Dissertationen zum Thema „Akute myeloid leukemia“

The value of the combination of gemtuzumab ozogamicin (GO) and chemotherapy for the treatment of acute myeloid leukemia (AML) is currently analyzed within clinical trials. GO (6 mg/m2) and standard-dose cytarabine (100 mg/m2) is evaluated for the treatment of newly diagnosed AML in elderly patients in the SAL phase II trial. Preliminary results of the MRC AML15 trial support the application of GO 3 mg/m2 with standard- and high-dose cytarabine and anthracyclines for the treatment of de novo AML. Within this trial the addition of GO seems especially of value for favorable and intermediate cytogenetic risk groups. The combination of GO (3 mg/m2) and high-dose cytarabine (3 g/m2) is safe and more effective for the treatment of refractory AML than previous combinations from the AMLSG study group. First results prove the possibility of allogeneic stem cell transplantation after GO therapy. Initial data of a phase II trial document the safety and efficacy profile of GO within a reduced-intensity conditioning protocol applying fludarabine and total body irradiation
Der Stellenwert von Gemtuzumab Ozogamicin (GO) in der Kombination mit Chemotherapie für die Behandlung der akuten myeloischen Leukämie (AML) wird derzeit auch in Europa untersucht. Der Einsatz von GO (6 mg/m2) in Kombination mit Cytarabin (100 mg/m2) bei der Primärbehandlung älterer Patienten mit AML wird in der SAL-Phase-II-Studie geprüft. Das in der MRC-AML15-Studie nachgewiesene verbesserte krankheitsfreie Überleben belegt den Stellenwert von GO (3 mg/m2) in Kombination mit Standard- und hoch dosiertem Cytarabin und einem Anthrazyklin für die Induktion und Konsolidierung bei neu diagnostizierter AML. Insbesondere Patienten mit einem günstigen und intermediären zytogenetischen Risikoprofil scheinen von der Gabe von GO zu profitieren. In der Behandlung von AML-Rezidiven oder refraktärer Erkrankung erwies sich GO (3 mg/m2) als sicher mit hoch dosiertem Cytarabin (3 g/m2) kombinierbar und war in der Wirksamkeit historischen Vergleichskollektiven der AMLSG-Studiengruppe überlegen. Erste Ergebnisse dokumentieren die Möglichkeit einer allogenen Stammzelltransplantation nach GO-Therapie. Erste Daten einer laufenden Studie belegen auch die Einsatzmöglichkeit und das Sicherheitsprofil von GO als Bestandteil einer Konditionierungstherapie von reduzierter Intensität mit Fludarabin und Ganzkörperbestrahlung
Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich

The value of the combination of gemtuzumab ozogamicin (GO) and chemotherapy for the treatment of acute myeloid leukemia (AML) is currently analyzed within clinical trials. GO (6 mg/m2) and standard-dose cytarabine (100 mg/m2) is evaluated for the treatment of newly diagnosed AML in elderly patients in the SAL phase II trial. Preliminary results of the MRC AML15 trial support the application of GO 3 mg/m2 with standard- and high-dose cytarabine and anthracyclines for the treatment of de novo AML. Within this trial the addition of GO seems especially of value for favorable and intermediate cytogenetic risk groups. The combination of GO (3 mg/m2) and high-dose cytarabine (3 g/m2) is safe and more effective for the treatment of refractory AML than previous combinations from the AMLSG study group. First results prove the possibility of allogeneic stem cell transplantation after GO therapy. Initial data of a phase II trial document the safety and efficacy profile of GO within a reduced-intensity conditioning protocol applying fludarabine and total body irradiation.
