques dans la stimulation des voies de signalisation de la biogenèse mitochondriale, nous avons comparé l’influence d’exercices aigus sur ces voies de signalisation. Deux protocoles nous ont permis d’investiguer l’influence des variations métaboliques. Le premier a consisté, lors d’un exercice de intermittent, à identifier la durée du cycle induisant les plus grandes perturbations métaboliques et à caractériser les effets de la modalité d’exercice sur un exercice de 30 minutes de pédalage à 70%WRpic. Le second protocole visait à déterminer l’influence de la répétition des perturbations métaboliques sur les voies de signalisation régulant la biogenèse mitochondriale.Afin d’identifier la durée de cycle produisant le plus de variations métaboliques, nous avons analysé l’évolution de la consommation d’oxygène et quantifié les variations métaboliques. Pour cela nous avons utilisé trois paramètres : 1) un paramètre quantitatif, 2) un paramètre qualitatif et 3) un index associant les paramètres quantitatif et qualitatif. La comparaison de trois durées de cycle différentes (30s d’effort:30s de récupération passive ; 60s:60s et 120s:120s) nous a permis de mettre en évidence que la modalité 60s:60s est celle qui induit le plus de variations métaboliques et cela pour une dépense énergétique identique pour les trois modalités.Notre seconde étude a consisté à comparer 30 minutes de pédalage à 70%WRpic sous deux modalités différentes : continue (1 bloc de 30min) et intermittente (30 bloc de 1min entrecoupés de 1min). La répétition de phase d’exercice et de repos lors de l’exercice intermittent créée plus de perturbation du métabolisme et entraîne une phosphorylation supérieure de l'AMPK, CaMKII et p38 MAPK. Ces kinases sont situées en amont de PGC-1α, un important régulateur de la biogenèse mitochondriale dans le muscle squelettique. Ces résultats mettent donc en évidence un effet spécifique des perturbations métaboliques sur les voies de signalisation contrôlant la biogenèse mitochondriale.Ces travaux ouvrent de nouvelles perspectives sur les méthodes de réentraînement de personnes sédentaires ou atteintes de pathologie chronique. Les futurs travaux viseront à confirmer nos résultats lors d’interventions chroniques et d’explorer ces effets chez différentes populations
Western life evolution is associated with an increase in sedentary behaviours and metabolic diseases leading to health alteration. This evolution affects the skeletal muscle, which is characterized by a decrease in its ability to produce aerobic energy. However, skeletal muscle is a highly malleable tissue, capable of considerable metabolic adaptations in response to physical activity. Mitochondria produce the aerobic energy within the skeletal muscle. Understanding the molecular mechanisms that regulate mitochondrial biogenesis and its function is necessary to improve physical activity prescription.The intermittent exercise is currently used in rehabilitation programs. Several arguments are put forward to utilizing this method: 1) the time spent at high oxygen consumption, 2) the high intensity of exercise and 3) the metabolic disturbances induced by variations of intensity during exercise. However, the influence of metabolic disturbances on muscle oxidative capacity has not been clearly demonstrated. The purpose of my thesis work has therefore focused on these metabolic perturbations and their effects on signalling pathways involved in mitochondrial biogenesis. In order to characterize the influence of metabolic disturbances on the signalling pathways involved in mitochondrial biogenesis, we compared the influence of acute exercises. We realized two protocols to investigate the influence of metabolic disturbances. The first study compared three intermittent exercises in order to identify the optimal duty-cycle duration to induce the biggest metabolic disturbances and to compare metabolic responses of intermittent and continuous exercise performed at 70%WRpic. The second protocol evaluated the influence of the repetition of metabolic disturbances on signalling pathways involved in mitochondrial biogenesis.In order to identify the duty-cycle duration producing more metabolic fluctuations, we analysed the changes of oxygen consumption and quantified metabolic variations. We used three parameters: 1) a quantitative parameter, 2) a qualitative parameter, and 3) an index combining quantitative and qualitative parameters. Comparison of three different duty-cycle durations (30s work:30s passive recovery; 60s:60s, and 120s:120s) revealed that the 60s:60s modality induces more metabolic fluctuations for a same energy expenditure.Our second study compared 30 minutes of pedalling at 70%WRpic realized by two different modalities: continuous (30min 1 block) and intermittent (30 1min block interspersed by 1min of passive recovery). Repetition of transitions from rest to exercise during the intermittent exercise creates higher metabolic disturbances and leads to a higher phosphorylation of AMPK, p38 MAPK and CaMKII. These kinases are upstream of PGC-1α, an important regulator of mitochondrial biogenesis in skeletal muscle. All together, these results demonstrate that metabolic disturbances are involved in mitochondrial signalling pathways activation.This work opens up new perspectives on exercise training prescription for sedentary or chronic pathology people. Future work will aim to confirm our results in chronic interventions and explore these effects in different populations

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Claudel-Renard, Clotilde. „Inférence fonctionnelle et prédiction de voies métaboliques : application à la bactérie fixatrice d'azote Sinorhizobium meliloti“. Toulouse 3, 2003. http://www.theses.fr/2003TOU30170.

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Des génomes entiers de bactéries sont séquencés en nombre croissant. Parallèlement sont mis en place des programmes d'analyse systématique de l'expression des gènes et des protéines dans différentes conditions. La compréhension du fonctionnement d'un organisme nécessite une annotation des fonctions des gènes et l'intégration de ces données dans des schémas fonctionnels. Les voies métaboliques constituent une classe de fonctions permettant d'aborder ce problème d'intégration, elles sont bien répertoriées chez de nombreux organismes et sont accessibles à l'expérimentation. Dans un premier temps, nous avons développé une méthode automatique de prédiction de fonction spécifique des enzymes. Cette méthode nommée PRIAM (PRofils pour l'Identification Automatique du Métabolisme) repose sur la nomenclature des enzymes et sur la construction automatique d'un jeu de profils spécifiques des fonctions enzymatiques. Puis, cette méthode permet d'identifier les enzymes dans un génome complet et de visualiser les résultats obtenus sur les graphes des voies métaboliques de la base de données KEGG. Dans un second temps, cette méthode a été appliquée sur le génome de la bactérie fixatrice d'azote Sinorhizobium meliloti et nous a permis l'analyse des voies métaboliques spécifiques de cet organisme symbiote
Complete genomes of bacteria are sequenced in growing number. At the same time, programs for systematic analysis of genes and proteins expression in different conditions are set up. The understanding of organisms functions requires the annotation of genes functions and the integration of that data into a functional diagram. Metabolic pathways constitute classes of functions allowing to tackle the integration issue. They are well identified in numerous organisms and are available to experimentation. In a first time, we have developed an automated method for enzyme function detection. This method, named PRIAM (PRofils pour l'Identification Automatique du Métabolisme), is based on the classification of enzymes in the ENZYME database and relies on sets of position-specific scoring matrices ("profiles"), automatically tailored for each ENZYME entry. Then, the method allows to identify enzymes in a complete genome and to visualize the results on KEGG graphs. In a second time, that method has been applied on the complete genome of the nitrogen fixing bacterium Sinorhizobium meliloti, in order to facilitate the interpretation of specific metabolic pathways of that symbiotic organism

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Perquin, Magali. „Etude épidémiologique et moléculaire des voies métaboliques associées au glutathion dans le cancer du sein“. Nancy 1, 2000. http://www.theses.fr/2000NAN11322.

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Thèse de doctorat en génie biologique et médicale. Les glutathion 5-transférases (GST) et peroxydases (GPX) associées à la glutathion réductase (GSSR) catalysent des réactions essentielles dans la prbtection des cellules contre les molécules toxiques comme les agents anticancéreux et les espèces réactives du stress oxydant. Centrées Sur le glutathion (GSH), les voies métaboliques ainsi composées sont activées dans la plupart des tumeurs et associées au phénotype résistant. Deux approches sont développées dans ce travail. 1)Une étude épidémiologique sur 41 patientes a permis de constater l'élévation des teneurs en glutathion et l'augmentation des activités associées dans le tissu mammaire cancéreux, améliorant nettement les conditions redox intracellulaires. Les nombreuses corrélations entre les composantes du système du GSH dans le sein non malade suggèrent une organisation hautement coordonnée, mais ayant totalement disparu dans le sein cancéreux. Les niveaux de GSH et des enzymes associées sont corrélés à divers facteurs pronostiques associés à la prolifération cellulaire, suggérant l'incidence de ces inductions dans la résistance et l'agressivité du cancer mammaire. 2)Une étude moléculaire a été menée sur des lignées d'adénocarcinome mammaire humain MCF-7 sensibles ou résistantes à la doxorubicine et à la vincristine. Les niveaux d'activité et d'expression des GST et GPX sont augmentés proportionnellement au degré de résistance, alors que la GSSR et les taux de glutathion suivent une évolution inverse. Nous avons focalisé notre attention sur le rôle de la GPX que nous avons induite sélectivement par le sélénium, mais sans amélioration visible de la protection antioxydante, et sur la sous-unité GSTT2, induite dans la lignée résistante à la vincristine et dont la région 5' régulatrice du gène a été isolée en vue d'étudier son expression. Le phénotype résistant résulterait donc de la modification concomitante de voies métaboliques parallèles distincte de la réponse adaptative précoce à un cytotoxique donné
Glutathione S-transferases (GST) and glutathione peroxidases, (GPX), together with glutathione reductase (GSSR) catalyse essential reactions for cell defence from toxic agents such as anticancer drugs and/or reactive oxygen species. With glutathione as the central component, this metabolic pathway is activated in most tumours and linked to resistant phenotype. Two approaches have been developed in this work. 1) An epidemiological study, on 41 patients, showed higher glutathione contents and an increase of the above-mentioned glutathione-dependent enzymes in the breast tumours, resulting in the improvement of the intracellular redox status. The numerous correlations between the components of the glutathione system observed only in non-cancerous breast suggest a highly coordinated and organised system that is disrupted in cancerous breast. The increased levels of GSH contents and its related enzymes activities are correlated with various prognostic factors linked to cell proliferation, suggesting the incidence of these inductions in resistance and tumour aggressiveness in breast cancer. 2) A molecular study was performed on human breast adenocarcinoma cell line MCF-7 sensitive or resistant to doxorubicin and/or vincristine. GST as well as GPX activities and expressions were increased according to cellular resistance levels, whereas GSSR and glutathione contents decreased. We focused on the one hand on the role of GPX, that we selectively induced with selenium, which nonetheless did not improve the antioxidative defence and, on the other hand, on GSTT2 subunit overexpressed in vincristine resistant cells and whose 5' regulatory gene region was isolated in order to further study its expression. Resistant phenotype could result from a concomitant variation of parai lei metabolic pathways, distinct from the early adaptive response to a defined cytotoxic agent

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Sancho, Alain. „Mesure par résonance magnétique nucléaire du fractionnement isotopique de l'hydrogène : application à l'étude des voies métaboliques“. Toulouse, INPT, 1989. http://www.theses.fr/1989INPT033G.

