Auswahl der wissenschaftlichen Literatur zum Thema „Aéronautique – Recherche – Dissertation universitaire“

This review examines research from 1991 to the present regarding college student-athlete gambling addiction and disorder issues, with an emphasis on prevalence rates, motivations, and comorbid disorders, as well as National Collegiate Athletic Association (NCAA) national studies and derivative research. Subsets of the college student-athlete population, specifically minority athletes, are also examined. Databases PsycINFO, PsycARTICLES, ERIC, SPORTDiscus, MEDLINE, and Dissertation Abstracts International (ProQuest), were searched for possible contributions to this review. It was determined that student-athletes, and male student-athletes in particular, are vulnerable to disordered gambling problems, which, if university administration and athletic departments do not address, may result in severe negative consequences for the student-athlete. The research suggests that, for the most part, student-athletes have a higher rate of pathological gambling than non-athletes, though the rate of “normal” gambling behavior is about the same. Additionally, it appears that athletes in certain high profile team sports (football, basketball, etc.), as well as athletes belonging to a minority group, are more likely to report problems with gambling than their counterparts. Recommendations for working with student-athletes with a gambling disorder, as well as directions for future research in this burgeoning area, are offered. These proposals include screening for the disorder by mental health professionals and counsellors, as well as training for coaches and financial aid personnel.Résumé Cette étude fait l’examen de la recherche effectuée de 1991 à nos jours sur les problèmes de dépendance et de désordre chez les étudiants-athlètes, en mettant l’accent sur les taux de prévalence, les motivations et les troubles concomitants, ainsi que les études nationales de la National Collegiate Athletic Association et des travaux de recherche dérivés. Des sous-ensembles de la population d’étudiants-athlètes universitaires, en particulier des athlètes faisant partie de minorités, sont également sousmis à l’étude. Des recherches ont été faites dans les bases de données PsycINFO, PsycARTICLES, ERIC, SPORTDiscus, MEDLINE et Dissertation Abstracts International (ProQuest) pour trouver d’éventuelles contributions à la présente étude. On a établi que les étudiants-athlètes, masculins en particulier, sont vulnérables aux problèmes de jeu compulsifs, et s’ils ne sont pas pris en main par l’administration universitaire et les départements sportifs, ces troubles peuvent avoir de graves conséquences pour eux. La recherche laisse entendre que, pour la plupart, les étudiants-athlètes ont un taux de jeu pathologique plus élevé que les non-athlètes, bien que le taux de jeu « normal » soit à peu près le même. De plus, il semble que les athlètes de certains sports d’équipe de haut niveau (football, basketball, etc.), ainsi que les athlètes appartenant à un groupe minoritaire, sont plus susceptibles de montrer des problèmes de jeu que leurs homologues. Des recommandations sont faites pour travailler avec des étudiants-athlètes ayant un trouble du jeu, ainsi que des orientations pour de futures recherches dans ce domaine en progression. Ces propositions comprennent le dépistage du trouble par des professionnels de la santé mentale et des conseillers, ainsi que la formation des entraîneurs et du personnel de l’aide financière.

La NAFLD (Non Alcoholic Fatty Liver Disease), enjeu majeur de santé publique, est la complication hépatique du syndrome métabolique. La NAFLD se caractérise par des lésions hépatiques dues à une accumulation de triglycérides dans le foie qui, associée à une inflammation, évolue vers la stéato-hépatite (NASH Non-Alcoholic Steatohepatitis). Les mécanismes moléculaires sous-tendant la pathogenèse et particulièrement le passage de la stéatose à la NASH sont encore mal compris. Une meilleure compréhension de la physiopathologie de la NASH est nécessaire afin d’identifier de potentielles cibles thérapeutiques et des marqueurs non invasifs pour le diagnostic et le suivi de la pathologie.Dans ce contexte, la métabolomique apparait prometteuse. La métabolomique est l'analyse de l'ensemble des métabolites dans un milieu biologique et complète les autres techniques «omics» pour l'étude des propriétés biologiques dynamiques. Ce travail a pour objectif d’utiliser l’approche métabolomique pour mettre en évidence un profil particulier chez les patients atteints de NASH afin de comprendre la physiopathologie et d’identifier de potentiels biomarqueurs. Pour cela, nous avons utilisé deux approches métabolomiques : 1/ l’approche ciblée, sur plasma, en se focalisant sur deux classes de métabolites, les acides aminés et les acides biliaires, 2/ l’approche non ciblée sur plasmas et foies humains (dont les résultats sont en attente). Dans la littérature, les acides biliaires (AB) sont étudiés en tant qu'acteurs physiopathologiques et biomarqueurs dans la NASH. Cependant, l'interprétation des résultats est compliquée par l'association étroite de la NASH avec le diabète de type 2 (DT2), la résistance à l'insuline (IR) et l'obésité, contextes métaboliques qui sont aussi associés à des variations d’AB. Nous avons donc cherché à comprendre la relation complexe entre la NASH et les concentrations d’AB, en fonction du statut DT2, et en tenant compte de l’IR et de l’obésité. Par analyses des profils d’AB dans deux cohortes (ABOS n=219, RESOLVE n=58) de patients obèses bien caractérisés (biopsies hépatiques, statut clinico-biologique, effectif élevé), nous montrons que les concentrations plasmatiques des AB sont plus élevés chez les patients NASH vs non-NASH, à la fois chez les patients DT2 et Non-DT2. Par contre, ces augmentations dépendent du degré d’IR, ce qui suggère que la NASH n'entraîne des altérations d’AB qu'en présence d'une IR avancée et indépendamment du statut diabétique.Dans la littérature, les concentrations plasmatiques d’AA à chaîne ramifiée (BCAA) sont associées avec l’obésité, l’IR et la gravité des lésions hépatiques de la NAFLD. De plus, les concentrations plasmatiques de BCAA diffèrent entre les sexes, qui présentent des susceptibilités différentes aux maladies cardiométaboliques. Nous avons évalué l’association entre les concentrations plasmatiques de BCAA et les stades de gravité de la NAFLD,indépendamment du sexe, de l’IR et de l’obésité. Dans la cohorte RESOLVE, 112 patients obèses ont été divisés en quatre groupes en fonction de la sévérité de la NAFLD, et appariés en fonction du sexe, de l'IMC, de l'IR et de l'HbA1c. Comme attendu, une corrélation positive modeste a été observée entre les concentrations de BCAA et la sévérité de la NAFLD, ainsi qu'un impact majeur du sexe sur les concentrations de BCAA. L'analyse des sous-groupes révèle que, si les concentrations plasmatiques de BCAA augmentent avec la sévérité de la NAFLD chez les femmes, elles ont tendance à diminuer chez les hommes, suggérant un impact du sexe sur la composante métabolique de la NAFLD [...]