Der Stellenwert von Gemtuzumab Ozogamicin (GO) in der Kombination mit Chemotherapie für die Behandlung der akuten myeloischen Leukämie (AML) wird derzeit auch in Europa untersucht. Der Einsatz von GO (6 mg/m2) in Kombination mit Cytarabin (100 mg/m2) bei der Primärbehandlung älterer Patienten mit AML wird in der SAL-Phase-II-Studie geprüft. Das in der MRC-AML15-Studie nachgewiesene verbesserte krankheitsfreie Überleben belegt den Stellenwert von GO (3 mg/m2) in Kombination mit Standard- und hoch dosiertem Cytarabin und einem Anthrazyklin für die Induktion und Konsolidierung bei neu diagnostizierter AML. Insbesondere Patienten mit einem günstigen und intermediären zytogenetischen Risikoprofil scheinen von der Gabe von GO zu profitieren. In der Behandlung von AML-Rezidiven oder refraktärer Erkrankung erwies sich GO (3 mg/m2) als sicher mit hoch dosiertem Cytarabin (3 g/m2) kombinierbar und war in der Wirksamkeit historischen Vergleichskollektiven der AMLSG-Studiengruppe überlegen. Erste Ergebnisse dokumentieren die Möglichkeit einer allogenen Stammzelltransplantation nach GO-Therapie. Erste Daten einer laufenden Studie belegen auch die Einsatzmöglichkeit und das Sicherheitsprofil von GO als Bestandteil einer Konditionierungstherapie von reduzierter Intensität mit Fludarabin und Ganzkörperbestrahlung.
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Aberrant subcellular localization of mutant transmembrane receptors is increasingly acknowledged as a possible mechanism for an altered signaling quality leading to transformation. There is evidence that mutated receptor tyrosine kinases of subclass III, for example the platelet-derived growth factor receptor (PDGFR) and KIT-protein, are aberrantly localized in human cancers. In order to further analyze this phenomenon, we investigated the localization of FLT3, a subclass III receptor tyrosine kinase frequently mutated in leukemia. By immunofluorescence staining and confocal laser scanning microscopy we found that in retrovirally transduced COS7 cells, wild type FLT3 receptor protein is localized primarily at the cell surface. In contrast, a mutant FLT3 receptor protein with an internal tandem duplication (ITD) accumulates in a perinuclear region and is not detectable at the plasma membrane. Surprisingly, and in contrast to previously published data, intracellular FLT3-ITD accumulation could neither be detected in the endoplasmic reticulum (ER) nor in the Golgi apparatus. Furthermore, transient overexpression per se leads to accumulation of wild type FLT3 receptor protein in the ER in addition to surface localization, probably due to inefficient intracellular transport by the overloaded sorting machinery of the secretory pathway. Based on our data and the immature glycosylation pattern of FLT3-ITD, we speculate that the mutant protein resides most probably in an unidentified compartment of the secretory pathway between the ER and the Golgi apparatus
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Akut myeloisk leukemi (AML) är en invasiv sjukdom som kräver en stor omställning för patienten. Sjuksköterskan har därmed en betydelsefull roll för att kunna bidra till professionell omvårdnad. Syftet med studien var att beskriva patientens upplevelse av att leva med sjukdomen AML. Studien var en litteraturstudie där tio resultatartiklar inkluderades, fem kvalitativa och fem kvantitativa. Innehållsanalys användes som analysmetod, vilket resulterade i tre kategorier: upplevelsen av begränsningar i livet, behovet av stöd och upplevelsen av välbefinnande. I resultatet framkom det att patienter med AML upplever begränsningar i vardagen och vanligtvis är symtomen anledningen till det. Stödet, både professionellt och socialt, har stor betydelse för patienterna. Livskvaliteten hos patienterna kan påverkas både positivt och negativt under sjukdomsförloppet. För att omvårdnaden och bemötandet av patienter med sjukdomen skall förbättras krävs det mer forskning kring ämnet omvårdnad och hur patienternas upplevelse av sjukdomen ser ut.
Acute myeloid leukemia (AML) is an invasive disease that requires a major transformation for the patient. The nurse therefore has an important role in contributing to professional nursing. The purpose of the study was to describe the patients experience of living with the disease AML. The study was a literature study where ten result articles were included, five qualitative and five quantitative. Content analysis was used as an analytical method, which resulted in three categories: experience of life limitations, the need for support and the experience of well-being. It appears that patients with AML feel limited in everyday life, usually the symptoms are the cause of the restrictions. Support, both professionally and socially, is of great importance to patients with AML. The quality of life of patients can be affected both positively and negatively during the disease. In order to improve nursing and treatment of the patients, more research is needed on the subject of nursing and how the patients experience the disease.