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La methode de resonance magnetique nucleaire du fractionnement isotopique naturel specifique qui permet de determiner la repartition des atomes de deuterium sur une molecule de produit organique a ete employee sur du mannitol extrait de pheophycee. En milieu naturel, les algues synthetisent un mannitol globalement appauvri en deuterium par rapport a l'eau du milieu. Cet appauvrissement a lieu selectivement sur les carbones 1, 3, 4 et 6 alors que les carbones 2 et 5 sont associes preferentiellement avec le deuterium. En milieu de culture controle, sur l'algue sargassum muticum, une relation a pu etre mise en evidence entre le rapport isotopique deuterium sur hydrogene associe au carbone 2 et 5 du mannitol et les beta-carboxylations catalysees par la phosphoenolpyruvate carboxykinase. Ce resultat permet de penser que, chez les pheophycees en milieu naturel marin, l'incorporation du carbone inorganique par cet enzyme est importante. Une etude analogue a ete entreprise sur des melanges d'acides gras d'especes marines. Des resultats preliminaires montrent une modification de la teneur isotopique en hydrogene des acides gras satures et insatures des differents maillons de la meme chaine alimentaire marine

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Arnould, Jean-Marie. „De la carcirine des crabes à la carnosine des vertébrés : De nouvelles voies métaboliques de l'histamine“. Nancy 1, 1987. http://www.theses.fr/1987NAN10126.

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Fouchard, Swanny. „Étude des voies métaboliques de production d'hydrogène chez la microalgue Chlamydomonas reinhardtii et transposition en photobioréacteur“. Nantes, 2006. http://www.theses.fr/2006NANT2016.

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A partir du constat que la consommation énergétique et les risques environnementaux associés se sont considérablement accrus ces dernières années, des pistes nouvelles sont aujourd'hui étudiées pour développer l'utilisation d'énergies alternatives propres et renouvelables, et l'hydrogène semble dans ce contexte être une solution sérieuse. Sa production par voie photobiologique a fait l'objet de ce travail, dont l'objectif est d'exploiter les capacités photosynthétiques des microalgues afin d'élaborer à terme un procédé de production d'hydrogène à partir d'énergie solaire et d'eau sans dégagement parallèle de gaz à effet de serre. Des expérimentations pour la compréhension des phénomènes métaboliques intervenant dans la production d'hydrogène chez l'espèce Chlamydomonas reinhardtii - ont donc été menées et les résultats obtenus ont été transposés au niveau d'un photobioréacteur torique développé spécifiquement pour cette application
Considering the recent increase in energy consumption and associated environmental risks, new trails are followed today to develop the use of clean and renewable alternative energies, and in this context hydrogen seems to be a serious solution. The aim of this work is then to exploit microalgae photosynthetic capacities in order to devise a process for hydrogen production from only water and solar energy without greenhouse gas release. Experiments for the comprehension of the metabolic pathways implied in hydrogen production in Chlamydomonas reinhardtii species were thus carried out and the results obtained were scaled up to the level of a torus photobioreactor specifically developed for this application

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Gouirand, Victoire. „Etude de la reprogrammation des voies métaboliques des acides aminés au cours de la carcinogenèse pancréatique“. Thesis, Aix-Marseille, 2018. http://www.theses.fr/2018AIXM0673.

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La progression maligne de l’adénocarcinome canalaire pancréatique (ADKP) s'accompagne d'une profonde réaction desmoplasique, limitant la vascularisation de la tumeur et de fait privant les cellules tumorales en nutriments, forçant les cellules tumorales à adapter leur métabolisme. L’objectif de thèse était de définir les changements métaboliques relatifs à l’ADKP. Par une analyse transcriptomique des tumeurs pancréatiques développées de manière spontanée chez les souris, nous avons établi le profil métabolique des ADKPs lié aux acides aminés au cours de leur progression. Ainsi, nous avons montré que les voies métaboliques de la proline et des acides aminés à chaînes branchées, en particulier le catabolisme de la leucine, sont celles étant les plus dérégulées dans l’ADKP. Concernant le métabolisme de la proline, nous avons montré que les cellules tumorales privées en nutriments capturent et utilisent le collagène, produit par les fibroblastes du stroma tumoral grâce à la macropinocytose, de façon le dégrader en proline. Aussi, l’inhibition de la dégradation de la proline entraine une diminution de la prolifération tumorale in vitro et in vivo. Concernant la leucine, nous montrons que l’élément clé de ce métabolisme est un de ces produits de dégradation finaux à savoir le β-hydroxybutyrate (βOHB) dont la production repose sur une enzyme cruciale : HMGCL. Dans nos travaux, nous démontrons que la suppression d’HMGCL dans les cellules d’ADKP humains entrave leurs capacités oncogéniques et métastatiques in vitro et in vivo. De plus, nous montrons in vivo que le βOHB augmente la croissance tumorale ainsi que la formation de métastases
The malignant progression of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is accompanied by a profound desmoplasia, depriving tumor cells from oxygen and nutrients, which forces tumor cells to adapt their metabolism to proliferate. The thesis purpose is to define the metabolic changes related to ADKP. Using a transcriptomic analysis of PDAC from mice model, we established the PDAC metabolic profile. Focusing on amino acid metabolic pathways, we identified the metabolic pathways of proline and the branched-chain amino acid, especially the leucine catabolism, as the most deregulated in ADKP compared to the normal pancreas. We demonstrated that tumor cells take up collagen-derived fibroblasts, thanks macropinocytosis, when they are nutrient deprived. Once collagen is internalized, its subsequent digestion supplies TCA with proline. Also, inhibition of proline degradation leads to a decrease in tumor proliferation in vitro and in vivo. We have shown leucine catabolism is specific to tumor cells and the final degradation products: the β-hydroxybutyrate (βOHB) appears as a key element of this metabolism. To produce βOHB, tumor cells use HMGCL, a crucial enzyme involved in leucine degradation. In our work we demonstrated that HMGCL suppression in PDAC cells decreases their oncogenic and metastatic capacities in vitro and in vivo. In addition, we have demonstrated in vivo that βOHB increases tumor growth and metastasis formation. Thus, our works show 1/ the metabolic plasticity of cells, 2/the influence of microenvironment on tumor cell metabolism, 3/ the importance to study tumor metabolism for the finding of new therapeutic targets

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Bacca, Hélène. „Étude des voies métaboliques des sucres chez l'huître creuse Crassostrea gigas : implication dans les mortalités estivales“. Rennes 1, 2007. http://www.theses.fr/2007REN1S079.

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L'objectif de ce travail de thèse était d'étudier les voies de synthèse et de dégradation du glycogène en relation avec la reproduction et les mortalités estivales de l'huître Crassostrea gigas. Les séquences complètes des ARNm de la glycogène phosphorylase (Cg-GPH) et de la glycogène synthase (Cg-GYS) ont été caractérisées. Les périodes de forte abondance de ces transcrits manquent chacune une phase opposée du cycle énergétique du glycogène (utilisation ou accumulation respectivement). Il n'existe cependant aucune opposition saisonnière des activités enzymatiques correspondantes. Bien que l'apport en algues induise in vivo une activation de la synthèse du glycogène, aucun effet fonctionnel du glucose et de l'insuline porcine n'est observé in vitro sur les enzymes du métabolisme du glycogène. En contribution au projet national MOREST (MORtalités ESTivales de C. Gigas), l'étude a été étendue à plusieurs marqueurs du métabolisme des glucides. Des huîtres sélectionnées pour leur résistance (R) ou leur sensibilité (S) aux mortalités auraient différentes stratégies énergétiques. L'avantage glycolytique observé pour les huîtres R leur permettrait peut-être de répondre plus favorablement à des stress environnementaux en période estivale
Glycogen, the main form of glucose reserve in bivalves, is know to play a key energetic role in the Pacific oyster (Crassostrea gigas) annual reproduction cycle. The aim of this work was to study the pathways of glycogen synthesis and utilization in order to explain the relationships between energy, reproduction and oyster summer mortality events. We first characterized full length mRNA sequences of glycogen synthase (Cg-GYS) and glycogen phosphorylase (Cg-GPH). Biochemical determination of enzymatic activities and adjustment of a RNA absolute quantification method allowed us to study several regulation levels for both markers. Quantities of Cg-GYS and Cg-GPH mRNAs showed seasonal variations, with opposite maximum periods, corresponding to glycogen accumulation or utilization. However, no difference was detected in the enzymatic activities of glycogen synthase (GS) and glycogen phosphorylase (GP), thus suggesting that several levels of regulation may exist in the control of C. Gigas glycogen metabolism. Moreover, glycogen synthesis was up regulated in vivo by increasing algal diet but neither glucose nor porcine insulin had any effect in vitro on GS and GP activities. Finally, in contribution to the French project MOREST (C. Gigas summer mortality), we extended this work by analyzing mRNAs quantities and enzymatic activities of several elements insolved in the glucose metabolism. Oysters genetically selected for Resistance (R) or Susceptibility (S) to summer mortality may have different strategies of glucose utilization. The potential energetic advantage of R oyster compared to S oyster is discussed

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Dominguez, Hélène. „Croissance et flux métaboliques de Corynebacterium glutamicum sur divers sucres : interactions entre transporteurs PTS et voies métaboliques : [thèse en partie soutenue sur un ensemble de travaux]“. Toulouse, INSA, 1994. http://www.theses.fr/1994ISAT0051.