NAFLD (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease), a major public health issue, is considered thehepatic manifestation of the metabolic syndrome. NAFLD is characterized by liver injury dueto an accumulation of triglycerides in the liver which, when associated with inflammation, canprogress to steatohepatitis (NASH Non-Alcoholic Steato Hepatitis). The molecular mechanismsunderlying the pathogenesis, and particularly the transition from steatosis to NASH, are still poorly understood. A better understanding of the pathophysiology of NASH is necessary to identify potential therapeutic targets and non-invasive markers for the diagnosis and monitoring of the pathology. In this context, metabolomic approaches are promising.Metabolomics is the comprehensive analysis of metabolites in a biological medium, and it complements other "omics" techniques for the study of dynamic biological processes. The objective of this work is to use the metabolomics approach to highlight a particular profile in NASH patients in order to understand the pathophysiology and identify potential biomarkers.For this, we have used two metabolomic approaches: 1/ the targeted approach, on plasma,focusing on two classes of metabolites, amino acids and bile acids, 2/ the non-targeted approach on human plasma and livers (results are pending).In the literature, bile acids (B A) are studied as pathophysiological actors and potential biomarkers in the context of NASH. However, interpretation of many cohort studies is complicated by the close association of NASH with type 2 diabetes (T2D), insulin resistance(IR) and obesity, which are also associated with variations in BA. We therefore sought tounderstand the complex relationship between NASH and BA concentrations, as a function ofT2D status, considering IR and obesity as confounding parameters. Through analysis of BAprofiles in two cohorts (ABOS n=219, RESOLVE n=58) of well-characterized obese patients (histological analysis of liver biopsies, clinical-biological status, well-powered statistically), weshow that plasma BA concentrations are higher in NASH vs. non-NASH patients in both T2Dand non-T2D patients. These increases are dependent on the degree of IR, suggesting that NASH causes AB alterations only in the presence of advanced IR and independently of diabetes status.In the literature, plasma levels of branched-chain AA (BCAA) are associated with obesity, IR,and severity of liver damage in NAFLD. In addition, plasma BCAA concentrations differ between genders, which display different susceptibilities to development of cardiometabolicdisease. We evaluated the association between plasma BCAA concentrations and the severity stages of NAFLD, independent of gender, IR and obesity. In the RESOLVE cohort, 112 obese patients were divided into four groups based on NAFLD severity and matched for gender, BMI,IR, and HbA1c. As expected, a modest positive correlation was observed between BCAAconcentrations and NAFLD severity, as well as a major impact of gender on BCAAconcentrations. Subgroup analysis revealed that while plasma BCAA concentrations increased with the severity of NAFLD in females, they tended to decrease in males, suggesting an impact of gender on the metabolic component of NAFLD. Analysis of other AA in the cohort reveals plasma AA alterations involved in the methionine cycle (serine, cysteine, ...), whose molecular mechanisms are being explored in mouse models. The use of metabolomics has allowed us to better characterize the complex interactions of NASH with IR and sex on BA and AA

L’enseignement pratique préclinique en endodontie (la plus grande part de l’activité d’un omnipraticien) est fondamental pour la formation initiale et continue des chirurgiens-dentistes. Avec les évolutions technologiques, l’apparition de nouveaux matériaux, d’instruments et de nouvelles techniques opératoires nécessite une évaluation in vitro de leurs performances et un entrainement intensif préalable à leur utilisation sur des patients. Des modèles endodontiques humains, animaux et artificiels (résine) ont été proposés pour y parvenir, mais ils présentent des limites importantes. L’objectif principal de cette thèse est de développer le procédé de fabrication d’un simulateur de système canalaire (SC) biomimétique, présentant une composition, une microstructure et une anatomie plus proche d’une racine dentaire naturelle que les alternatives existantes à ce jour. Pour tenter de palier les limites des SC existants, un SC céramique a été élaboré, basé sur l’hydroxyapatite (HAp) microporeuse et mis en forme par la méthode de coulage. Le volume pulpaire a été formé à l'intérieur du SC par la combustion d’une matrice calcinable mise en forme par une technique additive de stéréolithographie. Le SC a été finalisé par l’imprégnation de la céramique avec une résine époxy (pour améliorer la sensation tactile lors de l'instrumentation endodontique). Ce SC développé possède de nombreuses propriétés comparables à la dentine naturelle: le même composant minéral (HAp), la porosité de 0-30%, la taille des pores de 0,8 à 5 µm, une bonne dureté (65-500 HV), la morphologie du canal variable en fonction du besoin, la radio-opacité, etc. L'étude pilote sur l'évaluation de l'application de ce SC par les étudiants en chirurgie dentaire a confirmé que comportement radiologique de SC en céramique était meilleur que celui des SC résineux du marché. Ce SC était adapté aux travaux pratiques d’endodontie et présente des perspectives pour l’entraînement pratique d’étudiant ou la recherche sur matériaux endodontiques
