Auswahl der wissenschaftlichen Literatur zum Thema „Adénosine – Analogues“

Les chondrosarcomes, tumeurs rares des os, sont considérés chimio- et radio- résistants pouvant métastaser au niveau pulmonaire. À l’heure actuelle, seule la chirurgie est le traitement de référence, cependant, elle peut être très délabrante et augmente la morbidité associée. Le but de ce travail de recherche vise à identifier de nouvelles stratégies chimiothérapeutiques pouvant être applicables aux chondrosarcomes et permettant de mieux comprendre les mécanismes tumoraux mis en place dans ces tumeurs. L’identification de ces nouvelles stratégies thérapeutiques nous a amenés à nous intéresser à la voie de l’adénosine, mais également à la méthylation des histones et notamment la méthylation de la lysine 36 de l’histone H3 (H3K36). Dans un premier temps, nous avons montré que l’utilisation d’analogues de l’adénosine, déjà utilisés en clinique, la cladribine et la clofarabine pouvaient avoir des effets antitumoraux in vitro et in vivo sur les chondrosarcomes. Ces résultats confirment ceux déjà obtenus avec un autre analogue de l’adénosine, le 3-deazaneplanocine A (DZNep). Dans un second temps, nous avons voulu comprendre par quels mécanismes d’action pouvaient fonctionner les analogues, notamment le DZNep. Nous avons donc identifié la triméthylation de H3K36 (H3K36me3) comme cible potentielle. Cependant, l’inhibition pharmacologique de la méthyltransférase responsable de H3K36me3, SETD2, par l’EZM0414 n’a montré que peu d’effets sur les chondrosarcomes. Ainsi, cette étude souligne un lien entre le métabolisme, la méthylation et la voie de l’adénosine dans les chondrosarcomes et donc un possible intérêt pour associer plusieurs molécules thérapeutiques pour traiter les chondrosarcomes
Chondrosarcomas, rare bone tumors, are considered chemo and radio-resistant and can metastasize to the lung. At present, surgery is the standard treatment, but it can be damaging and increases the associated morbidity. The aim of this research work is to identify new chemotherapeutic strategies that could be applied to chondrosarcomas and provide a better understanding of the tumor mechanisms involved in these tumors. The identification of these new therapeutic strategies led us to investigate both the adenosine pathway and histone modification, in particular the methylation of lysine 36 of histone H3 (H3K36). Firstly, we demonstrated that the use of the adenosine analogs already in clinical use, cladribine and clofarabine, could have antitumoral effects in vitro and in vivo on chondrosarcoma. These results confirm those already obtained with another adenosine analog, 3-deazaneplanocine A (DZNep). Secondly, we wanted to understand the mechanisms by which analogs, and DZNep in particular, might work. We therefore identified H3K36 trimethylation (H3K36me3) as a potential target. However, pharmacological inhibition of methyltransferase responsible for H3K36me3, SETD2, by EZM0414 showed limited effects on chondrosarcomas. Thus, this study highlights a link between metabolism, methylation and adenosine pathways in chondrosarcomas, and therefore a possible interest in combining multiple therapeutic molecules to treat chondrosarcomas

A ce jour, les analogues nucleosidiques occupent une place preponderante en chimiotherapie antivirale. Dans l'espoir de parvenir a de nouveaux composes antiviraux plus actifs et moins toxiques que ceux utilises en clinique humaine, nous nous sommes interesses a la synthese et a l'etude d'analogues nucleosidiques d'enantiomerie non naturelle l. Ainsi, plusieurs -l-didesoxynucleosides inedits de l'adenine, de la 5-chlorouracile et de la 5-chlorocytosine ont ete synthetises de facon stereospecifique, puis evalues en cultures cellulaires vis-a-vis de divers virus incluant celui de l'immunodeficience humaine (vih, agent etiologique du sida) et celui de l'hepatite b (vhb). Afin de surpasser les problemes de penetration cellulaire et de metabolisation inherents a tous les analogues nucleosidiques, nous avons, par la suite, applique l'approche pronucleotide aux analogues -l-nucleosidiques precedemment synthetises et ayant presente une potentialite antivirale. Ainsi, cette approche nous a permis d'augmenter les activites antivirales et les stabilites aussi bien chimiques qu'enzymatiques des pronucleotides par rapport aux nucleosides parents.