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Les comportements cinetiques de corynebacterium glutamicum ont ete clairement determines sur glucose, sur fructose, sur saccharose et sur melange de glucose et de fructose. Sur fructose, les contraintes metaboliques, a savoir un flux gluconeogenique fournissant les hexoses phosphates necessaires a la biosynthese cellulaire et un flux limite dans la voie des pentoses, sont correlees a un rendement en biomasse peu eleve mais aussi a un debordement de metabolisme conduisant a la production de dihydroxyacetone et de lactate. Ce phenomene a ete attribue a une regulation negative de la glyceraldehyde-3-phosphate deshydrogenase et de la pyruvate deshydrogenase occasionnee par une augmentation du rapport nadh/nad mais aussi dans le cas du lactate, a une activation de l'activite de la lactate deshydrogenase par un pool eleve en fructose-1,6-diphosphate. Ces phenomenes attestent d'un desequilibre energetique, ou la cellule se trouve en exces d'energie qui est la consequence d'un flux glycolytique important aux depens de la voie des pentoses et un manque de nadph. L'isolement, par mutagenese a l'ethylmethanesulfonate, de mutants deficients pour le pts-mannose et/ou pts-fructose a permis d'une part d'identifier les divers transporteurs impliques dans la permeation du glucose ou du fructose et leur contribution reelle dans le transport de chaque sucre et d'autre part de preciser le role du pts-fructose dans la phosphorylation de la moitie fructose du saccharose. Les phenotypes de ce mutants ont permis d'etablir que le fructose genere a l'interieur de la cellule par l'hydrolyse du saccharose-6-phosphate est excrete avant d'etre transporte et phosphoryle par le pts-fructose. Par ailleurs, des conditions precises de melanges de substrats (glucose/fructose) nous ont conduit a decrire les mecanismes de regulation des systemes pts conduisant au cometabolisme du glucose et du fructose

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Bennani, Dosse Mohammed. „Analyses métriques à trois voies“. Rennes 2, 1993. http://www.theses.fr/1993REN20010.

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De nombreux domaines scientifiques utilisent la notion de distance dans des contextes très différents. D'une manière générale, une distance désigne une mesure de différence ou de ressemblance entre deux objets. En analyse des données, on souhaite souvent mesurer la dissemblance entre trois et non plus deux objets. Pour analyser de telles données, les techniques usuelles cherchent à les réduire pour ne considérer que les relations par paires. En procédant ainsi, ces techniques provoquent une perte d'informations. L'objet de cette étude est d'introduire les concepts de dissimilarité et de distance à trois voies permettant de mesurer les relations ternaires pouvant exister au sein d'une famille d'objets. Nous en étudions les principales caractéristiques et nous en donnons un certain nombre d'exemples dans le but de représenter graphiquement une distance à trois voies, nous étudions principalement deux modèles euclidiens : le périmètre et le modèle m2. Nous abordons également, très brièvement, la représentation hiérarchique. Après cette étude théorique, nous proposons plusieurs méthodes et algorithmes d'optimisation permettant d'approcher une distance a trois voies par un modèle donne. Nous les appliquons à des données réelles
Proximity relationships such as similarity, dissimilarity, and distance are usually defined for pairs of objects. Models such as individual differences multidimensional scaling attach a third subscript to the proximities, but that subscript belongs to a member of a different set. This work describes three-way distances, defined on triples, and using five axioms generalized from the usual metric axioms for two-way distance measure. We discuss several examples of such three-way dissimilarities : the semi-perimeter of a triangle formed by three points in space, the three-way star distance and the three-way ultra metric in which the distance is the height of the lowest node on a dendrogram at which three objects join. One important feature of this work is that the approach, introduced by Joly-Le Calve, embraces not only three-way one-mode data but three-way three-mode data as well in which the distance is defined for three objects belonging to three distinct sets. We give new methods which represent the objects of the three sets by a set of points located in a p-dimensional Euclidean space, optimizing a simultaneous representation, such methods are then applied to several real data

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Isabelle, Sébastien. „Exploiter la diversité génétique des cultivars de tomates pour mieux comprendre les voies métaboliques des composés volatils“. Master's thesis, Université Laval, 2020. http://hdl.handle.net/20.500.11794/68540.

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La tomate (Solanum lycopersicum) est largement appréciée par les consommateurs. La flaveur distinctive des tomates provient des interactions entre les acides, les sucres et un mélange complexe de composés volatils. Ces substances volatiles sont principalement dérivées de nutriments tels que les caroténoïdes, les acides gras et les acides aminés. Bien que la tomate soit considérée comme un modèle pour le développement des fruits, la plupart des voies métaboliques menant à la synthèse de volatils ne sont pas encore bien comprises. Afin de mieux interpréter les sentiers métaboliques, nous avons quantifié une centaine de composés volatils dans 254 accessions de tomates ancestrales, modernes et sauvages. Nous avons sélectionné 64 de ces cultivars en fonction de leur profil aromatique et réalisé une étude transcriptomique. Nous avons utilisé un modèle de régression linéaire et une étude d'association pangénomique pour évaluer la relation entre les composés volatils et l'expression génique afin de mieux comprendre la régulation génétique des diverses voies métaboliques. L'analyse de la population a démontré que le profil en composés volatils varie considérablement entre les divers cultivars de tomates. Les composés volatils à l'intérieur d'un même sentier métabolique sont par contre fortement corrélés entre eux. La force de ces corrélations diffère considérablement, indiquant la présence d'étapes limitantes. De fortes corrélations entre des composés volatils non apparentés indiquent également des liens possibles entre différentes voies de biosynthèse. L'émission différentielle de plusieurs volatils dans la population de cultivars de tomates corrèle fortement avec l'expression des gènes caractérisés et d'autres gènes candidats. L'étude d'association pangénomique a permis de cibler de courtes régions chromosomiques associées à l'émission de certains groupes de composés volatils dans le fruit. Nos résultats démontrent le potentiel de ces différentes approches pour mieux comprendre les voies métaboliques de biosynthèse des composés volatils et découvrir de nouveaux gènes candidats.
Tomato (Solanum lycopersicum) is widely appreciated by consumers. The distinctive flavor of tomatoes comes from the interactions between acids, sugars and a complex mixture of volatile compounds. These volatiles are mainly derived from nutrients such as carotenoids, fatty acids and amino acids. Although tomato is considered a model for fruit development, most of the metabolic pathways leading to volatiles synthesis are not yet fully understood. In order to better understand these metabolic pathways, we quantified about 100 volatile compounds in 254 accessions of heirloom, modern and wild tomatoes. We selected 64 tomatoes cultivars based on their aroma profile and performed a transcriptomic analysis. We used a linear regression model and a genome-wide association study to evaluate the relationship between volatile compounds and gene expression, in an effort to better understand the genetic regulation of the various metabolic pathways. The volatiles profile varied considerably among tomatoes cultivars. Volatile compounds within the same metabolic pathway were strongly correlated with each other. On the other hand, the strength of these correlations differed considerably, indicating the presence of limiting steps. Strong correlations between unrelated volatile compounds also indicate possible links between different biosynthetic pathways. The differential emission of several volatiles in the tomato cultivar population strongly correlates with the expression of characterized genes and other candidate genes. A genome-wide association study was used to target short chromosomal regions associated with the emission of certain groups of volatiles in the fruits. Our results demonstrate the potential of these different approaches to better understand the metabolic pathways leading to the biosynthesis of volatile compounds and to uncover new candidate genes.

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Madoui, Mohammed-Amine. „Identification d'effecteurs du pouvoir pathogène et de voies métaboliques chez l'oomycète Aphanomyces euteiches par une approche génomique“. Toulouse 3, 2009. http://thesesups.ups-tlse.fr/632/.

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Les oomycètes sont des microorganismes eucaryotes responsables de maladies dévastatrices chez les plantes cultivées. La pourriture racinaire causée par l'oomycète Aphanomyces euteiches est à l'origine de dommages importants sur les cultures de légumineuses. Afin d'identifier les effecteurs du pouvoir pathogène et de mieux connaitre le métabolisme d'A. Euteiches, une analyse globale du transcriptome a été réalisée. L'analyse bioinformatique de 20 000 ADNc issus de la souche ATCC201684 a conduit à la mise en place d'une base de données accessible en ligne, AphanoDB, sur laquelle les ESTs assemblées et annotées ont été déposées. L'exploitation d'AphanoDB a permis l'identification de nouveaux effecteurs putatifs du pouvoir pathogène et de voies métaboliques originales comme celle des stérols. L'étude de ce métabolisme a été approfondie par une approche biochimique. Contrairement à d'autre oomycètes comme Phytophthora, incapables de synthétiser des stérols, A. Euteiches possède tous les gènes nécessaires à leur synthèse. L'analyse biochimique des stérols d'A. Euteiches a montré que le fucostérol correspond au stérol majoritaire. L'inhibition de la synthèse de stérols par des triazoles comme le tébuconazole et l'époxiconazole a conduit à une inhibition de la croissance mycélienne. L'ensemble de ces travaux, associant des approches génomique et biochimique, ont permis une meilleur compréhension de la biologie et du pouvoir pathogène d'A. Euteiches. Ils permettront à terme de définir de nouvelles pistes de recherches pour lutter plus efficacement contre la pourriture racinaire des légumineuses
Oomycetes are a group of eukaryotic microorganisms causing devastating diseases on crops. Pea root rot disease caused by the oomycete Aphanomyces euteiches is the causal agent of important damages on legumes. To identify effectors of pathogenicity and metabolic pathways a transcriptomic approach was developped. In silico analysis of 20, 000 cDNAs obtained from the ATCC201684 strain led to the development of a database, AphanoDB, which is an online genomic ressource containing processed A. Euteiches ESTs. Data mining on AphanoDB allowed identifying new putatives effectors, and metabolic pathways, such as a sterol biosynthesis pathway. While most of oomycetes such as Phytophthora are unable to produce their own sterols, all the genes required for sterol synthesis were found in A. Euteiches. Biochemical analysis showed that fucosterol is the major A. Euteiches sterol. Inhibition of sterol synthesis with triazoles, such as tebuconazole and epoxiconazole, led to an inhibition of mycelial growth. This study is the first overview of A. Euteiches genomic, transcriptomic and metabolism that paves the way to the identification of new molecular targets to design anti-Aphanomyces chemicals

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Alaoui, Hicham El. „Le métabolisme lipidique des microsporidies : caractérisation des voies métaboliques potentiellement liées à la thérapie chez encéphalitozoon cuniculi“. Clermont-Ferrand 2, 2000. http://www.theses.fr/2000CLF22233.

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Les microsporidies, parasites intracellulaires obligatoires, responsables de différentes pathologies chez l'homme et l'animal, possèdent un appareil invasif riche en membranes. Ceci justifie l'étude du métabolisme des lipides, en particulier le métabolisme des phospholipides, ceci dans une optique thérapeutique. Nos analyses ont été effectuées sur des spores de trois espèces : glugeaatherinae et spraguea lophii (parasites de poissons) et encephalitozoon cuniculi (parasite de mammifères). Une certaine similarité entre les profils d'acide gras des parasites et hôtes respectifs a été observée. Plus étonnant est la présence d'acides gras ramifiés habituellement synthétisés par des bactéries chez les trois espèces microsporidiennes. L'incorporation de précurseurs marqués a permis d'explorer les voies biosynthétiques de la phosphatidylcholine (PC), de la phosphatidyléthanolamine (PE) et de la phosphatidylsérine (PS). La recherche des gènes codant pour une enzyme-clé du métabolisme des phospholipides a été entreprise. Le gène codant pour la cdp-diacylglycérol synthase a été cloné en utilisant l'amplification par RT-PCR et le messager correspondant caractérisé par criblage d'une banque CDNA. Les gènes codant pour deux enzymes, assurant la synthèse de novo de la PS et des acides gras ramifiés ont également été identifiés. Ainsi, les microsporidies partagent avec les procaryotes, les champignons et quelques protozoaires certaines voies métaboliques.