Endodontic therapy is often complicated and technically demanding. The “in vitro model” to simulate natural human teeth is highly needed for teaching and training dental students in pre-clinics or dental surgeons in continuing dental education courses. Moreover, remarkable development and research of endodontic technology also requires good model for in vitro performance evaluation prior to use on patients. Different practice models, including extracted human teeth, animal teeth or simulated root canals in epoxy resin blocks, etc., cannot satisfy the specific requirements. The objective of this thesis is to develop a process of fabricating a biomimetic dental root canal model (RCM) with a composition, microstructure and anatomy close to a natural tooth root. In order to overcome the limitations of existing RCMs, a ceramic root canal model (C-RCM) was developed, based on microporous hydroxyapatite (HAp), shaped by the casting method, with internal pulp cavity moulded by stereolithographic technique and finished by resin impregnation (to improve the tactile sensation during endodontic instrumentation). Many properties of this SC were shown comparable to the natural dental root: the same mineral component (HAp), porosity of 0-30%, the pore size of 0.8-5 µm, the good hardness (65-500 HV), the potential of customization of variable canal morphology, the suitable radio-opacity, etc. The pilot study on the evaluation of the application of this C-RCM by dental students was carried out and confirmed that better radiological behaviour for C-RCM than commercial resin RCM. This canal simulator poses no risk of infection, available in large numbers, allowing the objective assessment through its uniformity, therefore, well suits the endodontic practices and presents promising potential for training student or research on new endodontic technology

Le gène NOD2, impliqué dans les réponses immunitaires innées contre le peptidoglycane bactérien, est étroitement associé à la maladie de Crohn (MC) avec des Odd Ratio(OR) allant de 3 à 36 selon le génotype et a été initialement identifié par des analyses de liaisons génétiques. Les données des familles multiplexes (familles définies par la présence de trois ou plus de trois apparentés au premier degré atteints de MC) issues du registre EPIMAD ont été analysées. Il a été précédemment rapporté que dans les 22 familles multiplexes EPIMAD génotypées pour les 3 mutations majeures du gène NOD2une fréquence élevée de ces mutations du gène NOD2 : R702W, G908R et L1007fs, pouvait expliquer la fréquence élevée de MC dans ces familles. Cependant, quelques familles multiplexes EPIMAD ne présentaient aucune de ces mutations R702W, G908R et L1007fs.Afin d’identifier de nouvelles variations génétiques ayant un effet majeur dans la MC, un protocole de Whole Exome Séquencing (WES) a été effectué sur l’une de ces familles multiplexes EPIMAD (F49M) présentant quatre sujets atteints de MC sur deux générations.Une variation rare du gène NOD2, N1010K, s’est avérée présente chez tous les patients atteints et absente chez tous les sujets contrôles intrafamiliaux . L’évaluation in silico et la modélisation 3D ont mis en évidence un effet délétère hautement probable de la mutation de N1010K suggérant donc fortement qu’elle pourrait être un nouveau facteur de risque majeur impliqué dans la susceptibilité génétique à la maladie de Crohn. Elle pourrait expliquer l’agrégation familiale de la MC dans la famille analysée. La présence d’une maladie plus sévère chez les patients hétérozygotes composites N1010K/L1007fs plaide en faveur de l’effet délétère de la mutation N1010K.En plus de la caractérisation d’une nouvelle mutation rare du gène NOD2, 2 autres variants potentiels ont été identifiés : les mutations D359H et G33V respectivement des gènes BPIFB2 et DEFB132. Les protéines codées par ces gènes sont impliquées dans les mêmes voies de signalisation : la voie de signalisation des défensines ainsi que dans celle du système immunitaire inné. L’évaluation in silico des effet de ces mutations a mis en évidence un effet délétère hautement probable pour D359H et G33V des gènes BPIFB2et DEFB132. Ainsi, on peut supposer que bien que les deux mutations D359H du gèneBPIFB2 et G33V du gène DEFB132, soient localisés sur deux gènes différents impliquées dans les mêmes voies de signalisation, elles pourraient agir ensemble et conduire à un effet dysfonctionnel cumulatif impliqué également dans l’agrégation familiale de la MC dans la famille F49M.Ainsi, Pour la famille F49M, l’agrégation familiale pourrait reposer sur l’accumulation de plusieurs mutations à effet délétère (N1010K, D359H et G33V)
The NOD2 gene, involved in innate immune responses, has been found to be highlyassociated with Crohn’s Disease (CD). EPIMAD multiplex families with three or more CDaffectedmembers were previously reported to be related to a high frequency of NOD2gene mutations : R702W, G908R, and L1007fs. However, some rare EPIMAD CD multiplexfamilies were described without any of the common NOD2 linked-to-disease mutations.In order to identify new genetic variation(s) with amajor effect in CD, whole exomesequencing was performed on available subjects in a multiplex family (F49M), withoutknown common NOD2 mutations and comprising four patients affected with Crohn’s diseaseand three unaffected related subjects on two generations . A rare and, not yet, reportedmissense mutation of the NOD2 gene, N1010K, was detected and co-segregated acrossaffected patients (present in allmembers affectedwith CD and absent in all unaffected familialcontrol subjects). In silico evaluation of the deleterious effect of the mutation and3D modelling highlighted evidences for an adverse effect of the N1010K mutation withregard to the function of the NOD2 protein and the genetic risk of CD.Moreover, N1010Kand L1007fs as a compound heterozygous state in two, more severe CD family membersstrongly suggests that N1010K could be a new risk factor involved in Crohn’s disease geneticsusceptibility.In