Im Rahmen dieser Dissertation wurde retrospektiv die Minimale Resterkrankung von Patienten mit akuter myeloischer Leukämie und Myelodysplastischen Syndrom nach allogener Stammzelltransplantation mit minimaler Konditionierung untersucht. Hierfür wurden vier unterschiedliche Methoden zur Detektion der Minimalen Resterkrankung analysiert. Nach Etablierung einer quantitativen Real-Time PCR für das Wilms Tumor Gen 1 (WT1) im peripheren Blut wurden diese Ergebnisse mit bereits routinemäßig erhobenen Daten des Chimärismus im Gesamtknochenmark und in CD34+ Zellen sowie der Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) krankheitsspezifischer chromosomaler Aberrationen von insgesamt 88 Patienten verglichen und statistisch ausgewertet. Es konnte gezeigt werden, dass die Genexpressionanalysen des WT1 sowie die Chimärismusanalysen ein Rezidiv im Gegensatz zu den FISH Analysen vier Wochen im Voraus detektieren können. In Reiceiver Operating Curve Analysen wurden eine WT1 Expression von > 24 WT1/10.000 ABL1 Kopien und der Abfall des CD34+ Spenderchimärismus von ≥ 5% als diagnostisch stärkste Methoden identifiziert. In uni- und multivariaten Analysen von insgesamt 20 Parametern wurden die beiden Methoden als unabhängige Variablen für ein frühes Rezidiv, progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben bestätigt. Kombiniert man beide Methoden, so kann bei jeweiligem negativen Testergebnis ein Rezidiv innerhalb der nächsten vier Wochen nahezu ausgeschlossen werden.

Aberrant subcellular localization of mutant transmembrane receptors is increasingly acknowledged as a possible mechanism for an altered signaling quality leading to transformation. There is evidence that mutated receptor tyrosine kinases of subclass III, for example the platelet-derived growth factor receptor (PDGFR) and KIT-protein, are aberrantly localized in human cancers. In order to further analyze this phenomenon, we investigated the localization of FLT3, a subclass III receptor tyrosine kinase frequently mutated in leukemia. By immunofluorescence staining and confocal laser scanning microscopy we found that in retrovirally transduced COS7 cells, wild type FLT3 receptor protein is localized primarily at the cell surface. In contrast, a mutant FLT3 receptor protein with an internal tandem duplication (ITD) accumulates in a perinuclear region and is not detectable at the plasma membrane. Surprisingly, and in contrast to previously published data, intracellular FLT3-ITD accumulation could neither be detected in the endoplasmic reticulum (ER) nor in the Golgi apparatus. Furthermore, transient overexpression per se leads to accumulation of wild type FLT3 receptor protein in the ER in addition to surface localization, probably due to inefficient intracellular transport by the overloaded sorting machinery of the secretory pathway. Based on our data and the immature glycosylation pattern of FLT3-ITD, we speculate that the mutant protein resides most probably in an unidentified compartment of the secretory pathway between the ER and the Golgi apparatus.
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Das BCL-2 Gen wurde als Onkogen der t (14;18)(q32;q21)-Translokation bei follikulären Non- Hodgkin-Lymphomen identifiziert. Die biologische Wirkung des BCL-2 Proteins liegt in der Hemmung der Apoptose. Bei der AML wird eine vermehrte BCL-2 Expression und eine dem- entsprechend verminderte Apoptose bei unreifen malignen myeloischen Vorläuferzellen gefun- den. Diese Krankheit ist teilweise auch chemoresistent. Goldstandard der Induktionstherapie bei AML ist eine Kombination aus Ara-C und Idarubicin, welche Doppel- und Einzelstrang- brüche der DNA induzieren. Apoptose der Leukämiezellen wird durch Schädigung der DNA ausgelöst. BCL-2 kann die Zellen durch Hemmung der Apoptose schützen, indem es die Cy- tochrom-C-Freisetzung blockiert. Darüber hinaus befinden sich die BCL-2- überexprimierenden Zellen in der G0-Phase und sprechen dabei schlecht auf die Chemothera- pie an. Deshalb stellt BCL-2 den Leukämiezellen "doppelten" Schutz zur Verfügung. BCL-2 spielt somit eine wichtige Rolle bei der Chemoresistenz. Ob ein Therapieprotokoll in der Be- handlung der AML effektiv ist, schlägt sich in der Kinetik der zunehmenden oder abnehmen- den BCL-2-Transkripte nieder. Zur Kontrolle des BCL-2-Transkriptes ist die quantitative PCR der qualitativen PCR überlegen. Die Quantifizierung dieses Transkriptes wurde mittels Echtzeit-Fluoreszenz-PCR realisiert. Bei der Echtzeit-Fluoreszenz-PCR wird die Reaktion im geschlossenen Reaktionsgefäß durchge- führt, sodass die Gefahr von Kontamination minimiert werden kann. Da keine Post-PCR Schrit- te nötig sind, wird die Überprüfung zahlreicher Proben durch ein 96-well-Format innerhalb eines Laufes ermöglicht. Die Echtzeit-Fluoreszenz-PCR garantiert ihre Spezifität durch eine spezifi- sche Sonde-Zielsequenz-Bindung und erlaubt eine exakte Quantifizierung der BCL-2- Transkriptzahl. In der vorliegenden Arbeit wurde die BCL-2-Expression in 53 AML-Fällen mittels Echtzeit- Fluoreszenz-PCR untersucht. Das ?