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Corriveau, Stéphanie. „Étude de l'équilibre entre les voies métaboliques de l'acide arachidonique dans le myomètre de femmes enceintes à terme“. Mémoire, Université de Sherbrooke, 2011. http://hdl.handle.net/11143/5553.

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Les voies métaboliques de l'acide arachidonique (AA) produisent divers dérivés qui sont impliqués dans le contrôle de la contraction et de la relaxation des muscles lisses.Les métabolites de l'AA sont produits soit par la voie des cyclooxygénases, des lipoxygénases ou celles des cytochromes P450 époxygénase et [oméga]-hydroxylase. À ce jour, aucune étude n'a analysé les effets des eicosanoïdes produits des cytochromes P450 sur le muscle lisse utérin en fin de grossesse. Le but de cette étude est de comparer les effets des différents sous-produits de l'acide arachidonique sur le myomètre gravide humain en situations physiologiques comme dans le cas du travail prématuré. Plus précisément, les objectifs spécifiques étaient de 1) démontrer l'effet des dérivés de l'AA sur l'activité contractile utérine in vitro à partir de tissus utérins de femmes enceintes et 2) d'explorer l'existence d'un équilibre entre les différentes voies métaboliques. Des biopsies utérines ont été réalisées chez des femmes consentantes bénéficiant d'une césarienne élective. Il s'agit d'une étude qui vise à quantifier les effets des eicosanoïdes exogènes sur le myomètre humain en utilisant un modèle in vitro et des mesures de tensions isométriques. Des effets tocolytiques partiels avec environ 40% d'inhibition ont été quantifiés lors de l'ajout des eicosanoïdes suivants: le 8,9-EET, le 14,15-EET et le 20-HETE.Les protéines du myomètre, des membranes foetales et du placenta ont été extraites et analysées par immunobuvardage.Les enzymes de la voie métabolique des EET sont présentes dans les tissus de la sphère utérine. Par la suite, les effets endogènes des EET et du 20-HETE ont été testés de même que ceux des inhibiteurs enzymatiques associés aux différentes voies métaboliques, seuls ou combinés. Par ailleurs, lors de l'utilisation d'inhibiteur, AUDA et DDMS, il a été possible d'observer des effets tocolytiques (20 à 30%) concordant avec un effet produit par les eicosanoïdes endogènes. Dans un second temps, en étudiant la combinaison des inhibiteurs de LOX et de COX favorisant ainsi un éventuel « shunt » métabolique, il a été possible de quantifier un effet tocolytique additif.Les isoformes des lipoxygénases sont présentes dans le tissu de la sphère utérine. Pour conclure, ces résultats innovateurs ont permis de révéler l'importance de la voie des eicosanoïdes dans l'utérus de femmes enceintes à terme.Les enzymes de la voie métabolique de l'acide arachidonique semblent donc être des cibles pharmacologiques intéressantes dans le traitement du travail préterme.

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Debourg, Alain. „La régulation des flux métaboliques au travers des voies de biosynthèse des acides aminés branchés chez Saccharomyces cerevisiae“. Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 1993. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/212827.

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Fer, Maude. „Voies métaboliques d'époxydations et d'hydroxylation des acides gras poly-insaturés à longue chaîne par les cytochromes P450 humains“. Brest, 2007. http://www.theses.fr/2007BRES2002.

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Depuis la découverte de la troisième voie catalytique d'oxydation de l'acide arachidonique par les cytochromes P450 (CYP), s'ajoutant à celles des lipoxygénases et des cyclooxygénases, il est apparu que les oxylipides formés (lipides contenant 3 atomes d'oxygène) ont des rôles biochimiques importants. Notre étude a pour but de réexaminer les voies d'époxydation et d'hydroxylation de plusieurs acides gras polyinsaturés à longue chaîne (AGPI-LC) par 17 CYPs humains recombinants. Le métabolisme des acides gras étudiés, 8,11,14-ETA (C20:3 n- 6), 5,8,1 1-ETA (C20:3 n-9), AA (C20:4 n-6), EPA (C20:5 n-3) et DHA (C20:6 n-3), a été analysé par chromatographie en phase liquide ou gazeuse couplée soit à la spectrométrie de masse, soit à un détecteur de radioactivité. Nous montrons que les CYP2C et 2J2 sont des époxygénases de ces AGPI. L'effet du nombre de doubles liaisons et de la longueur de la chaîne sur l'activité et la régiosélectivité dépend de l'isoforme utilisée. Cependant il apparaît clairement que toutes les isoformes de la sous-famille CYP2C possèdent deux sites de fixation. Les autres CYPs des familles 1 à 3 sont également capables d'époxyder les AUPI, soit de façon régiosélective, dans le cas des CYP1A1, 2D6 et 2E1, l'époxydation étant alors limitée aux acides gras des familles ω6 et ω3, soit de façon moins régiosélective, pour les CYP1A2 et 3A4 capables d’époxyder tous les APGI étudiés, Nous montrons en outre que les CYP4F sont les principales hydroxylases des AGPI-LC. La réaction d'ω-hydroxylation est majoritaire, ce qui implique un positionnement strict du substrat dans le site actif. Pour toutes les isoformes de la famille CYP4, la présence d’une double liaison en position 14,15 et 17,18 ou l’absence de la double liaison en position 5,6 dans les AG C20 5,6 diminue l’efficacité de la réaction pour la formation du dérivé ω-hydroxylé. Ceci entraîne alors une régiosélectivité plus faible pour l’EPA avec un rapport ω/ω-1 diminué. De même, le DRA, de la famille ω3 comme I’EPA, présente également un rapport ω/ω-1 plus faible que celui obtenu avec les AG des familles ω6 et ω9. Toutefois, les CYPs des familles 1 à 3, connus pour métaboliser les médicaments, ont également la capacité d’hydroxyler les AGPI-LC, de préférence en position ω-1, à l’exception des CYP1A2 et 3A4 qui hydroxylent les positions bis-allyliques. Nos résultats sont discutés à la lumière des facteurs thermodynamiques et stériques susceptibles d’influencer le positionnement du substrat dans le site actif de l’enzyme
Since the discovery of the third catalytic oxidative pathway of arachidonic acid by cytochromes P450, adding to those of lipoxygenases and cyclooxygenases, it appeared that these oxylipids (i. E. Lipids containing 3 atoms of oxygen) have important biochemical and biological roles. The goal of this study was to reconsider the epoxidation and hydroxylation of long chain polyunsaturated fatty acids (LC-PUFA) by 17 human recombinant cytochromes P450 (CYP). The fatty acids studied, 8,11,14-ETA (C20:3 n-6), 5,8,1 1-ETA (C20:3 n-9), AA (C20:4 n-6), EPA (C20:5 n-3) and DHA (C20:6 n-3), were analysed by gas or liquid chromatography coupled to mass spectrometry or to a radioactivity detector. We show that CYP2C and 2J2 are the main epoxigenases of these PUFAs. The effect of the number of double bounds and the length of the chain on the activity and the regioselectivity of the reactions depends on the CYP isoform. However, it appears clearly that all CYP2C subfamily members have two binding sites. The others CYPs from families 1 to 3 are also able to epoxidize PUFAs, either by a regioselective pathway, with CYP1A1, 2D6 and 2E1, the epoxydation then being limited to the fatty acids from the ω6 and ω3 families, or by a less regioselective pathway, with CYP1A2 and 3A4, which are able to epoxidize all the studied PUFAs. We also demonstrate that CYP4F are the main hydroxylases of the LC-PUFAs. The ω-hydroxylated compounds are the major products, implicating a strict positionning of the substrate in the active site. For all CYP4 famiiy isoforms, the presence of a double bound in position 14,15 and 17,18 or the absence ofthe 5,6 double bond in the PUFA C20 5,6 decrease the efficiency of formation of the ω-derivatives. This results in a weaker regioselectivity for EPA with a decreased ω/(ω-1) ratio. Similarly, DHA, which belongs to the co3 family, like EPA, shows a smaller ω/(ω-1) ratio than fatty acids from the ω6 and ω9 families. Nevertheless, CYPs from families 1 to 3, known to metabolise drugs, can also hydroxylate LC-PUFAs, preferentially at the (ω-1) position, with the exception of CYP1A2 and CYP3A4 that hydroxylate on te bis-allylic positions. Our results are discussed in light of thermodynamic and steric factors that may influence the positioning of the substrate in the enzyme active site

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Pérès, Sabine. „Analyse de la structure des réseaux métaboliques : application au métabolisme énergétique mitochondrial“. Bordeaux 2, 2005. http://www.theses.fr/2005BOR21282.

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L'analyse des voies métaboliques est une étape essentielle pour étudier les comportements d'un réseau métabolique. Une approche théorique telle les modes élémentaires permet d'analyser les propriétés structurales du réseau. Leur recherche dans un réseau métabolique est souvent caractérisée par une explosion combinatoire de leur nombre. Nous avons appliqué ce formalisme à trois réseaux métaboliques : le réseau mitochondrial énergétique du muscle, du foie et de la levure. Nous avons ensuite construit une méthode de classification des modes élémentaires afin d'analyser les résultats obtenus. Cette méthode basée sur l'agglomération de motifs communs nous permet d'interpréter de grands ensembles de modes élémentaires, de retrouver les fonctions biologiques partagées par ces groupes et de mettre en évidence des liens entre les réactions
Metabolic pathway analysis is essential to study metabolic network behaviour. Theorical approach like elementary flux mode enables to study the network structural properties. Their determination lead to combinatorial explosion of their number when the network is complex. We have applied this formalism to three metabolic networks : mitochondrial energetic metabolism of muscle, liver and yeast. We have elaborate a classification method of elementary modes to analyze the obtained results. This method, based on an agglomeration of commun motifs allows us to interpret classes of elementary modes, to find their biological meaning and to express links between reactions

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Al, Shaer Ali. „Analyse des déformations permanentes des voies ferrées : approche dynamique“. Marne-la-vallée, ENPC, 2005. https://pastel.archives-ouvertes.fr/pastel-00001592.