addition to the characterization of a new rare mutation of the NOD2 gene, 2 otherpotential variants have been identified : the D359H and G33V mutations, respectively, inthe BPIFB2 and DEFB132 genes. The proteins encoded by these genes are involved in thesame pathways : the pathway of defensins and the pathway of the innate immune system.In silico evaluation of the deleterious effect of mutations revealed a potential deleteriouseffect of D359H and G33V mutations. Thus, we could hypothesize that although the two mutations D359H and G33V are located on two different genes but involved in the same signaling pathways, they could act together and determine a cumulative dysfunctional effect also involved as determinants of the familial aggregation of Crohn’s disease in family F49M.Thus, for the F49M family, familial aggregation could be based on the accumulation of several deleterious mutations (N1010K, D359H and G33V)

En dehors de la transplantation rénale qui est reconnu comme le meilleur traitement de l’insuffisance rénale terminale, plusieurs modalités de suppléance sont possibles quand la maladie évolue. Le processus de décision médicale partagée entre le patient et les professionnels de santé est recommandé par les autorités au stade terminal de la maladie rénale. Comment, dans ce contexte de parcours de soin qui rassemble des recommandations à soutenir le patient lors de ce choix, et des connaissances scientifiques qui démontrent une supériorité de la greffe sur les autres traitements, le patient prend-il part à la décision d’être greffé ? Cette recherche vise à explorer l’expérience des patients et les facteurs qui l’influencent en situation de décision, ainsi que d’évaluer l’impact de cette expérience sur leur devenir. Elle s’appuie sur deux méthodes mixtes de recherche (QUALI > quanti). Elle allie une analyse phénoménologique interprétative et une étude observationnelle mesurant le conflit décisionnel perçu par les patients en attente de greffe et les facteurs qui influencent le regret décisionnel, la qualité de vie et l’observance après la transplantation. Les résultats rapportent que les patients perçoivent l’inscription sur le fichier comme une étape obligatoire. Par ailleurs cette décision implicite forge le rapport des patients aux autres décisions et influence leur capacité d’adaptation vis-à-vis de l’incertitude inhérente à la maladie rénale chronique. L’enjeu de prendre en compte toutes les étapes de la décision médicale partagée est majeur en contexte de transplantation rénale pour soutenir la participation du patient sur l’ensemble de son parcours de soins
Although kidney transplantation provides a significant benefit over dialysis, question regarding the eligibility for transplantation, the impact of replacement treatment on their lives, make the mode of renal replacement therapy a difficult decision. Therefore, Health Authority suggests shared decision-making to help patients make timely treatment modality decision. Little is known about how patient perceive their participation in the shared decision-making process. This research aims to explore the experience of patients and the factors that influence them in decision-making situations, as well as to evaluate the impact of this experience on their future. This research is based on a mixed methods research (QUANTI > quali). It combines an interpretive phenomenological analysis and an observational study design to measure decisional conflict perceived by patients on the waiting list and to explore the factors that influence decision regret, quality of life and adherence among transplant recipients. This study reports that the experience of waiting list was identified as a necessary step in their pathway. They experienced as an implicit decision that shapes patients' attitudes towards other decisions and influences their ability to cope with the uncertainty of living with chronic kidney disease. The challenge of considering all stages of shared medical decision making is major in the context of kidney transplantation to support patient participation decision

En imagerie par résonance magnétique (IRM), les MHC apparaissent comme des petites lésions arrondies et en hyposignal correspondant à des dépôts d’hémosidérine. La prévalence des MHC dans la population générale est d’environ 15,3%. Considérées comme des marqueurs des pathologies cérébrovasculaires, les MHC sont plus fréquentes chez les personnes atteintes de troubles cognitifs ou de démence avec une prévalence de 23% chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer (MA). Plusieurs études cliniques montrent un effet des MHC sur les fonctions cognitives dans la population générale. Elles pourraient jouer un rôle important dans la physiopathologie de la MA en créant un lien entre les hypothèses amyloïdes et vasculaires mais leur impact cognitif dans ce contexte reste encore indéterminé.Un nouveau modèle murin de microhémorragie corticale (MHC) a été développé afin d’étudier l’impact fonctionnel d’une lésion corticale avec une approche multimodale : i) sur des souris sauvages (WT) sans aucune pathologie sous-jacente, ii) sur les souris de la lignée J20 exprimant le précurseur de la protéine amyloïde humaine muté (APP). L’effet d’une modulation pharmacologique par atorvastatine a également été étudié.La MHC a été induite par injection stéréotaxique de collagénase (0,8 μUI/μL) chez des souris WT et APP âgées de 10 semaines. Une IRM a été réalisée à 24 heures (séquence T2*) pour visualiser le saignement. Les souris ont été réparties en groupes sham, MHC et MHC avec traitement. L’atorvastatine a été administrée via l’alimentation quotidienne à la posologie de 5mg/kg/j et initiée après la chirurgie. Le suivi était constitué d’une évaluation neurocomportementale (activité