-Actin Gen wurde als Referenzgen benutzt. Für die BCL-2- Expression wurde eine Ratio aus der Transkriptzahl des BCL-2 Gens und des ?-Actin Gens ge- bildet. Bei 53 AML-Fällen, die den sieben AML-Subtypen zugeordnet werden konnten(FAB M0-M7), konnte eine BCL-2-Expression nachgewiesen werden. Trotz der unterschiedlich hohen BCL-2-Expression bei diesen Patienten, ergab sich keine signifikante Korrelation zwischen der BCL-2-Expression und den FAB-Subtypen. Außerdem wurde die BCL-2-Expression in T- Zellen, B-Zellen und Granulozyten aus 5 AML-Patienten nachgewiesen. Die BCL-2-Expression wurde nicht von den Subpoplationen der mononukleären Zellen wie z.B. T-Zellen, B-Zellen, Granulozyten beeinflusst. Bei sieben Patienten wurden Proben im Verlauf untersucht. Dabei korrelierte eine hohe oder ansteigende BCL-2-Expression mit einem Rückfall der AML. Die Anzahl der untersuchten Proben im Verlauf ist jedoch zu klein, um definitive Schlußfolgerungen zu ziehen. Eine prospektive Untersuchung von größeren Patientenzahlen erscheint sinnvoll.
The bcl-2 oncogene was discovered by virtue of its association with the translocation, t(14;18) (q32;q21), observed in most follicular lymphomas. The bcl-2 protein is a 26 kDa integral membrane protein which functions by enhancing cell viability through the inhibition of apoptotic death. Acute myeloid leukemia is a lethal malignant disease characterized by an abnormal proliferation and differentiation of myeloid progenitor cells. The bcl-2 oncogene contributes to leukemogenesis by prolonging the life span of defected progenitor cells. Although the expression of bcl-2 in blast cells of acute myeloid leukemia is heterogeneous, a significant proportion of blast cells are shown to have high bcl-2 levels. The highest bcl-2 levels are found in cells that grow autonomously in vitro and also in blast cells expressing the CD34 surface antigen. These groups of AML patients are tranditionally the ones in which the prognosis is poor, because most of the chemotherapeutic agents like cytosine-arabinoside (Ara-C) exert their effect by triggering apoptosis. The high level of the bcl-2 gene that inhibits apoptosis is implicated in the resistance of AML blast cells to chemotherapy and leads to unfavorable prognosis. In this study, a real time fluorescence PCR assay was used to monitor the expression of the bcl-2 transcript in the therapeutic course of AML patients. By applying this rapid new developed quantitative method, the changes of the bcl-2 transcript with chemotherapy can help to evaluate the efficacy of therapeutic interventions in AML. The real time fluorescence PCR has many advantages over traditional measures. First, the assay is extremely rapid because post-PCR processing steps are unnecessary. All relevant data are collected real time during the course of a 2h PCR cycle program; data analysis can be completed in less than 10 min. Second, the assay from reaction set-up to data collection and analysis is a closed-tube system, which reduces the risk of false positive resulting from PCR product carry- over contamination and eliminates variation from additional pipetting steps. Finally, the real time fluorescence PCR is highly specific for the gene target of interest. Here the expression levels of the bcl-2 gene were measured in 53 patients with acute myeloid leukemia and normalized by ?-actin, a house-keeping gene expression as endogenous reference. The bcl-2/?-actin ratio from the 53 patients with AML was various, but not related to FAB subtypes. And also, this transcript ratio was not affected by mononucleated cell types. The samples from seven patients were measured to evaluate the association between the bcl-2 expression and the responsiveness of AML patients to the chemotherapy. The high or gradual elevation of the bcl-2 expression demonstrated the loss of effect in update-therapy protocol and the relapse in AML patients. Although the amount of samples are not large enough to reach the final conclusion, it is of significance that a number of patients will be analyzed in the future.