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Fetita, Catalin Iulian. „Analyse morphofonctionnelle des voies aériennes en TDM spiralée volumique“. Paris 5, 2000. http://www.theses.fr/2000PA055021.

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Enjeu majeur de l'imagerie pulmonaire numérique, l'analyse quantitative des voies aériennes en tomodensitométrie (TDM) spiralée volumique nécessite de disposer d'outils de segmentation, modélisation, description, représentation et visualisation 3D de l'arbre bronchique. Dans ce contexte d'aide au diagnostic fondée sur la vision par ordinateur, cette thèse développe deux méthodes originales et automatiques, l'une par approche hybride 2D/3D, l'autre par modélisation purement tridimensionnelle, aboutissant à la bronchographie TDM virtuelle, nouvelle fonctionnalité clinique de navigation 3D intelligente au sein du réseau bronchique. La méthode hybride 2D/3D consiste tout d'abord en une segmentation 2D des lumières bronchiques effectuée sur l'ensemble des coupes axiales. Fondée sur la morphologie mathématique, elle repose sur une extraction des contours bronchiques par ligne de partage des eaux filtrée conditionnellement à un marquage bronchique par cout de connexion. La topologie 3D de l'empilement des segmentations 2D ainsi obtenues est ensuite décrite sous forme d'une structure arborescente, orientée et multivaluée dont l'optimalité est établie. Enfin, une procédure de restauration et de filtrage de l'empilement, conditionnellement à cette structure, aboutit à la reconstruction 3D de l'arbre bronchique. L'approche tridimensionnelle repose sur une modélisation markovienne de type diffusif-agrégatif à partir de fonctions de potentiel caractérisant les propriétés topologiques et structurales du réseau bronchique. L'initialisation du schéma itératif de reconstruction 3D exploite le concept original de cout de connexion sous contrainte topographique. Dans chaque cas, l'arbre bronchique 3D est visualise en utilisant une technique de rendu de volume. En raison de la similitude des vues 3D ainsi créées avec les bronchogrammes classiques, cette technique est appelée bronchographie TDM virtuelle. Les performances des deux méthodes développées ont été évaluées qualitativement et quantitativement, en termes de précision de reconstruction et de robustesse vis-a-vis des artefacts, à partir d'un système de scores établi par rapport à un arbre bronchique de référence. Cette évaluation a démontré, pour les deux méthodes, une précision supérieure à 97% et une robustesse supérieure à 96%, en moyenne.

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Carquet, Marie. „Approches combinatoires pour la reconstruction d'une voie de biosynthèse chez la levure : variation des niveaux d'expression et analyse fonctionnelle d'une étape clé de la voie“. Thesis, Toulouse, INSA, 2015. http://www.theses.fr/2015ISAT0024/document.

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Afin d’optimiser la production d’un composé d’intérêt tout en évitant les conséquences néfastes sur la viabilité cellulaire, un défi majeur de l’ingénierie métabolique est d’obtenir un équilibre entre les flux métaboliques endogènes de la cellule et le flux consommé par une nouvelle voie de biosynthèse. Dans ce contexte d’optimisation, les stratégies combinatoires génèrent une diversité de voies métaboliques et de modes de régulation rassemblant de précieuses informations quant aux choix d’orientations stratégiques à faire. Notre étude s’inscrit dans un projet visant à produire les molécules responsables de l’arôme, de la couleur et du parfum du safran (Crocus sativus) chez Saccharomyces cerevisiae. Une approche combinatoire a été adoptée pour moduler les niveaux d’expression de trois gènes menant à la synthèse de leur précurseur commun : la zéaxanthine. Cette stratégie nous a permis de décrire des biais inattendus dans la régulation des niveaux d’expression des gènes exprimés sur plasmide. Nous avons détecté une forte interférence transcriptionnelle entre les gènes dans notre système, ainsi qu’une influence de la nature des séquences codantes. Ces éléments, identifiés comme critiques, imposent sur les niveaux d’expression des trois gènes une régulation plus importante que la force des promoteurs qui les contrôlent. Afin de poursuivre le projet vers son objectif final, la réaction de clivage de la zéaxanthine menant à la synthèse des composés d’intérêt du safran a fait l’objet d’une analyse fonctionnelle détaillée. Une absence d’activité de l’enzyme décrite dans la littérature comme responsable de cette réaction nous a conduits à proposer des perspectives d’ingénierie pour atteindre l’objectif final du projet
To optimize the production of a value added compound while avoiding toxic consequences on the cell viability, a challenge in the metabolic engineering field is to balance the endogenous metabolic fluxes and the newly consumed fluxes. In this optimization context, combinatorial strategies can generate several variants of synthetic metabolic pathways. This strategy gives precious strategic information on the right combinations of function and regulation choices to be made in the ultimate pathway reconstruction. Our study aimed at the production of the molecules responsible for aroma, dye, and fragrance of saffron (Crocus sativus) in Saccharomyces cerevisiae. A combinatorial approach was chosen to modulate expression levels of three genes involved in their common precursor biosynthesis: zeaxanthin. This strategy allowed us to describe some unexpected bias in the regulation of the plasmid-encoded genes expression levels. We detected strong transcriptional interference between the different genes in our system, and the ORF nature also seemed to influence the expression levels. These critical factors imposed a stronger regulation of the three genes expression levels than the promoter strength initially chosen to control them. The project was continued toward its final objective by making a detailed functional analysis of the zeaxanthin cleavage reaction leading to the molecules of interest synthesis. This reaction was described to be catalyzed by a specific enzyme, but no activity was observed in our experiments. This result led us to propose some tools to reach the final goal of the project

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Soltani, Mohamed. „Distribution lipidique et voies métaboliques chez quatre bactéries Gram-négatives hydrocarbonoclastes : variation en fonction de la source de carbone“. Phd thesis, Paris 6, 2004. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00009276.

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Les principaux objectifs de ce travail de recherche étaient (i) l'étude de la composition lipidique de quatre bactéries Gram-négatives hydrocarbonoclastes Marinobacter hydrocarbonoclasticus, Marinobacter aquaeolei, Acinetobacter calcoaceticus et Pseudomonas oleovorans en fonction de la source de carbone, (ii) la détermination des différents voies métaboliques de dégradation des hydrocarbures comportant une chaîne alkyle et (iii) mieux connaître la composition en Β-hydroxy acides lipopolysaccharidiques de leurs membranes extérieures. La première partie de ce travail présente une description qualitative et quantitative des lipides "non liés", labiles en milieu basique et labiles en milieu acide de M. hydrocarbonoclasticus en fonction de l'hydrocarbure (alcanes normaux et ramifiés, phényl et cyclohexyl-alcanes, et 1-alcène) utilisé comme source unique de carbone et d'énergie. Ces résultats ont montré que la structure chimique des lipides identifiés suit celle de l'hydrocarbure fourni: apparition de proportions significatives et dans certains cas très importantes d'acides gras issus de la dégradation de ces composés. Les Β-hydroxy acides des LPS sont moins sensibles au changement de la structure de l'hydrocarbure. Le n-Β-12:0 est toujours dominant alors que les Β-hydroxy acides provenant de la dégradation des hydrocarbures peuvent être incorporés aux LPS mais ne constituent que des composés mineurs. La présence d'intermédiaires métaboliques de chaque hydrocarbure dans les lipides "non liés" a permis la détermination des différents voies métaboliques de dégradation. La deuxième partie de ce travail porte sur la composition lipidique des bactéries M. aqueolei, A. calcoaceticus et P. oleovorans en fonction de la source de carbone (acétate ou alcane). Cette partie a montré le degrés de variabilité des acides gras chez les bactéries Gram-négatives M. aquaeolei et A. calcoaceticus: substitution des acides gras normaux pairs par des acides gras de même parité et même squelette que l'alcane utilisé. Chez P. oleovorans l'utilisation d'alcanes courts se manifeste aussi bien sur la distribution des acides gras membranaire que sur la composition en Β-hydroxy acides des LPS. Enfin, les Β-hydroxy acides issus des quatre bactéries étudiées sont essentiellement normaux pairs de C10 à C14 dont le composé prédominant est dépendant de l'espèce bactérienne.

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Stentelaire, Christelle. „Contrôle des voies métaboliques fongiques impliquées dans la biotransformation de la fraction féruloylée de coproduits agricoles en vanilline naturelle“. Aix-Marseille 1, 1999. http://www.theses.fr/1999AIX11082.

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La vanilline est la molécule aromatisante la plus utilisée dans le monde. En raison du prix élevé de l'arôme naturel de vanille, l'essentiel du marché est couvert par de la vanilline de synthèse. L'utilisation de procédés biotechnologiques apparaît comme une alternative séduisante pour la production de vanilline naturelle. C'est dans ce contexte que l'INRA a développé un procédé associant deux champignons aux propriétés de bioconversion complémentaires : un Ascomycète, "Aspergillus niger" transformant l'acide férulique en acide vanillique et un Basidiomycète, "Pycnoporus cinnabarinus" ou "Phanerochaete chrysosporium" réalisant la bioconverion de l'acide vanillique en vanilline. Dans ce cadre, les travaux présentés concernent l'étude de la biotransformation de la fraction féruloylée de coproduits agricoles (sons de céréales et pulpe de betterave) en vanilline naturelle. Dans un premier temps, nous nous sommes attachés à définir et à optimiser un procédé de production de vanilline à partir d'acide vanillique en utilisant la souche de P. Cinnabarinus MUCL 39533 cultivée en bioréacteur. Il a été mis en évidence l'influence de l'aération de la culture sur la production de vanilline ainsi que l'effet inhibiteur de la vanilline sur la croissance fongique. L'utilisation d'un adsorbant spécifique, la résine XAD-2, s'est révélée très efficace pour limiter la toxicité de la vanilline et sa transformation en alcool vanillique et pour faciliter l'extraction de la molécule produite. Nos travaux se sont ensuite orientés vers la modélisation de ce procédé en bioréacteur afin de définir une stratégie de production maximale de vanilline. Par la suite, un intérêt particulier a été donné à la production de vanilline naturelle à partir d'acide férulique issu des coproduits agricoles. Une nouvelle stratégie concernant la biotransformation directe de la fraction féruloylée des coproduits agricoles, en acide vanillique a été développée. Les potentialités de A. Niger I-1472 à synthétiser des enzymes capables de dégrader les polysaccharides pariétaux et à bioconvertir l'acide férulique libéré en acide vanillique naturel, précurseur de la vanilline, ont été exploitées.