locomotrice spontanée, niveau d’anxiété, mémoire de travail, mémoire de référence spatiale et mémoire visuospatiale), et des mesures paracliniques (IRM 7 Tesla, tomographie à émission de positons, immunohistochimie) réalisées à différents temps allant de 1,5 à 12 mois post-chirurgie.Une cohorte de souris WT et APP a été suivie de façon longitudinale sur 12 mois post-chirurgie. Une première évaluation des souris WT à 6 semaines post-chirurgie a démontré un impact de la MHC sur l’anxiété et les mémoires de référence spatiale et visuospatiale. L’amélioration des performances chez les souris traitées a montré la sensibilité du modèle à une modulation pharmacologique par statine. Aux temps d’évaluation à 1,5, 3, 6, 9 et 12 mois, chez les souris WT, le groupe avec MHC a montré un niveau d’anxiété diminué et une altération de la mémoire de référence spatiale à 1,5 mois retrouvée à 9 et 12 mois. Cette étude n’a pas permis de conclure à un effet précipitant ou aggravant de la MHC chez la souris APP. Le traitement par atorvastatine a montré un effet positif sur la cognition chez les souris WT. A 12 mois, une diminution des volumes hippocampiques ipsilatéraux a été observée chez tous les groupes sans exception. Aucun effet de la MHC ou du traitement n’a été constaté sur le métabolisme cérébral.En clinique, une hypothèse propose que les MHC pourraient, par leur présence, entrainer des troubles cognitifs. L’autre les présente comme le reflet des atteintes cérébrovasculaires, elles-mêmes responsables des altérations cognitives. Cette étude a permis de démontrer qu’une MHC isolée peut altérer les fonctions cognitives chez les souris WT, en dehors de toute pathologie sous-jacente. Chez les souris APP, le poids des lésions neurodégénératives ne permet pas de mettre en évidence l’effet de la MHC. L’atorvastatine semble avoir un effet neuroprotecteur
In magnetic resonance imaging (MRI), cerebral microbleeds (CMB) appear as small, oval hypointense lesions corresponding to focal hemosiderin depositions. CMB prevalence in the general population is about 15,3%. Considered as biomarkers of small vessel diseases, CMBs are more frequent in people with cognitive impairments or dementia with a prevalence of 23% in A.lzheimer disease (AD). Several population-based studies show an effect of CMBs on cognitive functions. They could have a key role in AD pathophysiology creating a link between amyloid and vascular hypothesis. However, their cognitive impact in AD remains unclear. A new murine model of cortical microhemorrhage (CMH) has been developed in order to study with a multimodal approach, the functional impact of the cortical lesion: i) in Wild type (WT) mice without any underlying pathology, ii) in transgenic J20 mice expressing the human mutated amyloid protein precursor (APP). The effect of a pharmacological modulation by atorvastatin was also studied in this model._x000D_10 weeks-old male mice, WT and APP were operated by stereotaxic injection of collagenase 0.8 µUI/µL to induce the CMH. 24 hours after surgery, mice underwent MRI acquisition (T2* sequence) to visualize the bleeding. Mice were divided into sham, CMH and CMH treated by atorvastatin groups. Atorvastatin was administered by mixing a tablet into the mice’s standard chow at a dose of 5mg/kg/day and initiated after surgery. Follow-up included a neurobehavioral assessment (locomotor activity, anxiety, working memory, special reference memory, visiospatial memory), imaging (tesla MRI 7, positron emission tomography), and immunohistochemistry at different time from 1,5 months to 12 months post-surgery.An initial WT mice cohort assessed at 6 weeks post-surgery demonstrated an impact of CMH on anxiety, spatial reference and visuospatial memory. An improvement in cognition performances was depicted under atorvastatin indicating this CMH-model is sensitive to pharmacological modulation.A longitudinal follow-up on WT and APP groups was performed assessing cognitive performances at 1.5, 3, 6, 9 and 12 months post-surgery. In WT mice, the CMH group showed a decreased level of anxiety and an impaired spatial reference memory at 1.5 months. Cognitive impairment was also found at 9 and 12 months in this group. This study did not allow to conclude in a precipitating or aggravating effect of the CMH in APP mice. The treatment by atorvastatin seemed to have a positive effect on cognition in both WT and APP mice. A decreased volume of ipsilateral hippocampus was observed in all APP and WT groups at 12 months. No difference in metabolism of brain structures was found.It is hypothesized that either the presence of CMB or the cerebrovascular damages underlying their occurrence may cause cognitive impairment. This study proved that isolated CMH can affect cognitive functions in WT mice, regardless of any underlying vascular pathology. It is likely that the burden of neurodegenerative lesions exceeds the cognitive impact of the CMH in APP mice. Atorvastatin seems to have a neuroprotective effect