Bakgrund: Akut myeloisk leukemi (AML) är en typ av blodcancer som debuterar snabbt och ofta med vaga symtom vilket gör att diagnosen ofta kommer som en överraskning. Behandlingen är intensiv, tidskrävande och har biverkningar som får en betydande påverkan på vardagen. Att behandlingen påbörjas tätt inpå diagnos gör att patienterna rycks ur sin vardag. Syfte: Syftet var att undersöka vuxna patienters upplevelser av behandlingen mot akut myeloisk leukemi. Metod: En kvalitativ studie med induktiv ansats gjordes där fem bloggar som skildrar att behandlas mot AML granskades. Granskningen skedde genom en manifest innehållsanalys. Resultat: Informanterna hade under perioden på sjukhuset en hemlängtan. Under behandlingen uppkom negativa känslor som handlade om att befinna sig på sjukhus, bristande information samt att informanterna upplevde ovisshet och oro kring behandlingen. Positiva och stärkande upplevelser vid behandlingen gjorde att informanterna orkade fortsätta. Det som upplevdes som stärkande var närstående samt goda nyheter. Vårdpersonalen upplevdes som en trygghet genom behandlingen. Slutsats: Behandlingen påverkar patienterna på många olika sätt. Vårdpersonalen har en stor inverkan på patienten och behandlingen. Informationen som ges bör vara tillgänglig på olika sätt och bör anpassas efter patienten.

Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra Farmakologie a toxikologie Student: Kateřina Novotná Supervisor: doc. PharmDr. Martina Čečková, Ph.D. Title of diploma thesis: Interaction of gilteritinib with OCT1 and OCT2 transporters; relation to conventional therapy of acute myeloid leukemia. Gilteritinib is one of the recently approved drugs which is primarily used in the treatment of relapsed/refractory acute myeloid leukemia (AML) with mutated FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3) receptor. In this project, gilteritinib was investigated in terms of its ability to interact with solute carrier (SLC) membrane transporters, namely with OCT1 and OCT2. These membrane proteins play a role in uptake of endogenous compounds and also drugs into the cells of main elimination organs (liver, kidney), but also to cancer cells. In particular, we wanted to examine potential interaction with daunorubicin and mitoxantrone, drugs traditionally used in AML therapy. First, we performed accumulation study and evaluated, whether gilteritinib is potential inhibitor of OCT1 and OCT2 studying differential uptake of daunorubicin and mitoxantrone into MDCKII-OCT1 and MDCKII-OCT2 cells based on OCT1 and OCT2 inhibition by gilteritinib. Secondly, the study evaluating the transfer of gilteritinib across the...

Im Rahmen dieser Dissertation wurde retrospektiv die Minimale Resterkrankung von Patienten mit akuter myeloischer Leukämie und Myelodysplastischen Syndrom nach allogener Stammzelltransplantation mit minimaler Konditionierung untersucht. Hierfür wurden vier unterschiedliche Methoden zur Detektion der Minimalen Resterkrankung analysiert. Nach Etablierung einer quantitativen Real-Time PCR für das Wilms Tumor Gen 1 (WT1) im peripheren Blut wurden diese Ergebnisse mit bereits routinemäßig erhobenen Daten des Chimärismus im Gesamtknochenmark und in CD34+ Zellen sowie der Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) krankheitsspezifischer chromosomaler Aberrationen von insgesamt 88 Patienten verglichen und statistisch ausgewertet. Es konnte gezeigt werden, dass die Genexpressionanalysen des WT1 sowie die Chimärismusanalysen ein Rezidiv im Gegensatz zu den FISH Analysen vier Wochen im Voraus detektieren können. In Reiceiver Operating Curve Analysen wurden eine WT1 Expression von > 24 WT1/10.000 ABL1 Kopien und der Abfall des CD34+ Spenderchimärismus von ≥ 5% als diagnostisch stärkste Methoden identifiziert. In uni- und multivariaten Analysen von insgesamt 20 Parametern wurden die beiden Methoden als unabhängige Variablen für ein frühes Rezidiv, progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben bestätigt. Kombiniert man beide Methoden, so kann bei jeweiligem negativen Testergebnis ein Rezidiv innerhalb der nächsten vier Wochen nahezu ausgeschlossen werden.