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Vila, Nova Meryl. „Détection et identification des mutations et des voies métaboliques associées à l'adaptation à l'hôte dans le pangénome de Salmonella“. Thesis, Paris Est, 2019. http://www.theses.fr/2019PESC0057.

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L’évolution du genre Salmonella a conduit à l’apparition d’espèces et de sous-lignées adaptées à différents hôtes jouant un rôle majeur dans la compréhension des mécanismes biologiques de l’adaptation bactérienne. En raison du lourd fardeau sanitaire et socio-économique que représente les salmonelloses, le genre Salmonella est donc contrôlé par des laboratoires hospitaliers et de sécurité alimentaire. Nous avons donc développé deux approches analytiques permettant de détecter et identifier les mutations associées à l’adaptation aux hôtes de Salmonella sans a priori sur les éléments génomiques explicatifs, en identifiant les variants du coregénome fixés aux nœuds de reconstruction phylogénomique ou en identifiant les mutations pangénomiques associées à ces hôtes indépendamment des sous-lignées bactériennes considérées (c.à.d. GWAS). Ces deux approches ont été couplées à des études d’enrichissement des voies métaboliques correspondantes (c.à.d. GOAE). En raison de pressions de sélection de l’environnement naturel des animaux, de leurs régimes alimentaires, ou des supplémentations administrées par l’Homme, nos résultats montrent que l’adaptation aux hôtes de Salmonella a pu avoir lieu au sein ou entre les sous-lignées. Ces résultats renforcent la nécessité d’intégrer des sous-lignées clonales et panmictiques afin d’identifier les mutations causales associées à l’adaptation aux hôtes. Dans un contexte de contrôle des TIAC tout au long de la chaîne alimentaire, l’identification de ces mutations récentes permettrait d’améliorer les modèles d’attribution des sources animales de Salmonella et de confirmer des résultats d’investigations de TIAC à l’échelle génomique
The evolution of the genus Salmonella has led to the appearance of species and sub-lineages adapted to different hosts that have a major role in understanding the biological mechanisms of bacterial adaptation. Due to the heavy health and socio-economic burden of salmonellosis, the genus Salmonella is therefore controlled by hospital and food safety laboratories. We have therefore developed two analytical approaches to detect and identify mutations associated with Salmonella host adaptation without a priori on the explanatory genomic elements, identifying the fixed coregenome variants at each node of the phylogenomic inference or identifying pangenomic mutations associated with host adaptation independently of considered bacterial sublineages (GWAS). These two approaches have been linked to the enrichment of corresponding metabolic pathways (GOEA). Because of selection pressures from natural environment of animals, their feeding diets or supplements administered by humans, our results show that the host adaptation of Salmonella may have occurred inside sublineages or between them. These results reinforce the necessity to integrate clonal and panmictic sublineages in order to identify causal mutations associated with host adaptation. In a context of FBO control throughout the food chain, the identification of its recent mutations would improve the attribution models of Salmonella animals’sources and confirm the results of FBO investigations at genomic scale

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Tavernier, Patricia. „Etude de la biosynthèse de polymères chez Sinorhizobium Meliloti. Caractérisation par RMN du carbone 13 des voies métaboliques impliquées“. Amiens, 1997. http://www.theses.fr/1997AMIE0116.

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Ce travail porte sur l'etude de la biosynthese de polymeres (exopolysaccharides, poly--hydroxybutyrate, -glucanes, glycogene) par un micro-organisme multiproductif : sinorhizobium meliloti. Tout d'abord, la production d'eps et de phb a ete caracterisee dans des milieux avec des apports azotes differents (extrait de levure, nitrate d'ammonium) ou carence en azote et a partir de deux sources carbonees : glucose ou fructose. La nature de la source carbonee et azotee affecte a la fois la croissance et la production des polymeres par les deux souches de s. Meliloti etudiees (m5n1 et su47). La croissance est plus importante sur fructose que sur glucose pour lequel une diminution du nombre de cellules viables est observee dans le milieu le plus riche en azote, du fait d'une acidification du milieu liee a la synthese d'acide gluconique. Le fructose favorise egalement plus la production des polymeres que le glucose, puisque la production est simultanee et regulee (indice de coproduction constant et proche de 1). Sur glucose une latence est observee dans la production de l'eps, du fait de l'oxydation extracellulaire du glucose en gluconate, qui limite l'entree du sucre dans la cellule et la formation de glucose-1-phosphate (precurseur de la synthese des polysaccharides). Afin d'evaluer qualitativement puis quantitativement les voies metaboliques impliquees dans la synthese des polysaccharides (eps et -glucanes) chez les cellules de s. Meliloti, la technique de spectroscopie de rmn du carbone 13 a ete utilisee, afin de pouvoir suivre en temps reel le devenir metabolique de substrats enrichis specifiquement sur un carbone donne (c1, c2 ou c6). Sur les spectres obtenus in vivo, les intermediaires metaboliques ne sont pas visibles, probablement du fait de la rapidite du metabolisme de ces cellules. En revanche, des enrichissements des polymeres sont observes soit dans la position initiale du substrat enrichi (polymerisation directe), soit dans d'autres positions carbonees (transferts isotopiques). Ces transferts sont l'illustration de la mise en jeu de sequences metaboliques dans lesquelles le substrat exogene est partiellement degrade puis les produits de degradation utilises pour la synthese des unites glycosyls. L'analyse des polysaccharides purifies permet de confirmer la presence d'une polymerisation directe a partir du substrat exogene, pour les deux sucres, mais egalement l'existence de transferts isotopiques. Ainsi, la presence d'une incorporation isotopique sur le c1 des residus glucosyls est observee a partir des substrats marques initialement sur le c6, indiquant ainsi l'existence d'un rearrangement moleculaire du squelette carbone de l'hexose avant polymerisation. Cependant, l'incorporation symetrique du marquage sur le c6 a partir de sucres marques sur le c1 est detecte uniquement avec le fructose. Ces resultats indiquent donc que la voie d'entner-doudoroff et la voie d'embden-meyerhof-parnas sont impliquees dans le catabolisme du fructose alors que seulement la premiere est mise en jeu dans le catabolisme du glucose. Des experiences realisees avec des substrats marques sur le c2 et le c1 soulignent la mise en uvre de la voie des pentoses-phosphate, avec notamment une activite du segment non oxydatif seul. L'evaluation de la part de chacune des voies du catabolisme des sucres impliquees dans la synthese de ces polymeres souligne l'importance des phenomenes de recyclage des hexoses-6-phosphate dans le metabolisme de ces deux sucres.

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Burguière, Pierre. „Régulation du transport de la cystine et des voies métaboliques de la biosynthèse de la cystéine chez Bacillus subtilis“. Paris 7, 2006. http://www.theses.fr/2006PA077081.

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Bacillus subtilis est une bactérie du sol aérobie capable de sporuler. Elle sert de modèle pour l'étude des bactéries à Gram positif. Au cours de ce travail, nous avons identifié et caractérisé tous les systèmes de transport de la cystine de Bacillus subtilis : TcyP (symporteur cystine::cation), TcyJKLMN et TcyABC (ABC transporteurs). Les systèmes TcyP et TcyJKLMN sont des transporteurs à haute affinité de la cystine alors que TcyABC est un transporteur mineur. L'expression des gènes tcyABC est faible et constitutive alors que celle des gènes tcyP et tcyJKLMN est réprimée en présence de cystéine. L'expression de l'opéron ytml contenant les gènes tcyJKLMN est contrôlée par un activateur de type LysR, Ytll qui se fixe en amont du promoteur de cet opéron. L'activité d'Ytll n'est pas modulée par une molécule effectrice mais sa synthèse est régulée par CymR, un répresseur de la famille Rrf2. Des expériences de transcriptome ont montré que CymR est un régulateur pléiotrope qui contrôle l'expression de la plupart des voies métaboliques menant à la cystéine chez B. Subtilis (transport et biosynthèse) en réponse à la disponibilité en soufre dans l'environnement. Pour exercer son activité de répresseur, CymR se fixe spécifiquement au niveau d'un motif faiblement conservé présent dans la région promotrice des gènes cibles. Les différents transporteurs de la cystine et le répresseur pléiotrope sont présents chez plusieurs bactéries d'intérêt clinique comme les Staphylocoques et les Listeria
Bacillus subtilis is an aerobic sporulating bacterium living in the ground. It serves as a model for the study of Gram-positive bacteria. In this work, we identified and characterized the three Systems involved in cystine uptake in B. Subtilis : TcyP (symporter cystine::cation), TcyJKLMN and TcyABC (ABC transporters). TcyP and TcyJKLMN are high affinity cystine transporters whereas TcyABC is a minor System. The expression of the tcyABC gènes is weak and constitutive whereas that of the tcyP and tcyJKLMN genes is repressed in the presence of cysteine. The expression of thé ytml operon, which contains the tcyJKLMN genes, is positively controlled by a LysR-type transcriptional regulator, Ytll which specifically binds the DNA sequence located upstream of the operon promoter. The Ytll activity is not modulated by an effector molecule but its synthesis is controlled by CymR, a repressor of the Rrf2 family. Transcriptome experiments showed that CymR is a pleiotropic regulator which controls the expression of almost all the metabolic pathways leading to cysteine in B. Subtilis (transport and biosynthesis) in response to sulfur availability. CymR specifically binds a poorly conserved consensus sequence located in the promoter region of target genes. The different cystine uptake Systems and the pleiotropic repressor are conserved in several bacteria of clinical interest like the Staphilococca and Listeria

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Al, shaer Ali. „Analyse des déformations permanentes des voies ferrées ballastées - Approche dynamique“. Phd thesis, Ecole des Ponts ParisTech, 2005. http://pastel.archives-ouvertes.fr/pastel-00001592.

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L'étude du comportement des voies ferrées ballastées sous les passages de trains à grandes vitesses est une des recherches les plus importantes dans le domaine des transports. À cause du passage répété de trains à grandes vitesses, des tassements verticaux différentiels sont observés tout au long de la voie ferrée. Ces tassements dépendent de la qualité de la plate-forme, de la vitesse de roulement ainsi que du comportement dynamique de la voie. Ils peuvent menacer le confort et la sécurité des passagers et nécessiter des coûts élevés de maintenance pour rendre la voie à sa géométrie initiale. Pour progresser dans la compréhension du phénomène de tassement, un essai à échelle réduite constitué de trois traverses est proposé. Les traverses sont mises en charge à l'aide de trois vérins hydrauliques fournissant des signaux ayant la forme de la lettre M qui simulent les passages de bogies. Cet essai permet de mesurer plusieurs paramètres tels que les déplacements, les accélérations et les contraintes dans l'éprouvette. Il est modélisé par la méthode des éléments finis avec des comportements élastiques linéaires et avec deux zones différentes de ballast (compactée et non compactée). Les résultats numériques déterminés grâce à un modèle tridimensionnel sont comparés à ceux de la mesure. Le but essentiel de cet essai est d'établir une loi de tassement vertical pour un grand nombre de cycles dépendant d'un paramètre dynamique qui peut être déterminé par le modèle numérique tridimensionnel.