L’analyse visuelle du rythme cardiaque fœtal (RCF) est une excellente méthode de dépistage de l’hypoxie fœtale. Cette analyse visuelle est d’autre part sujette à une variabilité inter- et intra-individuelle importante. L’hypoxie fœtale au cours du travail s’exprime par des anomalies du RCF. La sous-évaluation de la gravité d’un RCF entraine une prise de risque indue pour le fœtus avec une augmentation de sa morbi-mortalité et sa surévaluation entraine un interventionnisme obstétrical inutile avec une augmentation du taux de césariennes. Ce dernier point pose par ailleurs en France un problème de santé publique.L’analyse automatisée du signal RCF permet de diminuer la variabilité inter- et intra-individuelle et d’accéder à d’autres paramètres calculés visant à augmenter la valeur diagnostique. Les critères d’analyse morphologiques du RCF (ligne de base, nombre d’accélérations, nombre et typage des ralentissements, variabilité à long terme (VLT)) ont été décrits ainsi que d’autres tels que les surfaces des ralentissements, les indices de variabilité à court terme (VCT) et les analyses fréquentielles. Il n’en demeure pas moins que la définition de la ligne de base, à partir de laquelle sont repérés les accélérations et les ralentissements reste, dans certains cas, difficile à établir.L’objectif principal de la thèse est d’établir un modèle prédictif de l’acidose fœtale à partir d’une analyse automatisée du RCF. L’objectif secondaire est de déterminer la pertinence des différents paramètres élémentaires classiques (CNGOF 2007) (fréquence de base, variabilité, accélérations, ralentissements) et celle d’autres paramètres inaccessible à l’œil (indices de variabilité à court terme, surfaces des ralentissements, analyse fréquentielle…). Par la suite, nous voulons identifier des critères de décision qui aideront à la prise en charge obstétricale.Nous proposons d’aborder l’analyse automatisée du RCF pendant le travail par l’intermédiaire d’une étude cas-témoins ; les cas étant des tracés RCF de nouveau-nés en acidose néonatale (pH artériel au cordon inférieur ou égal à 7,15) et les témoins, des tracés RCF de nouveau-nés sans acidose (pH artériel au cordon supérieur ou égal à 7,25). Il s’agit d’une étude monocentrique à la maternité de l’hôpital Saint Vincent de Paul, GHICL – Lille, sur notre base de données « Bien Naitre » (archivage numérique des tracés RCF depuis 2011), comptant un un nombre suffisant de cas sur ce seul centre. La maternité Saint Vincent de Paul (GHICL) présente depuis 2011 environ 70 cas par an d’acidose néonatale (pHa ≤ 7,10) (3,41%). Le logiciel R sera utilisé pour l’analyse statistique
Visual analysis of the fetal heart rate FHR is a good method for screening for fetal hypoxia but is not sufficiently specific. The visual morphological analysis of the FHR during labor is subject to inter- and intra-observer variability – particularly when the FHR is abnormal. Underestimating the severity of an FHR leads to undue risk-taking for the fetus with an increase in morbidity and mortality and overvaluation leads to unnecessary obstetric intervention with an increased rate of caesarean section. This last point also induces a French public health problem.FHR automated analysis reduces inter and intra-individual variability and accesses other calculated parameters aimed at increasing the diagnostic value. The FHR morphological analysis parameters (baseline, number of accelerations, number and typing of decelerations, long-term variability (LTV)) were described as well as others such as the decelerations surfaces, short-term variability (STV) and frequency analyzes. Nevertheless, when attempting to analyze the FHR automatically, the main problem is computation of the baseline against which all the other parameters are determined.Automatic analysis provides information on parameters that cannot be derived in a visual analysis and that are likely to improve screening for fetal acidosis during labor.The main objective of the thesis is to establish a predictive model of fetal acidosis from a FHR automated analysis. The secondary objective is to determine the relevance of the classical basic parameters (CNGOF 2007) (baseline, variability, accelerations, decelerations) and that of other parameters inaccessible to the eye (indices of short-term variability, surfaces of decelerations, frequency analysis ...). Later, we want to identify decision criteria that will help in the obstetric care management.We propose to validate FHR automated analysis during labor through a case-control study; cases were FHR recordings of neonatal acidosis (arterial cord pH less than or equal to 7.15) and controls, FHR recordings of neonatal without acidosis (arterial cord pH upper than or equal to 7.25). This is a monocentric study at the maternity hospital of Saint Vincent de Paul Hospital, GHICL - Lille, on our « Well Born » database (digital archiving of RCF plots since 2011), with a sufficient number of cases on this only center. Since 2011, the Saint Vincent de Paul hospital (GHICL) has had about 70 cases per year of neonatal acidosis (pHa less than or equal to 7.10) (3.41%). The R software will be used for statistical analysis

Le Système National des Données de Santé comprend des données portant sur l’ensemble des activités de soins en France (soins de ville, séjour hospitalier, prestations sociales en lien avec la maladie), auxquelles doivent être notamment associées des données de mortalité (causes de décès, en cours) et sur le handicap (à terme). De multiples travaux ont déjà montré l’intérêt de l’analyse de ces données à des fins de recherche, dans des domaines variés (études épidémiologiques de pathologies ou de groupes de patients, évaluation de produits de santé ou études médico-économiques). L’application à des fins de recherche en orthopédie est assez récente. Cette discipline chirurgicale présente des spécificités en termes de données que nous avons développées dans la première partie de ce travail, en particulier concernant les dispositifs médicaux utilisés. La connaissance de ces données a permis de réaliser une évaluation du fardeau national engendré par les fractures en France. Plus de 562 000 évènements ont été identifiés en 2016 concernant 1 % de la population adulte et près de 12 000 (2%) étaient suivis de décès précoce. L’analyse détaillée a montré des spécificités par site fracturaire et par sexe avec pour tous les groupes une importante augmentation de l’incidence avec l’âge. La troisième partie de cette thèse est consacrée à l’analyse du risque thrombo-embolique après chirurgie rachidienne. L’analyse de données individuelles détaillées a permis de montrer que le risque (de près 1% en population générale) était largement modulé par des facteurs liés aux patients et aux actes réalisés.Le Système National des Données de Santé offre comme nous le montrons dans cette thèse de vastes opportunités pour la recherche en orthopédie. Des travaux préparatoires, notamment dans le domaine de la fiabilisation des mesures d’efficacité, sont encore nécessaires pour répondre à certaines questions
The National Health Data System includes data on all health care activities in France (outpatient care, hospital stay and social benefits related to diseases), which should be associated with mortality (causes of deaths, ongoing) and disability data (in the middle term). Many studies have already shown the interest of the analysis of these data for research purposes, in various fields (epidemiological studies of pathologies or groups of patients, evaluation of health products or medico-economic studies). The application for orthopedic research purposes is fairly recent. This surgical discipline has specificities in terms of data that we have exposed in the first part of this work; especially with regard to medical devices. The knowledge of these data made it possible to carry out an assessment of the national burden caused by fractures in France. More than 562,000 events were identified in 2016 for 1% of the adult population and nearly 12,000 (2%) were followed by early deaths. The detailed analysis showed specificities by fracture site and by sex with a significant increase of incidence with age for all groups. The third part of this work is devoted to the analysis of thromboembolic risk after spinal surgery. Analysis of detailed individual data has shown an intermediate risk (close to 1% in the general population) largely modulated by factors related to patients and surgical procedures performed.The National System of Health Data offers as we show in this thesis vast opportunities for research in orthopedics. Preparatory works, particularly in the field of the reliability of measures of efficacity of treatments are still needed to answer certain questions

Topaz1 (pour Testis and Ovary specific PAZ domain gene 1) est un gène très conservé chez les vertébrés qui présente une expression spécifique dans les cellules germinales. La caractérisation du modèle murin dépourvu du gène Topaz1 a mis en évidence son rôle indispensable pour la fertilité mâle. Les souris mutantes présentent un arrêt de la spermatogenèse lors de la première division méiotique. Les spermatocytes Topaz1-/- bloqués en fin de prophase I de méiose présentent un défaut d’alignement des chromosomes le long de la plaque métaphasique. D'un point de vue histologique, les différences observées entre les testicules de souris Topaz1-/- et Topaz1+/+ apparaissent entre 15 (P15) et 20 (P20) jours après la naissance. Une première analyse transcriptomique par puce à ADN a montré que 10% des gènes dérégulés (DEGs) à P20 sont des ARN non codants longs (lncRNAs). Au cours de cette thèse, des analyses transcriptomiques à haut débit (RNAseq) ont été réalisées à P16 et P18 afin de mieux caractériser le phénotype testiculaire des souris dépourvues du gène Topaz1. Dès P16, le transcriptome testiculaire est perturbé et le nombre de DEGs est multiplié par 10 à P18. Des gènes associés au centrosome, centriole, à la dynamique des microtubules et à la spermatogenèse appartiennent aux voies moléculaires les plus perturbées. De plus, un quart des DEGs sont des lncRNAs. Trois d'entre eux, dérégulés à P16 et à P18, ont été étudiés par hybridation in situ et biologie moléculaire et sont spécifiques des cellules germinales. Puis une lignée de souris exempt d'un de ces lncRNA a été générée grâce à la technologie CripsR/Cas9. Ces animaux mutants se développent normalement et sont fertiles pour les deux sexes.Néanmoins, les souris mâles mutantes présentent une diminution de plus de 50% de la concentration de spermatozoïdes épipidymaires ainsi qu’une modification de paramètres de motilité par rapport à des souris sauvages. Des nouvelles analyses RNAseq ont été réalisées afin d'étudier le transcriptome testiculaire de ces souris. Elles mettent en évidence que ce lncRNA régule un nombre important de gènes codants pour les protéines (environ 80% des DEGs à P18). Là encore, certains d'entre eux régulent la dynamique des microtubules, la spermatogenèse et la génération des gamètes haploïdes.En conclusion, le gène Topaz1 murin est donc essentiel pour la mise en place d’un fuseau bipolaire en fin de prophase I de méiose et son absence empêche la première division méiotique. La dérégulation d’un nombre important de gènes codants pour des protéines du centrosome, des microtubules et de la spermatogenèse ainsi que la forte répression de l'expression de lncRNAs au sein du testicule murin laisse à penser que des complexes ARNs-protéines se forment au cours de la méiose.Dans cette étude, la suppression d'un de ces lncRNA ne perturbe pas la fertilité des souris bien que la concentration spermatique soit réduire de moitié. Chez l'homme, une telle baisse pourrait conduire à des infertilités masculines. Une mutation du gène Topaz1 chez l'homme pourrait aussi induire une azoospermie non obstructive. L'étude des complexes ARN-protéines pourrait représenter un nouveau champ d’investigation dans l’étude des infertilités et notamment de la régulation de la méiose