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Coat, Rémy. „Caractérisation des voies métaboliques et des marqueurs précoces de l'altération microbiologique des ovoproduits au cours de leurs procédés de fabrication“. Thesis, Nantes, 2018. http://www.theses.fr/2018NANT4038/document.

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L’ovoproduit est une matrice biologique complexe, constituée de protéines, lipoprotéines, lipides et de nombreux micronutriments (vitamines, minéraux, etc.). Cependant, une fois cassé et homogénéisé l'ovoproduit entier liquide perd une bonne part de ses propriétés de conservation, devenant ainsi pour certaines bactéries un excellent milieu de croissance. Ce développement bactérien non maîtrisé provoque en plus des risques sanitaires, des altérations biochimiques modifiant fortement les qualités organoleptiques de l’ovoproduit. On se propose dans cette thèse d’étudier les mécanismes biochimiques impliqués par des approches de métabolomique combinées (profilage métabolique par GC-MS et prise d’empreinte métabolique par GC-MS et RMN). Cette approche permettra de décrire et de comprendre de façon intégrée certains mécanismes jusqu’alors peu ou pas caractérisés et d'identifier in fine des marqueurs précoces de ces altérations microbiologiques
Egg products are complexes biological matrix constituted of proteins, lipoproteins, lipids and many micronutrient (vitamins, mineral, etc…). However, once broken and mixed, the liquid egg product looses a great deal of its keeping properties, thus becoming an excellent growth media for many bacteria. This uncontrolled bacterial development induces, beside the involved health risks, biochemical alterations which modify the product’s organoleptic qualities. This manuscript aims to study the involved biochemical mechanisms using combined metabolomics approaches (Metabolic profiling by GC-MS and metabolic fingerprinting by GC-MS and NMR). This approach will allow the description and understanding of certain mechanisms which characterization was previously absent or limited. It will also allow the identification of early prediction biomarkers of these biological alterations

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Le, Boulch Malo. „Taxonomie et inférence fonctionnelle des procaryotes : développement de MACADAM, une base de données de voies métaboliques associées à une taxonomie“. Thesis, Toulouse, INPT, 2019. http://www.theses.fr/2019INPT0131.

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Les procaryotes sont des organismes ubiquitaires vivant en communauté et possédant une extrême diversité métabolique en lien avec leur omniprésence. Pour contribuer à la compréhension du rôle fonctionnel des procaryotes, nous avons développé MACADAM : une base de données de voies métaboliques associées à une taxonomie centrée sur les procaryotes.L'objectif était de mettre à disposition de la communauté scientifique des données d'informations fonctionnelles sélectionnées sur leur qualité (qualité des génomes, qualité des annotations), enaccès libre et interopérables. MACADAM regroupe les PGDBs (Pathway/Genome DataBase)construites à partir de génome RefSeq répondant aux critères de qualité complete genome enutilisant le logiciel Pathway Tools. Afin d’enrichir MACADAM, MicroCyc, une collection de PGDBsmanuellement curées par des experts, a été ajoutée. Enfin, les informations fonctionnellessourcées à partir de la littérature contenues dans FAPROTAX et IJSEM phenotypic databasessont ajoutées. MACADAM contient 13195 PGDBs bactériennes, 314 PGDBs d’archées et 1260voies métaboliques uniques. Construit à l'aide de technologies interopérables (Python 3, SQLite),sous un format téléchargeable et avec un code ouvert, MACADAM peut être intégré dans desoutils qui nécessitent de lier une information taxonomique à une information fonctionnelle. Pouraméliorer sa visibilité auprès de la communauté de microbiologistes, MACADAM est consultableen ligne (http://macadam.toulouse.inra.fr). Utilisant la taxonomie de la base de données NCBITaxonomy, MACADAM permet de relier un taxon allant du phylum à l'espèce à une informationfonctionnelle. Chaque voie métabolique est associée à deux scores de complétude (PathwayScore et Pathway Frequency Score). A chaque mise à jour, MACADAM intègre les nouvellesversions de RefSeq, du NCBI Taxonomy et de MicroCyc, permettant de suivre au plus près lescorrections apportées à la taxonomie et d'inclure les informations disponibles pour les nouveauxgénomes déposés. Deux exemples d'utilisation de MACADAM et une comparaison avec uneapproche d'inférence à partir de lectures métagénomiques ont permis de discuter les points fortset les faiblesses (i) de MACADAM et (ii) de l'inférence par une approche d'identificationtaxonomique préalable. L'identification des individus au sein de la communauté procaryotebénéficie largement des avancées en technologie de séquençage et du raffinement des pipelinesd’analyses bioinformatiques. L’analyse des lectures issues de séquençages métagénomiquesaboutit à la reconstruction de génomes putatifs ou espèces métagénomiques. Dans ce cadre,nous nous sommes penchés sur la problématique de correction d’assignation taxonomiqued’espèces métagénomiques en utilisant une approche par reconstruction d’un arbrephylogénétique d’une part et en utilisant un indice global de parenté génomique (ANI) d’autre part.Ce travail nous a permis de préciser le positionnement de neuf groupes d'espècesmétagénomiques et mis en évidence des erreurs d'affiliation de génome de référence chezMegasphaera et Blautia Obeum et de confirmer le reclassement de Ruminococcus gauvreauiidans le genre Blautia. Pour limiter les erreurs et leur réplication il convient de veiller à la qualité del'information contenue dans les bases de données. Dans ce cadre, la communauté scientifiquedevrait avoir une meilleure connaissance des règles de la nomenclature et des méthodes de systématique. Un intérêt accru devrait être porté pour valoriser les efforts de correction des données présentes dans les bases de données. Enfin, bien que la métagénomique permette de mieux comprendre les communautés microbiennes qui nous entourent, un effort de culture desorganismes réputés incultivables permettrait d'accroître les connaissances et la diversité desorganismes procaryotes dans les banques de données. Ces efforts se répercuteront directementsur la qualité des informations de MACADAM
Prokaryotes are ubiquitous organisms living in communities, whose extreme metabolic diversity iscorrelated with their ubiquity. To contribute to a better understanding of the functional role ofprokaryotes, we developed MACADAM: a database of metabolic pathways associated with aprokaryote-centric taxonomy. The aim is to provide the scientific community with open access tofunctional information data which has been selected for its genomic and annotation quality, whichis interoperable and simply structured, thereby enabling updates to be made to the data gatheredfrom data sources such as MetaCyc, MicroCyc and RefSeq by MACADAM. MACADAM meetsthese criteria. MACADAM includes PGDBs (Pathway/Genome DataBases) assembled fromRefSeq genomes meeting the complete genome quality criteria, by using the Pathway Toolssoftware made available by MetaCyc, a metabolic pathway database. In order to enrich thedatabase and increase the quality of functional information in MACADAM, a collection of expertcurated PGDBs named MicroCyc was added. Its PGDBs are favoured over those of RefSeq.Functional information sourced from the literature contained in FAPROTAX and IJSEM phenotypicdatabases was also added. MACADAM contains 13 509 PGDBs (13 195 bacterial PGDBs and314 archaeal PGDBs) and 1 260 unique metabolic pathways. Built using interoperabletechnologies (Python 3, SQLite), in a downloadable format and with open-source code,MACADAM can be integrated into tools requiring the pairing of functional and taxonomicinformation. To improve its visibility among the microbiology community, MACADAM is availableonline (http://macadam.toulouse.inra.fr). By using the taxonomy of the NCBI Taxonomy database,MACADAM makes it possible to link any taxon—ranging from phylum to species—to its functionalinformation. Each metabolic pathway is associated with two completeness scores (a PS: PathwayScore and a PFS: Pathway Frequency Score). With each update, MACADAM integrates the newversions of RefSeq, NCBI Taxonomy and MicroCyc, allowing any corrections made to thetaxonomy to be promptly amended and to add information on recently-submitted genomes. Twoexamples of ways in which to use MACADAM, and a comparison with an inference approachbased on metagenomic readings allowed for a discussion of the strengths and weaknesses (i)MACADAM and (ii) of inference by a prior taxonomic identification approach. The identification ofindividuals within the prokaryotic community benefits greatly from advances in sequencingtechnology and the refinement of bioinformatics analysis pipelines. The analysis of readings frommetagenomic sequencing leads to the reconstruction of putative genomes and metagenomicspecies. In this context, we examined the problem of correcting taxonomic assignments ofmetagenomic species, by using a phylogenetic tree reconstruction approach on the one hand, andby using an overall genome relatedness index (ANI) on the other hand. This work allowed us toclarify the positioning of nine groups of metagenomic species, and highlighted errors in referencegenome affiliation in Megasphaera and Blautia Obeum. It also allowed us to confirm thereclassification of Ruminococcus gauvreauii into the genus Blautia. To limit errors and preventtheir replication, it is important to ensure the quality of the information contained in the databases.In this context, the scientific community should have better knowledge of the rules of nomenclatureand systematic methods. Further efforts should be made to advocate the merits of correctingdatabase data. Finally, although metagenomics provides a better understanding of the microbialcommunities around us, an effort to cultivate organisms that are said to be uncultivable wouldincrease the knowledge and diversity of prokaryotic organisms in databases. These efforts willhave a direct impact on the quality of functional information and the coverage of MACADAM'sprokaryotic diversity

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Peltzer, Juliette. „Établissement de nouvelles lignées murines myogéniques, en vur de l'étude in vitro des régulations coordonnées des voies métaboliques et contractiles“. Paris 12, 2007. http://www.theses.fr/2007PA120030.