Topaz1 (Testis and Ovary specific PAZ domain gene 1), a germ cell specific factor, is a highly conserved gene in vertebrates. The study of the Topaz1-inactivation mouse model demonstrated its essential role for male fertility. The absence of Topaz1 in mutant mice caused spermatogenesis arrest during the first meiotic division. Topaz1-/- spermatocytes, blocked at the end of meiotic prophase I, showed chromosome misalignment along the metaphase I plate. Histological experiments specified that the differences observed between Topaz1-/- and Topaz1+/+ mouse testes appeared between 15 (P15) and 20 (P20) days post-partum. Previously, transcriptomic analyses using a whole-genome expression array indicated that 10% of P20-deregulated genes (DEGs) were long non-coding RNAs (lncRNAs). During this thesis, high throughput transcriptomic analyses (RNAseq) were performed at P16 and P18 in order to better characterise the testicular phenotype of mice lacking the Topaz1 gene. From P16, the testicular transcriptome was disturbed and the DEGs number was multiplied by 10 at P18. Genes associated with centrosome, centriole, microtubule dynamics and spermatogenesis belonged to the most disturbed molecular pathways. Moreover, a quarter of DEGs were lncRNAs. Three of them, deregulated at P16 and P18, were studied by in situ hybridization and molecular biology techniques. They were germ cell specific. Thus, a new mouse model deleted for one of these lncRNAs was generated using CRISPR/Cas9 technology. These mutant mice developed normally and were fertile in both sexes. However, mutant male mice presented a more than 50% decrease in the epididymal sperm concentration as well as a change in motility parameters compared to wild-type mice. New RNAseq analyses were realised to study testicular transcriptome of these mice. These showed that this lncRNA regulates a large number of protein-coding genes (approximately 80% of the DEGs at P18). There again, some of them regulated microtubule dynamics, spermatogenesis and haploid gamete generation.In conclusion, this work shows that the murine Topaz1 gene is therefore essential for the establishment of the bipolar spindle during the transition from late prophase I to metaphase I and its absence prevents the first meiotic division. The deregulation of a significant number of protein-coding genes of the centrosome, microtubule movements and spermatogenesis, as well as the strong repression of lncRNAs expression within mouse testis, suggests that RNAs-proteins complexes are formed during meiosis.In this study, deletion of one of these lncRNA did not affect fertility in mice even though sperm concentration was halved. In men, such a decrease could lead to male infertility. A mutation of the Topaz1 gene in men could also induce non-obstructive azoospermia. The study of RNAs-proteins complexes could represent a new field of investigation in the understanding of infertility, particularly in meiotic regulation

La connaissance des gènes exprimés dans une cellule, dans des conditions physiologiques ou pathologiques, est un élément essentiel à la compréhension des phénomènes biologiques qui la gouvernent. Parmi les technologies permettant de mesurer l'expression génique, la plus utilisée est la technologie des puces à ADN capable de mesurer l'abondance relative des gènes exprimés dans les cellules. Les puces qualifiées de pangénomiques sont supposées couvrir l'ensemble des gènes existants, soit près de trente-mille dans l'espèce humaine. La mesure, l'analyse et l'interprétation d'une telle quantité de données posent un certain nombre de problèmes et la maîtrise des méthodes d'analyse utilisées déterminera la fiabilité et la précision des informations obtenues. Le but de cette thèse est de définir des méthodes permettant de contrôler les mesures, d'améliorer l'analyse et d'approfondir l'interprétation des données transcriptomiques afin d'en optimiser l'utilisation et de pouvoir appliquer ces méthodes pour analyser le transcriptome de patient atteint de leucémie myélomonocytalre juvénile dans le but d'améliorer le diagnostic et de comprendre les mécanismes biologiques de cette maladie rare. Nous avons ainsi développé, et validé au travers de nombreux projets indépendants, un programme de contrôle qualité des puces, ainsi qu'un logiciel qui permet d'améliorer les interprétations biologiques des données microarrays basées sur les ontologies des gènes, et un outil de visualisation et d'analyse globale des voies de signalisation. Enfin, en combinant plusieurs des approches , décrites, nous avons mis au point une méthode pour obtenir des signatures biologiques fiables à des fins diagnostiques
To understand the biological phenomena taking place in a cell under physiological or pathological conditions, it is essential to know the genes that it expresses Measuring genetic expression can be done with DNA chlp technology on which are set out thousands of probes that can measure the relative abundance of the genes expressed in the cell. The microarrays called pangenomic are supposed to cover all existing proteincoding genes, that is to say currently around thirty-thousand for human beings. The measure, analysis and interpretation of such data poses a number of problems and the analytlcal methods used will determine the reliability and accuracy of information obtained with the microarrays technology. The aim of thls thesis is to define methods to control measures, improve the analysis and deepen interpretation of microarrays to optimize their utilization in order to apply these methods in the transcriptome analysis of juvenile myelomocytic leukemia patients, to improve the diagnostic and understand the biological mechanisms behind this rare disease. We thereby developed and validated through several independent studies, a quality control program for microarrays, ace.map QC, a software that improves biological Interpretations of microarrays data based on genes ontologies and a visualization tool for global analysis of signaling pathways. Finally, combining the different approaches described, we have developed a method to obtain reliable biological signatures for diagnostic purposes