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Notre objectif est d'élucider les facteurs impliqués dans les régulations coordonnées métaboliques et contractiles des fibres musculaires. Nous avons établi des clones myogéniques dérivés de cellules satellites de souris immortomouse. 1- Nous avons analysé l'expression d'enzymes métaboliques et de protéines contractiles (MHC) de clones issus de muscles de souris adultes, lents-oxydatifs et rapides-glycolytiques et de muscles néonataux. Nos données suggèrent que, seules les cellules issues de muscles lents seraient prédéterminés. Le clone WTT, dérivé de muscles néonataux se différencie avec un phénotype mixte. WTT a été choisi pour tenter de diriger la différenciation vers un phénotype lent ou rapide. 2- Pour atteindre un phénotype lent, nous avons sélectionné des clones WTT surexprimant le facteur de transcription PPARδ de façon stable. Ce facteur est impliqué dans le contrôle du métabolisme oxydatif. La surexpression de PPARδ semble favoriser le phénotype lent du clone WTT. 3- Pour atteindre un phénotype rapide, nous avons tenté de stabiliser la protéine HIF-1α de WTT, en utilisant le chlorure de cobalt (CoCl2). L'hypoxie induit une stabilisation de HIF-1α qui active notamment des enzymes glycolytiques. Un traitement de 24h semble favoriser l'accumulation des MHCrapides. Un traitement de 96h induit une diminution du phénotype lent. Ces résultats suggèrent que HIF-1α régule les phénotypes lent et rapide des myofibres par des voies indépendantes. Ces lignées seront des outils précieux pour analyser les mécanismes moléculaires impliquant PPARδ et HIF-1α dans les régulations coordonnées métaboliques et contractiles, caractéristiques des fibres musculaires striées
Our objective is to elucidate of factors involved in coordinated regulations of metabolic and contractile pathways of myofibres. We have established myogenic clones derived from satellite cells of the transgenic immortomouse. 1- We have analysed metabolic and contractile markers of clones derived from slow-oxidative and fast-glycolytic adult muscles as well as from newborn muscles. Our data suggest that, only satellite cells from slow muscles are predetermined, yielding differentiated myofribes of a slow phenotype. The WTT clone, derived from newborn muscles will differentiate into a mixed phenotype. This WTT clone was chosen to direct its mixed phenotype towards a more homogeneous slow OR fast phenotype. 2- To reach a slow phenotype, we have selected stably infected WTT clones overexpressing the PPARδ transcription factor involved in the control of oxidative energy metabolism. PPARδ overexpression appears to enhance slow phenotype of the WTT clone. 3- To reach a fast phenotype, we tried to stabilize the HIF-1α protein of WTT cells by using cobalt chloride (CoCl2). Hypoxia will induce stabilisation of HIF-1α, a key regulator involved in response to hypoxic signals. HIF-1α activate enzymes of the glycolytic pathway. 24h treatment favour the accumulation of fast MHC. 96h treatment induces a decrease in expression of the slow phenotypic markers. These results strongly suggest that HIF-1α might regulate fast and slow myofibre phenotypes through independent pathways. Our results suggest that these new myogenic clones will be useful to determine precise molecular mechanisms, implicating PPARδ and HIF-1α in coordinated metabolic and contractile regulations of striated myofribes

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Salou, Patrick. „Fermentation malolactique chez Leuconostoc oenos : aspects cinétiques, métaboliques et énergétiques“. Toulouse, INSA, 1992. http://www.theses.fr/1992ISAT0018.

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Dans le cadre de la mise en uvre potentielle de bacteries lactiques pour realiser la fermentation malolactique dans les produits derives du raisin, le comportement cinetique et metabolique d'une souche de leuconostoc oenos a ete etudie en culture discontinue, sur milieu complexe, avec un objectif d'optimisation des productivites et de comprehension de la physiologie. L'influence de divers facteurs d'environnement sur la croissance et la degradation de l'acide malique a ete caracterisee et quantifiee. Les cinetiques observees resultent de limitations des flux cataboliques des substrats energetiques et des flux anaboliques liees aux nombreuses auxotrophies de la souche; s'y superpose l'effet inhibiteur de l'acide lactique. Une quantification precise des differentes variables d'etat a rendu possible la determination des potentialites physiologiques de la souche, la caracterisation de son comportement metabolique vis-a-vis de co-substrats de glucose (mixotrophie glucose/malate, glucose/citrate, glucose/fructose), l'identification des stchiometries de reaction et enfin la quantification des grandeurs caracteristiques de l'energetique cellulaire. Le role physiologique de l'acide malique sur la dynamique de croissance a ete eclairci. Sa presence provoque une amelioration des vitesses specifiques et des rendements apparents de synthese de biomasse. La mixotrophie glucose/malate est, en outre, accompagnee d'une augmentation de la force protomotrice transmembranaire. La reaction malolactique participerait donc a l'energetique cellulaire par un mecanisme chimio-osmotique. L'adsorption du malate est electrogenique et ferait intervenir un transporteur inductible alors que l'enzyme malolactique serait constitutive

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Grosse, Yann. „Détermination des voies métaboliques impliquées dans la génotoxicité de la mycotoxine ochratoxine A, par la mise en évidence d'adduits à l'ADN“. Toulouse, INPT, 1996. http://www.theses.fr/1996INPT013A.

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L'ocratoxine A, mycotoxine contaminant les céréales, mise en cause dans la néphropathie endémique des Balkans, serait responsable de l'incidence élévée de tumeurs du tractus urinaire associées à cette maladie. C'est un cancérogène hépatique et rénal chez le rongeur, et son activité génétoxique a été mise en évidence par l'induction de cassures simples brins et d'adduits à l'acide désoxyribonucléique au niveau du rein et du foie de souris. [. . . ]

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Abdallahi, Ould Mohamed Salem. „Implication du stress oxydant, du monoxyde d'azote et des voies métaboliques associées, dans la pathogénie de la bilharziose à Schistosoma mansoni“. Aix-Marseille 2, 2001. http://www.theses.fr/2001AIX22074.

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Nicoloff, Hervé. „Biodiversité et expression des voies métaboliques chez les bactéries lactiques : biosynthèse du carbamylphosphate chez Lactobacillus plantarum - Régulation de deux protéines homologues“. Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2001. http://www.theses.fr/2001STR13204.

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Les bactéries lactiques sont caractérisées par de grandes exigences nutritionnelles. Nous recherchons les mécanismes moléculaires conduisant aux doubles auxotrophies pour l'arginine et les pyrimidines. L'étude des voies de biosynthèse de ces composés a été réalisée chez une souche prototrophe Lactobacillus plantarum CCM 1904. Le carbamylphosphate (CP), un intermédiaire réactionnel commun de ces deux voies, est synthétisé chez L. Plantarum par deux carbamylphosphate synthétases régulées par les pyrimidines (CPS-P) ou par l'arginine (CPS-A). L'étude du rôle de chacune de ces enzymes dans la biosynthèse du CP a été entreprise par construction et étude phénotypique de souches isogéniques à CCM 1904 et ne possédant plus que leur CPS-A, leur CPS-P ou aucune CPS. Ce travail a démontré l'incapacité de la CPS-A, à l'inverse de la CPS-P, de fournir du CP pour les deux voies de biosynthèse. Une dépendance de la CPS-A aux fortes concentrations en CO2 a pu être mise en évidence et cette enzyme ne peut fournir de CP en condition de croissance aérobiose. Ceci indique qu'elle pourrait être adaptée aux biotopes de L. Plantarum qui vit en présence de microorganismes producteurs de CO2. L'influence du CO2 sur la biosynthèse du CP a été étudiée au niveau transcriptionnel. Seule la transcription monocistronique du dernier gène, de fonction encore inconnue, de l'opéron argCJBDF-ccl impliqué dans la biosynthèse de la citrulline, un intermédiaire de la voie de biosynthèse de l'arginine, semble dépendante des conditions de croissance aérobiose/anaérobiose. Nous avons démontré que l'initiation de la transcription de cet opéron arg est constitutive mais que son élongation est arginine-dépendante et serait stoppée, en présence d'arginine, au niveau d'une zone comprise entre 65 et 185 nucléotides en aval du point d'initiation de la transcription. Enfin, l'étude de la transcription de l'opéron car codant la CPS-A a mis en évidence une possible transcription monocistronique du gène carB, en plus de sa transcription au sein de l'opéron. Le régulateur transcriptionnel arginine-dépendant ArgR de L. Plantarum a été étudié par analyse de différents mutants dérégulés. Des mutants spontanés isogéniques à la souche CCM 1904 et dérégulés dans la biosynthèse de l'arginine et/ou des pyrimidines ont été isolés. Les mutations conduisent à différents phénotypes. Le rôle dans le sauvetage des pyrimidines de l'uracile phosphoribosyltransférase codée par upp et de l'uracile perméase codée par pyrP a été confirmé. L'étude d'autres mutants semble mettre en évidence le rôle clef de la biosynthèse du CP par la CPS-P dans l'apparition du phénotype de double auxotrophie vis-à-vis de l'arginine et des pyrimidines observé dans de nombreuses souches de lactobacilles isolés de l'environnement.

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Truquet, Rémy. „Variations cycliques et dégagements de chaleur : analyse et voies de controle“. Toulouse, INPT, 1997. http://www.theses.fr/1997INPT065H.

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Notre recherche est motivee par le besoin d'apporter une contribution a l'etude d'un phenomene physique complexe qui intervient dans le controle du fonctionnement d'un systeme industriel. Notre application vise le phenomene du degagement de chaleur qui se produit dans les moteurs a allumage commande. La comprehension du phenomene constitue une premiere etape a la suite de laquelle il est envisageable de proposer des solutions pour l'exploiter dans le cadre du controle des moteurs a combustion interne. L'amelioration du controle est necessaire en raison des normes de pollution qui deviennent tres severes dans le secteur automobile. La base de cette etude consiste a analyser le phenomene du degagement de chaleur et des variations cycliques qui l'accompagnent. Cette caracterisation est realisee par la mise en place d'un systeme de mesure de la pression cylindre dans un moteur automobile de serie. Nous decrivons l'ensemble du montage experimental en portant une attention particuliere aux caracteristiques de la mesure de pression realisee par une sonde piezo-electrique qui subit des contraintes importantes. La realisation d'un code de calcul du cycle thermodynamique d'un moteur a allumage commande est presentee. Ce code permet de simuler l'ensemble du cycle et d'exploiter les mesures de pression cylindre pour analyser, en particulier, l'impact des differents parametres du fonctionnement du moteur sur le deroulement de la phase du degagement de chaleur ainsi que sur les dispersions cycliques. Les resultats presentes mettent en valeur l'influence respective de l'angle d'avance a l'allumage, de la richesse, de la charge et de la vitesse de rotation du moteur sur les differentes phases du degagement de chaleur. Ces resultats permettent d'ameliorer un modele simple du degagement de chaleur. Dans l'optique du controle moteur, il reste integrable dans un modele predictif du comportement dynamique du moteur. Dans ce cadre, nous effectuons une analyse de differentes methodes d'observation ou de simulation de la phase de combustion dans les moteurs, ce qui permet de degager des solutions viables pour prendre en compte ce phenomene dans les controleurs des moteurs automobiles.

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